КЛАТИНОЛ

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КЛАТИНОЛ® (CLATINOL®)

Состав:

действующие вещества: clarithromycinum, tinidazolum, lansoprazolum;

1 таблетка содержит кларитромицина 250 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон (К30), магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия кроскармеллоза, натрия крахмалгликолят (тип А), гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль 6000, тальк, хинолиновый жёлтый (Е 104), спирт изопропиловый, дихлорметан;

1 таблетка содержит тинидазола 500 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, повидон (К30), метилпарабен (Е 218), пропилпарабен (Е 216), магния стеарат, тальк, натрия крахмалгликолят (тип А), целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, плёночное покрытие Опадрай белый 58920: полиэтиленгликоль 6000, краситель тартразин (Е 102), тальк;

1 капсула содержит гранулы лансопразола, пересчитанные на лансопразол 30 мг;

вспомогательные вещества: сахар, метакрилатный сополимер, крахмал, гипромеллоза, натрия гидрофосфат дигидрат, титана диоксид, полиэтиленгликоль, тальк, натрия лаурилсульфат, полисорбат-80, натрия гидроксид.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой; капсулы.

Основные физико-химические свойства.

таблетки тинидазола: таблетки, покрытые оболочкой, двояковыпуклые, круглой формы, жёлтого цвета;

таблетки кларитромицина: таблетки жёлтого цвета, продолговатой формы, двояковыпуклые, покрытые оболочкой, с риской на одной стороне;

капсулы лансопразола: твёрдые желатиновые капсулы, корпус оранжевого цвета, крышечка белого цвета, с маркировкой «S» на крышечке и корпусе, содержат гранулы белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Комбинации для эрадикации H. pylori. Лансопразол, кларитромицин и тинидазол. Код АТХ A02BD09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кларитромицин — это макролидный антибиотик, обладающий антибактериальной активностью в отношении многих аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая H. pylori. Антибактериальное действие кларитромицина обусловлено подавлением синтеза белка за счёт связывания с 50S субъединицей рибосомальной мембраны микробной клетки. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК90) кларитромицина и его активного метаболита 14-гидроксикларитромицина в отношении H. pylori составляет 0,06 мкг/мл.

Лансопразол блокирует конечную стадию образования соляной кислоты. В канальцах париетальных клеток желудка превращается в активную форму — сульфенамид, который необратимо взаимодействует с SH-группами Н⁺-К⁺-АТФ-азы (протонного насоса). Снижает базальную и стимулированную (пищей, пентагастрином, инсулином) секрецию и объём секрета. Восстановление активности Н⁺-К⁺-АТФ-азы происходит со скоростью полувыведения 30–48 часов. Среднесуточное значение рН желудочного сока повышается до 2,9 (процент времени сохранения рН выше 3 составляет 47,6). После прекращения приёма уровень кислотности остаётся ниже 50 % от исходного в течение 39 часов, при этом «рикошетного» увеличения секреции не наблюдается. У пациентов с синдромом Золлингера–Эллисона действие препарата продолжается дольше. Подавляет продукцию пепсина (повышается уровень пепсиногена в сыворотке крови). Обладает гастропротективным действием: повышает оксигенацию слизистой оболочки, усиливает секрецию бикарбонатов. Подавляет рост H. pylori (минимальная подавляющая концентрация составляет 0,78–6,25 мг/л), способствует образованию в слизистой оболочке специфических иммуноглобулинов А. Снижает кровоток в антральном отделе желудка, пилорусе и луковице двенадцатиперстной кишки в среднем на 17 %, тормозит моторно-эвакуаторную функцию желудка. Подавление секреции сопровождается увеличением количества нитрозобактерий и повышением концентрации нитратов в желудочном секрете. Повышает концентрацию гастрина в сыворотке крови на 50–100 %. Обеспечивает более быстрое заживление и ослабление симптомов при язве двенадцатиперстной кишки. Эффективен при лечении язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, резистентной к Н₂-блокаторам. Одновременное применение кларитромицина и лансопразола потенцирует фармакокинетические показатели обоих препаратов. Частота эрадикации H. pylori значительно возрастает при включении в данную комбинацию тинидазола — представителя группы нитроимидазолов, обладающего антимикробной активностью в отношении анаэробных бактерий и простейших, а также против H. pylori. Благодаря высокой липофильности тинидазол легко проникает внутрь анаэробных микроорганизмов, где восстанавливается нитроредуктазой и разрушает спиральную структуру ДНК.

