КОТЕЛЛИК

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Котеллик® (Cotellic®)

Состав:

действующее вещество: кобиметиниб;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит кобиметиниба 20 мг в форме гемифумарата кобиметиниба 22,20 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая РН-101; лактоза моногидрат; натрия кроскармеллоза; магния стеарат;

смесь для пленочной оболочки: спирт поливиниловый, диоксид титания (Е 171), макрогол/ПЭГ 3350, тальк.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, диаметром около 6,6 мм, с тиснением «СОВ» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназ. Ингибиторы митоген-активированной протеинкиназы (MEK).

Код АТХ L01E E02

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Кобиметиниб является обратимым селективным аллостерическим пероральным ингибитором, блокирующим сигнальный путь, опосредованный митоген-активированной протеинкиназой (MAPK), за счёт избирательного воздействия на митоген-активированную киназу, регулируемую внеклеточными сигналами, MEK 1 и MEK 2, что приводит к подавлению фосфорилирования киназы, регулируемой внеклеточными сигналами, ERK 1 и ERK 2. Таким образом, кобиметиниб блокирует пролиферацию клеток, индуцированную сигнальным путём MAPK, путём подавления сигнального узла MEK1/2.

В доклинических моделях комбинированное применение кобиметиниба и вемурафениба показало, что одновременное целенаправленное воздействие на мутантные белки BRAF V600 и белки MEK в клетках меланомы приводит к подавлению реактивации MAPK-опосредованного пути через MEK1/2, что обеспечивает более выраженный эффект ингибирования внутриклеточной передачи сигнала и уменьшает пролиферацию опухолевых клеток.

Имеются ограниченные данные о безопасности и отсутствуют данные об эффективности препарата Котеллик® в комбинации с вемурафенибом у пациентов с метастазами в центральную нервную систему. Отсутствуют данные по пациентам с немеланомной злокачественной меланомой.

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального приёма дозы 60 мг у пациентов с злокачественными новообразованиями кобиметиниб демонстрировал умеренную скорость всасывания со средним Tmax 2,4 часа. Средние равновесные значения Cmax и AUC0–24 составляли 273 нг/мл и 4340 нг*ч/мл соответственно. Соотношение средней аккумуляции в равновесном состоянии составляло приблизительно 2,4 раза.

Кобиметиниб имеет линейную фармакокинетику в диапазоне доз ~ 3,5 мг – 100 мг.

Абсолютная биодоступность кобиметиниба составляла 45,9 % (90 % доверительный интервал: 39,7 %, 53,1 %) у здоровых добровольцев. У здоровых добровольцев было проведено исследование баланса массы, которое показало, что кобиметиниб подвергается выраженному метаболизму и выводится с калом. Количество всосавшегося препарата составляло около 88 %, что указывает на высокую степень всасывания и пресистемный метаболизм.

Одновременный приём с пищей (пища с высоким содержанием жира) не влияет на фармакокинетику кобиметиниба по сравнению с приёмом натощак у здоровых добровольцев. Поскольку пища не влияет на фармакокинетику кобиметиниба, препарат можно применять независимо от приёма пищи.

Распределение

Кобиметиниб связывается с белками плазмы крови на 94,8 % in vitro. Не наблюдалось связывания с эритроцитами у человека (соотношение кровь/плазма 0,93).

Объём распределения составлял 1050 л у здоровых добровольцев, получавших препарат внутривенно в дозе 2 мг. Оценочный объём распределения на основе результатов популяционного фармакокинетического анализа составлял 806 л у пациентов с злокачественными новообразованиями.

Кобиметиниб является субстратом P-гликопротеина (P-gp) in vitro. Неизвестно, проникает ли кобиметиниб через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация

Окисление с участием CYP3A и глюкуронидация с участием UGT2B7, по-видимому, являются основными путями метаболизма кобиметиниба. Кобиметиниб является основным компонентом в плазме крови. Окисленные метаболиты в количестве более 10 % общей циркулирующей радиоактивности или метаболиты, специфичные для человека, не наблюдались в плазме крови. Неизменённый препарат в кале и моче составляет 6,6 % и 1,6 % принятой дозы соответственно, что указывает на то, что кобиметиниб в основном подвергается метаболизму с минимальной элиминацией почками. Данные in vitro свидетельствуют, что кобиметиниб не является ингибитором OAT1, OAT3 или OCT2.

Выведение

Кобиметиниб и его метаболиты были охарактеризованы в исследовании баланса массы у здоровых добровольцев. В среднем 94 % дозы восстанавливалось в течение 17 дней. Кобиметиниб интенсивно метаболизируется и выводится с калом.

После внутривенного введения кобиметиниба в дозе 2 мг средний клиренс в плазме крови составлял 10,7 л/ч. Средний кажущийся клиренс после перорального приёма в дозе 60 мг у пациентов с злокачественными новообразованиями составлял 13,8 л/ч.

Средний период полувыведения кобиметиниба после перорального приёма составлял 43,6 часа (диапазон: от 23,1 до 69,6 часов). Таким образом, период полного удаления кобиметиниба из системного кровотока может продолжаться до 2 недель после прекращения лечения.

