ЛАЗИВУДИН

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЛАЗИВУДИН (LAZIVUDINE)

Состав:

Действующие вещества: ламивудин, зидовудин;

1 таблетка содержит ламивудина 150 мг и зидовудина 300 мг;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), титана диоксид (Е 171), полисорбат 80, полиэтиленгликоль 400 (макрогол 400).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки капсуловидной, овальной формы, покрытые оболочкой, белого или почти белого цвета, с верхней и нижней выпуклыми поверхностями. На изломе под лупой видно ядро, окруженное одним сплошным слоем.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Код АТХ J05AR01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ламивудин и зидовудин — сильные селективные ингибиторы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин проявляет высокую синергичность в отношении зидовудина при подавлении репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба препарата последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5-трифосфатов (ТФ). Ламивудин-ТФ и зидовудин-ТФ являются конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Однако основным механизмом противовирусной активности является включение в виде монофосфата в цепь вирусной ДНК, что приводит к прекращению её репликации. Трифосфаты ламивудина и зидовудина проявляют значительно меньшее сродство к ДНК-полимеразе клетки-хозяина.

In vitro ламивудин демонстрирует низкую цитотоксичность в отношении периферических лимфоцитов, лимфоцитарных и моноцитарно-макрофагальных клеточных линий, а также ряда других клеток-предшественников костного мозга. Таким образом, ламивудин обладает in vitro высоким терапевтическим индексом.

Зидовудин и ставудин сохраняют свою антиретровирусную активность в отношении устойчивых к ламивудину штаммов ВИЧ-1.

Доказано, что комбинация ламивудина и зидовудина снижает количество ВИЧ и увеличивает количество CD4-клеток. Последние клинические данные свидетельствуют, что ламивудин в комбинации с зидовудином или в комбинации с другими режимами лечения, содержащими зидовудин, значительно снижает риск прогрессирования заболевания и смертность от него.

У некоторых пациентов терапия ламивудином и зидовудином может приводить к появлению изолятов ВИЧ с пониженной чувствительностью in vitro к нуклеозидным аналогам, в отношении действия которых они подвергались лечению. Имеются клинические данные о том, что ламивудин в комбинации с зидовудином замедляет развитие устойчивости к зидовудину у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Ламивудин и зидовудин широко применяют как компоненты антиретровирусной терапии в сочетании с другими антиретровирусными препаратами этого класса (ингибиторами обратной транскриптазы нуклеозидов) или препаратами других классов (ингибиторами протеаз, ингибиторами обратной транскриптазы ненуклеозидов).

Полихимиотерапевтическая антиретровирусная терапия, включающая ламивудин, эффективна как для пациентов, ранее не получавших антиретровирусных препаратов, так и для пациентов с мутацией вируса М184V.

Профилактика возможного заражения. Международные рекомендации (Центр по контролю и профилактике заболеваний, июнь 1998 г.) рекомендуют при случайном контакте с инфицированной ВИЧ кровью, например при уколе иглой, немедленно (в течение 1–2 часов) назначить комбинацию зидовудина и ламивудина. При повышенном риске инфицирования в схему следует включить ингибитор протеаз. Рекомендуется продолжать антиретровирусную профилактику в течение четырёх недель. Несмотря на быстрое применение антиретровирусных препаратов, сероконверсия всё же возможна.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Ламивудин и зидовудин хорошо абсорбируются из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность ламивудина у взрослых при приёме внутрь составляет 80–85 %, зидовудина — 60–70 %.

После приёма препарата максимальная концентрация (С_max) ламивудина и зидовудина составляет 1,5 (1,3–1,8) мг/мл и 1,8 (1,5–2,2) мг/мл соответственно. Среднее время достижения максимальной концентрации ламивудина и зидовудина составляет 0,75 (0,50–2,00) часа и 0,50 (0,25–2,00) часа соответственно. Степень абсорбции ламивудина и зидовудина и период полувыведения при приёме препарата во время еды аналогичны этим показателям при приёме натощак, хотя скорость абсорбции (С_max, t_max) снижается. С учётом этих данных препарат можно применять независимо от приёма пищи.

Применение измельчённых таблеток с небольшим количеством пищи или жидкости не окажет влияния на фармацевтическое качество препарата и, соответственно, не повлияет на клинический эффект от его применения. Такой вывод основан на физико-химических и фармакокинетических свойствах активного ингредиента и данных профиля растворения таблеток, содержащих ламивудин и зидовудин, в воде, при условии, что пациент примет 100 % измельчённой таблетки сразу после измельчения.