Таким образом, лансопразол в сочетании с антибиотикотерапией обеспечивает быстрое облегчение симптомов и заживление язвы. Кларитромицин и лансопразол не проявляли мутагенных свойств в различных тестах.

Фармакокинетика.

Кларитромицин при приёме внутрь быстро и достаточно полно всасывается. Пища замедляет всасывание, не оказывая существенного влияния на биодоступность. После однократного приёма регистрируются два пика сывороточной концентрации. Второй пик обусловлен способностью концентрироваться в желчном пузыре с последующим постепенным или быстрым высвобождением. В плазме связывается с сывороточными белками (более 90 %). Около 20 % принятой дозы сразу окисляется в печени с образованием основного активного метаболита — 14-гидроксикларитромицина. Биотрансформация катализируется ферментами цитохромного комплекса Р450. Хорошо проникает в жидкости и ткани организма, создавая концентрации, превышающие уровень в плазме крови в 10 раз. Период полувыведения при приёме дозы 500 мг составляет 7–9 часов. Выводится с мочой в неизменённом виде до 30 %, остальное — в виде метаболитов.

Лансопразол быстро всасывается, его абсолютная биодоступность составляет почти 40 %. Пища не влияет на всасывание лансопразола. Препарат подвергается обширному метаболизму в печени. Период полувыведения из плазмы крови составляет 0,5–1 час. Около 80 % лансопразола выводится почками. После перорального применения начало антисекреторного действия лансопразола отмечается уже через 1 час. Продолжительность подавления секреции соляной кислоты в желудке составляет почти 24 часа. После повторного введения препарата в дозе 20 мг/сут суточная внутрижелудочная кислотность снижается на 97 %.

Показано, что одновременное применение лансопразола и кларитромицина благоприятно влияет на фармакокинетические свойства последнего. Средняя максимальная концентрация (С_max) была на 10 % выше, средняя С_min — на 27 % выше, а средняя AUC (площадь под кривой «концентрация–время») — на 15 % больше, чем при применении кларитромицина отдельно. Концентрация кларитромицина в тканях желудка и слизи также повышалась при его одновременном введении с лансопразолом.

Тинидазол при приёме внутрь быстро всасывается, степень абсорбции составляет около 90 %. Накапливается в крови, С_max достигается через 2 часа. Связывание с белками плазмы — 10 %. Легко проникает в различные ткани и жидкости организма, проходит через гематоэнцефалический барьер. Подвергается биотрансформации, основными метаболитами являются фармакологически активные гидроксилированные вещества (подавляют рост анаэробных микроорганизмов и могут усиливать действие тинидазола). Медленно выводится (в том числе метаболиты) почками (интенсивная реабсорбция в почечных канальцах). Период полувыведения у взрослых составляет 10–14 часов.

Клинические характеристики.

Показания.

Язва желудка и двенадцатиперстной кишки, хронический гастрит, ассоциированные с H. pylori.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к лансопразолу, кларитромицину или другим макролидным антибиотикам, тинидазолу или другим производным 5-нитроимидазола. Одновременное применение со следующими средствами: атазанавир, астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин (поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes)); алкалоиды спорыньи, например эрготамин, дигидроэрготамин (поскольку это может привести к эрготоксичности), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), которые в значительной степени метаболизируются CYP3A4, такие как ловастатин или симвастатин (из-за повышенного риска развития миопатии, включая рабдомиолиз). Патологические изменения крови. Органические поражения нервной системы. Одновременное применение кларитромицина (и других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином. Одновременное применение кларитромицина с тикагрелором, ивабрадином или ранолазином. Одновременное применение кларитромицина и перорального мидазолама. Одновременное применение кларитромицина и ломитамида. Удлинение интервала QT или желудочковые сердечные аритмии в анамнезе, включая пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes). Тяжелая печеночная недостаточность и сопутствующая почечная недостаточность. Электролитный дисбаланс: гипокалиемия или гипомагниемия (из-за риска удлинения интервала QT).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Применение нижеперечисленных препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействия.

Цизаприд, пимозид, астемизол, терфенадин. Повышение уровня цизаприда в сыворотке крови наблюдалось при его совместном применении с кларитромицином, что может привести к удлинению интервала QT и появлению аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и torsade de pointes. Подобные эффекты отмечались и при одновременном применении пимозида и кларитромицина. Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадина, приводя к повышению уровней терфенадина в сыворотке крови, что иногда ассоциировалось с сердечными аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsade de pointes. При одновременном применении терфенадина и кларитромицина наблюдалось повышение уровня кислого метаболита терфенадина в 2–3 раза и удлинение интервала QT, что не привело ни к какому клинически заметному эффекту. Подобные эффекты отмечались и при одновременном применении астемизола и других макролидов.