Особые группы пациентов

По результатам популяционного фармакокинетического анализа пол, раса, этническая принадлежность, исходный статус (Восточной онкологической группы, ECOG), лёгкое и умеренное нарушение функции почек не влияли на фармакокинетику кобиметиниба. Исходный возраст и исходная масса тела были идентифицированы как статистически значимые ковариаты для клиренса кобиметиниба и объёма распределения соответственно. Однако анализ чувствительности показывает, что ни одна из этих ковариат не оказывала клинически значимого влияния на экспозицию в равновесном состоянии.

Пол

Пол не влияет на экспозицию кобиметиниба, согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 210 женщин и 277 мужчин.

Пациенты пожилого возраста

Возраст не влияет на экспозицию кобиметиниба, согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 133 пациента в возрасте ≥ 65 лет.

Нарушение функции почек

На основании доклинических данных и исследования баланса массы у человека кобиметиниб в основном метаболизируется с минимальной элиминацией почками. Официальные исследования фармакокинетики не проводились у пациентов с нарушением функции почек. Популяционный фармакокинетический анализ с использованием данных 151 пациента с лёгкой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина от 60 до 90 мл/мин), 48 пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина от 30 до менее 60 мл/мин) и 286 пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 90 мл/мин) показал, что клиренс креатинина не оказывает существенного влияния на экспозицию кобиметиниба. Лёгкая или умеренная степень нарушения функции почек не влияют на экспозицию кобиметиниба на основании результатов популяционного фармакокинетического анализа. Данные по применению препарата Котеллик® у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью крайне ограничены.

Нарушение функции печени

Фармакокинетику кобиметиниба изучали у 6 лиц с лёгкой степенью нарушения функции печени (класс А по шкале Чайлда–Пью), у 6 лиц с умеренной степенью нарушения функции печени (класс В по шкале Чайлда–Пью), у 6 лиц с тяжёлой степенью нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлда–Пью) и у 10 здоровых добровольцев. Системная общая экспозиция кобиметиниба после однократной дозы была сопоставима у лиц с лёгкой или умеренной степенью нарушения функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами, в то время как у лиц с тяжёлой степенью нарушения функции печени наблюдалась меньшая общая экспозиция кобиметиниба (AUC0–∞, геометрическое среднее соотношения 0,69 по сравнению со здоровыми добровольцами), что не считалось клинически значимым. Экспозиция несвязанного кобиметиниба была сопоставима у лиц с лёгкой и умеренной степенью нарушения функции печени по сравнению с лицами с нормальной функцией печени, в то время как у лиц с тяжёлой степенью нарушения функции печени экспозиция была вдвое выше (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

У детей с злокачественными новообразованиями максимальная переносимая доза кобиметиниба в таблетированной форме и в форме суспензии была установлена на уровне 0,8 мг/кг/сут и 1 мг/кг/сут соответственно. Среднее геометрическое (CV%) экспозиции в равновесном состоянии у детей при заявленной максимальной переносимой дозе 1 мг/кг/сут (суспензия) составляло Cmax,ss 142 нг/мл (79,5 %) и AUC0–24,ss 1862 нг*ч/мл (87 %), что примерно на 50 % ниже соответствующих показателей у взрослых при дозировке 60 мг один раз в сутки.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат Котеллик® показан к применению в комбинации с вемурафенибом для лечения взрослых пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600 (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к кобиметинибу или к любому вспомогательному веществу препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на кобиметиниб

Ингибиторы CYP3A

Кобиметиниб метаболизируется CYP3A, и AUC кобиметиниба увеличивалась приблизительно в 7 раз в присутствии мощного ингибитора CYP3A (итраконазол) у здоровых лиц. Величина взаимодействия потенциально может быть меньшей у пациентов.

Мощные ингибиторы CYP3A4 (см. раздел «Особенности применения»)

Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A во время лечения кобиметинибом. К мощным ингибиторам CYP3A4 относятся (но не ограничиваются): ритонавир, кобицистат, телапревир, лопинавир, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, позаконазол, нефазодон и грейпфрутовый сок. Если невозможно избежать одновременного применения с мощным ингибитором CYP3A, состояние пациентов следует тщательно контролировать в отношении безопасности. Если мощные ингибиторы CYP3A применяются краткосрочно (до 7 дней), следует рассмотреть вопрос о прерывании терапии кобиметинибом на период применения ингибитора.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (см. раздел «Особенности применения»)

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кобиметиниба с умеренными ингибиторами CYP3A. Умеренные ингибиторы CYP3A4 включают (но не ограничиваются): амиодарон, эритромицин, флуконазол, миконазол, дилтиазем, верапамил, делавирдин, ампренавир, фосампренавир, иматиниб. Если кобиметиниб применяется одновременно с умеренным ингибитором CYP3A, состояние пациентов следует тщательно контролировать в отношении безопасности.

Слабые ингибиторы CYP3A4

Кобиметиниб можно применять одновременно со слабыми ингибиторами CYP3A без коррекции дозы.

