КЕППРА

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КЕППРА® (Keppra®)

Состав:

действующее вещество: levetiracetam;

1 мл раствора содержит леветирацетама 100 мг;

вспомогательные вещества: кислота лимонная моногидрат, аммония глициризинат, натрия цитрат, метилпарабен (Е 218), пропилпарабен (Е 216), глицерин 85 % (Е 422), мальтит жидкий (Е 965), калия ацесульфам (Е 950), ароматическая добавка виноградная Firmenich 501040A, вода очищенная.

Лекарственная форма. Раствор для приема внутрь.

Основные физико-химические свойства: прозрачная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Противоэпилептические средства. Леветирацетам.

Код АТХ N03A Х14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Леветирацетам — активное вещество, производное пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противосудорожных лекарственных средств.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен. На основании проведённых исследований in vitro и in vivo предполагают, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональные уровни Са2+ путём частичного подавления тока через Са2+ каналы N-типа и снижения высвобождения Са2+ из внутринейрональных депо. Он также частично нивелирует подавление ГАМК- и глицин-регулируемого тока, вызванное действием цинка и β-карболинами. Кроме того, в ходе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2А, участвующий в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Сродство (в порядке ранжирования) леветирацетама и соответствующих аналогов к белку синаптических везикул 2А коррелировало с их противосудорожной активностью в моделях аудиогенной эпилепсии у мышей. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А может частично

объяснять механизм противосудорожного действия препарата.

Фармакодинамические эффекты

Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей парциальных и первично генерализованных приступов у животных, не вызывая проэпилептического эффекта. Основной метаболит неактивен.

У человека активность препарата подтверждена как в отношении парциальных, так и генерализованных эпилептических приступов (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция), что свидетельствует о широком фармакологическом профиле леветирацетама.

Фармакокинетика.

Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика имеет линейный характер и характеризуется низкой меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью. После повторного применения препарата клиренс не изменяется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечалось. Профиль фармакокинетики был схожим у здоровых добровольцев и пациентов с эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию уровни препарата в плазме можно предсказать по пероральной дозе леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому мониторинг плазменных уровней леветирацетама не требуется.

У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией препарата в слюне и плазме (соотношение концентраций в слюне/плазме колебалось от 1 до 1,7 после приёма таблеток для перорального применения и через 4 часа после приёма орального раствора).

Взрослые и подростки

Всасывание.

Леветирацетам быстро всасывается после перорального применения. Абсолютная пероральная биодоступность близка к 100 %. Пиковые концентрации в плазме крови (Cmax) достигаются через 1,3 часа после приёма препарата. Равновесное состояние достигается через 2 дня применения препарата дважды в сутки. Пиковые концентрации (Cmax) обычно составляют 31 и 43 мкг/мл после однократной дозы 1000 мг и повторной дозы 1000 мг дважды в день соответственно. Степень всасывания не зависит от дозы и не изменяется под действием пищи.

Распределение.

Данных о распределении препарата в тканях человека нет. Ни леветирацетам, ни его основной метаболит существенно не связываются с белками плазмы крови (< 10 %). Объём распределения леветирацетама составляет приблизительно от 0,5 до 0,7 л/кг, что приблизительно равно общему объёму воды в организме.

Метаболизм.

Метаболизм леветирацетама у человека незначителен. Основным путём метаболизма (24 % дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Изоформы печеночного цитохрома Р450 не участвуют в образовании основного метаболита — ucb L057. Гидролиз ацетамидной группы наблюдался в большом количестве тканей, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Также были выявлены два второстепенных метаболита. Один образовывался в результате гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6 % от дозы), второй — в результате раскрытия пирролидонового кольца (0,9 % от дозы).

Другие неопределённые компоненты составляли лишь 0,6 % от дозы.

Взаимного превращения энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита в условиях in vivo не наблюдалось.

В ходе исследований in vitro леветирацетам и его основной метаболит не подавляли активность основных изоформ печеночного цитохрома Р450 человека (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Также леветирацетам не подавляет глюкуронидацию вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или совсем не влиял на CYP1A1/2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Данные in vitro и in vivo о взаимодействии с пероральными контрацептивами, дигоксином

и варфарином указывают на то, что в условиях in vivo значимой индукции ферментов не ожидается. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами или наоборот маловероятно.