Алкалоиды спорыньи. Постмаркетинговые сообщения свидетельствуют, что одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, характеризующегося вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано, поскольку эти статины в значительной степени метаболизируются CYP3A4 и одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении кларитромицина и этих статинов. Если лечение кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить на время курса лечения.

Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. В ситуациях, когда избежать одновременного применения кларитромицина со статинами невозможно, рекомендуется назначать минимальную зарегистрированную дозу статина. Возможен прием статина, который не зависит от метаболизма CYP3A (например, флувастатина). Необходим мониторинг пациентов на выявление признаков и симптомов миопатии.

Ломитапид. Одновременное применение кларитромицина с ломитапидом противопоказано из-за возможного заметного повышения уровня трансаминаз (см. раздел «Противопоказания»).

Применение кларитромицина также противопоказано с алкалоидами спорыньи, пероральным мидазоламом, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются преимущественно CYP3A4 (например, ловастатином и симвастатином), колхицином, тикагрелором, ивабрадином и ранолазином (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику кларитромицина.

CYP3A-связанные взаимодействия. Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A кларитромицином (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровней рифабутина и снижению уровней кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска развития увеита.

Известно или предполагается влияние следующих лекарственных средств на концентрацию кларитромицина в крови, поэтому может потребоваться изменение дозы или применение альтернативной терапии.

Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин, рифапентин. Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, снижая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина — микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина различна в отношении различных бактерий, ожидаемого терапевтического эффекта может не быть достигнуто при совместном применении кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.

Этравирин. Действие кларитромицина ослаблялось этравирином; однако концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет пониженную активность против Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность против этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения МАС следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицину лекарственных средств.

Флуконазол. Применение флуконазола 200 мг в сутки вместе с кларитромицином 500 мг дважды в сутки приводило к повышению равновесной Cmin кларитромицина в среднем на 33 % и AUC — на 18 %. Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не изменялись при совместном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не требуется.

Ритонавир. Фармакокинетическое исследование показало, что применение ритонавира 200 мг каждые 8 часов и кларитромицина 500 мг каждые 12 часов приводило к значительному подавлению метаболизма кларитромицина. Cmax кларитромицина повышалась на 31 %, Cmin — на 182 % и AUC — на 77 %. Отмечалось полное подавление образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за большого терапевтического окна уменьшение дозы кларитромицина пациентам с нормальной функцией почек не требуется. Пациентам с почечной недостаточностью необходимо корректировать дозу: при CLCR 30–60 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 50 % до максимальной дозы 1 таблетка пролонгированного действия в сутки; при CLCR < 30 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 75 %. В этом случае данную форму препарата не следует применять, поскольку она не позволяет адекватно снизить дозу. Дозы кларитромицина, превышающие 1 г/сут, не следует применять вместе с ритонавиром.

Такие же корректировки дозы следует проводить для пациентов с нарушением функции почек при применении ритонавира как фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир.

Влияние кларитромицина на фармакокинетику других лекарственных средств.

Антиаритмические средства. Имеются постмаркетинговые сообщения о развитии пируэтной желудочковой тахикардии, возникшей при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT. При терапии кларитромицином следует следить за концентрациями этих препаратов в сыворотке крови. В постмаркетинговом периоде сообщалось о развитии гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида, поэтому необходим мониторинг уровня глюкозы крови при одновременном применении этих средств.

Гидроксихлорохин и хлорохин: кларитромицин следует применять с осторожностью пациентам, получающим эти препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT, поскольку существует риск сердечной аритмии и серьезных сердечно-сосудистых осложнений.

Пероральные гипогликемические средства / инсулин. При совместном применении с определенными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать фермент CYP3A, что может привести к гипогликемии. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы.

CYP3A-связанные взаимодействия. Совместное применение кларитромицина, известного как ингибитор фермента CYP3A, и препарата, который в основном метаболизируется CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций. Следует быть осторожными при применении кларитромицина пациентам, получающим терапию лекарственными средствами — субстратами CYP3A, особенно если CYP3A-субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин) и/или в значительной степени метаболизируется этим ферментом. Может потребоваться изменение дозы и, по возможности, тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственного средства, метаболизирующегося CYP3A, для пациентов, одновременно применяющих кларитромицин.

Известно (или предполагается), что нижеперечисленные лекарственные препараты или группы препаратов метаболизируются одним и тем же CYP3A-изоферментом: альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин, ривароксабан, апиксабан), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, но этот список не является полным. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, которые метаболизируются другим изоферментом системы цитохрома Р450.