Индукторы CYP3A

Одновременное применение кобиметиниба с мощным индуктором CYP3A не изучалось в клиническом исследовании, однако возможно снижение экспозиции кобиметиниба. Поэтому следует избегать одновременного применения с умеренными и мощными индукторами CYP3A (например, карбамазепин, рифампицин, фенитоин и зверобой). Следует рассмотреть назначение альтернативных препаратов, не обладающих или обладающих минимальной индуцирующей активностью в отношении CYP3A. Поскольку концентрация кобиметиниба может существенно снижаться при одновременном применении с умеренными и мощными индукторами CYP3A, эффективность терапии у пациентов может ухудшаться.

Ингибиторы P-гликопротеина

Кобиметиниб является субстратом P-гликопротеина (P-gp). Одновременное применение ингибиторов P-gp, таких как циклоспорин и верапамил, потенциально может увеличивать концентрацию кобиметиниба в плазме крови.

Влияние кобиметиниба на другие лекарственные средства

Субстраты CYP3A и CYP2D6

Исследования клинического взаимодействия с другими лекарственными средствами у пациентов с онкологическими заболеваниями показали, что концентрации мидазолама (чувствительный субстрат CYP3A) и декстрометорфана (чувствительный субстрат CYP2D6) в плазме крови не изменялись при наличии кобиметиниба.

Субстраты CYP1A2

In vitro кобиметиниб является возможным индуктором CYP1A2 и, таким образом, может снижать экспозицию субстратов этого фермента, например теофиллина. Клинические исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами для оценки клинической значимости этого наблюдения не проводились.

Субстраты BCRP

In vitro кобиметиниб является умеренным ингибитором BCRP (белок резистентности рака молочной железы). Клинические исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами для оценки этого эффекта не проводились, и нельзя исключить клинически значимое подавление BCRP в кишечнике.

Другие противоопухолевые средства

Вемурафениб

Нет данных о какой-либо клинически значимой лекарственной взаимодействии между кобиметинибом и вемурафенибом у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, поэтому коррекция дозы не рекомендуется.

Влияние кобиметиниба на системы транспорта лекарственных средств

Исследования in vitro показали, что кобиметиниб не является субстратом печеночных транспортеров захвата OATP1B1, OATP1B3 и OCT1, однако кобиметиниб слабо ингибирует эти транспортеры. Клиническое значение этих находок не изучалось.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Особенности применения.

Перед началом лечения препаратом Котеллик® в комбинации с вемурафенибом необходимо подтвердить позитивный статус мутаций BRAF V600 меланомы у пациентов с помощью валидированного теста.

Применение препарата Котеллик® в комбинации с вемурафенибом у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование при лечении ингибитором BRAF

Имеются ограниченные данные по пациентам, получающим комбинацию препарата Котеллик® с вемурафенибом, у которых ранее наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне применения ингибитора BRAF. Эти данные показывают, что эффективность данной комбинации будет ниже у таких пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»). Поэтому перед назначением комбинированной терапии пациентам, ранее получавшим лечение ингибитором BRAF, следует рассмотреть другие варианты терапии. Последовательность схем лечения после прогрессирования на фоне терапии ингибитором BRAF не установлена.

Применение препарата Котеллик® в комбинации с вемурафенибом у пациентов с метастазами в головной мозг

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что безопасность комбинированного лечения препаратом Котеллик® и вемурафенибом у пациентов с меланомой с мутацией BRAF V600, метастазировавшей в головной мозг, соответствует известному профилю безопасности препарата Котеллик® в комбинации с вемурафенибом. Эффективность комбинированного лечения препаратом Котеллик® и вемурафенибом у этих пациентов не изучалась. Внутричерепная активность препарата Котеллик® неизвестна (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Кровотечение

Могут возникать кровотечения, включая серьезные кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Следует с осторожностью применять препарат пациентам, у которых имеются дополнительные факторы риска кровотечений, такие как метастазы в мозг, и/или пациентам, одновременно получающим лекарственные средства, повышающие риск кровотечения (включая антитромбоцитарную или антикоагулянтную терапию). Информацию о лечении кровотечений см. в разделе «Способ применения и дозы».

Серозная ретинопатия

Серозная ретинопатия (накопление жидкости в слоях сетчатки) наблюдалась у пациентов, получавших лечение ингибиторами MEK, включая препарат Котеллик® (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство случаев проявлялись как хориоретинопатия или отслойка сетчатки.

Среднее время до первого проявления серозной ретинопатии составляло 1 месяц (диапазон 0–9 месяцев). Большинство случаев, наблюдавшихся в клинических исследованиях, исчезали или их тяжесть уменьшалась до бессимптомного уровня 1 после перерыва в лечении или снижения дозы.

На каждом визите у пациентов следует оценивать появление новых нарушений зрения или усугубление уже имеющихся нарушений. При выявлении новых нарушений зрения или усугубления уже имеющихся нарушений рекомендуется проведение офтальмологического обследования. При диагностике серозной ретинопатии следует отложить лечение препаратом Котеллик®, пока интенсивность визуальных симптомов не снизится до степени ≤I. Серозную ретинопатию можно корригировать путем перерыва в лечении, снижения дозы или прекращения лечения (см. таблицу 1 в разделе «Способ применения и дозы»).

Дисфункция левого желудочка

Сообщалось о снижении фракции выброса левого желудочка от исходного уровня у пациентов, получавших препарат Котеллик® (см. раздел «Побочные реакции»). Среднее время до первого проявления этого явления составляло 4 месяца (1–13 месяцев).

