ФОРСАДО

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ФОРСАДО (FORZADO)

Состав:

действующее вещество: fingolimod;

1 капсула твердая содержит финголимида гидрохлорид 0,56 мг в пересчете на финголимод 0,5 мг;

вспомогательные вещества: бета-циклодекстрин, магния стеарат, капсула твердая желатиновая № 3 (состав оболочки капсулы: желатин, вода очищенная, оксид железа желтый (Е 172), диоксид титана (Е 171), натрия лаурилсульфат).

Лекарственная форма. Твердые капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы размером «3», состоящие из непрозрачной крышки темно-желтого цвета с надписью черными чернилами «FGM» и непрозрачного корпуса белого цвета с надписью черными чернилами «0.5 mg», заполненные порошком от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Селективные иммунодепрессанты.

Код АТХ L04A A27.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Финголимод — это модулятор рецепторов сфингозин-1-фосфата. Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита — финголимода фосфата. В низких наномолярных концентрациях финголимода фосфат связывается с рецепторами сфингозин-1-фосфата (S1P) 1-го типа, расположенными на поверхности лимфоцитов, легко проникает через гематоэнцефалический барьер и связывается с S1P-рецепторами 1-го типа на поверхности нейронов в центральной нервной системе (ЦНС). Действуя как функциональный антагонист S1P-рецепторов, расположенных на поверхности лимфоцитов, финголимода фосфат блокирует способность лимфоцитов выходить из лимфатических узлов, что приводит к перераспределению лимфоцитов, а не к уменьшению их количества в организме. Исследования на животных показали, что вследствие такого перераспределения снижается инфильтрация патологическими лимфоцитами, включая провоспалительные клетки типа Th17, в ЦНС, где они могут повреждать нервные волокна и нервную ткань. Исследования на животных и эксперименты in vitro показывают, что финголимод также может действовать посредством взаимодействия с S1P-рецепторами на поверхности нейронов.

Фармакодинамические эффекты

Через 4–6 часов после первого применения финголимода в дозе 0,5 мг количество лимфоцитов в периферической крови снижается примерно до 75 % от исходного уровня. При длительном ежедневном применении количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2 недель, достигая минимального уровня около 500 клеток/мкл или примерно 30 % от исходного значения. У 18 % пациентов по крайней мере однажды наблюдалось снижение количества лимфоцитов ниже 200 клеток/мкл. При регулярном ежедневном применении препарата количество лимфоцитов остаётся низким. Большинство Т- и В-лимфоцитов регулярно проходят через лимфоидные органы, и именно эти клетки в основном подвергаются действию финголимода. Около 15–20 % Т-лимфоцитов являются эффекторными клетками памяти и играют важную роль в периферическом иммунном контроле. Поскольку эта подгруппа лимфоцитов, как правило, не проходит через лимфоидные органы, она не подвергается действию финголимода. В течение нескольких дней после прекращения лечения финголимодом наблюдается увеличение количества лимфоцитов в периферической крови, а нормализация происходит в течение 1–2 месяцев. Постоянное применение финголимода приводит к незначительному снижению количества нейтрофилов — примерно до 80 % от исходного уровня. Моноциты не подвергаются влиянию финголимода.

В начале лечения финголимод вызывает временное снижение частоты сердечных сокращений и замедление атриовентрикулярной проводимости. Максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдается в течение первых 6 часов после применения препарата, а 70 % негативного хронотропного эффекта достигается в первый день его применения. При продолжении применения препарата частота сердечных сокращений возвращается к исходному уровню в течение 1 месяца. Снижение частоты сердечных сокращений, вызванное финголимодом, может быть скорректировано применением атропина или изопреналина. Доказано, что сальбутамол при ингаляционном применении также оказывает умеренный положительный хронотропный эффект. В начале лечения финголимодом наблюдается увеличение количества предсердных экстрасистол, которое не сопровождается ростом частоты фибрилляции/трепетания предсердий, желудочковых аритмий или эктопии. Лечение финголимодом не сопровождается снижением сердечного выброса. Автономные функции сердца, включая циркадную вариабельность частоты сердечных сокращений и реакцию на физическую нагрузку, не подвергаются влиянию при лечении финголимодом.

