ЛАПАТИНИБ-ВИСТА

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЛАПАТИНИБ-ВИСТА (LAPATINIB-VISTA)

Состав:

действующее вещество: лапатиниб;

1 таблетка содержит лапатиниба дитозилата 405 мг, что эквивалентно лапатинибу 250 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), натрия крахмалгликолят (тип А), повидон (Е 1201), магния стеарат (Е 470b);

оболочка: гипромеллоза (Е 464), диоксид титана (Е 171), макрогол (Е 1521), полисорбат 80 (Е 433), оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные двояковыпуклые почти белые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «250» с одной стороны и плоские с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназ. Лапатиниб. Код АТХ L01X Е07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Лапатиниб, 4-анилинохиназолин, — это ингибитор внутриклеточных доменов тирозинкиназы рецепторов EGFR (ErbB1) и HER2 (ErbB2) (расчетные значения Kiapp 3 нМ и 13 нМ соответственно) с медленным отделением от этих рецепторов (период полувыведения ≥ 300 ч). Лапатиниб ингибирует рост опухолевых клеток, опосредованный ErbB, in vitro и в различных моделях на животных.

Комбинация лапатиниба и трастузумаба может проявлять комплементарные механизмы действия, а также потенциально различные механизмы резистентности. Способность лапатиниба ингибировать рост была изучена на клеточных линиях, подвергавшихся воздействию трастузумаба. Лапатиниб сохранял значительную активность в отношении клеточных линий HER2-амплифицированного рака молочной железы, выделенных для длительного роста в среде, содержащей трастузумаб, in vitro, и демонстрировал суммарный эффект в комбинации с трастузумабом в этих клеточных линиях.

Фармакокинетика

Абсорбция. После перорального применения лапатиниб всасывается неполностью и вариабельно (коэффициент вариабельности AUC приблизительно 70 %). Концентрации в сыворотке появляются после медианного латентного периода 0,25 часа (диапазон от 0 до 1,5 часа). В плазме пиковые концентрации (Cmax) лапатиниба достигаются примерно через 4 часа после применения. Ежедневный прием дозы 1250 мг обеспечивает геометрические значения Cmax в равновесном состоянии (коэффициент вариабельности), составляющие 2,43 (76 %) мкг/мл, а значения AUC — 36,2 (79 %) мкг⁎ч/мл.

Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме вместе с пищей. Значения AUC возрастают в 3 и 4 раза (Cmax примерно в 2,5 и 3 раза) при применении с пищей с низким содержанием жира (5 % жира [500 калорий]) или с высоким содержанием жира (50 % жира [1000 калорий]) соответственно по сравнению с применением натощак. На системную экспозицию лапатиниба также влиял момент приема пищи. По сравнению с применением за 1 час до завтрака с низким содержанием жира, средние значения AUC увеличивались примерно в 2 и 3 раза, когда лапатиниб принимали через 1 час после еды с низким или высоким содержанием жира соответственно.

Распределение. Лапатиниб имеет высокую степень связывания (более 99 %) с альбумином и кислым альфа-1-гликопротеином. Исследования in vitro показали, что лапатиниб является субстратом для транспортеров BCRP (breast cancer resistance protein — белок резистентности рака молочной железы) и Pgp (ABCB2). Кроме того, in vitro лапатиниб ингибировал эти транспортеры оттока, а также транспортер печеночного захвата OATP1B1 в клинически значимых концентрациях (значения IC50 составляли 2,3 мкг/мл). Клиническое значение этих эффектов на фармакокинетику других препаратов, а также на фармакологическую активность других противоопухолевых препаратов неизвестно.

Биотрансформация. Лапатиниб подвергается обширному метаболизму, главным образом с участием CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени — CYP2С19 и CYP2С8, с образованием различных окисленных метаболитов, количество которых не превышает 14 % дозы, выделяемой с калом, или 10 % концентрации лапатиниба в плазме крови.

Лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует CYP3A и CYP2С8 in vitro. Лапатиниб незначительно ингибирует такие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2С9, CYP2С19 и CYP2D6 или ферменты UGT (in vitro значения IC50 ≥ 6,9 мкг/мл).