Пероральные антикоагулянты прямого действия. Пероральные антикоагулянты прямого действия дабигатран и эдоксабан являются субстратами для эффлюксного переносчика Р-гликопротеина (Pgp). Ривароксабан и апиксабан метаболизируются CYP3A4 и также являются субстратами Pgp. Применение пероральных антикоагулянтов прямого действия, таких как дабигатран, ривароксабан и апиксабан, совместно с кларитромицином требует осторожности, особенно для пациентов, имеющих высокий риск возникновения кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Омепразол. Применение кларитромицина (500 мг каждые 8 часов) в комбинации с омепразолом (40 мг в сутки) у взрослых здоровых добровольцев приводило к повышению равновесных концентраций омепразола (Cmax, AUC0-24, t1/2 повышались на 30 %, 89 % и 34 % соответственно). При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 часов составляло 5,2, при совместном применении омепразола с кларитромицином — 5,7.

Силденафил, тадалафил и варденафил. Одновременное назначение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом, которые по крайней мере частично метаболизируются CYP3A, скорее всего приведет к увеличению экспозиции ингибитора фосфодиэстеразы, что может потребовать уменьшения дозы ингибитора фосфодиэстеразы.

Теофиллин, карбамазепин. Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое (p ≤ 0,05) увеличение концентрации теофилина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином.

Толтеродин. Толтеродин в основном метаболизируется 2D6-изоформой цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако у популяции пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. У этой популяции подавление CYP3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродина. Для таких пациентов снижение дозы толтеродина может быть необходимым при его применении с ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин.

Триазолбензодиазепины (например, альпразолам, мидазолам, триазолам). При применении мидазолама и кларитромицина (500 мг дважды в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раза после внутривенного введения и в 7 раз после перорального применения мидазолама. Следует избегать комбинированного применения перорального мидазолама и кларитромицина. При внутривенном применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной корректировки дозы. Следует соблюдать такие же меры предосторожности при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.

Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы (такие как сонливость и спутанность сознания) при совместном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможное усиление фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Двусторонние лекарственные взаимодействия.

Атазанавир. Применение кларитромицина (500 мг дважды в сутки) с атазанавиром (400 мг один раз в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшению экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70 % с увеличением AUC атазанавира на 28 %. Поскольку кларитромицин имеет большой терапевтический диапазон, нет необходимости снижать дозу пациентам с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 50 % для пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин и на 75 % для пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин, используя соответствующую лекарственную форму. Дозы кларитромицина выше 1000 мг в сутки не следует применять вместе с ингибиторами протеазы.

Блокаторы кальциевых каналов. Из-за риска артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, которые метаболизируются CYP3A4 (такими как верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, которые получали кларитромицин вместе с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.

Итраконазол. Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазола и наоборот. При применении итраконазола вместе с кларитромицином пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления проявлений или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.

Саквинавир. Применение кларитромицина (500 мг дважды в сутки) с саквинавиром (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг трижды в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению AUC равновесного состояния саквинавира на 177 % и Сmax саквинавира на 187 % по сравнению с применением только саквинавира. При этом AUC и Сmax кларитромицина увеличивались примерно на 40 % по сравнению с применением только кларитромицина. Нет необходимости в коррекции доз, если оба лекарственных средства применять одновременно в течение ограниченного промежутка времени и в вышеуказанных дозах/лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением только саквинавира могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. Если саквинавир применять вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможные эффекты ритонавира на кларитромицин (см. выше).

Другие виды взаимодействий.

Аминогликозиды. С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксичными средствами, особенно с аминогликозидами.

Колхицин. Колхицин является субстратом CYP3A и Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды могут ингибировать CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина подавление Pgp и/или CYP3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов для выявления клинических симптомов токсичности колхицина. Дозу колхицина необходимо уменьшить при одновременном применении с кларитромицином для пациентов с нормальной почечной и печеночной функцией. Совместное применение кларитромицина с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано.

Дигоксин. Дигоксин считается субстратом Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин может ингибировать Pgp. При одновременном применении подавление Pgp может привести к повышению экспозиции дигоксина. При постмаркетинговом наблюдении сообщалось о повышении концентрации дигоксина в плазме крови пациентов, которые применяли кларитромицин вместе с дигоксином. У некоторых пациентов развивались признаки дигиталисной токсичности, включая потенциально летальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрации дигоксина в плазме крови пациентов при его применении с кларитромицином.