Этот эффект может частично быть обусловлен рецептором S1P4, однако этот рецептор не является основным рецептором, ответственным за снижение количества лимфоцитов. В условиях in vitro на морских свинках и в моделях изолированной аорты и коронарной артерии кроликов изучался механизм действия, вызывающий брадикардию и вазоконстрикцию. Было сделано заключение, что брадикардия в основном является следствием активации калиевого канала внутреннего выпрямления или G-протеин-активируемого K+-канала внутреннего выпрямления (IKACh/GIRK), а вазоконстрикция, по-видимому, опосредована действием Rho-киназы и кальций-зависимым механизмом.

Однократное и многократное применение финголимода в дозах 0,5 и 1,25 мг в течение двух недель не связано с существенным увеличением сопротивления дыхательных путей, измеряемым по показателю объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и скорости форсированного выдоха (СФВ) при выдохе на уровне 25–75 % форсированной жизненной ёмкости лёгких. Однако наблюдалось дозозависимое увеличение сопротивления дыхательных путей при однократном применении финголимода в дозах ≥ 5 мг (что в 10 раз превышает рекомендованную дозу). Многократное применение финголимода в дозах 0,5, 1,25 или 5 мг не сопровождалось нарушением оксигенации или сатурации кислорода при физической нагрузке или увеличением реактивности дыхательных путей к метахолину. Пациенты, получающие лечение финголимодом, имеют нормальную бронходилататорную реакцию на применение ингаляционных бета-агонистов.

Фармакокинетика.

Данные по фармакокинетике были получены у взрослых здоровых добровольцев, взрослых пациентов с трансплантированной почкой и у взрослых пациентов с рассеянным склерозом.

Фармакологически активным метаболитом является финголимода фосфат.

Всасывание

Всасывание финголимода происходит медленно (Tmax — 12–16 часов) и в значительной степени (≥85 %). Предполагаемая абсолютная биодоступность при пероральном применении составляет 93 % (95 % доверительный интервал: 79–111 %). Равновесные концентрации в крови достигаются в течение 1–2 месяцев после применения 1 раз в сутки и примерно в 10 раз выше, чем после первого применения препарата.

Приём пищи не влияет на максимальную концентрацию в плазме крови (Cmax) или экспозицию (AUC) финголимода. Cmax финголимода фосфата несколько снижалась (на 34 %), а AUC не изменялась. Поэтому препарат можно применять независимо от приёма пищи.

Распределение

Финголимод в значительной степени распределяется в эритроцитах (доля финголимода в клетках крови — 86 %). Финголимода фосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови (<17 %). Финголимод и финголимода фосфат активно связываются с белками плазмы крови (>99 %).

Финголимод в значительной степени распределяется в тканях организма (объём распределения составляет приблизительно 1200 ± 260 л). Исследование, проведённое с участием 4 здоровых добровольцев, получивших однократную внутривенную дозу радиоактивно меченого аналога финголимода, показало, что финголимод проникает в головной мозг. В исследовании с участием 13 пациентов мужского пола с рассеянным склерозом, получавших препарат перорально в дозе 0,5 мг в сутки, среднее количество финголимода (и финголимода фосфата) в эякуляте в равновесном состоянии было примерно в 10 000 раз ниже принятой дозы (0,5 мг).

Биотрансформация

Биотрансформация финголимода у человека происходит путём обратного стереоселективного фосфорилирования до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимода фосфата. Финголимод выводится путём окислительной биотрансформации, преимущественно изоферментом CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами, и последующей деградации подобно жирным кислотам до неактивных метаболитов. Также наблюдалось образование фармакологически неактивных неполярных церамидных аналогов финголимода. Основной фермент, участвующий в метаболизме финголимода, частично идентифицирован, и им может быть либо CYP4F2, либо CYP3A4.

После однократного перорального применения [14C] финголимода основными связанными с финголимодом компонентами в крови, установленными по их доле в AUC общих радиоактивно меченых компонентов в течение 34 дней после приёма дозы, являются финголимод в неизменённом виде (23 %), финголимода фосфат (10 %) и неактивные метаболиты [метаболит карбоновой кислоты M3 (8 %), метаболит церамида M29 (9 %) и метаболит церамида M30 (7 %)].

Выведение

Показатель выведения финголимода из крови составляет 6,3 ± 2,3 л/ч, а средний предполагаемый конечный период полувыведения (T1/2) — 6–9 дней. Снижение концентрации финголимода и финголимода фосфата в крови на терминальной стадии происходит параллельно, вследствие чего периоды полувыведения обоих аналогичны.