Фракцию выброса левого желудочка следует оценивать до начала лечения с целью определения исходного значения, далее — через первый месяц терапии, а затем — не реже чем каждые 3 месяца или по клиническим показаниям до прекращения лечения. Снижение фракции выброса левого желудочка от исходного значения можно корригировать путем перерыва в лечении, снижения дозы или прекращения терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Всем пациентам, у которых лечение возобновлено со сниженной дозой препарата Котеллик®, следует определять фракцию выброса левого желудочка примерно через 2 недели, 4 недели, 10 недель и 16 недель, а далее — по клиническим показаниям.

Пациенты с исходным показателем фракции выброса левого желудочка ниже установленной нижней границы нормы или ниже 50 % не изучались.

Отклонения в лабораторных показателях со стороны печени

Отклонения в лабораторных показателях со стороны печени могут наблюдаться при применении препарата Котеллик® в комбинации с вемурафенибом, а также при применении вемурафениба в монотерапии (см. инструкцию по медицинскому применению для данного лекарственного средства).

Отклонения в лабораторных показателях со стороны печени, особенно повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ), наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратами Котеллик® и вемурафениб (см. раздел «Побочные реакции»).

Лабораторные показатели функции печени следует определять до начала комбинированной терапии и ежемесячно во время лечения, а при наличии клинических показаний — чаще (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При отклонениях в лабораторных показателях функции печени III степени следует прервать лечение вемурафенибом или снизить его дозу. При отклонениях в лабораторных показателях функции печени IV степени следует прервать лечение или снизить дозу, либо отменить терапию как препаратом Котеллик®, так и вемурафенибом (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Рабдомиолиз и повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК)

Поступали сообщения о случаях рабдомиолиза у пациентов, получавших препарат Котеллик® (см. раздел «Побочные реакции»).

При диагностике рабдомиолиза лечение препаратом Котеллик® следует прервать и проводить мониторинг уровней КФК и других симптомов до нормализации клинических проявлений. В зависимости от степени тяжести рабдомиолиза может возникнуть необходимость в снижении дозы или прекращении лечения препаратом (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В клинических исследованиях повышение уровня КФК III и IV степени, включая бессимптомное повышение по сравнению с исходным уровнем, также наблюдалось у пациентов, получавших Котеллик® в комбинации с вемурафенибом (см. раздел «Побочные реакции»). Среднее время до первого повышения уровня КФК III или IV степени составляло 16 дней (диапазон — от 11 дней до 10 месяцев); среднее время до полного исчезновения симптомов — 16 дней (диапазон — от 2 дней до 15 месяцев).

Следует определить уровни КФК и креатинина в сыворотке крови до начала лечения для установления их исходных значений, а затем контролировать ежемесячно во время терапии или по клиническим показаниям. Если уровень КФК в сыворотке крови повышен, необходимо проверить наличие признаков и симптомов рабдомиолиза или других причин. В зависимости от степени тяжести симптомов или повышения КФК может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы или прекращение применения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Диарея

У пациентов, получавших лечение препаратом Котеллик®, сообщалось о случаях диареи степени ≥ III и тяжелой диареи.

Диарею следует лечить с помощью противодиарейных средств и поддерживающей терапии. При возникновении диареи ≥ III степени, сохраняющейся несмотря на поддерживающую терапию, лечение препаратами Котеллик® и вемурафенибом следует отложить до снижения интенсивности диареи до степени ≤ I. При рецидиве диареи ≥ III степени дозу препаратов Котеллик® и вемурафенибом следует снизить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами: ингибиторы CYP3A4

Следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A во время лечения препаратом Котеллик®. Следует проявлять осторожность при одновременном применении умеренных ингибиторов CYP3A4 с препаратом Котеллик®. Если невозможно избежать одновременного применения с сильным или умеренным ингибитором CYP3A, состояние пациентов следует тщательно контролировать с точки зрения безопасности и корректировки дозы в случаях, когда это клинически показано (см. таблицу 1 в разделе «Способ применения и дозы»).

Удлинение интервала QT

Если во время лечения QTc превышает 500 мс, см. инструкцию по медицинскому применению вемурафениба (разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в одной таблетке, то есть практически не содержит натрия.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности: попадание лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в канализацию и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов», если таковая имеется.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять два эффективных метода контрацепции, например, презервативы или другие барьерные методы (со спермицидом, при наличии) во время лечения препаратом Котеллик® и в течение как минимум трех месяцев после прекращения терапии.

Беременность

Нет данных о применении препарата Котеллик® у беременных женщин. Исследования на животных продемонстрировали эмбриолетальность и врожденные пороки крупных сосудов и черепа. Препарат Котеллик® не следует применять в период беременности, если это не является абсолютно необходимым, и только после тщательной оценки пользы для матери и риска для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли кобиметиниб с грудным молоком человека. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Решение о прекращении кормления грудью или прекращении терапии препаратом Котеллик® следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

Фертильность

Нет данных о влиянии кобиметиниба на фертильность человека. У животных исследования фертильности не проводились, однако наблюдалось нежелательное воздействие на репродуктивные органы самок. Клиническое значение этого воздействия неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Котеллик® оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. О нарушениях зрения сообщалось у некоторых пациентов, получавших лечение кобиметинибом в ходе клинических исследований (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Пациентам следует рекомендовать не управлять автотранспортом и не работать с другими механизмами при возникновении нарушений зрения или любых других побочных эффектов, которые могут повлиять на их способности.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Котеллик® в комбинации с вемурафенибом следует начинать и проводить под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт назначения противоопухолевых лекарственных средств.