Выведение. Период полувыведения увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Равновесное состояние достигается через 6–7 дней применения. Период полувыведения в равновесном состоянии составляет 24 часа. Лапатиниб выводится главным образом путем метаболизма под действием CYP3A4/5. Билиарная экскреция также способствует выведению. Лапатиниб и его метаболиты выводятся преимущественно с калом. На выведение неизмененного лапатиниба с калом приходится в среднем 27 % (диапазон от 3 до 67 %) пероральной дозы. Менее 2 % введенной пероральной дозы (в виде лапатиниба и метаболитов) экскретируется с мочой.

Нарушение функции почек. Специальные исследования фармакокинетики лапатиниба у пациентов с нарушением функции почек или у пациентов, находящихся на гемодиализе, не проводились. Имеющиеся данные указывают на то, что пациенты с легким или умеренным нарушением функции почек не нуждаются в коррекции дозы.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (n = 8) и тяжелых (n = 4) нарушениях функции печени по сравнению с таковой при нормальной функции печени (n = 8) у здоровых добровольцев. Системная экспозиция (AUC) лапатиниба после однократного приема дозы 100 мг увеличивалась на 56 % и 85 % у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью соответственно. Применять лапатиниб для лечения пациентов с нарушением функции печени следует с осторожностью.

Клинические характеристики

Показания

Применять для лечения взрослых пациенток с раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 (ErbB2):

• в составе комбинированной терапии с капецитабином — для пациенток с распространённым или метастатическим раком, прогрессирующим после предыдущей терапии трастузумабом в комбинации с антрациклиновыми препаратами и таксанами при метастатическом заболевании;
• в составе комбинированной терапии с трастузумабом — для пациенток с метастатическим гормоннегативным раком, прогрессирующим после химиотерапии, включающей трастузумаб;
• в составе комбинированной терапии с ингибитором ароматазы — для женщин в постменопаузальном периоде с метастатическим гормонопозитивным раком, которым не проводилась химиотерапия (в регистрационном исследовании пациентки ранее не получали трастузумаб или ингибиторы ароматазы; отсутствуют данные об эффективности данной комбинации по сравнению с трастузумабом в комбинации с ингибитором ароматазы у указанной группы пациенток).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к любому компоненту лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других лекарственных средств на лапатиниб

Лапатиниб метаболизируется в основном с участием CYP3A (см. раздел «Фармакокинетика»).

При совместном применении с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом (200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) у здоровых добровольцев системная экспозиция лапатиниба (100 мг в сутки) увеличивалась примерно в 3,6 раза, а период полувыведения возрастал в 1,7 раза. Следует избегать совместного применения лапатиниба с сильными ингибиторами CYP3A4 (такими как ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон). При совместном применении лапатиниба со средними ингибиторами CYP3A4 следует соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными побочными реакциями.

При совместном применении с индуктором CYP3A4 карбамазепином (100 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней и 200 мг 2 раза в сутки в течение 17 дней) у здоровых добровольцев системная экспозиция лапатиниба снижалась примерно на 72 %. Следует избегать совместного применения лекарственного средства Лапатиниб-Виста с известными индукторами CYP3A4 (например, рифампицином, рифабутином, карбамазепином, фенитоином или зверобоем).

Лапатиниб является субстратом транспортных белков Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы). Ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, хинидин, верапамил, циклоспорин, эритромицин) и индукторы (рифампицин, зверобой) этих белков могут изменять экспозицию и/или распределение лапатиниба (см. раздел «Фармакокинетика»).

Растворимость лапатиниба зависит от рН. Следует избегать совместного применения с веществами, повышающими рН желудка, поскольку растворимость и абсорбция лапатиниба могут снижаться. Предварительное лечение ингибитором протонной помпы (эзомепразолом) снижает экспозицию лапатиниба в среднем на 27 % (в диапазоне от 6 до 49 %). Этот эффект уменьшается с увеличением возраста от 40 до 60 лет.