После перорального применения примерно 81 % дозы медленно выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Финголимод и финголимода фосфат не выводятся в неизменённом виде с мочой, но являются основными соединениями в кале, где количество каждого из них составляет менее 2,5 % от принятой дозы. Через 34 дня выведение принятой дозы составляет 89 %.

Линейность

После многократного применения доз 0,5 мг и 1,25 мг 1 раз в сутки концентрации финголимода и финголимода фосфата увеличиваются почти пропорционально дозе.

Фармакокинетические характеристики у отдельных групп пациентов

Фармакокинетика финголимода и финголимода фосфата не отличается у мужчин и женщин, у пациентов различного этнического происхождения, у пациентов с нарушениями функции почек от лёгкой до тяжёлой степени.

У пациентов с нарушениями функции печени лёгкой, средней или тяжёлой степени (класс А, В и С по классификации Child–Pugh) не наблюдалось изменений Cmax финголимода, но AUC увеличивалась на 12 %, 44 % и 103 % соответственно. У пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью (класс C по классификации Child–Pugh) Cmax финголимода фосфата была снижена на 22 %, но показатель AUC существенно не изменился. У пациентов с печеночной недостаточностью лёгкой или средней степени фармакокинетика финголимода фосфата не оценивалась. У пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени предполагаемый период полувыведения не изменялся, а у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжёлой степени увеличивался примерно на 50 %.

Финголимод не следует применять у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью (класс C по классификации Child–Pugh). Финголимод следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени лёгкой или средней степени.

Клинический опыт и результаты исследований по фармакокинетике у пациентов в возрасте от 65 лет ограничены. У пациентов в возрасте от 65 лет препарат следует применять с осторожностью.

Педиатрическая популяция

У педиатрических пациентов (10 лет и старше) концентрации финголимода фосфата увеличиваются почти пропорционально дозе в интервале доз от 0,25 мг до 0,5 мг.

Концентрация финголимода фосфата в равновесном состоянии у педиатрических пациентов (10 лет и старше) почти на 25 % ниже при ежедневном применении доз 0,25 мг или 0,5 мг финголимода по сравнению с концентрацией у взрослых пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг один раз в сутки.

Данных по детям в возрасте до 10 лет нет.

Клинические характеристики.

Показания.

Форсадо показан в качестве монотерапии, модифицирующей течение высокоактивного рецидивирующего ремиттирующего рассеянного склероза у следующих групп взрослых пациентов и детей в возрасте от 10 лет:

• Пациенты с высокой активностью заболевания.

К этой группе относятся пациенты, у которых полный и адекватный (не менее года) курс лечения по крайней мере одним препаратом, модифицирующим течение заболевания (исключения и информация о периоде вымывания приведены в разделах «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»), не продемонстрировал терапевтического эффекта.

• Пациенты с быстро прогрессирующим тяжелым рецидивирующим ремиттирующим течением рассеянного склероза.

Наличие двух или более инвалидизирующих обострений в течение года или выявление на МРТ головного мозга одного или нескольких очагов с контрастированием по гадолинию, либо увеличение количества Т2-гиперинтенсивных очагов по сравнению с предыдущим МРТ.

Противопоказания.

Синдром иммунодефицита.

Повышенный риск оппортунистических инфекций, в том числе у пациентов с ослабленным иммунитетом (включая пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, и пациентов с ослабленным иммунитетом вследствие ранее проведённой терапии).

Тяжелые острые инфекции, активные хронические инфекции (гепатит, туберкулёз).

Злокачественные новообразования в активной фазе.

Тяжелые нарушения функции печени (класс С по классификации Child-Pugh).

Инфаркт миокарда, произошедший в течение последних 6 месяцев, нестабильная стенокардия, инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА), декомпенсированная сердечная недостаточность (требовавшая госпитализации), сердечная недостаточность класса III/IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).

Тяжелые сердечные аритмии, требующие одновременного применения антиаритмических средств класса Ia или класса III.

Атриовентрикулярная блокада II степени типа Мобитц II, атриовентрикулярная блокада III степени, синдром слабости синусового узла (при отсутствии у пациента кардиостимулятора).

Исходный интервал QTc ≥ 500 мс.