Перед началом данного лечения у пациентов необходимо подтвердить наличие мутаций BRAF V600 меланомы с помощью валидированного теста (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Дозы

Рекомендуемая доза препарата Котеллик® составляет 60 мг (3 таблетки по 20 мг) 1 раз в сутки.

Препарат Котеллик® принимать в течение 28-дневного цикла. Каждая доза состоит из трёх таблеток по 20 мг (60 мг), которые следует принимать 1 раз в сутки в течение 21 дня подряд (с 1-го по 21-й день — период лечения), затем сделать семидневный перерыв (с 22-го по 28-й день — перерыв в лечении). Каждый последующий цикл лечения препаратом Котеллик® следует начинать в течение 7 дней после окончания перерыва в лечении.

Информацию о дозировке вемурафениба смотрите в инструкции по медицинскому применению данного лекарственного средства.

Продолжительность лечения

Лечение препаратом Котеллик® следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клиническая польза от терапии, или до возникновения неприемлемой токсичности (см. таблицу 1 ниже).

Пропущенный приём дозы

Если приём дозы был пропущен, её следует принять, но не позднее чем за 12 часов до приёма следующей дозы, чтобы поддерживать режим дозирования 1 раз в сутки.

Рвота

При возникновении рвоты после приёма препарата Котеллик® пациенту не следует принимать дополнительную дозу в тот же день; лечение следует продолжить по назначению на следующий день.

Общие рекомендации по коррекции дозы

Решение о снижении дозы препарата Котеллик® или обоих препаратов должно основываться на оценке врачом индивидуальной безопасности пациента или переносимости. Коррекцию дозы препарата Котеллик® следует проводить независимо от коррекции дозы вемурафениба.

Если приём доз был пропущен из-за токсичности, компенсировать эти дозы не следует. После снижения дозы её в дальнейшем не следует увеличивать.

В таблице 1 ниже приведены общие рекомендации по коррекции дозы препарата Котеллик®.

Рекомендации по коррекции дозы препарата Котеллик®

Таблица 1.

* Интенсивность клинических нежелательных явлений оценивалась по Общей терминологии критериев нежелательных явлений, версия 4.0 (CTC‑AE)

Рекомендации по модификации дозы в связи с кровотечением

Явления IV степени или геморрагический инсульт: лечение препаратом Котеллик® следует прервать. Лечение препаратом Котеллик® следует окончательно прекратить при кровотечениях, связанных с применением препарата Котеллик®.

Явления III степени: лечение препаратом Котеллик® следует приостановить на время оценки нежелательного явления во избежание потенциального влияния на его развитие. Данные об эффективности модификации дозы препарата Котеллик® при кровотечениях отсутствуют. При рассмотрении вопроса о возобновлении лечения препаратом Котеллик® следует провести клиническую оценку состояния пациента. При наличии клинических показаний можно продолжать применение вемурафениба при прерывании лечения препаратом Котеллик®.

Рекомендации по коррекции дозы в связи с дисфункцией левого желудочка

Следует рассмотреть вопрос об окончательной отмене лечения препаратом Котеллик®, если симптомы со стороны сердца связаны с применением препарата Котеллик® и не уменьшаются после временного прекращения.

Рекомендации по модификации дозы препарата Котеллик® для пациентов со снижением

фракции выброса левого желудочка от исходного уровня

Таблица 2.

Лечение вемурафенибом может продолжаться во время коррекции терапии препаратом Котеллик®, если это клинически показано.

Рекомендации по коррекции дозы в связи с рабдомиолизом и повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК)

Рабдомиолиз или симптоматическое повышение уровня КФК

Следует прервать лечение препаратом Котеллик®. Если в течение 4 недель симптомы рабдомиолиза или уровень креатинфосфокиназы (КФК) не уменьшаются, лечение препаратом Котеллик® следует окончательно прекратить.

Если в течение 4 недель тяжесть состояния уменьшилась по меньшей мере на одну степень, то при наличии клинических показаний лечение препаратом Котеллик® можно возобновить с применением дозы, уменьшенной на 20 мг. За состоянием пациентов следует тщательно наблюдать. При коррекции дозы препарата Котеллик® применение вемурафениба можно продолжать.

Бессимптомное повышение уровня КФК

Степень IV. Следует прервать лечение препаратом Котеллик®. Если в течение 4 недель после прерывания лечения препаратом уровень КФК не снижается до степени ≤ III, то лечение препаратом Котеллик® следует окончательно прекратить. Если в течение 4 недель после прерывания лечения препаратом Котеллик® уровень КФК снижается до степени ≤ III, то при наличии клинических показаний лечение препаратом Котеллик® можно возобновить с применением дозы, уменьшенной на 20 мг, и тщательным наблюдением за состоянием пациента. При коррекции дозы препарата Котеллик® применение вемурафениба можно продолжать.