Влияние лапатиниба на другие лекарственные средства

Лапатиниб ингибирует in vitro CYP3A4 в клинически значимых концентрациях. Совместное применение лапатиниба с пероральным препаратом мидазолама увеличивает AUC мидазолама примерно на 45 %. При внутривенном введении мидазолама существенного клинического увеличения AUC мидазолама не наблюдается. Следует избегать совместного применения лапатиниба с пероральными препаратами, имеющими узкий терапевтический индекс и являющимися субстратами CYP3A4, например с цизапридом, пимозидом или хинидином (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Лапатиниб ингибирует in vitro CYP2С8 в клинически значимых концентрациях. Следует избегать совместного применения лапатиниба с препаратами, имеющими узкий терапевтический индекс и являющимися субстратами CYP2С8 (например, репаглидином) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Совместное применение лапатиниба с внутривенным паклитакселом увеличивает экспозицию паклитаксела на 23 % за счёт ингибирования лапатинибом CYP2С8 и/или Р-гликопротеинов (Pgp). По данным клинических исследований, такая комбинация увеличивает частоту и тяжесть диареи и нейтропении. Применение лапатиниба в комбинации с паклитакселом следует проводить с осторожностью.

Совместное применение лапатиниба с внутривенным доцетакселом не оказывает существенного влияния на AUC или Cmax любой из этих активных субстанций. Однако увеличивается частота нейтропении, индуцированной доцетакселом.

Совместное применение лапатиниба с иринотеканом (при применении в составе режима FOLFIRI) увеличивает AUC SN-38, активного метаболита иринотекана, примерно на 40 %. Точный механизм такой взаимодействия неизвестен, но предполагается, что он связан с ингибированием одного или нескольких транспортных белков под действием лапатиниба. Лекарственное средство Лапатиниб-Виста в комбинации с иринотеканом следует применять с осторожностью, тщательно контролировать побочные реакции и рассмотреть необходимость снижения дозы иринотекана.

Лапатиниб ингибирует транспортные белки Pgp in vitro в клинически значимых концентрациях. Совместное применение лапатиниба с пероральным дигоксином увеличивает AUC дигоксина примерно на 80 %. Следует с осторожностью применять лекарственное средство Лапатиниб-Виста с препаратами, имеющими узкий терапевтический индекс и являющимися субстратами транспортных белков Pgp.

Лапатиниб ингибирует транспортные белки BCRP и OATP1B1 in vitro. Клиническое значение этих эффектов не изучалось. Нельзя исключить, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов BCRP (например, топотекана) и OATP1B1 (например, розувастатина) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Совместное применение лапатиниба с капецитабином, летрозолом или трастузумабом существенно не влияет на фармакокинетические параметры этих препаратов (или метаболитов капецитабина) или лапатиниба.

Взаимодействия с пищей и напитками

Биодоступность лапатиниба увеличивается почти в 4 раза при совместном приёме с пищей, в зависимости от содержания в ней жиров. Кроме того, в зависимости от типа пищи, биодоступность лапатиниба примерно в 2–3 раза выше, если препарат принимается через 1 час после приёма пищи, по сравнению с приёмом за 1 час до первого приёма пищи в день (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Грейпфрутовый сок может ингибировать CYP3A4 в стенках кишечника и увеличивать биодоступность лапатиниба, поэтому следует избегать его применения во время приёма лекарственного средства Лапатиниб-Виста.

Особенности применения

Данные исследований указывают на то, что комбинация лапатиниба с химиотерапией является менее эффективной, чем комбинация трастузумаба с химиотерапией.

Кардиотоксичность

При применении лапатиниба сообщалось о снижении фракции выброса левого желудочка (см. раздел «Побочные реакции»). Лапатиниб не изучался у пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью. Применять лапатиниб для лечения больных с нарушениями функции левого желудочка следует с осторожностью (включая одновременное применение с потенциально кардиотоксичными лекарственными средствами). Перед началом лечения у всех больных следует определить уровень фракции выброса левого желудочка и убедиться, что его исходный уровень находится в пределах установленных норм. Контроль за уровнем фракции выброса следует продолжать во время лечения лапатинибом с целью предотвращения его снижения ниже допустимых норм (см. раздел «Способ применения и дозы»). В некоторых случаях снижение фракции выброса левого желудочка может быть тяжелым и привести к сердечной недостаточности. Были сообщения о летальных случаях, хотя причина их возникновения остаётся неясной. В программе клинических исследований лапатиниба побочные реакции со стороны сердца, включая снижение фракции выброса левого желудочка, наблюдались приблизительно у 1 % пациентов, получавших лапатиниб. Симптоматические снижения фракции выброса левого желудочка наблюдались приблизительно у 0,3 % пациентов, получавших лапатиниб. Однако в ходе пилотного клинического исследования при применении лапатиниба в комбинации с трастузумабом у больных с метастазами частота побочных реакций со стороны сердца, включая снижение фракции выброса левого желудочка, была выше (7 %), чем при монотерапии лапатинибом (2 %). Характер и тяжесть побочных реакций со стороны сердца в этом исследовании были аналогичными тем, что наблюдались ранее при применении лапатиниба.