Выведение.

Период полувыведения препарата из плазмы у взрослых составлял 7±1 ч и не зависел от дозы, пути введения или повторного применения. Средний общий клиренс составлял 0,96 мл/мин/кг.

Основная часть препарата, в среднем 95 % дозы, выводилась с мочой (приблизительно 93 % дозы выводилось в течение 48 часов). С калом выводится лишь 0,3 % дозы.

Кумулятивное выведение с мочой леветирацетама и его основного метаболита составляло 66 % и 24 % от дозы соответственно в первые 48 часов. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует о выведении леветирацетама путём клубочковой фильтрации с последующей реабсорбцией в канальцах и о том, что основной метаболит также выводится путём активной канальцевой секреции в дополнение к клубочковой фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста период полувыведения увеличивается приблизительно на 40 % (10–11 часов). Это связано с ухудшением функций почек у данной популяции (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции почек.

Очевидный общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам со средними и тяжёлыми нарушениями функции почек рекомендуется корректировать поддерживающую суточную дозу леветирацетама в соответствии с клиренсом креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с ануретической терминальной стадией болезни почек период полувыведения составлял приблизительно 25 и 3,1 часа соответственно в межсессионный период и во время проведения диализа. В течение фракционного 4-часового сеанса диализа выводилось 51 % леветирацетама.

Нарушения функции печени.

У пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени соответствующих изменений клиренса леветирацетама не наблюдалось. У большинства пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени клиренс леветирацетама снижался более чем на 50 % вследствие сопутствующего нарушения функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Педиатрическая популяция.

Дети в возрасте от 4 до 12 лет.

После применения однократной дозы (20 мг/кг) у детей, больных эпилепсией (от 6 до 12 лет), период полувыведения леветирацетама составлял 6 часов. Видимый клиренс, скорректированный с учётом массы тела, был приблизительно на 30 % выше, чем у взрослых пациентов с эпилепсией. После повторного перорального применения (20–60 мг/кг/сутки) у больных эпилепсией детей (от 4 до 12 лет) леветирацетам всасывался быстро. Пиковые концентрации в плазме крови достигались через 0,5–1 час после приёма дозы. Пиковые концентрации и площадь под кривой зависимости концентрации от времени увеличивались линейно и зависели от дозы. Период полувыведения составлял приблизительно 5 часов; видимый общий клиренс — 1,1 мл/мин/кг.

Младенцы и дети в возрасте от 1 месяца до 4 лет.

После однократной дозы (20 мг/кг) орального раствора 100 мг/мл у больных эпилепсией детей (в возрасте от 1 месяца до 4 лет) леветирацетам всасывался быстро, пиковая концентрация в плазме крови наблюдалась приблизительно через 1 час после приёма дозы препарата. Фармакокинетические показатели свидетельствовали о том, что период полувыведения был короче (5,3 часа), чем у взрослых (7,2 часа), а видимый клиренс выше (1,5 мл/мин/кг), чем у взрослых (0,96 мл/мин/кг).

Результаты другого популяционного анализа фармакокинетики, проведённого у пациентов в возрасте от 1 месяца до 16 лет, свидетельствовали о значительной корреляции массы тела с видимым клиренсом (клиренс увеличивался при увеличении массы тела) и видимым объёмом распределения. Возраст также влиял на оба параметра. Этот эффект был более выраженным у младенцев младшего возраста, уменьшался с ростом и был пренебрежимо мал у детей в возрасте около 4 лет.

Данные обоих популяционных фармакокинетических анализов свидетельствовали о росте видимого клиренса леветирацетама приблизительно на 20 % при сопутствующем применении ферментиндукцирующих противосудорожных препаратов.

Клинические характеристики.

Показания.

Монотерапия (препарат выбора первого ряда) при лечении:

• парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и подростков в возрасте от 16 лет, у которых впервые диагностирована эпилепсия.