Степень ≤ III. После исключения рабдомиолиза коррекция дозы препарата Котеллик® не требуется.

Рекомендации по коррекции дозы препарата Котеллик® при применении с вемурафенибом

Отклонения в показателях лабораторных тестов функции печени

Степень I и II: при отклонениях в показателях лабораторных тестов функции печени лечение препаратом Котеллик® и вемурафенибом следует продолжать в назначенной дозе.

Степень III: лечение препаратом Котеллик® следует продолжать в назначенной дозе. Дозу вемурафениба можно уменьшить, если это клинически приемлемо. Информацию о дозировке вемурафениба см. в инструкции по медицинскому применению данного лекарственного средства.

Степень IV: лечение препаратами Котеллик® и вемурафенибом следует прервать. При уменьшении отклонений в показателях лабораторных тестов функции печени до степени ≤ I в течение 4 недель лечение препаратом Котеллик® следует возобновить, уменьшив дозу на 20 мг, а вемурафениб применять в клинически приемлемой дозе согласно инструкции по медицинскому применению данного лекарственного средства. Лечение препаратом Котеллик® и вемурафенибом следует прекратить, если отклонения в показателях лабораторных тестов функции печени не уменьшились до степени ≤ I в течение 4 недель или если отклонения в показателях лабораторных тестов функции печени степени IV возникают повторно после первоначального улучшения.

Чувствительность к свету

При возникновении чувствительности к свету степени ≤ II (переносимая) следует применять поддерживающую терапию.

При возникновении чувствительности к свету степени II (непереносимая) или степени ≥ III: препараты Котеллик® и вемурафениб следует отменить до уменьшения чувствительности до степени ≤ I. Лечение можно начать без изменения дозы препарата Котеллик®. Дозу вемурафениба следует уменьшить, если это клинически приемлемо, см. инструкцию по медицинскому применению данного лекарственного средства для получения дополнительной информации.

Высыпания

Высыпания могут возникать при лечении как препаратом Котеллик®, так и вемурафенибом. Препарат Котеллик® и/или вемурафениб можно временно отменить и/или уменьшить их дозу, если это клинически показано.

При высыпаниях степени ≤ II (переносимые) следует применять поддерживающую терапию. Дозировка препарата Котеллик® может быть продолжена без коррекции дозы.

Угревидные высыпания степени II (непереносимые) или степени ≥ III: следует соблюдать общие рекомендации по коррекции дозы препарата Котеллик® (таблица 1). Дозировку вемурафениба можно продолжить при коррекции лечения препаратом Котеллик® (если клинически показано).

Высыпания степени II (непереносимые) или степени ≥ III, неугревидные или макулопапулезные: применение препарата Котеллик® можно продолжить без коррекции дозы, если это клинически показано. Применение вемурафениба можно временно прекратить и/или уменьшить дозу, см. инструкцию по медицинскому применению данного лекарственного средства для получения дополнительной информации.

Удлинение интервала QT

Если во время лечения QTc превышает 500 мс, см. инструкцию по медицинскому применению вемурафениба (см. раздел «Способ применения и дозы») по вопросу коррекции дозы вемурафениба. Коррекция дозы препарата Котеллик® не требуется при применении в комбинации с вемурафенибом.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам в возрасте ≥ 65 лет коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек

На основании популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы пациентам с легкой или умеренной степенью нарушения функции почек не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Данные о применении препарата Котеллик® пациентам с тяжелой степенью нарушения функции почек ограничены, поэтому влияние нельзя исключить. Препарат Котеллик® следует применять с осторожностью пациентам с тяжелой степенью нарушения функции почек.

Нарушение функции печени

Коррекция дозы пациентам с нарушением функции печени не рекомендуется. У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени может наблюдаться повышение концентрации несвязанного кобиметиниба в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (см. раздел «Фармакокинетика»). При применении препарата Котеллик® могут возникать отклонения лабораторных показателей функции печени, поэтому следует проявлять осторожность пациентам с любой степенью нарушения функции печени (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты неевропеоидной расы

Безопасность и эффективность препарата Котеллик® для пациентов неевропеоидной расы не установлены.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Котеллик® для детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Имеющиеся на сегодня данные описаны в разделах «Фармакокинетика», «Дети», «Побочные реакции». Однако никаких рекомендаций по дозировке дать нельзя.

Способ применения

Препарат Котеллик® предназначен для перорального применения. Таблетки следует глотать целиком с водой. Препарат можно принимать с едой или натощак.

Дети.

Безопасность и эффективность препарата Котеллик® для детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Имеющиеся на сегодня данные описаны в разделах «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы», «Побочные реакции».

Передозировка.

Данных о передозировке в клинических исследованиях у человека нет. При подозрении на передозировку лечение кобиметинибом следует отложить и назначить поддерживающую терапию. Специфического антидота при передозировке кобиметинибом не существует.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Безопасность препарата Котеллик® в комбинации с вемурафенибом изучали у 247 пациентов с распространённой меланомой с мутацией BRAF V600 в исследовании GO28141. Среднее время до появления первых нежелательных явлений ≥ III степени составило 0,6 месяца в группе применения препаратов Котеллик® + вемурафениб по сравнению с 0,8 месяца в группе плацебо + вемурафениб.

