ГЕПАМЕТИОН

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ГЕПАМЕТІОН® (HEPAMETION)

Состав:

действующее вещество: адеметионин;

1 таблетка содержит 949 мг S-аденозил-L-метионина 1,4 бутандисульфоната, что соответствует

500 мг катиона адеметионина;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), диоксид кремния коллоидный безводный, магния стеарат, смесь для покрытия (содержит: метакрилатный сополимер (тип А), тальк, диоксид титана (Е 171), диоксид кремния коллоидный безводный, натрия гидрокарбонат, натрия лаурилсульфат, полиэтиленгликоль (макрогол)).

Лекарственная форма. Таблетки кишечнорастворимые.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на систему пищеварения и процессы метаболизма. Аминокислоты и их производные. Код АТХ А16А А02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Адеметионин, или S-аденозил-L-метионин, является производным аминокислоты метионина. S-аденозил-L-метионин (адеметионин) — это природная аминокислота, присутствующая практически во всех тканях и жидких средах организма. Адеметионин действует преимущественно как кофермент и донор метильной группы в реакциях трансметилирования, которые являются неотъемлемым метаболическим процессом у человека и животных. Перенос метильных групп (трансметилирование) также играет важную роль в формировании двойного фосфолипидного слоя мембран клеток, способствуя текучести мембран. Адеметионин способен проникать через гематоэнцефалический барьер. Процесс трансметилирования с участием адеметионина является ключевым в образовании нейромедиаторов центральной нервной системы, включая катехоламины (дофамин, норадреналин, адреналин), серотонин, мелатонин и гистамин.

Адеметионин также является предшественником в образовании физиологических серосодержащих (тиоловых) соединений (цистеин, таурин, глутатион, коэнзим А) в реакциях транссульфурирования. Глутатион, наиболее мощный антиоксидант в печени, играет важную роль в печеночной детоксикации. Адеметионин повышает уровень печеночного глутатиона у пациентов с поражением печени как алкогольного, так и неалкогольного генеза. Фолиевая кислота (фолаты) и витамин В12 являются необходимыми кофакторами в процессах метаболизма и регенерации адеметионина.

Внутрипеченочный холестаз

Внутрипеченочный холестаз может быть одним из осложнений острых и хронических заболеваний печени и может проявляться независимо от их этиологии. Это патологическое состояние характеризуется снижением секреции желчи гепатоцитами, что приводит к накоплению в крови веществ, которые обычно выводятся с желчью, в частности билирубина, солей желчных кислот и ферментов.

Применение адеметионина позволяет преодолеть метаболический блок (превращение метионина в адеметионин), вызванный снижением активности фермента адеметионин-синтетазы. Таким образом, восстанавливаются физиологические механизмы, препятствующие развитию холестаза. В ходе различных экспериментальных исследований было установлено, что антихолестатический эффект адеметионина обусловлен: 1) восстановлением микротекучести цитоплазматических мембран за счёт адеметионин-зависимого синтеза мембранных фосфолипидов (снижение соотношения холестерин/фосфолипиды) и 2) преодолением метаболического блока в процессе транссульфурирования и, соответственно, восстановлением синтеза тиоловых групп, участвующих в эндогенных процессах детоксикации.

Фармакокинетика.

Абсорбция. У человека после внутривенного введения фармакокинетический профиль адеметионина является биэкспоненциальным и состоит из фазы быстрого выраженного распределения в тканях и фазы конечной элиминации с периодом полувыведения около 1,5 часа. Абсорбция при внутримышечном введении почти полная (96 %), максимальная плазменная концентрация достигается примерно через 45 минут после применения. После перорального применения кишечнорастворимых таблеток адеметионина максимальная плазменная концентрация является дозозависимой, составляет 0,5–1 мг/л и достигается через 3–5 часов после однократного приёма дозы от 400 мг до 1000 мг. Плазменная концентрация снижается до исходного уровня в течение 24 часов. Биодоступность после перорального применения повышается, если адеметионин принимать между приёмами пищи. При пероральном приёме таблетки абсорбируются в кишечном тракте и значительно повышают плазменную концентрацию адеметионина. Исследования на животных с использованием изотопных методов подтвердили, что пероральное применение адеметионина стимулирует образование метилированных соединений в печени. Также подтверждено, что усвоение адеметионина организмом происходит по типичным метаболическим путям, характерным для эндогенного соединения (трансметилирование, транссульфурирование, декарбоксилирование).

Распределение. Объём распределения составляет 0,41 и 0,44 л/кг для доз адеметионина 100 мг и 500 мг соответственно. Связывание с белками плазмы крови незначительное и составляет ≤ 5 %.