В качестве дополнительной терапии при лечении:

• парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и детей в возрасте от 1 месяца, страдающих эпилепсией;
• миоклонических судорог у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, страдающих ювенильной миоклонической эпилепсией;
• первично-генерализованных тонико-клонических приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любым вспомогательным веществам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противоэпилептические препараты.

Предрегистрационные данные, полученные в ходе клинических исследований с участием взрослых пациентов, указывают на то, что леветирацетам не влияет на сывороточные концентрации других противоэпилептических препаратов (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон), а они, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Отсутствуют данные о клинически значимом взаимодействии препарата у детей, а также у взрослых, получавших до 60 мг/кг/сут леветирацетама.

Ретроспективная оценка фармакокинетического взаимодействия у детей и подростков с эпилепсией (в возрасте от 4 до 17 лет) подтвердила, что дополнительная терапия с пероральным применением леветирацетама не влияла на равновесные сывороточные концентрации одновременно применяемых карбамазепина и вальпроата. Однако данные свидетельствуют, что клиренс леветирацетама на 20 % выше у детей, принимающих фермент-индуцирующие противоэпилептические средства. Коррекция дозы не требуется.

Пробенецид.

Пробенецид (500 мг 4 раза в сутки) — препарат, блокирующий канальцевую секрецию, подавляет почечный клиренс основного метаболита, но не самого леветирацетама. Однако концентрации этого метаболита остаются низкими.

Метотрексат.

Сообщалось, что одновременное применение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению/продлению концентрации метотрексата в крови до потенциально токсических уровней. Уровни метотрексата и леветирацетама в крови следует тщательно контролировать у пациентов, получающих лечение двумя препаратами одновременно.

Пероральные контрацептивы и фармакокинетические взаимодействия с другими препаратами.

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела); эндокринные показатели (уровни лютеинизирующего гормона и прогестерона) не изменялись. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина; значения протромбинового времени оставались неизменными. Дигоксин, пероральные контрацептивы и варфарин, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама при одновременном применении.

Слабительные средства.

В отдельных случаях сообщалось о снижении эффективности леветирацетама при одновременном применении осмотического слабительного средства макрогола с пероральным леветирацетамом. Поэтому макрогол не следует принимать перорально в течение одного часа до и одного часа после приема леветирацетама.

Пища и алкоголь.

Степень всасывания леветирацетама не зависит от пищи, однако скорость всасывания несколько снижается при приеме вместе с едой. Нет данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем.

Особенности применения.

Почечная недостаточность.

Пациенты с почечной недостаточностью могут нуждаться в коррекции дозы леветирацетама. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени рекомендуется оценить функцию почек до назначения препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Острое поражение почек.

Применение леветирацетама очень редко сопровождалось острым поражением почек, время возникновения которого варьировало от нескольких дней до нескольких месяцев.

Общий анализ крови.

Описаны редкие случаи снижения количества клеток крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) в связи с применением леветирацетама, как правило, в начале лечения. Рекомендуется проводить общий анализ крови пациентам, у которых наблюдаются значительная слабость, лихорадка, рецидивирующие инфекции или нарушения свёртывания крови (см. раздел «Побочные реакции»).

Суицид.

У пациентов, получавших лечение противосудорожными препаратами (в т.ч. леветирацетамом), отмечались случаи суицида, попыток суицида, суицидальных мыслей и поведения. Метаанализ результатов рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных лекарственных средств показал некоторое увеличение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска не изучен. В связи с наличием такого риска состояние пациентов следует контролировать на наличие признаков депрессии и/или суицидальных мыслей и поведения, а при необходимости — корректировать лечение. Пациентов (или их опекунов) следует предупредить о необходимости сообщать врачу о любых симптомах депрессии и/или суицидальных мыслях или поведении.

Необычное или агрессивное поведение.

Леветирацетам может вызывать психотические симптомы и нарушения поведения, включая раздражительность и агрессивность. За пациентами, принимающими леветирацетам, следует наблюдать на предмет развития психических симптомов, свидетельствующих о существенных изменениях настроения и/или личности. При появлении такого поведения рекомендуется адаптировать лечение или постепенно его отменить. При необходимости отмены лечения см. информацию в разделе «Способ применения и дозы».

