КОРТИМЕНТ

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КОРТИМЕНТ (CORTIMENT)

Состав:

действующее вещество: будесонид;

1 таблетка содержит будесонида 9 мг;

вспомогательные вещества: кислота стеариновая; лецитин (соя); целлюлоза микрокристаллическая; гидроксипропилцеллюлоза; лактоза, моногидрат; кремния диоксид коллоидный водный; магния стеарат;

пленочная оболочка таблетки: метакрилатный сополимер (тип А), метакрилатный сополимер (тип В), тальк, диоксид титана (Е 171), триэтилцитрат.

Лекарственная форма. Таблетки пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета с гравировкой «МХ9» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовоспалительные средства, применяемые при заболеваниях кишечника. Кортикостероиды местного действия. Будесонид. Код АТХ A07E A06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Точный механизм действия будесонида при лечении язвенного колита (ЯК) и микроскопического колита (МК) до конца не выяснен. В целом, будесонид подавляет множество воспалительных процессов, включая продукцию цитокинов, активацию воспалительных клеток и экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных и эпителиальных клетках. В дозах, клинически эквивалентных преднизолону, будесонид вызывает значительно меньшее подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и оказывает меньшее влияние на маркеры воспаления.

Данные клинико-фармакологических и фармакокинетических исследований указывают на то, что механизм действия лекарственного средства Кортимент, таблетки, основан на местном действии в кишечнике.

Фармакодинамические эффекты

Таблетки мультиматричного (ММХ) будесонида с замедленным высвобождением характеризуются многосоставной структурой и покрыты устойчивой к желудочному соку оболочкой, которая растворяется в кишечной жидкости при рН более 7.

Защитный слой предохраняет лекарственную форму при прохождении через желудок и двенадцатиперстную кишку до нижних отделов кишечника. Когда защитный слой растворяется, кишечная среда вступает в контакт с матрицей гидрофильных полимеров, которые начинают набухать, образуя вязкую гелевую матрицу. Растворитель, проникающий в гелевую матрицу, высвобождает активный ингредиент из липофильных матриц. Затем будесонид контролируемым образом высвобождается в кишечный тракт по мере прохождения всей толстой кишки.

Будесонид — это глюкокортикостероид, применяемый при лечении воспалительных заболеваний кишечника. Он оказывает местное противовоспалительное действие, но не снижает уровень кортизола так сильно, как системные глюкокортикостероиды.

Клиническая эффективность

Язвенный колит

Были проведены два рандомизированных контролируемых клинических исследования III фазы, в которых приняли участие 1022 взрослых пациента с активным ЯК легкой и умеренной степени тяжести. 255 пациентов в течение 8 недель получали Кортимент в дозе 9 мг/сут. Пациенты, включенные в исследование, ранее не получали лечение (42 % от общей выборки) или получали лечение 5-аминосалициловой кислотой, которое оказалось неэффективным (58 % от общей выборки). Оба исследования включали препарат сравнения — месалазин и будесонид соответственно — с целью демонстрации чувствительности анализа. В обоих исследованиях использовали следующее определение ремиссии: UCDAI (индекс активности язвенного колита) ≤ 1, ректальное кровотечение и частота дефекации — 0, нормальная слизистая оболочка (без контактной кровоточивости) и снижение эндоскопического индекса активности ≥ 1.

Таблица 1

Влияние препарата Кортимент, таблетки 9 мг, на первичную конечную точку

В обоих исследованиях наблюдалась статистически значимая разница в пользу препарата Кортимент, таблетки 9 мг, по сравнению с плацебо, которая составила 10,4 % и 12,9 % соответственно.

5-аминосалициловая кислота является стандартом лечения ЯК легкой и умеренной степени. Данные прямого сравнительного исследования препарата Кортимент и 5-аминосалициловой кислоты отсутствуют. Таким образом, терапевтическая значимость этого лекарственного средства еще должна быть установлена. Для некоторых пациентов применение препарата Кортимент в качестве начальной терапии может дать положительный результат.

Данные по применению при микроскопическом колите (коллагенозном колите и лимфоцитарном колите) приведены ниже. Системная биодоступность при этих заболеваниях подобна той, что описана для будесонида лекарственного средства Кортимент в разделе «Фармакокинетика».