Метаболизм. Реакции, приводящие к образованию, утилизации и регенерации адеметионина, называются циклом адеметионина. На первом этапе этого цикла адеметионин-зависимые метилазы используют адеметионин в качестве субстрата для образования S-аденозил-гомоцистеина, который затем гидролизуется до гомоцистеина и аденозина с помощью S-аденозил-гомоцистеин-гидролазы. Гомоцистеин, в свою очередь, подвергается обратному превращению в метионин путём переноса метильной группы от 5-метилтетрагидрофолата. В конечном итоге метионин может превращаться в адеметионин, завершая цикл.

Выведение. В радиоизотопных исследованиях при пероральном применении радиоактивно меченного (метил 14С) адеметионина у здоровых добровольцев выведение радиоактивного вещества с мочой составляло 15,5 ± 1,5 % в течение 48 часов, а выведение с калом — 23,5 ± 3,5 % в течение 72 часов, при этом около 60 % вещества оставалось включённым в стабильные пулы.

Клинические характеристики.

Показания.

• Внутрипеченочный холестаз у взрослых, включая пациентов с хроническим гепатитом различной этиологии и циррозом печени;
• внутрипеченочный холестаз у беременных.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата (см. раздел «Состав»).

Генетические дефекты, влияющие на метиониновый цикл и/или вызывающие гомоцистинурию и/или гипергомоцистеинемию (например, недостаточность цистатионин-бета-синтазы, дефект метаболизма витамина В₁₂).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Сообщалось о развитии серотонинового синдрома у пациента, принимавшего адеметионин на фоне применения кломипрамина. В связи с этим, хотя возможность взаимодействия предполагается теоретически, следует с осторожностью применять адеметионин одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), препаратами и растительными средствами, содержащими триптофан (см. раздел «Особые указания»).

Особенности применения.

Следует контролировать уровень аммиака у пациентов с прецирротической или цирротической стадией гипераммониемии, получающих таблетки адеметионина.

Поскольку дефицит витамина В₁₂ и фолиевой кислоты (фолатов) может привести к снижению концентрации адеметионина, пациентам из группы риска (анемия, заболевания печени, беременность или возможный дефицит витаминов из-за других заболеваний или способа питания, например, веганство) необходимо регулярно проводить анализ крови для проверки плазменных уровней этих веществ. При выявлении дефицита рекомендуется проведение терапии витамином В₁₂ и/или фолиевой кислотой (фолатами) до или во время применения адеметионина. В случае невозможности проведения указанных исследований пациентам из группы риска рекомендуется применение витамина В₁₂ и/или фолиевой кислоты (фолатов) в соответствии с инструкциями по медицинскому применению этих лекарственных средств (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика. Метаболизм»).

Данный препарат не предназначен для лечения депрессивных расстройств, однако может применяться для лечения внутрипеченочного холестаза у пациентов с депрессивными расстройствами. Поэтому необходимо учитывать приведенные ниже предостережения для пациентов, получающих терапию антидепрессантами.

Адеметионин не рекомендуется применять пациентам с биполярными психозами. Сообщалось о случаях перехода от депрессии к гипомании или мании у пациентов при лечении адеметионином.

Опубликован один случай развития серотонинового синдрома у пациента, принимавшего адеметионин на фоне приема кломипрамина. Хотя возможность взаимодействия теоретически предполагается, следует с осторожностью применять адеметионин одновременно с СИОЗС, трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), препаратами и растительными средствами, содержащими триптофан (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с депрессией, как правило, находятся в группе риска по совершению суицида или других серьезных поступков, поэтому требуют тщательного наблюдения и постоянной психиатрической помощи во время лечения антидепрессантами с целью своевременного выявления и лечения симптомов депрессии. Пациенты с анамнезом суицидального поведения или мыслей, а также те, кто проявляет значительную степень суицидальных намерений, имеют повышенный риск суицидальных намерений или попыток, поэтому они должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения.

Были сообщения о кратковременном появлении или усилении чувства тревоги у пациентов, принимавших адеметионин. В большинстве случаев отмена терапии не требовалась. Иногда чувство тревоги исчезало после снижения дозы или прекращения терапии.

Влияние на иммунологический анализ гомоцистеина

Адеметионин влияет на иммунологический анализ гомоцистеина, в результате чего могут ошибочно указываться повышенные уровни гомоцистеина в плазме крови у пациентов, принимающих адеметионин. В связи с этим таким пациентам рекомендуется применять неиммунологические методы определения уровня гомоцистеина в плазме крови.

Почечная недостаточность. Имеются ограниченные клинические данные по применению адеметионина у пациентов с почечной недостаточностью. Таким пациентам адеметионин следует применять с осторожностью.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетические характеристики не отличаются у здоровых добровольцев и пациентов с хроническим заболеванием печени.

Пациенты пожилого возраста.

Клинические исследования адеметионина не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, есть ли различия в ответе на лечение по сравнению с более молодыми пациентами. На основании имеющегося клинического опыта различий в реакциях на лечение между пожилыми и более молодыми пациентами не выявлено. В целом, подбор дозы для пациентов пожилого возраста следует проводить осторожно, обычно начиная с наименьшей рекомендованной дозы, с учетом повышенной частоты снижения функции печени, почек или сердца, наличия сопутствующих патологических состояний и применения других лекарственных средств.