Концентрация-зависимое удлинение интервала QTc было продемонстрировано в специализированном плацебо-контролируемом перекрёстном исследовании у пациентов с распространёнными солидными опухолями.

Таким образом, применять лекарственное средство Лапатиниб-Віста пациентам, у которых возможно удлинение интервала QT (при таких состояниях, как гипокалиемия, гипомагниемия и врождённое удлинение интервала QT), а также одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут удлинять интервал QT или вызывать увеличение экспозиции лапатиниба, например, с мощными ингибиторами CYP3A4, следует с осторожностью. Гипокалиемию или гипомагниемию необходимо скорректировать до начала лечения. До начала лечения и через 1–2 недели после начала терапии необходимо провести электрокардиографию с измерением интервала QT. По клиническим показаниям, например после начала сопутствующего применения препаратов, которые могут влиять на интервал QT или взаимодействовать с лапатинибом, следует выполнить ЭКГ.

Интерстициальные заболевания лёгких и пневмониты

Применение лапатиниба ассоциируется с развитием лёгочной токсичности, включая интерстициальные заболевания лёгких и пневмониты (см. раздел «Побочные реакции»). Состояние больных следует контролировать для выявления симптомов лёгочной токсичности (одышка, кашель, лихорадка) и прекращать лечение пациентов, у которых развились симптомы 3-й степени и выше (по классификации побочных реакций Национального института рака, США). Лёгочная токсичность может достигать тяжёлой степени и приводить к дыхательной недостаточности. Сообщалось о летальных случаях, хотя причины этих случаев остались неясными.

Гепатотоксичность

Во время лечения лапатинибом сообщалось о проявлениях гепатотоксичности, которые в редких случаях могут привести к летальным исходам. После начала лечения гепатотоксичность может возникать через несколько дней или несколько месяцев. В начале терапии пациентов следует информировать о потенциальной гепатотоксичности. Функцию печени (уровень трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы) следует проверять до начала лечения, ежемесячно во время терапии и по клиническим показаниям. Если изменения функции печени являются тяжёлыми, лечение лапатинибом следует прекратить и не возобновлять. Пациенты, являющиеся носителями HLA-аллеля DQA1*02:01 и DRB1*07:01, имеют повышенный риск гепатотоксичности, ассоциированной с применением лапатиниба. В крупном рандомизированном клиническом исследовании монотерапии лапатинибом (1194 пациента) общий риск тяжёлого поражения печени (уровень аланинаминотрансферазы в 5 раз выше нормы, 3-я степень тяжести по классификации побочных реакций Национального института рака, США) составил 2,8 % через 1 год лечения. Общая частота у носителей аллелей DQA1*02:01 и DRB1*07:01 составила 10,3 %, а у пациентов, не имевших этих аллелей — 0,5 %. Носительство HLA-аллелей является распространённым явлением (15–25 %) среди европейцев, азиатов, афроамериканцев и латиноамериканцев, но ниже (1 %) у японцев.

С осторожностью следует применять лекарственное средство Лапатиниб-Віста пациентам с умеренной или тяжёлой печеночной недостаточностью и пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Диарея