Коллагенозный колит

Было проведено два рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследования индукции клинических и гистологических эффектов применения будесонида 9 мг/сут в отношении течения коллагенозного колита, продолжительность исследований составляла шесть и восемь недель. В первое исследование были рандомизированы 23 пациента для получения будесонида 9 мг/сут и 22 пациента — для получения плацебо в течение 6 недель. Уровень клинической ремиссии был значительно выше (р < 0,001) в группе будесонида по сравнению с группой плацебо (86,9 % против 13,6 %). Гистологическое улучшение наблюдалось у 14 пациентов группы будесонида (60,9 %) и у одного пациента группы плацебо (4,5 %; р < 0,001). Во втором исследовании 10 пациентов были рандомизированы для получения будесонида в течение 8 недель (9 мг/сут 4 недели, 6 мг/сут 2 недели и 3 мг/сут 2 недели) и десять — для получения плацебо. Все 10 пациентов, получавших будесонид, имели клинический ответ по сравнению с двумя пациентами группы плацебо (р < 0,001). В двух открытых исследованиях (вводная фаза рандомизации двойных слепых, плацебо-контролируемых поддерживающих исследований) изучали эффективность применения будесонида 9 мг/сут в течение 6 недель. В первом исследовании 46 пациентов (96 %) достигли клинической ремиссии в течение 2–30 дней (в среднем 6,4 дня), с существенным улучшением консистенции стула. Во втором исследовании из 42 пациентов, включенных в исследование, у 34 (81 %) наблюдалась клиническая ремиссия (средняя частота дефекации три или менее в сутки) на 6-й неделе.

Лимфоцитарный колит

Данные при этом показании ограничены. Было проведено одно рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, включавшее 15 пациентов с лимфоцитарным колитом. Одиннадцать пациентов получали будесонид 9 мг/сут, а четыре пациента — плацебо в течение 8 недель. Клинический ответ (определенный как уменьшение частоты стула не менее чем на 50 %) наблюдался у 25 % пациентов группы плацебо по сравнению с 91 % пациентов группы будесонида (р = 0,03).

Дети

Применение лекарственного средства Кортимент детям не изучалось.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального приема обычной микронизированной формы будесонида абсорбция, по всей видимости, является полной. Значительная часть действующего вещества препарата абсорбируется из подвздошной кишки и восходящей ободочной кишки.

Системная доступность будесонида после однократного приема препарата Кортимент, таблетки 9 мг, по сравнению с существующей формой будесонида, капсулы пролонгированного действия по 3 мг, у здоровых добровольцев была сопоставимой и составляла приблизительно 10 % при первом прохождении через печень. Максимальная концентрация будесонида в плазме крови составляет приблизительно 1,3–1,8 нг/мл через 13–14 часов после введения. Одновременное применение препарата Кортимент в форме таблеток с пищей не оказывало клинически значимого влияния на абсорбцию. Была продемонстрирована отсутствие возможности кумуляции препарата при многократном применении.

Распределение

Будесонид имеет высокий объем распределения (приблизительно 3 л/кг). Связывание с белками плазмы крови составляет в среднем 85–90 %.

Биотрансформация

Будесонид подвергается интенсивной биотрансформации в печени с образованием метаболитов с низкой глюкокортикоидной активностью. Глюкокортикоидная активность основных метаболитов — 6-бета-гидроксибудесонида и 16-альфа-гидроксипреднисолона — не превышает 1 % активности будесонида. Метаболизм будесонида в основном опосредуется ферментом CYP3A4 цитохрома P450.

Выведение

Скорость выведения будесонида ограничена степенью абсорбции. Будесонид имеет высокий системный клиренс (приблизительно 1,2 л/сек).

Дети

Отсутствуют данные или опыт по фармакокинетике таблеток Кортимент у детей.

Доклинические данные по безопасности

Сопоставительное доклиническое токсикологическое и токсикокинетическое исследование с сравнением препарата Кортимент, таблетки с замедленным высвобождением, с существующей формой будесонида с замедленным высвобождением у обезьян вида Cynomolgus подтвердило, что таблетки Кортимент имеют отсроченное пиковое действие и более слабое суммарное действие по сравнению с существующей формой будесонида, в то время как по токсикологическому профилю эти формы сопоставимы.

Согласно доклиническим данным, побочные реакции на будесонид, такие как увеличение массы тела, атрофия надпочечников и тимуса, изменение количества лейкоцитов в крови, являются менее выраженными или сопоставимыми с реакциями на другие глюкокортикоиды. Как и при применении других глюкокортикостероидов, в зависимости от дозы, продолжительности применения и сопутствующих заболеваний, эти реакции могут наблюдаться и у человека.