Безопасность применения препарата Котеллик® в комбинации с вемурафенибом также изучали у 129 пациентов с распространённой меланомой с мутацией BRAF V600 в исследовании NO25395. Профиль безопасности в исследовании NO25395 был сопоставим с таковым в исследовании GO28141.

В исследовании GO28141 наиболее частыми побочными реакциями (> 20 %), наблюдавшимися с большей частотой в группе применения препарата Котеллик® в комбинации с вемурафенибом, были диарея, сыпь, тошнота, повышение температуры, реакция фоточувствительности, повышение уровня АЛТ, АСТ, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови и рвота. Наиболее частыми побочными реакциями (> 20 %), наблюдавшимися с наибольшей частотой в группе плацебо + вемурафениб, были артралгия, алопеция и гиперкератоз. Слабость наблюдалась с сопоставимой частотой в обеих группах.

Полное описание всех побочных реакций, ассоциированных с лечением вемурафенибом, см. в краткой характеристике вемурафениба.

Перечень побочных реакций

Побочные реакции определены по результатам многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы (GO28141), в котором изучали безопасность и эффективность применения препарата Котеллик® в комбинации с вемурафенибом по сравнению с применением только вемурафениба ранее нелеченным пациентам с нерезектабельной местно-распространённой (стадия III) или метастатической меланомой (стадия IV) с мутацией BRAF V600.

Частоту побочных реакций определяли на основании анализа безопасности у пациентов, которым применяли кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом с медианой наблюдения 11,2 месяца (дата завершения внесения данных — 19 сентября 2014 года).

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с меланомой, приведены ниже по классификации Система Орган Класс по MedDRA, частоте и степени тяжести. Частоту классифицировали следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Ниже приведены побочные реакции, которые считаются связанными с применением препарата Котеллик®. В каждой группе по частоте возникновения побочные реакции указаны в порядке уменьшения тяжести и сообщены в соответствии с NCICTCAE v4.0 (общие критерии токсичности) для оценки токсичности в исследовании GO28141.

Побочные реакции у пациентов, получавших лечение препаратом Котеллик® в комбинации с вемурафенибом в исследовании GO28141^

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы): часто — базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак кожи**, кератоакантома**.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: часто — дегидратация, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипергликемия.

Со стороны органов зрения: очень часто — серозная ретинопатияa, нечёткость зрения; часто — нарушение зрения.

Сосудистые нарушения: очень часто — гипертензия, кровотечение*.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — пневмонит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, тошнота, рвота, стоматит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — фоточувствительностьb, сыпь, макулопапулёзная сыпь, акнеформный дерматит, гиперкератоз**, сухость кожиc, зудc.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — рабдомиолиз***.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: очень часто — повышение температуры, лихорадка, периферические отёкиc.

Исследования: очень часто — повышение уровня креатинфосфокиназы, АЛТ, АСТ, гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), уровня щелочной фосфатазы в крови; часто — снижение фракции выброса, повышение уровня билирубина в крови.

^ Дата завершения внесения данных — 19 сентября 2014 года.

* См. подраздел Кровотечение в разделе «Описание отдельных побочных реакций»

** См. подраздел Плоскоклеточный рак кожи, кератоакантома и гиперкератоз в разделе «Описание отдельных побочных реакций».

*** См. подраздел «Рабдомиолиз» в разделе «Описание отдельных побочных реакций».

a Включает хориоретинопатию и отслоение сетчатки, свидетельствующие о серозной ретинопатии (см. раздел «Особенности применения»).

b Объединённые данные включают сообщения о реакциях фоточувствительности, солнечных ожогах, солнечном дерматите, актиническом эластозе.

c Побочные реакции, идентифицированные в исследовании монотерапии кобиметинибом (ML29733; исследование, проводившееся в США). Однако о данных побочных реакциях также сообщалось в клинических исследованиях комбинированного применения кобиметиниба и вемурафениба у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой.

Описание отдельных побочных реакций

Кровотечение

Кровотечения наблюдались чаще в группе комбинированного применения препарата Котеллик® + вемурафениб по сравнению с плацебо + вемурафениб (все типы и степени: 13 % по сравнению с 7 %). Среднее время до первого появления составило 6,1 месяца в группе применения комбинации препарата Котеллик® с вемурафенибом.

Большинство явлений были степени I или II и не считались серьёзными. Большинство побочных реакций исчезали без изменения дозы препарата Котеллик®. В постмаркетинговый период сообщали о массивных кровотечениях (включая внутричерепные кровоизлияния и кровотечения из желудочно-кишечного тракта). Риск кровотечения может повышаться при одновременном применении антиагрегантной или антикоагулянтной терапии. В случае возникновения кровотечения лечение следует проводить по клиническим показаниям (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Рабдомиолиз

О случаях рабдомиолиза сообщали в постмаркетинговый период. Симптомы рабдомиолиза требуют соответствующего клинического обследования и лечения по показаниям одновременно с модификацией дозы препарата Котеллик® или с прекращением применения препарата, в зависимости от степени тяжести побочных реакций (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Фоточувствительность

Фоточувствительность наблюдалась с более высокой частотой в группе комбинированного применения препарата Котеллик® + вемурафениб по сравнению с плацебо + вемурафениб (47 % по сравнению с 35 %). Большинство явлений были степени I или II, при этом события степени ≥ III возникли у 4 % пациентов в группе комбинированного применения препарата Котеллик® + вемурафениб по сравнению с 0 % в группе плацебо + вемурафениб.