Обострение приступов.

Как и при применении других противосудорожных лекарственных средств, применение леветирацетама может редко увеличить частоту или тяжесть приступов. Об этом парадоксальном эффекте чаще всего сообщали в течение первого месяца после начала применения леветирацетама или при повышении дозы. Этот эффект был обратимым после прекращения применения препарата или при снижении дозы. Пациентам следует порекомендовать немедленно обратиться за консультацией к врачу в случае обострения эпилепсии. Например, о недостаточной эффективности лечения или об обострении приступов сообщали у пациентов с эпилепсией, ассоциированной с мутациями α-субъединицы потенциалзависимых натриевых каналов.

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ).

В ходе постмаркетингового наблюдения сообщали о редких случаях удлинения интервала QT на ЭКГ. Леветирацетам следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT, у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, влияющие на интервал QT, и у пациентов с соответствующими сопутствующими заболеваниями сердца или электролитным дисбалансом.

Дети.

Имеющиеся данные по пациентам детского возраста не указывают на влияние на рост и половое созревание. Однако отдалённые последствия в отношении возможностей обучения, интеллекта, роста, эндокринных функций, полового созревания, репродуктивного потенциала у детей не изучены.

Вспомогательные вещества.

Препарат содержит метилпарабен (E 218) и пропилпарабен (E 216), которые могут вызывать аллергические проявления (возможно, отсроченные). Он также содержит жидкий мальтит, поэтому применение этого лекарственного средства противопоказано пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью фруктозы.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста.

Специальные рекомендации следует дать женщинам репродуктивного возраста. Лечение леветирацетамом следует пересмотреть, если женщина планирует беременность. Как и при применении всех противосудорожных средств, следует избегать внезапной отмены леветирацетама, поскольку это может привести к приступу судорог, что может иметь серьёзные последствия для женщины и нерождённого ребёнка. По возможности следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку лечение несколькими противосудорожными средствами может быть связано с более высоким риском врождённых пороков, чем при применении монотерапии, в зависимости от комбинации препаратов.

Беременность.

Большое количество постмаркетинговых данных, полученных от беременных женщин, применявших леветирацетам (более 1800 женщин, из которых 1500 женщин применяли препарат в течение первого триместра), не свидетельствует о повышенном риске значительных врождённых пороков. Имеется лишь ограниченное количество данных о развитии нервной системы детей, подвергшихся воздействию монотерапии препаратом Кеппра® in utero. Однако существующие эпидемиологические исследования (около 100 детей) не свидетельствуют о повышенном риске расстройств или задержки развития нервной системы. Леветирацетам можно применять во время беременности, если после тщательной оценки это считается клинически необходимым. В таком случае рекомендуется применять наименьшую эффективную дозу.

Физиологические изменения во время беременности могут влиять на концентрацию леветирацетама. Во время беременности наблюдалось снижение концентраций леветирацетама в плазме крови. Это снижение более выражено в третьем триместре (до 60 % от исходной концентрации до беременности). Беременным женщинам, получающим лечение леветирацетамом, следует обеспечить надлежащее клиническое наблюдение.

Грудное вскармливание.

Леветирацетам проникает в грудное молоко человека. Поэтому грудное вскармливание не рекомендуется. Однако если применение леветирацетама необходимо в период грудного вскармливания, следует взвесить пользу и риски лечения и важность грудного вскармливания.

Влияние на репродуктивную функцию.
В исследованиях на животных влияния на репродуктивную функцию не выявлено. Потенциальный риск для человека неизвестен, поскольку отсутствуют клинические данные.

Влияние на способность реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Леветирацетам незначительно или умеренно влияет на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Из-за возможной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут испытывать сонливость или другие симптомы, связанные с влиянием на центральную нервную систему, особенно в начале лечения или в процессе увеличения дозы. Поэтому таким пациентам следует быть осторожными при занятии деятельностью, требующей повышенной концентрации внимания, например при управлении автомобилем или работе с другими механизмами. Пациентам рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортными средствами и работы с другими механизмами до тех пор, пока не будет установлено, что их способность заниматься такой деятельностью не нарушена.