Зидовудин. Одновременное применение кларитромицина и зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов может приводить к снижению равновесных концентраций зидовудина в плазме крови. Кларитромицин может препятствовать абсорбции перорального зидовудина при одновременном приеме; этого в значительной степени можно избежать, соблюдая 4-часовой интервал между приемами кларитромицина и зидовудина. О такой взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидезоксинонзина детям не сообщалось. Такая взаимодействие маловероятна при назначении кларитромицина для внутривенного введения.

Фенитоин и вальпроат. Были спонтанные и опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются такими, что метаболизируются CYP3A (например, с фенитоином и вальпроатом). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в плазме крови при одновременном назначении их с кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровней в плазме крови.

Кортикостероиды. Необходимо быть осторожными при одновременном применении кларитромицина с системными и ингаляционными кортикостероидами, которые в основном метаболизируются CYP3A, поскольку может повышаться системная экспозиция кортикостероидов. В случае одновременного применения за пациентами следует тщательно наблюдать в отношении побочных эффектов системных кортикостероидов.

Лансопразол.

Атазанавир. Лансопразол, как и другие ингибиторы протонной помпы, снижает концентрацию атазанавира (ингибитора ВИЧ-протеазы), всасывание которого зависит от желудочной кислотности, поэтому может влиять на терапевтическое действие атазанавира и развитие резистентности к ВИЧ-инфекции. Противопоказано одновременное применение атазанавира и лансопразола.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся системой цитохромов P450. Лансопразол может повышать в плазме крови концентрацию препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 (варфарин, антипирин, индометацин, ибупрофен, фенитоин, пропранолол, преднизолон, диазепам, кларитромицин или терфенадин).

Лекарственные средства, ингибирующие CYP2C19 (флувоксамин). Флувоксамин приводит к значительному повышению (в 4 раза) концентрации лансопразола в плазме крови. При одновременном применении необходима коррекция дозы лансопразола.

Лекарственные средства, индуцирующие CYP2C19 и CYP3A4 (рифампицин, зверобой). Индукторы CYP2C19 и CYP3A4 могут значительно уменьшить концентрации лансопразола в плазме крови. При одновременном применении необходима коррекция дозы лансопразола.

Лекарственные средства, при всасывании которых важное значение имеет рН. Лансопразол вызывает длительное подавление желудочной секреции, поэтому теоретически возможен влияние лансопразола на биодоступность препаратов, для которых при всасывании значение рН является важным (итраконазол, эфиры ампициллина).

Амоксициллин. Клинических проявлений взаимодействий лансопразола с амоксициллином не наблюдалось.

Сукральфат и антацидные лекарственные средства могут уменьшать биодоступность лансопразола, поэтому лансопразол необходимо принимать минимум через 1 час после применения этих препаратов.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства. Не выявлено клинически значимого взаимодействия между лансопразолом и нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами.

Теофиллин. При одновременном применении лансопразола с теофиллином (CYP1A2, CYP3A) отмечается умеренное повышение (10 %) клиренса теофиллина, но клиническое значение их взаимодействий маловероятно. Однако для поддержания клинически эффективных концентраций теофиллина отдельным больным может потребоваться коррекция дозы теофиллина на начале или при прекращении лечения лансопразолом.

Варфарин. Лансопразол не влияет на фармакокинетику варфарина и протромбиновое время. Повышение МНО и протромбинового времени может привести к кровотечениям и даже до летального исхода.

Дигоксин. При одновременном применении дигоксина и лансопразола наблюдается повышение уровня дигоксина в плазме крови.

Такролимус. При одновременном применении лансопразола и такролимуса может повышаться концентрация такролимуса в плазме крови, особенно у пациентов, которым проводили трансплантацию.

Тинидазол.

Тинидазол совместим с сульфаниламидами и антибиотиками (аминогликозиды, эритромицин, рифампицин, цефалоспорины).

Не рекомендуется назначать вместе с этионамидом.

Фенобарбитал ускоряет инактивацию в печени.

Тинидазол усиливает эффект непрямых коагулянтов (для уменьшения риска развития кровотечений рекомендуется уменьшать их дозу на 50 %).

Алкоголь. Одновременное применение тинидазола и алкоголя может приводить к дисульфирамоподобной реакции, поэтому такой комбинации следует избегать.

Антикоагулянты. Препараты с подобной химической структурой потенцируют эффекты антикоагулянтов для перорального применения. Следует часто проверять показатели протромбинового времени и, при необходимости, корректировать дозу антикоагулянта.

Особенности применения.

Длительное или повторное применение антибиотиков, в том числе кларитромицина, может привести к избыточному росту нечувствительных бактерий и грибов. При развитии суперинфекции следует прекратить применение кларитромицина и начать соответствующую терапию.