При применении лапатиниба сообщалось о развитии диареи, включая тяжёлые случаи (см. раздел «Побочные реакции»). Диарея может быть потенциально жизнеугрожающей, если сопровождается дегидратацией, почечной недостаточностью, нейтропенией и/или дисбалансом электролитов. Сообщалось о летальных случаях. Диарея обычно возникает рано в ходе лечения лапатинибом, почти у половины пациентов с диареей она возникает впервые в течение 6 дней. Обычно диарея длится 4–5 дней. Диарея, ассоциированная с приёмом лапатиниба, обычно имеет низкую степень тяжести, а тяжёлая диарея 3-й и 4-й степени по классификации побочных реакций Национального института рака (США) возникала у < 10 % и < 1 % пациентов соответственно. В начале лечения необходимо определить характер стула пациента и выявить любые другие симптомы (лихорадка, спастическая боль, тошнота, рвота, головокружение и жажда), чтобы иметь возможность наблюдать за их изменениями во время лечения и идентифицировать пациентов с повышенным риском развития диареи. Пациентов следует предупредить, что необходимо немедленно сообщать о любых изменениях в характере стула кишечника. В потенциально тяжёлых случаях диареи следует определять количество нейтрофилов и измерять температуру тела. Большое значение имеет быстрое лечение диареи с использованием противодиарейных препаратов. При тяжёлом течении заболевания может потребоваться пероральное или внутривенное введение электролитов и жидкости, применение антибиотиков, таких как фторхинолоны (особенно если диарея длится более 24 часов, есть лихорадка или нейтропения 3-й и 4-й степени), прекращение или отмена применения лапатиниба (см. раздел «Способ применения и дозы» – «Прекращение приёма или уменьшение дозы» – «Диарея»).

Тяжёлые кожные реакции

Есть сообщения о тяжёлых кожных реакциях при применении лапатиниба. В случае подозрения на мультиформную эритему или реакции, угрожающие жизни, такие как синдром Стивенса — Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (например, прогрессирующая кожная сыпь, часто с пузырями или поражениями слизистых оболочек), лечение лапатинибом следует прекратить.

Совместное применение с ингибиторами и индукторами CYP3A4

Совместное применение лапатиниба с ингибиторами и индукторами CYP3A4 следует проводить с осторожностью из-за увеличения или уменьшения концентрации лапатиниба соответственно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Во время применения лекарственного средства Лапатиниб-Віста необходимо избегать употребления грейпфрутового сока (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Не рекомендуется совместное применение лапатиниба с другими лекарственными средствами с узким терапевтическим индексом, которые являются субстратами для CYP3A4 и/или CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать совместного применения с веществами, повышающими рН желудка, поскольку растворимость и абсорбция лапатиниба могут снижаться (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Важная информация о вспомогательных веществах

1 таблетка лекарственного средства Лапатиниб-Віста содержит 40 мг натрия. Это следует учитывать, если пациент соблюдает низконатриевую диету.

Применение в период беременности или грудного вскармливания

Женщины репродуктивного возраста

Женщин репродуктивного возраста следует предупредить о необходимости использования соответствующих средств контрацепции и избегать беременности во время применения лекарственного средства Лапатиниб-Віста и в течение как минимум 5 дней после приёма последней дозы.

Беременность

Данные о применении лапатиниба у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Потенциальный риск для человека неизвестен.

Во время беременности лапатиниб следует принимать только в случае острой необходимости.

Грудное вскармливание

Безопасность применения лапатиниба в период лактации не установлена. Неизвестно, выводится ли лапатиниб с грудным молоком. У крыс наблюдалась задержка роста крысят, когда они подвергались воздействию лапатиниба через грудное молоко. Женщины, получающие лапатиниб, должны прекратить грудное вскармливание на период лечения и как минимум в течение 5 дней после применения последней дозы.

Фертильность

Данные о применении лапатиниба женщинам репродуктивного возраста отсутствуют.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами

Лапатиниб не влияет на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. С учётом фармакологических свойств лапатиниба, его неблагоприятное влияние на такие виды деятельности маловероятно. Однако, определяя способность пациента выполнять работу, требующую повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, следует учитывать клиническое состояние пациента и характер побочных реакций.

Способ применения и дозы

Курс лечения лекарственным средством Лапатиниб-Виста назначает только врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.

Статус гиперэкспрессии HER2 (ErbB2) должен быть установлен при наличии IHC3+ или IHC2+ с амплификацией генов, либо при амплификации генов отдельно. Статус HER2 должен определяться с помощью точных и валидированных методов.

Дозы

Лапатиниб-Виста в комбинации с капецитабином

Рекомендуемая доза лекарственного средства Лапатиниб-Виста составляет 1250 мг (5 таблеток) 1 раз в сутки ежедневно.