Беременность. Противопоказано женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контрацепции.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противоопухолевые средства, иммуносупрессанты или иммуномодуляторы

В связи с возможным дополнительным влиянием на иммунную систему финголимод не следует применять одновременно с противоопухолевыми средствами, иммуносупрессантами или иммуномодуляторами.

Также следует соблюдать осторожность при переходе на финголимод пациентов, ранее получавших лечение препаратами пролонгированного действия, влияющими на иммунную систему, такими как натализумаб, терифлуномид или митоксантрон. В клинических исследованиях при рассеянном склерозе одновременное лечение короткими курсами кортикостероидов в связи с рецидивом не сопровождалось увеличением частоты возникновения инфекций.

Вакцинация

Вакцинация может быть менее эффективной во время лечения финголимодом, а также в течение 2 месяцев после окончания терапии. Применение живых аттенуированных вакцин повышает риск возникновения инфекций, поэтому не рекомендуется (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Лекарственные средства, вызывающие брадикардию

Изучалось применение финголимода в комбинации с атенололом и дилтиаземом. При применении финголимода с атенололом в исследованиях по изучению взаимодействия у здоровых добровольцев наблюдалось дополнительное снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) на 15 % в начале лечения финголимодом, однако этот эффект не наблюдался при применении финголимода с дилтиаземом. Начинать терапию финголимодом не следует у пациентов, получающих бета-адреноблокаторы или другие лекарственные средства, которые могут снижать ЧСС, такие как антиаритмические средства класса Ia и III, блокаторы кальциевых каналов, такие как верапамил или дилтиазем, дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин, из-за потенциального аддитивного влияния на частоту сердечных сокращений. Если у таких пациентов планируется лечение финголимодом, следует получить консультацию кардиолога относительно перевода пациента на лекарственные средства, не снижающие ЧСС, или проведения соответствующего мониторинга в начале лечения, по крайней мере, в течение первой ночи, если прекратить применение лекарственного средства, снижающего ЧСС, невозможно.

Фармакокинетические взаимодействия других лекарственных средств с финголимодом

Финголимод метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP4F2. Другие изоферменты, такие как CYP3A4, также могут участвовать в его метаболизме, особенно при выраженном индуцировании CYP3A4. Не ожидается влияния мощных ингибиторов транспортных белков на фармакокинетику финголимода. Одновременное применение финголимода с кетоконазолом приводило к увеличению AUC финголимода и финголимод-фосфата в 1,7 раза за счёт ингибирования CYP4F2. Следует соблюдать осторожность при применении финголимода одновременно с лекарственными средствами, которые могут подавлять активность CYP3A4 (ингибиторы протеаз, противогрибковые средства группы азолов, некоторые макролиды, такие как кларитромицин или телитромицин).

Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг 2 раза в сутки в состоянии равновесия и однократной дозы финголимода 2 мг снижало AUC финголимода и его метаболита примерно на 40 %.

Другие мощные индукторы фермента CYP3A4, например рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренц и зверобой, могут почти в той же степени снижать AUC финголимода и его метаболита. Поскольку это потенциально может повлиять на эффективность, одновременное применение этих средств требует осторожности. Одновременное применение зверобоя не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика потенциальных взаимодействий не свидетельствует о значительном влиянии флуоксетина, пароксетина (мощные ингибиторы CYP2D6) и карбамазепина (мощный ингибитор фермента) на финголимод и финголимод-фосфат. Кроме того, следующие ниже перечисленные вещества также не оказывали клинически значимого влияния на финголимод и финголимод-фосфат: баклофен, габапентин, оксибутинн, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, кортикостероиды и пероральные контрацептивы.

Влияние на лабораторные тесты

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов крови за счёт их перераспределения во вторичные лимфоидные органы, содержание лимфоцитов в периферической крови нельзя использовать для определения состояния лимфоцитов.

Лабораторные исследования циркулирующих мононуклеаров требуют большого объёма крови в связи со снижением количества циркулирующих лимфоцитов.

Фармакокинетические взаимодействия финголимода с другими лекарственными средствами

Взаимодействие финголимода со средствами, выведение которых происходит преимущественно благодаря изоферментам CYP450 или субстратам основных транспортных белков, маловероятно.