Вспомогательные вещества

Данное лекарственное средство содержит 1,92 мг (0,08 ммоль) натрия на 1 таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

В ходе клинических исследований у женщин, которым проводили лечение адеметионином в III триместре беременности, не наблюдалось никаких побочных реакций. Адеметионин следует применять только при острой необходимости в первых двух триместрах беременности.

В период кормления грудью адеметионин применяют только тогда, когда ожидаемая польза от его применения превышает потенциальный риск для новорожденного.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

У некоторых пациентов при применении адеметионина может возникнуть головокружение. Пациентам следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами до тех пор, пока не будет полностью уверенности, что терапия адеметионином не влияет на их способность выполнять указанные виды деятельности.

Способ применения и дозы.

Лечение может начинаться с парентерального введения препарата (применять лекарственное средство Гепаметион**®** в форме лиофилизата для раствора для инъекций в комплекте с растворителем) с последующим применением препарата в форме таблеток или сразу с применения таблеток. Суточную дозу таблеток можно разделить на 2–3 приёма.

Таблетки следует глотать целиком, не разжёвывая. Таблетки лекарственного средства Гепаметион**®** покрыты специальной оболочкой, растворяющейся только в кишечнике, благодаря чему адеметионин высвобождается в двенадцатиперстной кишке. Для лучшего всасывания активного вещества и достижения полного терапевтического эффекта таблетки следует применять между приёмами пищи.

Таблетку препарата Гепаметион**®** следует извлекать из блистера непосредственно перед приёмом. Если таблетки имеют иной цвет, кроме от белого до желтоватого (из-за нарушения целостности алюминиевой упаковки), рекомендуется воздержаться от их применения.

Начальная терапия

Перорально (внутрь): рекомендуемая доза составляет 10–25 мг/кг массы тела в сутки. Обычная начальная доза — 800 мг/сут, общая суточная доза не должна превышать 1600 мг.

Поддерживающая терапия

Применять перорально 800–1600 мг/сут.

Индивидуальную начальную и поддерживающую дозу должен определять врач в зависимости от массы тела и тяжести заболевания, а также с учётом доступных в продаже дозировок препарата.

Длительность терапии зависит от тяжести и течения заболевания и определяется врачом индивидуально.

Дети.

Безопасность и эффективность применения адеметионина у детей не установлены.

Передозировка.

Случаи передозировки адеметионином наблюдались редко. При передозировке врачи должны обращаться в местные токсикологические центры. В целом рекомендуется наблюдение за пациентом и применение поддерживающей терапии.

Побочные реакции.

В ходе клинических исследований адеметионин применяли примерно 2000 пациентам. Наиболее часто во время лечения адеметионином сообщали о головной боли, диарее и тошноте.

О нижеперечисленных побочных реакциях сообщалось с указанной частотой в ходе клинических исследований применения адеметионина (n=1922), а также в спонтанных сообщениях. Побочные реакции классифицированы по системам органов (в соответствии с MedDRA) и по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — боль в животе, диарея, тошнота; нечасто — сухость во рту, диспепсия, метеоризм, боль в желудочно-кишечном тракте, желудочно-кишечное кровотечение, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, рвота, эзофагит; редко — вздутие живота.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто — астения; нечасто — отек, гипертермия, озноб*, реакции в месте введения*1, некроз в месте введения*1; редко — недомогание.

Со стороны иммунной системы: нечасто — повышенная чувствительность*, анафилактоидные реакции* или анафилактические реакции (например, гиперемия, одышка, бронхоспазм, боль в спине, дискомфорт в грудной клетке, изменения артериального давления (гипотензия, гипертензия) или частоты пульса (тахикардия, брадикардия))*.

Инфекции и инвазии: нечасто — инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто — артралгия, мышечные судороги.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, парестезии, дисгевзия*.

Психические расстройства: часто — тревога, бессонница; нечасто — ажитация, спутанность сознания.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — отек гортани*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — зуд; нечасто — гипергидроз, ангионевротический отек*, аллергические кожные реакции (например, сыпь, зуд, крапивница, эритема)*.

Сосудистые расстройства: нечасто — приливы, гипотензия, флебит.

Редко поступали сообщения о суицидальных мыслях/поведении у пациентов с депрессивными расстройствами (см. раздел «Особенности применения»).

*Побочные реакции из спонтанных сообщений, о которых чаще известно из спонтанных сообщений или которые не наблюдались в ходе клинических исследований, классифицированы по частоте возникновения «нечасто» с учетом того, что верхняя граница 95 % доверительного интервала для ожидаемой частоты не превышает 3/Х, где Х=1922 (общее количество добровольцев в клинических исследованиях).

1Относится к инъекционной лекарственной форме препарата.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ˚С.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере. По 2 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПАО «Киевмедпрепарат», Украина.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.