Будесонид не влияет на фертильность у крыс. У беременных крыс и кроликов будесонид, как и другие глюкокортикостероиды, вызывает гибель плода и аномалии развития плода (меньший размер плаценты, внутриутробная задержка роста плода и скелетные аномалии). Установлено, что некоторые глюкокортикоиды вызывают развитие расщепления губы у животных. Значимость этих выводов для человека не установлена (см. также раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

В ряде исследований in vitro и in vivo будесонид не проявлял мутагенного эффекта. В длительных исследованиях будесонида на крысах отмечалось незначительное увеличение числа базофильных включений в печени, а в исследованиях канцерогенности наблюдалось увеличение числа случаев первичных гепатоцеллюлярных новообразований, астроцитом (у самцов крыс) и опухолей молочных желез (у самок крыс). Эти опухоли, вероятно, вызваны действием специфических стероидных рецепторов, увеличением метаболической нагрузки и анаболическим влиянием на печень; эти эффекты также наблюдались в исследованиях других глюкокортикостероидов на крысах и, следовательно, являются характерными для класса эффектами у данного вида животных.

Клинические характеристики.

Показания.

Кортимент назначают для индукции ремиссии у взрослых пациентов с активным язвенным колитом (ЯК) лёгкой и средней степени тяжести, когда лечение 5-аминосалициловой кислотой является недостаточным, а также для индукции ремиссии у пациентов с активным микроскопическим колитом (МК).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к будесониду, сое, арахису или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия не проводились.

Будесонид метаболизируется в основном с помощью цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Ингибиторы этого фермента, например кетоконазол, итраконазол, ингибиторы протеазы ВИЧ (включая продукты, содержащие кобицистат), и грейпфрутовый сок могут увеличивать системную экспозицию будесонида в несколько раз и повышать риск системных побочных эффектов (см. раздел «Особенности применения»). Такую комбинацию следует избегать, за исключением случаев, когда польза превышает повышенный риск системных побочных эффектов кортикостероидов; в этом случае за пациентами необходимо наблюдать на предмет системных побочных эффектов кортикостероидов. Если комбинированное лечение применяется, интервал между приёмом препаратов должен быть как можно более длительным; также следует рассмотреть вопрос о снижении дозы будесонида. Вероятность того, что будесонид будет подавлять метаболизм других препаратов, метаболизирующихся с помощью CYP3A4, низка, поскольку будесонид обладает низким сродством к этому ферменту.

Совместное применение индукторов CYP3A4, таких как карбамазепин, может ослабить действие будесонида, поэтому может потребоваться увеличение дозы.

К препаратам, которые при взаимодействии с кортикостероидами могут представлять значительную опасность для отдельных пациентов, относятся сердечные гликозиды (усиление действия за счёт снижения уровня калия) и диуретики (повышение выведения калия).

При одновременном применении с эстрогенами или пероральными контрацептивами у женщин наблюдалось увеличение концентрации кортикостероидов в плазме и усиление их действия, однако этот эффект не наблюдался при одновременном применении будесонида и комбинированных низкодозовых пероральных контрацептивов.

Хотя исследования отсутствуют, одновременный приём с холестирамином или антацидами может уменьшить всасывание будесонида, как и других препаратов. Поэтому эти препараты следует принимать не одновременно, а с интервалом не менее двух часов.

В рекомендуемых дозах омепразол не влияет на фармакокинетику будесонида для перорального применения, в то время как циметидин оказывает незначительный эффект, не имеющий клинического значения.

В связи с возможностью подавления функции надпочечников тесты на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) для диагностики недостаточности гипофиза могут давать ложные результаты (низкие уровни).

Особенности применения.

Препарат Кортимент следует с осторожностью назначать пациентам с инфекциями, артериальной гипертензией, сахарным диабетом, остеопорозом, язвенной болезнью желудка, глаукомой или катарактой, с диабетом или глаукомой в семейном анамнезе или при любом другом состоянии, при котором применение глюкокортикостероидов может иметь нежелательные последствия.

При применении системных и местных кортикостероидов могут возникать нарушения зрения. Если у пациента присутствуют такие симптомы, как помутнение зрения или другие виды нарушений зрения, рекомендуется направить его на консультацию к офтальмологу для оценки возможной причины этих нарушений, которые могут быть вызваны катарактой, глаукомой или более редким заболеванием, таким как центральный серозный хориоретинит, о котором сообщали при применении системных и местных кортикостероидов.