При одновременном применении финголимода с циклоспорином не наблюдалось никаких изменений в экспозиции циклоспорина или финголимода. Таким образом, изменение фармакокинетики лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP3A4, под действием финголимода не ожидается.

Одновременное применение финголимода и пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела) не приводило к изменению экспозиции пероральных контрацептивов. Несмотря на отсутствие исследований взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими другие прогестагены, влияние финголимода на них не ожидается.

Особенности применения.

Брадиаритмия

В начале лечения лекарственным средством Форсадо наблюдается временное снижение частоты сердечных сокращений, которое может сопровождаться замедлением атриовентрикулярной проводимости, включая отдельные случаи транзиторной полной атриовентрикулярной блокады, проходящей самостоятельно.

После применения первой дозы препарата снижение частоты сердечных сокращений начинается в течение 1 часа и достигает максимума примерно через 6 часов. Этот эффект после применения лекарственного средства сохраняется в течение нескольких последующих дней, хотя обычно он менее выражен и, как правило, проходит в течение нескольких недель. При продолжении применения лекарственного средства средняя частота сердечных сокращений (ЧСС) возвращается к исходному уровню в течение одного месяца, хотя у некоторых пациентов ЧСС может не вернуться к исходному уровню до конца первого месяца лечения. Нарушения проводимости, как правило, были временными и не имели клинических проявлений. Обычно эти изменения не требовали лечения и исчезали в течение первых 24 часов на фоне терапии. В случае необходимости снижения ЧСС, вызванного финголимодом, можно остановить парентеральным введением атропина или изопреналина.

Перед применением лекарственного средства Форсадо и через 6 часов после применения первой дозы всем пациентам следует сделать электрокардиограмму (ЭКГ) и измерить артериальное давление (АД). Рекомендуется проводить наблюдение за всеми пациентами с почасовым измерением частоты пульса и АД в течение 6 часов для выявления симптомов брадикардии. В течение этого 6-часового периода рекомендуется проводить непрерывный (в режиме реального времени) ЭКГ-мониторинг.

При переходе пациентов с суточной дозы 0,25 мг на суточную дозу 0,5 мг рекомендуется применять такие же меры безопасности, как и после применения первой дозы.

В случае, если после применения лекарственного средства возникают симптомы брадиаритмии, следует начать соответствующие лечебные мероприятия и проводить наблюдение за пациентом до исчезновения симптомов. Если пациенту требуется медикаментозное лечение в период после применения первой дозы лекарственного средства Форсадо, необходимо проводить мониторинг состояния пациента в ночное время в условиях стационара, а также проводить наблюдение, которое проводится после первой дозы, и после применения второй дозы финголимода.

Если через 6 часов ЧСС является самой низкой с момента применения первой дозы (указывая на то, что максимальное фармакодинамическое действие на сердце, возможно, пока не проявилось в полной мере), наблюдение следует продолжить как минимум на 2 часа и до тех пор, пока ЧСС не увеличится снова. Кроме того, если через 6 часов ЧСС составляет <45 ударов в минуту у взрослых, <55 ударов в минуту у детей в возрасте от 12 лет или <60 ударов в минуту у детей от 10 до 12 лет или на ЭКГ есть признаки возникновения новой атриовентрикулярной блокады второго степени или более высокого класса, или интервал QTc составляет ≥500 мс, следует проводить расширенное наблюдение (по крайней мере в течение ночи) до исчезновения этих нарушений. Появление в любое время атриовентрикулярной блокады третьей степени также требует расширенного наблюдения (по крайней мере в течение ночи).

Влияние лекарственного средства Форсадо на ЧСС и атриовентрикулярную проводимость может возникнуть снова при возобновлении лечения и зависит от продолжительности перерыва и времени от начала лечения. Рекомендуется наблюдать за пациентом после применения первой дозы так же, как и в начале лечения, и в случае прерывания лечения:

• на 1 день или более в течение первых 2 недель лечения;
• более чем на 7 дней на 3-й или 4-й неделе лечения;
• более чем на 2 недели после того, как лечение продолжалось более месяца.

Если лечение прерывается на более короткий промежуток времени, чем указано выше, лечение следует продолжать со следующей запланированной дозы.

Очень редко поступали сообщения о инверсии зубца T у взрослых пациентов, получавших финголимод. В случае инверсии зубца T врач должен убедиться в отсутствии других признаков или симптомов ишемии миокарда. Если есть подозрение на ишемию миокарда, рекомендуется обратиться за консультацией к кардиологу.