Распределение

В исследованиях при внутривенном введении ламивудина и зидовудина было показано, что средний объём распределения составляет 1,3 и 1,6 л/кг соответственно. В терапевтических дозах ламивудин имеет линейную фармакокинетическую кривую и в незначительной степени связывается с основными белками плазмы (менее 36 % сывороточного альбумина in vitro).

Связывание зидовудина с белками плазмы крови составляет от 34 % до 38 %. Препарат не вступает в лекарственное взаимодействие, связанное с вытеснением с мест связывания с белками.

Ламивудин и зидовудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и достигают цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Среднее соотношение концентраций ламивудина и зидовудина в ЦСЖ/сыворотке через 2–4 часа после перорального приёма составляет приблизительно 0,12 и 0,5 соответственно. Реальная степень проникновения ламивудина и зидовудина в ЦНС и её связь с клинической эффективностью остаются неизвестными.

Метаболизм

Ламивудин выводится в основном почками в неизменённом виде. Вероятность метаболического взаимодействия с другими препаратами низка вследствие низкой степени метаболизма в печени (5–10 %) и низкого уровня связывания с белками плазмы крови.

50–80 % зидовудина выводится почками в виде основного метаболита — 5-глюкуронидзидовудина, который обнаруживается как в моче, так и в плазме крови. После внутривенного введения в качестве метаболита зидовудина определяется 3’-амино-3’-дезокситимидин.

Выведение

Период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Средний системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг, ламивудин выводится в основном почками (более 70 %) с помощью системы транспорта органических катионов. Исследования показали, что при почечной недостаточности выведение ламивудина замедляется, поэтому при клиренсе креатинина, равном или менее 50 мл/мин, необходимо уменьшить дозу ламивудина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

По ограниченным данным, у пациентов с печеночной недостаточностью существует вероятность кумуляции зидовудина вследствие снижения глюкуронизации. Пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью, возможно, потребуется уменьшить дозу зидовудина.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение ВИЧ-инфекции.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к ламивудину, зидовудину или к любому из компонентов препарата.

Уровень нейтрофилов ниже 0,75 × 10⁹/л или уровень гемоглобина ниже 7,5 г/дл, или 4,65 ммоль/л (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Препарат содержит ламивудин и зидовудин, поэтому любые формы взаимодействия, характерные для каждого из этих препаратов, будут также характерны и для Лазивудина. Клинические исследования показали, что клинически значимые взаимодействия между ламивудином и зидовудином отсутствуют.

Зидовудин преимущественно метаболизируется ферментами УДФ-ГТ; одновременное применение индукторов или ингибиторов ферментов УДФ-ГТ может изменить экспозицию зидовудина. Ламивудин выводится почками. Активная почечная секреция ламивудина в мочу происходит с помощью катионных органических транспортеров (ОТК); применение ламивудина одновременно с ингибиторами ОТК или нефротоксичными препаратами может увеличить экспозицию ламивудина.

Ламивудин и зидовудин практически не метаболизируются с помощью ферментов цитохрома P450 (таких как CYP3A4, CYP2C9 или CYP2D6), они не ингибируют и не индуцируют эту систему ферментов. Таким образом, взаимодействие с антиретровирусными ингибиторами протеазы, ненуклеозидными обратными транскриптазными ингибиторами и другими лекарственными средствами, которые в основном метаболизируются ферментами Р450, маловероятно.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых. Ниже описанные взаимодействия не являются исчерпывающими, однако включают в себя исследованные классы препаратов.

Сокращение: ↑ – повышение; ↓ – снижение; ↔ – без существенных изменений; AUC – площадь под фармакокинетической кривой «концентрация/время»; Cmax – максимальная наблюдаемая концентрация; CL/F – видимый клиренс при пероральном приёме

Обострение анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось у пациентов, принимавших зидовудин в составе комбинированной терапии ВИЧ, хотя точный механизм этого остаётся неясным. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска развития анемии (см. раздел «Особенности применения»).

Следует рассмотреть вопрос о замене зидовудина в составе такой комбинированной антиретровирусной терапии. Это особенно важно для пациентов с анамнезом известной зидовудин-индуцированной анемии.