Снижение функции печени может влиять на выведение глюкокортикостероидов, включая будесонид, в результате чего наблюдается их более сильная системная экспозиция. Следует учитывать возможность возникновения системных побочных реакций. Возможные системные побочные реакции включают глаукому.

В случае прекращения лечения может быть рекомендовано постепенное снижение дозы под наблюдением врача.

Лечение препаратом Кортимент приводит к большему снижению уровня системных стероидов по сравнению с обычными глюкокортикостероидами для перорального применения. Переход от терапии другими стероидами может привести к появлению симптомов, связанных с изменением уровня системных стероидов. В течение периода отмены препарата некоторые пациенты могут испытывать неспецифические симптомы, например боль в мышцах и суставах. Если в редких случаях возникают такие симптомы, как утомление, головная боль, тошнота и рвота, следует заподозрить общую недостаточность действия кортикостероидов. В таком случае иногда необходимо временное увеличение дозы системных кортикостероидов.

Поскольку известно, что кортикостероиды оказывают иммунологическое действие, одновременное применение препарата Кортимент может привести к снижению иммунного ответа на вакцины.

Следует избегать одновременного применения препарата Кортимент с кетоконазолом или другими сильными ингибиторами CYP3A4. Если это невозможно, то интервал между применением этих препаратов должен быть максимально возможным; также необходимо рассмотреть возможность снижения дозы препарата Кортимент (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). После употребления значительного количества грейпфрутового сока (который подавляет активность CYP3A4 преимущественно в слизистой оболочке кишечника) системная экспозиция будесонида для перорального применения увеличивается примерно вдвое. Как и при приеме других препаратов, которые в основном метаболизируются с помощью CYP3A4, следует избегать регулярного употребления в пищу грейпфрута или грейпфрутового сока одновременно с приемом будесонида (другие соки, такие как апельсиновый или яблочный, не подавляют активность CYP3A4) (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение лекарственного средства Кортимент может привести к положительным результатам тестов на допинг. Применение этого препарата в целях допинга может быть опасным для здоровья.

Кортимент содержит лецитин (из соевого масла). Если пациент имеет повышенную чувствительность к арахису или сое, этот препарат не следует применять.

Таблетки Кортимент содержат лактозы моногидрат, поэтому препарат не следует назначать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Общие предупреждения и меры предосторожности при применении кортикостероидов:

• Наблюдается супрессия надпочечников при переходе пациентов от терапии системными кортикостероидами с более сильным системным действием.
• Подавление воспалительной реакции и иммунной системы повышает восприимчивость к инфекциям.
• Кортикостероиды могут вызывать подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и снижение реакции на стресс. Если пациенты подвергаются хирургическому вмешательству или другому виду стресса, рекомендуется дополнительное лечение системными кортикостероидами.
• У пациентов, которые принимают глюкокортикостероиды перорально, ветряная оспа и корь могут протекать более тяжело. Особое внимание следует уделить профилактике у пациентов, которые ранее не болели этими заболеваниями. Если пациенты инфицированы или подозревается инфицирование, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения или снижении дозы глюкокортикостероидов по усмотрению врача.
• Могут возникать системные побочные реакции на стероиды, особенно если они назначаются в высоких дозах и в течение длительного периода времени. Такие реакции могут включать синдром Кушинга, подавление функции надпочечников, задержку роста, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракту, глаукому и, очень редко, широкий спектр психических/поведенческих нарушений (см. раздел «Побочные реакции»).
• Необходимо проявлять особую осторожность при рассмотрении вопроса о применении системных кортикостероидов пациентам с наличием, в том числе в анамнезе (самого пациента или любых родственников первой степени), тяжелых аффективных расстройств.
• Замена лечения высокопотентными системными кортикостероидами иногда выявляет аллергические реакции, такие как ринит и экзема, которые ранее находились под контролем системного препарата.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Данные о применении ингаляционного будесонида у большого числа женщин во время беременности указывают на отсутствие побочных реакций. Хотя отсутствуют данные о результатах беременности после перорального применения, биодоступность после такого применения низкая. В экспериментах на животных при применении высоких доз кортикостероиды оказались вредными (см. раздел «Доклинические данные безопасности»). Кортимент следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Будесонид проникает в грудное молоко.