Рекомендуемая доза капецитабина — 2000 мг/м²/сут в 2 приема (каждые 12 часов) каждый день с 1-го по 14-й день 21-дневного цикла лечения. Рекомендуется принимать капецитабин с едой или в течение 30 минут после еды (см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина).

Лапатиниб-Виста в комбинации с трастузумабом

Рекомендуемая доза лекарственного средства Лапатиниб-Виста составляет 1000 мг (4 таблетки) 1 раз в сутки ежедневно.

Рекомендуемая доза трастузумаба — 4 мг/кг массы тела в виде внутривенной нагрузочной дозы, затем 2 мг/кг массы тела внутривенно 1 раз в неделю (см. инструкцию по медицинскому применению трастузумаба).

Лапатиниб-Виста в комбинации с ингибитором ароматазы

Рекомендуемая доза лекарственного средства Лапатиниб-Виста составляет 1500 мг (6 таблеток) 1 раз в сутки ежедневно.

При применении лекарственного средства Лапатиниб-Виста с альтернативным ингибитором ароматазы необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению данного препарата.

Прекращение приема или снижение дозы

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Применение лекарственного средства Лапатиниб-Виста следует прекратить при появлении симптомов, ассоциированных со снижением фракции выброса левого желудочка 3-й степени и выше (по классификации Национального института рака, США), или если фракция выброса снизилась ниже уровня допустимой нормы (см. раздел «Особенности применения»). Возобновить применение лекарственного средства Лапатиниб-Виста можно в сниженной дозе (1000 мг/сут при применении с капецитабином, 750 мг/сут при применении с трастузумабом или 1250 мг/сут при применении с ингибитором ароматазы) не ранее чем через 2 недели и только в том случае, если уровень фракции выброса левого желудочка находится в пределах нормы и у пациента отсутствуют симптомы, ассоциированные со снижением фракции выброса левого желудочка.

Интерстициальные заболевания легких / пневмониты

Применение лекарственного средства Лапатиниб-Виста следует прекратить при появлении легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального воспаления легких / пневмонита 3-й степени и выше (по классификации побочных реакций Национального института рака, США) (см. раздел «Особенности применения»).

Диарея

Применение лекарственного средства Лапатиниб-Виста следует прервать при появлении диареи 3-й степени или диареи 1-й или 2-й степени (по классификации побочных реакций Национального института рака, США) с признаками осложнений (умеренные или тяжелые абдоминальные спазмы, тошнота или рвота 2-й степени тяжести и выше (по классификации побочных реакций Национального института рака, США), снижение работоспособности, озноб, сепсис, нейтропения, открытая кровоточивость или дегидратация) (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Возобновить применение лекарственного средства Лапатиниб-Виста можно в сниженной дозе (с 1000 мг/сут до 750 мг/сут, с 1250 мг/сут до 1000 мг/сут или с 1500 мг/сут до 1250 мг/сут), когда диарея ослабнет до 1-й степени или ниже. Применение лекарственного средства Лапатиниб-Виста следует прекратить навсегда, если у пациента диарея 4-й степени (по классификации побочных реакций Национального института рака, США).

Другие проявления токсичности препарата

Решение о прекращении или перерыве в применении лекарственного средства Лапатиниб-Виста может быть принято, если уровень токсических проявлений у пациента будет 2-й степени и выше по классификации побочных реакций Национального института рака (США). Лечение может быть возобновлено с исходной дозы 1250 мг/сут при применении с капецитабином, 1000 мг/сут при применении с трастузумабом или 1500 мг/сут при применении с ингибитором ароматазы, если уровень токсических проявлений снизится до 1-й степени и ниже. При повторном возникновении токсических проявлений дозу лекарственного средства Лапатиниб-Виста можно снизить до 1000 мг/сут при применении с капецитабином, до 750 мг/сут при применении с трастузумабом или до 1250 мг/сут при применении с ингибитором ароматазы.

Почечная недостаточность

Пациенты с легкой и умеренной почечной недостаточностью не нуждаются в коррекции дозы. С осторожностью следует применять лекарственное средство Лапатиниб-Виста пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, поскольку отсутствует опыт применения препарата в этой группе пациентов.