Одновременное применение, преимущественно в острых случаях, с препаратами, которые являются потенциально нефротоксичными или обладают миелосупрессивными свойствами (например, с системным пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флюцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином и доксорубицином), также может увеличить риск побочных эффектов зидовудина. При необходимости одновременного применения лекарственного средства и любого из этих препаратов следует контролировать функцию почек и показатели крови и, при необходимости, снижать дозу одного или нескольких лекарственных средств.

Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют об отсутствии существенного увеличения риска взаимодействия зидовудина с ко-тримоксазолом (см. вышеуказанную информацию о взаимодействии, касающуюся ламивудина и ко-тримоксазола), аэрозольной формой пентамидина, пириметамином и ацикловиром при применении в профилактических дозах.

Особенности применения.

Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусной терапией существенно снижает риск его передачи половым путём, нельзя исключить остаточный риск. Меры предосторожности для предотвращения передачи следует применять в соответствии с национальными рекомендациями.

В этот раздел включены особые предупреждения и меры предосторожности, относящиеся как к ламивудину, так и к зидовудину. Дополнительные меры предосторожности и предупреждения, относящиеся к комбинированному препарату Лазивудин, отсутствуют.

В тех случаях, когда требуется коррекция доз активных веществ, рекомендуется применять отдельные лекарственные формы ламивудина и зидовудина (см. раздел «Способ применения и дозы»). В этих случаях врачу следует обратиться к инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Следует избегать одновременного применения ставудина с зидовудином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Оппортунистические инфекции. У пациентов, получающих Лазивудин или любое другое антиретровирусное средство, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому эти пациенты должны находиться под постоянным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Гематологические побочные реакции. Анемия, нейтропения, лейкопения (обычно вторичная вследствие нейтропении) могут возникать у пациентов, получающих лечение зидовудином. Чаще всего они возникают при применении высоких доз зидовудина (1200–1500 мг в сутки) у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции и у лиц, у которых до лечения был снижен резерв костного мозга. Поэтому у пациентов, принимающих препарат, необходимо тщательно контролировать гематологические параметры (см. раздел «Противопоказания»). Эти гематологические изменения обычно не наблюдаются в течение первых четырёх–шести недель терапии. Пациентам с поздними стадиями ВИЧ рекомендуется сдавать анализ крови не реже одного раза в 2 недели в течение первых трёх месяцев лечения и не реже одного раза в месяц в дальнейшем.

У пациентов с ранними стадиями ВИЧ-инфекции гематологические побочные реакции возникают редко. В зависимости от общего состояния пациента анализы крови можно проводить реже, например, 1 раз в один–три месяца. При тяжёлой анемии или миелосупрессии во время лечения лекарственным средством Лазивудин или у пациентов с уже скомпрометированным костным мозгом (то есть гемоглобин менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количество нейтрофилов менее 1,0 × 10⁹/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина (см. раздел «Способ применения и дозы»). В связи с невозможностью снижения дозы препарата необходимо назначить отдельные лекарственные формы зидовудина и ламивудина. Врачам следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Панкреатит. У пациентов, получавших лечение ламивудином и зидовудином, описаны отдельные случаи панкреатита. Однако остаётся неясным, связаны ли эти случаи с лечением лекарственными препаратами или являются следствием самой болезни. При наличии у пациента клинических признаков, симптомов, характерных для панкреатита, или при повышении уровня биохимических показателей следует предположить наличие панкреатита и отменить препарат до исключения диагноза панкреатита.

Лактоацидоз. При применении зидовудина сообщалось о случаях лактоацидоза, обычно ассоциированного с гепатомегалией и печеночным стеатозом. К ранним симптомам (симптоматическая гиперлактатемия) относятся доброкачественные желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота и абдоминальная боль), неспецифическое недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, респираторные симптомы (быстрое и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая мышечную слабость).

Лактоацидоз характеризуется высокой смертностью и может ассоциироваться с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.

Лактоацидоз обычно возникает через несколько месяцев лечения.

В случае появления симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз лечение зидовудином необходимо прекратить.

С осторожностью следует назначать зидовудин для лечения пациентов (особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени и печеночного стеатоза (некоторые лекарственные средства и алкоголь). Группу особого риска составляют пациенты, коинфицированные гепатитом С, и те, кто получает лечение альфа-интерфероном и рибавирином.