Из-за риска развития серьезных нарушений сердечного ритма или значительной брадикардии лекарственное средство Форсадо не следует назначать пациентам с синоатриальной блокадой сердца, с симптоматической брадикардией или повторяющимися эпизодами синкопальных состояний или остановки сердца в анамнезе, пациентам со значительным удлинением интервала QT (взрослые женщины: QTc > 470 мс, девочки: QTc > 460 мс, взрослые мужчины и мальчики: > 450 мс), неконтролируемой артериальной гипертензией или тяжелым апноэ во сне. В таких случаях лечение лекарственным средством Форсадо возможно только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Перед началом применения лекарственного средства следует получить консультацию кардиолога с целью выбора оптимального метода мониторинга сердечной деятельности. В начале лечения рекомендуется провести расширенное наблюдение, по крайней мере в течение ночи.

Применение Форсадо пациентам с аритмиями, требующими лечения антиаритмическими средствами класса Ia (такими как хинидин, дизопирамид) или класса III (такими как амиодарон, соталол), не изучалось. На фоне применения антиаритмических средств класса Ia и класса III у пациентов с брадикардией наблюдались случаи тахикардии типа пируэт (torsades de pointes). Поскольку начало применения лекарственного средства Форсадо сопровождается снижением ЧСС, Форсадо противопоказано назначать одновременно с такими лекарственными средствами.

Опыт применения финголимода пациентам, получающим сопутствующую терапию бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, снижающими ЧСС (например, верапамилом, дилтиаземом), или другими средствами, способными уменьшать ЧСС (например, ивабрадином, дигоксином, антихолинэстеразными средствами, пилокарпином), ограничен. Поскольку в начале лечения лекарственным средством Форсадо ЧСС снижается, сопутствующее применение этих лекарственных средств может привести к тяжелой брадикардии и блокаде сердца. Из-за возможного аддитивного влияния на частоту сердечных сокращений лечение лекарственным средством Форсадо не следует начинать у пациентов, одновременно получающих эти лекарственные средства. Назначение лекарственного средства Форсадо таким пациентам следует рассматривать только в том случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальные риски. Если рассматривается вопрос о назначении лечения лекарственным средством Форсадо, рекомендуется получить консультацию кардиолога по поводу перевода пациента на лечение средствами, которые не снижают ЧСС. Если отмена лекарственных средств, снижающих ЧСС, невозможна, рекомендуется получить консультацию кардиолога по поводу надлежащего наблюдения после первого применения лекарственного средства Форсадо, а также провести расширенное наблюдение, по крайней мере в течение ночи.

В пострегистрационный период наблюдались отдельные случаи задержки начала действия в течение 24 часов после первого приема лекарственного средства, включая временную асистолию и летальный случай с неизвестной причиной. Интерпретация этих случаев осложнялась применением пациентами лекарственных средств сопутствующей терапии и/или наличием сопутствующего заболевания. Взаимосвязь этих явлений с применением Форсадо остается неопределенной.

Таким образом, все пациенты должны находиться под наблюдением врача в течение 6 часов для выявления признаков и симптомов брадикардии. Как только после приема лекарственного средства возникнут симптомы брадиаритмии, необходимо обеспечить надлежащее лечение и продолжить наблюдение за пациентом, пока симптомы не исчезнут.

Интервал QT

В тщательном исследовании влияния финголимода в дозах 1,25 или 2,5 мг на интервал QT после достижения равновесного состояния, когда еще наблюдалось отрицательное хронотропное действие финголимода, лечение этим средством приводило к удлинению интервала QTcI с верхней границей 90 % доверительного интервала (ДИ) ≤13,0 мс. Не выявлено связи между зависимостью «доза (экспозиция)/ответ» финголимода и удлинением интервала QTcI. Повышения частоты возникновения отклонений интервала QTcI от нормы (по абсолютному значению или изменению по сравнению с исходным уровнем), связанных с применением финголимода, не наблюдалось.

Клиническое значение полученных данных неизвестно. В исследованиях при рассеянном склерозе клинически значимое действие лекарственного средства на удлинение интервала QTc не наблюдалось, однако пациентов с повышенным риском удлинения интервала QT в клинические исследования не включали.