Способ применения и дозы.

Препарат применять внутрь независимо от приема пищи. Оральный раствор можно принимать после разведения в стакане воды или бутылочке для кормления. После перорального применения может ощущаться горький привкус леветирацетама.

Частичные приступы

Рекомендуемая доза для монотерапии (пациенты в возрасте от 16 лет) и дополнительной терапии одинакова и указана ниже.

Все показания

Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (12–17 лет) с массой тела от 50 кг

Начальная терапевтическая доза составляет 500 мг 2 раза в сутки. От этой дозы можно начинать уже в первый день лечения. Однако врач может назначить более низкую начальную дозу — 250 мг 2 раза в сутки — с учетом оценки снижения частоты судорожных приступов по сравнению с потенциальными побочными эффектами. Эту дозу можно увеличить до 500 мг 2 раза в сутки через 2 недели.

В зависимости от клинической эффективности и переносимости суточную дозу можно увеличить до 1500 мг 2 раза в сутки. Дозу можно увеличивать или уменьшать на 500 мг 2 раза в сутки каждые 2–4 недели.

Подростки (от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг и дети в возрасте от 1 месяца

Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, дозировку и форму выпуска в зависимости от массы тела, возраста и дозы. Информацию о коррекции дозировки в зависимости от массы тела см. в разделе «Дети».

Прекращение лечения

При необходимости отмены лечения рекомендуется постепенно прекращать прием леветирацетама (например, взрослым и подросткам с массой тела от 50 кг дозу следует уменьшать на 500 мг дважды в сутки каждые 2–4 недели; младенцам в возрасте от 6 месяцев, детям и подросткам с массой тела менее 50 кг — уменьшать дозу не более чем на 10 мг/кг дважды в сутки каждые две недели; младенцам в возрасте до 6 месяцев — уменьшать дозу не более чем на 7 мг/кг дважды в сутки каждые две недели).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста необходима только при нарушении функции почек (см. раздел «Пациенты с нарушением функции почек» ниже).

Пациенты с нарушением функции почек

Суточную дозу леветирацетама необходимо подбирать индивидуально.

У взрослых пациентов дозу препарата следует корректировать, как показано в таблице 1 ниже. Для коррекции дозы необходимо определить клиренс креатинина пациента (КК) в мл/мин.

У взрослых и подростков с массой тела 50 кг и более КК в мл/мин можно рассчитать по уровню креатинина в сыворотке крови (мг/дл) по следующей формуле:

[140 ─ возраст (в годах)] × масса тела (кг)

КК (мл/мин) = -------------------------------------------------------------- × 0,85 (для женщин).

72 × креатинин сыворотки крови (мг/дл)

Затем КК следует скорректировать с учетом площади поверхности тела (ППТ), как указано ниже:

КК (мл/мин)

КК (мл/мин/1,73 м²) = --------------------------- × 1,73.

ППТ пациента (м²)

Таблица 1

Рекомендации по коррекции дозы для взрослых пациентов и подростков с массой тела 50 кг и более

с нарушением функции почек

(1) В первый день лечения рекомендуется применить нагрузочную дозу леветирацетама 750 мг.

(2) После диализа рекомендуется применить дополнительную дозу 250–500 мг.

Для детей с почечной недостаточностью дозу леветирацетама необходимо корректировать в соответствии с функцией почек, поскольку клиренс леветирацетама связан с функцией почек. Данная рекомендация основана на исследовании с участием взрослых пациентов с нарушением функции почек.

Для подростков, детей и младенцев СКФ в мл/мин/1,73 м2 можно рассчитать по уровню креатинина в сыворотке (мг/дл), применяя следующую формулу (формула Шварцца):

рост (см) × ks

СКФ (мл/мин/1,73 м2) = --------------------------------- .

креатинин сыворотки крови (мг/дл)

У доношенных младенцев в возрасте до 1 года ks = 0,45; у детей в возрасте до 13 лет и подростков-девушек ks = 0,55; у подростков-юношей ks = 0,7.