За пациентами с повышенным риском необходимо дальнейшее наблюдение.

Нарушения функции митохондрий. Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут вызывать нарушения функции митохондрий различной степени тяжести, особенно при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Сообщалось о случаях митохондриальных дисфункций у ВИЧ-негативных младенцев, подвергшихся воздействию нуклеозидных ингибиторов во внутриутробный и/или постнатальный период; в основном это касалось режимов лечения, включавших зидовудин. Основные побочные реакции, о которых сообщалось, — это гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти побочные реакции часто были транзиторными. Редко сообщалось о неврологических нарушениях (гипертонус, судороги, нарушения поведения), возникающих отсроченно после применения препарата. Являются ли такие неврологические нарушения транзиторными или постоянными, до сих пор неизвестно. Эти нарушения необходимо учитывать при обследовании каждого ребёнка, подвергшегося воздействию нуклеозидных и нуклеотидных аналогов во внутриутробный период или имеющего тяжёлые клинические нарушения неизвестной этиологии, особенно неврологические. Эти данные не влияют на современные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов беременным для профилактики вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Липоатрофия. Лечение зидовудином ассоциируется с потерей подкожного жира, связанной с митохондриальной токсичностью. Частота и тяжесть липоатрофии зависят от кумулятивного воздействия. Такая потеря жировых отложений, наиболее ярко выраженная на лице, конечностях и ягодицах, может быть необратимой при переходе на схему лечения без зидовудина. Пациентам следует регулярно оценивать признаки липоатрофии во время терапии зидовудином и содержащими зидовудин препаратами (Лазивудин и Тризивир). При подозрении на развитие липоатрофии терапию следует изменить на альтернативную.

Масса тела и параметры метаболизма

Масса тела, уровень липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в течение антиретровирусной терапии. Факторами, которые могут влиять на указанные уровни, являются также контроль заболевания и изменение образа жизни. В отношении повышения уровня липидов в некоторых случаях есть подтверждение влияния лечения, в то время как повышение массы тела не имеет такого подтверждения. Мониторинг уровня липидов сыворотки крови и глюкозы крови необходимо проводить в соответствии с утверждёнными протоколами лечения ВИЧ. Лечение при нарушении уровня липидов следует проводить по клиническим показаниям.

Синдром иммунного восстановления. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом во время проведения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию, что может привести к тяжёлому клиническому состоянию или обострению симптомов. Обычно такие реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев КАРТ. Соответствующими примерами этого являются ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные или фокальные микобактериальные инфекции или пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (известная как пневмоцистная пневмония). Любые воспалительные явления необходимо немедленно исследовать и при необходимости начать их лечение. Во время иммунного восстановления также сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), хотя их начало более вариабельно и может возникать через много месяцев после начала лечения.

Заболевания печени. Если ламивудин применяется одновременно для лечения ВИЧ-инфекции и вирусного гепатита В, дополнительная информация по применению ламивудина для лечения вирусного гепатита В доступна в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства Зеффикс.

Безопасность и эффективность применения зидовудина у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени не установлены.

При комбинированной антиретровирусной терапии пациентов с хроническим гепатитом В или С существует повышенный риск тяжёлых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. При сопутствующем применении противовирусных препаратов для лечения гепатитов В или С следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Если лечение Лазивудином пациентов, коинфицированных вирусом гепатита В, прекращается, следует периодически контролировать функциональные печеночные пробы и маркеры репликации вируса гепатита В в течение 4 месяцев, поскольку прекращение применения ламивудина может вызвать обострение гепатита.

Пациенты с уже существующими печеночными дисфункциями, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и должны находиться под медицинским наблюдением в соответствии со стандартной практикой. При появлении признаков ухудшения заболевания печени у таких пациентов следует рассмотреть возможность перерыва или прекращения лечения.

Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита С. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска развития анемии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Остеонекроз. Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной, о случаях остеонекроза сообщалось особенно у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-заболевания и/или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии.

Лазивудин не следует назначать с другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин, или с лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин.

Не рекомендуется комбинированное применение ламивудина и кладрибина.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Фертильность

По данным исследований на крысах не было выявлено признаков влияния ни зидовудина, ни ламивудина на женскую и мужскую фертильность. Данных о влиянии этих двух препаратов на фертильность человека нет. Установлено, что зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.