Печеночная недостаточность

При тяжелых нарушениях функции печени применение лекарственного средства Лапатиниб-Виста следует прекратить и никогда не возобновлять (см. раздел «Особенности применения»).

Из-за увеличения экспозиции лекарственного средства следует с осторожностью назначать Лапатиниб-Висту пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени. На данный момент недостаточно данных, чтобы дать рекомендации по коррекции дозы пациентам с нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста

Данные о применении комбинации лапатиниба с капецитабином и комбинации лапатиниба с трастузумабом у пациентов в возрасте от 65 лет ограничены.

В клиническом исследовании фазы III, в котором применяли лапатиниб в комбинации с летрозолом у пациентов с гормон-рецептор-позитивным метастатическим раком молочной железы (популяция всех рандомизированных пациентов по назначенному лечению N = 642), 44 % участников были в возрасте от 65 лет. Между этими пациентами и пациентами моложе 65 лет не наблюдалось существенных различий в эффективности и безопасности применения комбинации лапатиниба с летрозолом.

Способ применения

Лекарственное средство Лапатиниб-Виста предназначено для перорального применения.

Суточную дозу лекарственного средства не следует делить. Лапатиниб-Виста следует принимать не менее чем за 1 час до или не менее чем через 1 час после еды. Для уменьшения вариабельности у каждого отдельного пациента применение лекарственного средства Лапатиниб-Виста следует стандартизировать относительно приема пищи, например, всегда принимать препарат за 1 час до еды (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика» относительно абсорбции).

Пропущенные дозы препарата не следует принимать дополнительно — следующую дозу следует принять согласно графику применения (см. раздел «Передозировка»).

При совместном применении с другими препаратами необходимо ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению этих препаратов относительно дозировки, включая снижение дозы, противопоказания и безопасность.

Дети

Безопасность и эффективность применения лапатиниба у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Специфического антидота для ингибирования EGFR (ErbB1) и/или HER2 (ErbB2) фосфорилирования тирозина не существует. Максимальная суточная доза, применяемая в исследованиях, составляла 1800 мг.

Во время лечения пациентов лапатинибом были сообщения о случаях передозировки, как бессимптомных, так и сопровождавшихся появлением симптомов. У пациентов, принимавших до 5000 мг лапатиниба, симптомы включали известные побочные реакции, ассоциированные с применением лапатиниба (см. раздел «Побочные реакции»), а в некоторых случаях возникали поражения волосистой части головы и/или стоматит, синусовая тахикардия (однако с нормальной ЭКГ) и/или воспаление слизистых оболочек. В одном случае у пациента, который принял 9000 мг лапатиниба, также отмечалась синусовая тахикардия (однако с нормальной ЭКГ).

Почечная экскреция не является существенным путем выведения лапатиниба, а препарат имеет высокую степень связывания с белками плазмы, поэтому гемодиализ может быть неэффективным методом элиминации лапатиниба. Применяется симптоматическая терапия в соответствии с клиническим состоянием или согласно национальным рекомендациям по лечению отравлений.

Побочные реакции

Безопасность применения лапатиниба изучалась как при монотерапии, так и при совместном применении с другими цитостатическими препаратами для лечения различных типов рака у более чем 20 000 пациентов, включая 198 пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с капецитабином, 149 пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с трастузумабом, и 654 пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с летрозолом (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Наиболее частыми нежелательными реакциями (> 25 %) при лечении лапатинибом были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (такие как диарея, тошнота и рвота) и кожная сыпь. При применении лапатиниба в комбинации с капецитабином также часто наблюдалась пальмар-плантарная эритродизестезия [ППЭ] (> 25 %). Частота ППЭ была сопоставима с таковой в группах применения лапатиниба с капецитабином и капецитабина как монотерапии. Диарея была наиболее частой нежелательной реакцией, приводившей к прекращению лечения, при применении лапатиниба в комбинации с капецитабином или с летрозолом.

При применении лапатиниба в комбинации с трастузумабом дополнительных нежелательных реакций зарегистрировано не было. Отмечалось повышенное частота кардиотоксичности, однако эти явления по характеру и тяжести были аналогичны тем, что наблюдались в программе клинических исследований лапатиниба (см. раздел «Особенности применения. Кардиотоксичность»). Эти данные основаны на результатах воздействия данной комбинации у 149 пациентов в основном исследовании.