Таблица 2

Рекомендации по коррекции дозы для младенцев, детей и подростков с массой тела менее 50 кг с нарушением функции почек

(1) При дозировке до 250 мг, при дозах, не кратных 250 мг, когда рекомендуемая дозировка не может быть достигнута приёмом нескольких таблеток, а также для пациентов, которые не могут проглотить таблетки, следует применять препарат Кеппра®, раствор для приёма внутрь.

(2) В первый день лечения рекомендуется применить нагрузочную дозу леветирацетама 10,5 мг/кг (0,105 мл/кг).

(3) В первый день лечения рекомендуется применить нагрузочную дозу леветирацетама 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

(4) После диализа рекомендуется применить дополнительную дозу 3,5–7 мг/кг (0,035–0,07 мл/кг).

(5) После диализа рекомендуется применить дополнительную дозу 5–10 мг/кг (0,05–0,1 мл/кг).

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекция дозы не требуется для пациентов со слабыми и умеренными нарушениями функции печени. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени клиренс креатинина может не в полной мере отражать степень почечной недостаточности. Поэтому пациентам с клиренсом креатинина < 60 мл/мин/1,73 м² суточную поддерживающую дозу рекомендуется снизить на 50 %.

Дети

Врач должен назначать наиболее подходящую лекарственную форму, дозировку и форму выпуска в зависимости от возраста, массы тела и дозы.

Младенцам и детям в возрасте до 6 лет рекомендуется применять препарат Кеппра® в форме раствора для приёма внутрь. Кроме того, имеющиеся дозировки таблеток не подходят для начальной терапии детей с массой тела до 25 кг, для пациентов, которые не могут проглотить таблетки, или для применения доз до 250 мг. В этих случаях следует применять препарат Кеппра® в форме раствора для приёма внутрь.

Монотерапия

Безопасность и эффективность применения препарата Кеппра® в качестве монотерапии у детей и подростков до 16 лет не установлены.

Данные отсутствуют.

Подростки (в возрасте 16–17 лет) с массой тела от 50 кг с частичными приступами с вторичной генерализацией или без неё, у которых впервые диагностирована эпилепсия

См. выше раздел «Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (12–17 лет) с массой тела от 50 кг».

Дополнительная терапия для младенцев в возрасте 6–23 месяца, детей (2–11 лет) и подростков (12–17 лет) с массой тела менее 50 кг.

Начальная терапевтическая доза составляет 10 мг/кг дважды в сутки.

В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно увеличивать до 30 мг/кг дважды в сутки. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать более чем на 10 мг/кг дважды в сутки каждые две недели. Следует применять наименьшую эффективную дозу при всех показаниях.

Детям с массой тела 50 кг и более применять те же дозы, что и взрослым, при всех показаниях.

Информацию по применению при всех показаниях см. выше в разделе «Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (12–17 лет) с массой тела от 50 кг».

Таблица 3

Рекомендуемые дозы для младенцев в возрасте от 6 месяцев, детей и подростков

(1) Детям с массой тела 25 кг или меньше лечение следует начинать с препарата Кеппра®, 100 мг/мл, раствором для приема внутрь.

(2) Детям с массой тела 50 кг и более применять те же дозы, что и взрослым.

Дополнительная терапия для младенцев в возрасте от 1 до < 6 месяцев

Начальная терапевтическая доза составляет 7 мг/кг дважды в сутки.

В зависимости от клинической эффективности и переносимости дозу можно увеличивать до 21 мг/кг дважды в сутки. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать более чем на 7 мг/кг дважды в сутки каждые две недели. Следует применять наименьшую эффективную дозу.

Младенцам лечение следует начинать с препарата Кеппра®, 100 мг/мл, раствором для приема внутрь.

Таблица 4

Дозы, рекомендуемые для младенцев в возрасте от 1 до 6 месяцев

Способ применения орального раствора

Дозирование осуществлять с помощью мерного шприца|шприц-дозатора|, прилагаемого в упаковке.