Беременность

Обычно при принятии решения о применении антиретровирусных лекарственных средств для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, соответственно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ-инфекции новорождённому следует учитывать данные по применению на животных, а также клиническую практику применения беременным женщинам. В данном случае показано, что применение зидовудина беременным женщинам с последующим лечением новорождённых снижает частоту передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребёнку. Большое количество данных о беременных женщинах, принимавших ламивудин или зидовудин, не указывают на мальформативную токсичность (более 3000 случаев прохождения курса лечения в I триместре, из которых более 2000 случаев связаны с применением как ламивудина, так и зидовудина). Риск развития пороков развития маловероятен, что подтверждается указанным большим объёмом данных.

Активные вещества лекарственного средства Лазивудин могут ингибировать репликацию клеточной ДНК, и в одном исследовании на животных было показано, что зидовудин является трансплацентарным канцерогеном. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

Для пациенток, инфицированных гепатитом, которые применяют лекарственные средства, содержащие в своём составе ламивудин, например Лазивудин, и впоследствии беременеют, следует рассмотреть возможность рецидива гепатита при прекращении приёма ламивудина.

Митохондриальная дисфункция. In vitro и in vivo применение нуклеозидных и нуклеотидных аналогов продемонстрировало, что они вызывают различный степень повреждения митохондрий. Существуют сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе и/или в послеродовой период (см. раздел «Особенности применения»).

Период кормления грудью

И ламивудин, и зидовудин выделяются в грудное молоко человека в концентрациях, подобных тем, которые обнаруживаются в сыворотке крови.

На основании данных, полученных у более чем 200 пар мать/ребёнок, получавших лечение от ВИЧ, концентрация ламивудина в сыворотке крови у детей, находящихся на грудном вскармливании от матерей, получавших лечение от ВИЧ, была очень низкой (<4 % от концентрации в сыворотке крови матерей) и постепенно снижалась до неопределяемого уровня, когда дети на грудном вскармливании достигали 24-недельного возраста. Отсутствуют данные о безопасности ламивудина при применении детям в возрасте до трёх месяцев.

После приёма однократной дозы 200 мг зидовудина у ВИЧ-инфицированных женщин средняя концентрация зидовудина была одинаковой в грудном молоке и сыворотке крови.

ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется по возможности не кормить грудью новорождённых ни при каких условиях, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Специальные исследования по этому поводу не проводились. Фармакологические свойства этих препаратов свидетельствуют о низкой вероятности такого влияния. Следует учитывать клиническое состояние пациента, а также характер побочных реакций ламивудина и зидовудина.

Способ применения и дозы.

Лечение назначает врач, имеющий опыт лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Препарат можно применять во время еды или натощак.

Для обеспечения точности дозирования таблетки необходимо проглатывать целиком, не измельчая. Пациентам, у которых возникают трудности с проглатыванием, рекомендуется деление и измельчение таблеток с добавлением небольшого количества полутвёрдой пищи или жидкости. Всю полученную смесь необходимо принять сразу после измельчения.

Взрослые и дети с массой тела не менее 30 кг

Рекомендуемая доза препарата — 1 таблетка 2 раза в день.

Дети с массой тела от 21 до 30 кг

Рекомендуемая доза препарата — половина таблетки утром и 1 таблетка вечером.

Дети с массой тела от 14 до 21 кг

Рекомендуемая доза препарата — половина таблетки 2 раза в день.

Режим дозирования для детей с массой тела от 14 до 30 кг основан в первую очередь на моделировании фармакокинетики и подтверждён данными клинических исследований с применением ламивудина и зидовудина как отдельных компонентов. Возможна фармакокинетическая передозировка зидовудином, поэтому необходимо тщательно проводить мониторинг безопасности. Если у пациентов с массой тела от 21 до 30 кг возникает непереносимость со стороны желудочно-кишечного тракта, может быть применён альтернативный режим дозирования — половина таблетки 3 раза в сутки.

Дети с массой тела менее 14 кг

Лазивудин не следует применять детям с массой тела менее 14 кг, поскольку дозы действующих веществ не могут быть соответствующим образом скорректированы с учётом массы тела ребёнка. Этих пациентов следует лечить ламивудином и зидовудином в отдельных лекарственных формах в соответствии с указанными рекомендациями по дозированию этих препаратов. Для этих пациентов, а также для пациентов, которые не могут проглатывать таблетки, ламивудин и зидовудин доступны в виде растворов для приёма внутрь.