Не наблюдалось очевидной тенденции по времени появления событий степени ≥ III. Проявления чувствительности к свету степени ≥ III в группе комбинированного применения препарата Котеллик® + вемурафениб в основном лечили с помощью лекарственных средств для местного применения в сочетании с перерывом в применении обоих препаратов: кобиметиниба и вемурафениба (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Событий фототоксичности при применении препарата Котеллик® в режиме монотерапии не наблюдалось.

Плоскоклеточный рак кожи, кератоакантома и гиперкератоз

Плоскоклеточный рак кожи наблюдался с меньшей частотой в группе комбинированного применения препарата Котеллик® + вемурафениб по сравнению с плацебо + вемурафениб (все степени: 3 % по сравнению с 13 %). О кератоакантоме сообщали с меньшей частотой в группе комбинированного применения препарата Котеллик® + вемурафениб по сравнению с плацебо + вемурафениб (все степени: 2 % по сравнению с 9 %). Гиперкератоз наблюдался с меньшей частотой в группе комбинированного применения препарата Котеллик® + вемурафениб по сравнению с плацебо + вемурафениб (все степени: 11 % по сравнению с 30 %).

Серозная ретинопатия

Случаи серозной ретинопатии наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом Котеллик® (см. раздел «Особенности применения»). Пациентам, сообщающим о новых нарушениях зрения или усилении уже имеющихся нарушений зрения, рекомендуется провести офтальмологическое обследование. Серозную ретинопатию можно контролировать с помощью перерыва в лечении, снижения дозы или отмены лечения (см. таблицу 1 в разделе «Способ применения и дозы»).

Дисфункция левого желудочка

Снижение фракции выброса левого желудочка от исходного уровня наблюдалось у пациентов, получавших препарат Котеллик® (см. раздел «Особенности применения»). Фракцию выброса левого желудочка следует определять до начала лечения с целью установления исходных значений, далее — через первый месяц лечения, а затем не реже чем каждые 3 месяца или по клиническим показаниям до момента отмены лечения. Снижение фракции выброса левого желудочка от исходного значения можно контролировать с помощью перерыва в лечении, снижения дозы или отмены лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Отклонения от нормы лабораторных показателей

Отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени

Отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени, в частности АЛТ, АСТ и щелочной фосфатазы, наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом Котеллик® в комбинации с вемурафенибом (см. раздел «Особенности применения»).

Показатели функции печени следует определять до начала комбинированного лечения и ежемесячно во время лечения, или чаще, если для этого есть клинические показания (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Повышение уровня креатинфосфокиназы в крови

Бессимптомное повышение уровня креатинфосфокиназы в крови наблюдалось с более высокой частотой в группе комбинированного применения препарата Котеллик® + вемурафениб по сравнению с плацебо + вемурафениб в исследовании GO28141 (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). По одному случаю рабдомиолиза с одновременным повышением уровня креатинфосфокиназы в крови зафиксировано в каждой группе лечения этого исследования.

В таблице 3 приведена частота измеренных отклонений от нормы лабораторных показателей функции печени и повышения уровня креатинфосфокиназы всех степеней и степеней III–IV.

Лабораторные показатели функции печени и другие лабораторные показатели в исследовании III фазы GO28141

Таблица 3.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В исследовании III фазы применения препарата Котеллик® в комбинации с вемурафенибом у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой (n = 247), 183 пациента (74 %) были в возрасте ˂ 65 лет, 44 пациента (18 %) — в возрасте 65–74 лет, 16 (6 %) — в возрасте 75–84 лет и 4 пациента (2 %) — в возрасте ≥ 85 лет. Количество пациентов, у которых развивались побочные явления, было схожим среди пациентов в возрасте ˂ 65 лет и пациентов в возрасте ≥ 65 лет. У пациентов в возрасте ≥ 65 лет чаще развивались серьезные побочные реакции и побочные реакции, приведшие к отмене кобиметиниба, по сравнению с пациентами в возрасте ˂ 65 лет.

Дети

Безопасность препарата Котеллик® у детей полностью не установлена. Безопасность препарата Котеллик® оценивалась в многоцентровом открытом исследовании с титрованием дозы у 55 пациентов с солидными опухолями в возрасте от 2 до 18 лет. Профиль безопасности препарата Котеллик® у этих пациентов соответствовал таковому у взрослого населения (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Исследования фармакокинетики у лиц с нарушением функции почек не проводились. На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы не рекомендуется пациентам с лёгкой или умеренной почечной недостаточностью. Данные по применению препарата Котеллик® у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью ограничены. Препарат Котеллик® следует применять с осторожностью у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью.

Нарушение функции печени

Коррекция дозы пациентам с нарушением функции печени не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

5 лет

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 21 таблетке в прозрачном, двухслойном блистере из поливинилхлорида (ПВХ)/
поливинилиденхлорида (ПВДХ) [контактный материал], с покрытием из фольги.
По 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Грензахерштрассе, 124, 4058 Базель, Швейцария