Перечень побочных реакций

Ниже указаны побочные реакции, имеющие причинно-следственную связь с применением лапатиниба как монотерапии или лапатиниба в комбинации с капецитабином, трастузумабом или летрозолом.

Применяется следующая классификация частоты возникновения побочных эффектов: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100); редко (≥ 1/10000 – < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных).

В пределах каждой группы нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

* Эти нежелательные реакции наблюдались при применении лапатиниба в комбинации с капецитабином.

† Эти нежелательные реакции наблюдались при применении лапатиниба в комбинации с летрозолом.

** Нежелательные реакции, о которых стало известно из спонтанных сообщений и публикаций.

Описание отдельных нежелательных реакций

Снижение фракции выброса левого желудочка и удлинение интервала QT

Снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) наблюдалось примерно у 1 % пациентов, получавших лапатиниб, при этом более чем в 70 % случаев течение было бессимптомным. Состояние улучшилось или восстановилось более чем в 70 % случаев, из которых почти 60 % продолжали получать лапатиниб, а примерно в 40 % случаев применение лапатиниба продолжалось. Симптоматическое снижение ФВЛЖ наблюдалось у 0,3 % пациентов, получавших лапатиниб в виде монотерапии или в комбинации с другими противораковыми лекарственными средствами. Симптомы включали одышку, сердечную недостаточность и усиленное сердцебиение. В целом 58 % этих пациентов, у которых не возникло никаких симптомов, выздоровели. Снижение ФВЛЖ наблюдалось у 2,5 % пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с капецитабином, по сравнению с 1,0 % пациентов, получавших капецитабин в виде монотерапии. Снижение ФВЛЖ наблюдалось у 3,1 % пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с летрозолом, по сравнению с 1,3 % пациентов, получавших летрозол плюс плацебо. Снижение ФВЛЖ наблюдалось у 6,7 % пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с трастузумабом, по сравнению с 2,1 % пациентов, получавших лапатиниб в виде монотерапии.

Удлинение интервала QT (максимальное среднее ΔΔQTcF 8,75 с; 90 % ДИ 4,08, 13,42), зависящее от концентрации препарата, было отмечено в специальном исследовании у пациентов с распространёнными солидными опухолями (см. раздел «Особенности применения»).

Диарея

Диарея наблюдалась примерно у 65 % пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с капецитабином, у 64 % пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с летрозолом, и у 62 % пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с трастузумабом. Большинство случаев диареи были 1-й или 2-й степени тяжести и не привели к прекращению лечения лапатинибом. Диарея хорошо поддавалась профилактическому лечению (см. раздел «Особенности применения»). Однако сообщалось о нескольких случаях острой почечной недостаточности на фоне тяжёлой дегидратации вследствие диареи.

Высыпания

Высыпания наблюдались примерно у 28 % пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с капецитабином, у 45 % пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с летрозолом, и у 23 % пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с трастузумабом. Высыпания обычно были лёгкой степени и не приводили к прекращению лечения лапатинибом. Врачам, назначающим препараты, рекомендуется осматривать кожу пациента до начала лечения и регулярно во время лечения. Пациентам, у которых возникают кожные реакции, следует рекомендовать избегать воздействия солнечного света и пользоваться солнцезащитными средствами с SPF ≥ 30. При возникновении кожной реакции осмотр всего тела должен проводиться при каждом визите в течение месяца после её исчезновения.

Пациентов с серьёзными или персистирующими кожными реакциями следует направлять к дерматологу.

Гепатотоксичность

Риск индуцированной лапатинибом гепатотоксичности ассоциировался с носительством HLA-аллелей DQA1*02:01 и DRB1*07:01 (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 7 таблеток в блистере; по 10 блистеров в пачке из картона.

Категория отпуска. По рецепту.

Производители.

РЕМЕДІКА ЛТД

или

ФАРОС МТ Лимитед

Местонахождение производителя и адрес места осуществления их деятельности.

ул. Ахарнон, Лимасол Индастриал Эстейт, Лимасол, 3056, Кипр

или

Hf62x, Промышленная зона Гал Фар, Гал Фар, Бирзеббуга, BBG 3000, Мальта