В случаях, когда необходимо прекратить лечение одним из компонентов Лазивудина или уменьшить его дозу, можно использовать отдельные формы ламивудина и зидовудина, выпускаемые в виде таблеток/капсул или раствора для приёма внутрь.

Почечная недостаточность

Концентрация ламивудина и зидовудина у пациентов с нарушением функции почек повышается из-за снижения клиренса. Поэтому пациентам со сниженной функцией почек (клиренс креатинина ≤50 мл/мин) с целью коррекции дозировки действующих веществ препарата рекомендуется назначать отдельные формы ламивудина и зидовудина. Врачам следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Печёночная недостаточность

Ограниченные данные по пациентам с циррозом печени позволяют предположить, что у пациентов с печеночной недостаточностью возможно накопление зидовудина вследствие снижения глюкуронидации. Данные, полученные от пациентов с умеренной и тяжёлой формой печеночной недостаточности, свидетельствуют о том, что фармакокинетика ламивудина существенно не зависит от печеночной дисфункции. Однако у пациентов с тяжёлой формой печеночной недостаточности может возникнуть необходимость в коррекции дозы зидовудина, поэтому этим больным следует назначать отдельные формы ламивудина и зидовудина. Врачам необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Коррекция дозы у пациентов с гематологическими побочными реакциями

Коррекция дозы зидовудина может быть необходима при снижении уровня гемоглобина до менее 9 г/дл или 5,59 ммоль/л, либо снижении количества нейтрофилов до уровня менее 1,0 × 10⁹/л. Поскольку коррекция дозы Лазивудина невозможна, следует применять ламивудин и зидовудин в изолированных формах. Врачам следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Пациенты пожилого возраста

Специфических данных нет, однако рекомендуется уделять особое внимание этой группе пациентов из-за возможного возрастного снижения функции почек или изменений гематологических показателей.

Дети.

Для лечения детей с массой тела менее 14 кг следует применять отдельные лекарственные формы ламивудина и зидовудина в соответствии с инструкциями по медицинскому применению этих препаратов.

Передозировка.

Специфических признаков или симптомов острой передозировки зидовудином и ламивудином, кроме описанных в разделе «Побочные реакции», выявлено не было. Летальных случаев не было, состояние всех пациентов нормализовалось.

При передозировке рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков интоксикации и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится при помощи диализа, при передозировке можно использовать непрерывный гемодиализ, однако клинического опыта в этом вопросе до настоящего времени недостаточно. Очевидно, что гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении зидовудина из организма, но ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида). Более подробные данные содержатся в инструкциях по медицинскому применению ламивудина и зидовудина.

Побочные реакции.

Сообщалось о побочных реакциях во время терапии ВИЧ-инфицированных как при применении отдельно ламивудина и зидовудина, так и их комбинации. Для многих из этих реакций остается неясным, связаны ли они с применением ламивудина, зидовудина или широкого спектра других лекарственных средств, применяемых при лечении ВИЧ-инфекции, или являются результатом самой болезни. Поскольку Лазивудин содержит комбинацию ламивудина и зидовудина, можно ожидать, что характер и тяжесть побочных реакций будут связаны с этими двумя компонентами. Данных об увеличении токсичности вследствие совместного приема этих двух компонентов выявлено не было.

При применении зидовудина сообщалось о случаях развития лактоацидоза, иногда летального, который обычно связан с тяжелой формой гепатомегалии и жировой дистрофией печени (см. раздел «Особенности применения»).

При применении зидовудина наблюдалась потеря подкожной жировой клетчатки, наиболее заметная на лице, конечностях и ягодицах. Пациентов, которые применяют Лазивудин, необходимо регулярно обследовать на наличие признаков липоатрофии. При выявлении таких проявлений применение препарата Лазивудин следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

При проведении антиретровирусной терапии у пациентов может увеличиваться масса тела, а также повышаться уровень липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Особенности применения»).

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом при проведении комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию. Также при иммунном восстановлении сообщалось о развитии аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), хотя начало их может быть более вариабельным и возникать спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

О случаях остеонекроза сообщалось в основном у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующей стадией ВИЧ-инфекции или длительным воздействием комбинированной антиретровирусной терапии. Частота случаев остеонекроза неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Ламивудин

Нижеуказанные побочные реакции, которые считаются по крайней мере связанными с лечением, приведены по классам систем органов и абсолютной частоте возникновения. Частота возникновения побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10 000). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: нейтропения и анемия (иногда тяжелой формы), тромбоцитопения.