Имеются три вида упаковки|объема|:

• флакон 300 мл с оральным шприцем 10 мл (соответствует 1000 мг леветирацетама) с ценой деления 0,25 мл (соответствует 25 мг) — для детей от 4 лет, подростков и взрослых;
• флакон 150 мл с оральным шприцем 3 мл| (соответствует 300 мг|миллиграмм-эквивалентам| леветирацетама) с|с| ценой деления 0,1 мл| (соответствует 10 мг|миллиграмм-эквивалентам|) — для младенцев и детей младшего возраста от 6 месяцев до < 4 лет;
• флакон 150 мл с оральным шприцем 1 мл (соответствует 100 мг леветирацетама) с ценой деления 0,05 мл (соответствует 5 мг) — для младенцев в возрасте от 1 до < 6 месяцев.

Отмеренную дозу развести в стакане воды или в бутылочке для кормления.

Дозирование раствора с помощью мерного шприца|шприц-дозатора|:

• открыть|открывать| флакон, нажав|нажимать| на колпачок и повернув|повернуть| его против|против| часовой стрелки (рис. 1);
• отделить переходник от шприца (рис. 2); вставить переходник в горлышко флакона (рис. 3). Убедиться, что он надежно закреплен;
• вставить шприц|шприц-дозатор| в открытый переходник (рис. 4); перевернуть|переворачивать| флакон дном вверх (рис. 5);
• набрать в шприц|шприц-дозатор| небольшое количество раствора, потянув поршень вниз (рис. 5А), затем нажать на поршень, чтобы|чтобы| удалить|удалять| любые пузырьки (рис. 5В);
• наполнить шприц|шприц-дозатор| раствором, потянув поршень до отметки, соответствующей необходимому количеству раствора в миллилитрах (мл), назначенного врачом|врачом| (рис. 5С);
• перевернуть|переворачивать| флакон дном вниз (рис. 6А). Извлечь шприц|шприц-дозатор| из|из| переходника (рис. 6В);
• ввести|вводить| содержимое шприца|шприц-дозатора| в стакан с|с| водой или бутылочку для кормления, нажав|нажимая| поршень до упора (рис. 7);
• полностью|полностью| выпить содержимое стакана/бутылочки для кормления;|стакана|
• закрыть флакон пластиковым колпачком;
• промыть шприц|шприц-дозатор| водой (рис. 8).

Дети.

Препарат Кеппра®, раствор для орального применения, можно назначать детям с 1 месяца. Врач подбирает оптимальную лекарственную форму и дозу в зависимости от возраста, массы тела и дозировки. Препарат не рекомендуется для применения детям до 1 месяца в связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности такого применения. Следует учитывать, что нельзя применять препарат в форме таблеток для начальной терапии детей с массой тела менее 25 кг при назначении высоких доз; пациентам, которые не могут проглатывать таблетки; для применения в дозах ниже 250 мг; в таких случаях необходимо применять форму раствора для перорального приема.

Безопасность применения препарата в качестве монотерапии у детей и подростков до 16 лет не установлена.

Передозировка .

Симптомы .

При передозировке препарата Кеппра® наблюдались сонливость, возбуждение, агрессия, угнетение дыхания, угнетение сознания, кома.

Лечение.

При острой передозировке необходимо промывание желудка или вызвать рвоту. Специфического антидота к леветирацетаму нет. При необходимости проводить симптоматическое лечение, включая применение гемодиализа (выводится 60 % леветирацетама и 74 % основного метаболита).

Побочные реакции.

Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях, как назофарингит, сонливость, головная боль, повышенная утомляемость и головокружение. Описываемый профиль побочных явлений основан на обобщенном анализе данных плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых всего приняли участие 3416 пациентов, получавших леветирацетам. Эти данные дополнены данными об использовании леветирацетама в соответствующих расширенных открытых исследованиях, а также опытом постмаркетингового применения. Профиль безопасности леветирацетама, как правило, схож в различных возрастных группах (взрослые и дети) при применении по установленным показаниям при эпилепсии.

Побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях (в отношении взрослых, подростков, детей и младенцев в возрасте от 1 месяца) и в постмаркетинговый период, перечислены в следующей таблице по классам систем органов с указанием частоты их возникновения. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000) и очень редко (< 1/10000).

Таблица 5

* Распространенность значительно выше у японцев по сравнению с пациентами не японского происхождения.

** Во время постмаркетингового наблюдения очень редкие случаи развития обсессивно-компульсивных расстройств (ОКР) наблюдались у пациентов с ОКР или психическими нарушениями в анамнезе.

Описание отдельных побочных реакций.

Риск анорексии возрастает при одновременном применении леветирацетама с топираматом.
При проявлениях алопеции в некоторых случаях отмечалось восстановление волосяного покрова после прекращения применения леветирацетама.

При проявлениях панцитопении в некоторых случаях наблюдалось угнетение костного мозга.

Случаи энцефалопатии обычно возникали в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев) и были обратимыми после прекращения лечения.

Дети.

В целом 190 пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследований. 60 из этих пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых исследований. В целом 645 пациентов в возрасте 4–16 лет получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследований. 233 из этих пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых исследований. В обеих указанных возрастных группах эти данные дополнены данными о применении леветирацетама в пострегистрационный период.

Кроме того, в ходе пострегистрационного исследования безопасности препарата лечение получали 101 младенец в возрасте до 12 месяцев. Новых данных о безопасности применения леветирацетама младенцам с эпилепсией в возрасте до 12 месяцев получено не было.

Профиль побочных реакций леветирацетама в целом схож в различных возрастных группах и при всех утвержденных показаниях при эпилепсии. Результаты по безопасности применения препарата детям, полученные в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований, соответствовали профилю безопасности леветирацетама у взрослых, за исключением побочных реакций со стороны поведения и психики, которые у детей встречались чаще, чем у взрослых. У детей и подростков в возрасте от 4 до 16 лет рвота (очень часто, 11,2 %), возбуждение (часто, 3,4 %), изменение настроения (часто, 2,1 %), аффективная лабильность (часто, 1,7 %), агрессия (часто, 8,2 %), аномальное поведение (часто, 5,6 %) и летаргия (часто, 3,9 %) наблюдались с большей частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле безопасности. У младенцев и детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет раздражительность (очень часто, 11,7 %) и нарушения координации (часто, 3,3 %) наблюдались с большей частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле безопасности.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании безопасности у детей, проведенном с целью подтверждения не меньшей эффективности препарата, оценивали влияние леветирацетама на когнитивные и нейропсихологические показатели у детей в возрасте от 4 до 16 лет с частичными приступами. Препарат Кеппра® не отличался (не был менее эффективным) от плацебо по изменению от исходного уровня внимания и памяти по шкале Leiter-R, общему показателю проверки памяти в популяции в соответствии с протоколом. Результаты, связанные с поведенческими и эмоциональными функциями, указывали на ухудшение у пациентов, получавших лечение леветирацетамом, агрессивного поведения, определяемого стандартизированно и систематически с использованием валидизированных инструментов (СВСL – Achenbach Child Behavior Checklist – Контрольный список детского поведения Ахенбаха). Однако у пациентов, получавших леветирацетам в ходе длительного открытого исследования последующего наблюдения, в среднем не наблюдалось ухудшения поведенческих и эмоциональных функций, в частности показатели агрессивного поведения не были хуже исходного уровня.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua».

Срок годности. 3 года.

После первого вскрытия упаковки: 7 месяцев.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 300 мл во флаконе; по 1 флакону с мерным пластиковым шприцем в картонной пачке с маркировкой на украинском языке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

НекстФарма САС, Франция /
NextPharma SAS, France.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

17 Роуте де Меулан, 78520 Лимай, Франция /
17 Route de Meulan, 78520 Limay, France.

Заявитель.

ЮСБ Фарма С.А., Бельгия /
UCB Pharma S.A., Belgium.

Местонахождение заявителя.

Алле де ла Решерш 60, В-1070 Брюссель - Бельгия /
Allee de la Recherche 60, B-1070 Bruxelles - Belgium.