Применение любой антимикробной терапии, включая кларитромицин, для лечения инфекции H. pylori может привести к развитию микробной резистентности. У небольшого количества пациентов может развиться резистентность микроорганизмов H. pylori к кларитромицину.

Во время применения кларитромицина сообщалось о нарушениях функции печени, включая повышение уровня печеночных ферментов, гепатоцеллюлярный и/или холестатический гепатит с желтухой или без нее. Нарушения функции печени могут быть тяжелыми и обычно обратимы. В отдельных случаях сообщалось о печеночной недостаточности со смертельным исходом, которая, в основном, ассоциировалась с тяжелыми общими заболеваниями и/или сопутствующей медикаментозной терапией. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при появлении таких признаков и симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боль в животе.

Сообщалось о развитии диареи от легкой степени тяжести до псевдомембранозного колита со смертельным исходом, вызванного Clostridium difficile, при применении практически всех антибактериальных препаратов, включая кларитромицин. Необходимо всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Кроме того, необходимо тщательно собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщалось даже через 2 месяца после применения антибактериальных препаратов.

В случае развития тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS, болезнь Шенлейна-Геноха, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и начать соответствующее лечение.

Сообщалось об усилении симптомов myasthenia gravis у пациентов, принимавших кларитромицин.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с пероральными антикоагулянтами прямого действия, такими как дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан, особенно у пациентов с высоким риском развития кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тинидазол вызывает потемнение мочи.

Препарат выводится печенью и почками. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением функции печени, а также при умеренной или тяжелой степени нарушения функции почек.

Из-за риска удлинения интервала QT следует с осторожностью применять препарат у пациентов с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, брадикардией (<50 ударов/минуту) или при одновременном применении с другими препаратами, ассоциированными с удлинением интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

С осторожностью следует применять препарат одновременно с триазолобензодиазепинами (например, триазолам), внутривенным мидазоламом, ототоксическими средствами (особенно с аминогликозидами), индукторами фермента цитохрома CYP3A4, статинами (применение с ловастатином и симвастатином противопоказано), пероральными гипогликемическими средствами (например, производными сульфонилмочевины) и/или инсулином, пероральными антикоагулянтами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Во время лечения препаратом запрещается употребление алкогольных напитков из-за возможного развития дисульфирамоподобной реакции (спазмы в животе, тошнота, рвота).

Препараты с аналогичной химической структурой к тинидазолу усиливают действие пероральных антикоагулянтов. Следует часто проверять показатели протромбинового времени и, при необходимости, корректировать дозу антикоагулянта.

Следует учитывать возможную перекрестную резистентность между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Препарат рекомендуется назначать пациентам, которые ранее не применяли препараты группы нитроимидазолов.

Капсулы лансопразола содержат сахар, что следует учитывать пациентам с сахарным диабетом.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Клатинол® противопоказан в период беременности и кормления грудью.

Безопасность применения кларитромицина в период беременности или кормления грудью не установлена. С учетом результатов проведенных исследований на животных и опыта применения у людей, вредное влияние на развитие эмбриона и плода не может быть исключено. Некоторые обсервационные исследования, в которых оценивалось влияние кларитромицина в I и II триместрах беременности, установили повышенный риск прерывания беременности по сравнению с отсутствием антибактериальной терапии или применением других антибактериальных средств в этот же период. Доступные эпидемиологические исследования риска возникновения врожденных пороков развития при применении макролидов, включая кларитромицин, в период беременности показали противоречивые результаты. Кларитромицин не следует применять в период беременности без тщательной оценки соотношения польза/риск.

Кларитромицин проникает в грудное молоко в небольших количествах. Установлено, что количество кларитромицина, получаемое младенцем, находящимся исключительно на грудном вскармливании, составляет приблизительно 1,7 % от дозы матери с поправкой на ее массу тела.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Применение препарата не влияет на способность управлять транспортными средствами или работать с потенциально опасными механизмами, а также заниматься деятельностью, требующей скорости реакции и согласованности действий. Однако с учетом возможных побочных эффектов следует соблюдать осторожность во время лечения Клатинолом®.

Способ применения и дозы.

Решение о схеме лечения, дозах препаратов и сроках лечения должен принимать врач. Рекомендуемая схема применения и дозировки: 1 стрип или блистер, содержащий 2 капсулы лансопразола, 2 таблетки кларитромицина и 2 таблетки тинидазола, рассчитанный на 1 сутки лечения. Утром принимать по 1 капсуле лансопразола и по 1 таблетке кларитромицина и тинидазола, вечером повторить приём препаратов.