Очень редко: истинная эритроцитарная аплазия.

Метаболизм и нарушения пищеварения

Очень редко: лактоацидоз.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль, бессонница.

Очень редко: периферическая нейропатия (или парестезия).

Респираторные, торакальные и медиастинальные (средостенные) нарушения

Часто: кашель, назальные симптомы.

Со стороны пищеварительной системы

Часто: тошнота, рвота, боль или спазм в животе, диарея.

Редко: панкреатит, повышение уровня амилазы сыворотки.

Со стороны гепатобилиарной системы

Нечасто: транзиторное повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ).

Редко: гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: сыпь, алопеция.

Редко: ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: артралгия, расстройства мышц.

Редко: рабдомиолиз.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Часто: утомляемость, плохое самочувствие, лихорадка.

Зидовудин

Профиль побочных реакций аналогичен у взрослых и подростков. Наиболее серьезные побочные реакции включают анемию (может потребовать переливания крови), нейтропению и лейкопению. Чаще наблюдаются при применении более высоких доз препарата (1200–1500 мг в сутки) и у пациентов с прогрессирующей стадией ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном резерве костного мозга до начала лечения) и преимущественно у пациентов с количеством CD4-клеток менее 100/мм³ (см. раздел «Особенности применения»).

Частота нейтропении также увеличивается у пациентов, у которых на начало лечения зидовудином были снижены количество нейтрофилов, гемоглобин и уровень витамина В12 в сыворотке крови.

Нижеуказанные побочные реакции, которые считаются по крайней мере связанными с лечением, приведены по классам систем органов и абсолютной частоте возникновения. Частота возникновения побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Кровь и лимфатическая система

Часто: анемия (может требовать гемотрансфузий), нейтропения и лейкопения.

Чаще наблюдается при применении высоких доз (1200–1500 мг в сутки) и у пациентов с развитыми стадиями ВИЧ (особенно при сниженном резерве костного мозга до начала лечения), преимущественно у больных с количеством CD4+ клеток менее 100/мм³. В связи с этими побочными эффектами может потребоваться уменьшение дозы или прекращение терапии (см. раздел «Особенности применения»). Частота нейтропении также увеличивается у пациентов, у которых на начало лечения зидовудином было снижено количество нейтрофилов, гемоглобина и уровень витамина В12 в сыворотке крови.

Нечасто: тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга).

Редко: истинная эритроцитарная анемия.

Очень редко: апластическая анемия.

Метаболизм и нарушения пищеварения

Редко: лактоацидоз при отсутствии гипоксемии, анорексия.

Перераспределение/кумуляция жировых отложений на теле (см. раздел «Особенности применения»). Частота возникновения этого зависит от многих факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов.

Психические расстройства

Редко: тревога, депрессия.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение.

Редко: бессонница, парестезия, сонливость, снижение умственной активности, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко: кардиомиопатия.

Респираторные, торакальные и медиастинальные (средостенные) нарушения

Нечасто: одышка.

Редко: кашель.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, боль в животе, диарея.

Нечасто: метеоризм.

Редко: пигментация слизистой оболочки рта, изменение вкуса, диспепсия, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто: повышение уровня печеночных ферментов и билирубина.

Редко: печеночные расстройства, например тяжелая гепатомегалия со стеатозом.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто: сыпь, зуд.

Редко: пигментация кожи и ногтей, крапивница, повышенное потоотделение.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: миалгия.

Нечасто: миопатия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Редко: частое мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы и нарушения со стороны молочных желез

Редко: гинекомастия.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Часто: плохое самочувствие.

Нечасто: лихорадка, общий болевой синдром, астения.

Редко: озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром.

Данные, полученные в плацебо-контролируемых и открытых исследованиях, показывают, что частота появления тошноты и других часто встречающихся клинических побочных реакций последовательно уменьшается в течение первых недель терапии зидовудином.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 60 таблеток в контейнере, по 1 контейнеру в пачке из картона.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ПАО «Технолог».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 20300, Черкасская обл., г. Умань, ул. Стара Прорізна, дом 8.