Поддерживающее лечение ингаляционным будесонидом (от 200 до 400 мкг 2 раза в сутки) пациенток с астмой, кормящих грудью, приводит к пренебрежимо низкой системной экспозиции будесонида у младенцев, находящихся на грудном вскармливании.

В фармакокинетическом исследовании суточная доза у младенцев составляла 0,3 % суточной дозы матери для обоих уровней дозирования, а средняя концентрация в плазме крови младенцев оценивалась как 1/600 концентрации, наблюдавшейся в плазме крови матери, что позволяет предположить полную оральную биодоступность у младенца.

Концентрации будесонида в плазме крови младенцев находились ниже предела определения. На основании данных, полученных для ингаляционного будесонида, и с учетом линейной фармакокинетики в пределах терапевтических дозовых интервалов, ожидается, что при пероральном и ректальном применении терапевтических доз будесонида экспозиция у детей на грудном вскармливании будет низкой. Эти данные свидетельствуют в пользу продолжения перорального и ректального применения будесонида в период грудного вскармливания.

Фертильность

Данных о влиянии препарата Кортимент на фертильность человека нет. Не было установлено никакого влияния будесонида на фертильность крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования способности препарата Кортимент влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводились. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать, что иногда могут возникать головокружение или повышенная утомляемость (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Дозировка

Взрослым

Рекомендуемая суточная доза для индукции ремиссии при язвенном колите и микроскопическом колите: по 1 таблетке 9 мг утром, продолжительность курса лечения — до 8 недель.

В случае прекращения лечения может быть полезным постепенное снижение дозы (подробную информацию о прекращении лечения см. в разделе «Особенности применения»).

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Кортимент у детей в возрасте до 18 лет не изучались. В связи с отсутствием данных применение препарата в педиатрической практике не рекомендуется до получения дополнительной информации.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется, однако опыт применения препарата Кортимент у пациентов пожилого возраста ограничен.

Пациенты с нарушениями функции печени и почек

Применение препарата Кортимент 9 мг не изучалось у пациентов с нарушениями функции печени и почек, поэтому препарат следует назначать с осторожностью и тщательно наблюдать за состоянием пациентов данной группы.

Способ применения

Принимать 1 таблетку препарата Кортимент 9 мг утром перорально, натощак или во время еды. Таблетку следует запивать стаканом воды; её нельзя делить, раздавливать или жевать, поскольку плёночная оболочка, покрывающая таблетку, обеспечивает замедленное высвобождение.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Кортимент у детей (в возрасте до 18 лет) не изучались, поэтому препарат не применяют в педиатрической практике.

Передозировка.

В связи с низкой системной доступностью таблеток Кортимент нет оснований полагать, что острая передозировка даже при очень высоких дозах приведёт к острой клинической кризисной ситуации.

Специфического антидота на случай острой передозировки не существует.

Лечение состоит из поддерживающей и симптоматической терапии.

Побочные реакции.

Информация о побочных реакциях во время клинических исследований представлена в таблице 2. Информация о побочных эффектах, связанных с терапевтическим классом препарата, представлена в таблице 3. В клинических исследованиях II и III фаз частота побочных эффектов при применении препарата Кортимент, таблетки, в рекомендованной дозе 9 мг/сут была сопоставима с плацебо. Большинство побочных эффектов имели лёгкую или умеренную интенсивность.

Классификация частоты возникновения побочных реакций: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000).

Таблица 2

Информация о побочных эффектах Кортимента в ходе клинических исследований, наблюдавшихся более одного раза (n = 255)

Таблица 3

Побочные реакции, связанные с терапевтическим классом препарата (противовоспалительные кишечные лекарственные средства, местные кортикостероиды, будесонид)

*Примечание: Кортикорт не рекомендуется для применения у детей (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Большинство указанных побочных реакций характерны также и для других системных глюкокортикостероидов. Могут наблюдаться побочные реакции, типичные для системных глюкокортикостероидов (например, признаки синдрома Кушинга и задержка роста). Такие побочные эффекты зависят от дозы, продолжительности лечения, одновременного или предыдущего применения кортикостероидов или индивидуальной чувствительности.

Дети

Данные отсутствуют.

Сообщение о подозреваемых побочных эффектах

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет постоянно осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать о любых возможных побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Космо С.П.А., Италия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Виа К. Коломбо, 1, 20045 Лайнате (МИ), Италия.