Дополнительно к приёму комбинированного суточного набора необходимо принимать по 250 мг кларитромицина 2 раза в сутки в дополнение к предложенной схеме.

Рекомендуется 14-дневная терапия, соответствующая современным стандартам.

Дети.

Не применять в педиатрической практике.

Передозировка.

Кларитромицин.

Симптомы: возможны реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея). У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, который принял 8 граммов кларитромицина, развивались нарушения ментального статуса, параноидное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение: необходимо немедленное промывание желудка и симптоматическое лечение. Гемодиализ и диализ не приводят к значительному изменению уровня кларитромицина в крови.

Лансопразол.

Симптомы: не описаны (однократный приём в дозе 600 мг не сопровождался клиническими проявлениями передозировки).

Лечение: при подозрении на передозировку рекомендуется проведение поддерживающей и симптоматической терапии. Гемодиализ не является эффективным.

Тинидазол.

Случаи передозировки не описаны.

Специфического антидота нет. Тинидазол удаляется при гемодиализе.

Побочные реакции.

Кларитромицин.

Инфекции и инвазии: кандидоз, гастроэнтерит, инфекция, вагинальная инфекция; псевдомембранозный колит, бешеное воспаление.

Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, нейтропения, тромбоцитемия, эозинофилия, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактические и анафилактоидные реакции, ангионевротический отек.

Метаболические нарушения: анорексия, снижение аппетита, гипогликемия.

Психические нарушения: бессонница, тревожность, нервозность, крики, психозы, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания.

Со стороны центральной нервной системы: дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), головная боль, искажение вкуса; сонливость, тремор, судороги, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия.

Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: головокружение, ухудшение слуха, звон в ушах, потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: удлинение интервала QT, ощущение сердцебиения, желудочковые тахикардии, включая пароксизмальную тахикардию типа «пируэт» (torsades de pointes), кровоизлияние.

Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастрит, прокталгия, вздутие живота, запор, сухость во рту, отрыжка, острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов, тошнота, рвота, изменение вкусовых ощущений, боли в области желудка, диарея, стоматит, глоссит.

Со стороны гепатобилиарной системы: отклонение от нормы функциональных проб печени, холестаз, гепатит, повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ, печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярная желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, гипергидроз, зуд, макулопапулезная сыпь, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная кожная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), акне, целлюлит, болезнь Шенлейна-Геноха, эритразма, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, анафилактоидные реакции.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечные спазмы, миалгия, рабдомиолиз (в некоторых сообщениях о развитии рабдомиолиза кларитромицин применяли совместно с другими лекарственными средствами, которые известны как ассоциированные с рабдомиолизом (например, статины, фибраты, колхицин или аллопуринол)), миопатия, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения: недомогание, лихорадка, астения, боль в груди, озноб, повышенная утомляемость.

Лабораторные исследования: повышение уровней щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы в плазме крови, повышение международного нормализованного отношения, увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи.

При применении кларитромицина в виде лиофилизированного порошка для приготовления раствора для инфузий сообщалось о развитии следующих побочных реакций: потеря сознания, дискенезия, остановка сердца, фибрилляция предсердий, экстрасистолия, вазодилатация, астма, эмболия легочных сосудов, эзофагит, буллезный дерматит, целлюлит, скелетно-мышечная ригидность, повышение уровней креатинина и мочевины в плазме крови.

Пациенты с нарушением иммунной системы.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией и других пациентов с нарушением иммунной системы, которые применяли высокие дозы кларитромицина дольше, чем рекомендовано, для лечения микобактериальных инфекций, часто было трудно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, от симптомов основного или сопутствующих заболеваний.

Тинидазол.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диспепсические расстройства, такие как снижение аппетита, тошнота, иногда рвота, диарея, боль в животе, анорексия, налет на языке, глоссит, стоматит.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, головная боль, локомоторная атаксия, дизартрия, парестезии, гипестезия, периферическая нейропатия, вертиго, нарушение чувствительности, металлический привкус во рту, приливы.

Общие нарушения: повышенная утомляемость, повышение температуры тела.

Со стороны крови и лимфатической системы: преходящая лейкопения.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: судорожные реакции.

Со стороны мочевыделительной системы: окрашивание мочи в темный цвет.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, крапивница, сыпь, зуд (отдельные случаи), ангионевротический отек.

Лансопразол.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия, аритмия, брадикардия, боль в сердце, цереброваскулярные изменения (инсульт), артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, мигрень, инфаркт миокарда, ощущение сердцебиения, шок (циркуляторная недостаточность), вазодилатация, синкопе, тахикардия.

Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия, панцитопения или агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, нейтропения, тромботическая и тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны нервной системы: головная боль, редко: сонливость, головокружение, вертиго, гемиплегия, тремор, парестезии.

Психические нарушения: страх, депрессия, возбуждение, амнезия, раздражительность, апатия, галлюцинации, враждебность, нервозность, бессонница, нарушение мышления, спутанность сознания.

Со стороны дыхательной системы: астма, бронхит, сильный кашель, фарингит, ринит, икота, носовое кровотечение, легочное кровотечение, пневмония, воспаление или инфекция верхних дыхательных путей.

Со стороны органов зрения: боль в глазах, нарушения зрения, помутнение зрения, дефекты полей зрения.

Со стороны органов слуха: шум в ушах, глухота, средний отит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор; боль в брюшной полости; диарея; тошнота; диспепсия; вкусовые расстройства; неприятный запах изо рта; сухость во рту/жажда; дисфагия; кардиоспазм; отрыжка; рвота; эзофагеальный стеноз; эзофагеальная язва; эзофагит; изменение цвета кала; метеоризм; полипы желудка; гастроэнтерит; колит; желудочно-кишечные кровотечения, в т.ч. ректальные; рвота с примесью крови (гематемезис); повышение аппетита или снижение аппетита; анорексия; повышенное слюноотделение; мелена; стоматит; глоссит; панкреатит; тенезмы.

Со стороны гепатобилиарной системы: желтуха, гепатит, холелитиаз.

Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет, зоб, гипергликемия/гипогликемия, гипотиреоз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – высыпания на коже; редко – зуд, крапивница, пурпура, ангионевротический отек, петехии или выпадение волос, гипергидроз, акне, фоточувствительность; очень редко – такие тяжелые генерализованные реакции, как токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и полиморфная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в суставах, мышцах или костях, артрит/артралгия, миалгия.

Со стороны мочеполовой системы: интерстициальный нефрит, который может привести к почечной недостаточности, глюкозурия, гематурия, альбуминурия, камни в почках, задержка мочи.

Со стороны репродуктивной системы: мочеполовые расстройства, импотенция, снижение либидо, увеличение молочных желез или гинекомастия, болезненность молочных желез, нарушения менструаций.

Общие расстройства: анафилактоидные/анафилактические реакции, анафилактический шок, увеличение живота, аллергические реакции, астения, кандидоз, карцинома, боль в спине, ригидность шеи, боль в груди (не всегда специфическая), боль в тазу, гиперемия лица, нарушения речи, отеки, озноб, одышка, лихорадка, гриппоподобный синдром, инфекции (неспецифические), слабость.

Лабораторные исследования: повышение уровня АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы, креатинина, глобулинов, гамма-глутамилтранспептидазы, повышение/снижение уровня лейкоцитов, нарушение соотношения А/Г, изменения количества эритроцитов, билирубинемия, эозинофилия, гиперлипидемия, повышение/снижение электролитов, повышение/снижение холестерина, снижение гемоглобина, повышение уровня калия, мочевины, соли в моче, повышение уровня глюкокортикоидов, повышение уровня липопротеидов низкой плотности, повышение/снижение тромбоцитов, повышение уровня гастрина, положительный тест на скрытую кровь, альбуминурия, глюкозурия, гематурия.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей, сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.

Упаковка.

Комбинированный набор для перорального применения № 42: 2 таблетки желтого цвета круглой формы (тинидазола) + 2 таблетки желтого цвета продолговатой формы (кларитромицина) + 2 капсулы (лансопразола) – в стрипе; по 7 стрипов в картонной пачке с маркировкой на украинском языке.

Комбинированный набор для перорального применения № 42: 2 таблетки желтого цвета круглой формы (тинидазола) + 2 таблетки желтого цвета продолговатой формы (кларитромицина) + 2 капсулы (лансопразола) – в блистере; по 7 блистеров в картонной пачке с маркировкой на украинском языке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Эвертоджен Лайф Сайенсиз Лимитед / Evertogen Life Sciences Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Участок №: S-8, S-9, S-13/P и S-14/P TSIIC, Pharma SEZ, Green Industrial Park, Polepally (V), Jadcherla (M), Mahabubnagar, Telangana, IN-509 301, Индия /
Plot No: S-8, S-9, S-13/P & S-14/P TSIIC, Pharma SEZ, Green Industrial Park, Polepally (V), Jadcherla (M), Mahabubnagar, Telangana, IN-509 301, India.