Следует избегать назначения лекарственных средств, которые могут приводить к удлинению интервала QTc, пациентам со значительными факторами риска, например с гипокалиемией или врожденным удлинением интервала QT.

Иммуносупрессивное действие

Финголимод оказывает иммуносупрессивное действие, в результате чего у пациентов повышается риск развития инфекций, в том числе оппортунистических, которые могут быть летальными, а также повышается риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, в частности на коже. Врачи должны тщательно наблюдать за состоянием пациентов, особенно пациентов с сопутствующими заболеваниями или известными факторами риска, такими как ранее полученная иммуносупрессивная терапия. Если есть подозрение на такой риск, врач должен рассмотреть возможность прекращения лечения в индивидуальном порядке.

Инфекции

Ключевым фармакодинамическим действием лекарственного средства Форсадо является дозозависимое снижение количества лимфоцитов в периферической крови до 20–30 % от исходного количества. Это обусловлено обратным перераспределением лимфоцитов в лимфоидной ткани.

Перед началом лечения следует получить новый результат общего анализа крови (то есть выполненного в течение последних 6 месяцев или после завершения предыдущего курса терапии). Общий анализ крови также рекомендуется периодически проводить в течение лечения, на третьем месяце терапии и далее — не реже одного раза в год, а также в случае возникновения признаков инфекционного заболевания. При подтвержденной абсолютной концентрации лимфоцитов <0,2 × 109/л лекарственное средство следует отменить до тех пор, пока этот показатель не восстановится, поскольку в клинических исследованиях у пациентов с абсолютной концентрацией лимфоцитов <0,2 × 109/л терапию финголимодом прекращали.

Начало применения лекарственного средства Форсадо следует отложить у пациентов с острым инфекционным заболеванием в активной стадии до ее завершения.

Перед началом лечения у пациентов следует оценить иммунитет к ветряной оспе. Перед применением лекарственного средства Форсадо пациентам, у которых нет в анамнезе подтвержденных медицинским работником данных о перенесенной ветряной оспе или отсутствует задокументированный полный курс вакцинации против вируса ветряной оспы (Varicella-zoster virus, VZV), рекомендовано пройти тест на выявление антител к VZV. Рекомендуется, чтобы до начала лечения пациенты с отрицательным результатом теста на наличие антител получили полный курс вакцинации от ветряной оспы. При этом начало лечения следует отложить на один месяц до развития полного иммунного ответа на вакцинацию.

Вследствие влияния лекарственного средства Форсадо на иммунную систему повышается риск развития инфекций, в том числе оппортунистических. Поэтому во время лечения у пациентов с симптомами инфекционного заболевания следует применять эффективные методы диагностики и лечения. При оценке состояния пациента с подозрением на инфекцию, которая может быть серьезной, следует рассмотреть целесообразность обращения к врачу, имеющему опыт лечения инфекций. Пациентов, получающих лекарственное средство Форсадо, следует предупредить о том, что в случае возникновения симптомов инфекции в период лечения они должны сообщать о симптомах инфекционных заболеваний своему врачу.

В случае развития у пациента серьезного инфекционного заболевания следует рассмотреть вопрос о временном прекращении лекарственного средства Форсадо, а возобновлять терапию следует только после оценки соотношения «польза — риск».

В пострегистрационный период зафиксированы случаи развития криптококкового менингита (грибковой инфекции), иногда летального, после приблизительно 2–3 лет лечения, хотя точная связь с продолжительностью лечения не установлена. Пациенты с симптомами и признаками, позволяющими заподозрить криптококковый менингит (например, с головной болью, сопровождающейся изменениями психического состояния, такими как спутанность сознания, галлюцинации и/или изменения личности), должны немедленно пройти тщательное диагностическое обследование. В случае если диагноз криптококкового менингита подтвердится, лечение финголимодом нужно прекратить и начать надлежащее лечение. Если есть необходимость в возобновлении лечения финголимодом, необходимо провести консультации с другими врачами-специалистами (например, с врачом-инфекционистом).

В пострегистрационный период применения финголимода зафиксированы случаи развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). ПМЛ — это оппортунистическая инфекция, вызываемая вирусом Джона Каннингема (вирус JC), которая может привести к тяжелой инвалидности или летальному исходу. Случаи ПМЛ наблюдались после 2–3 лет монотерапии у пациентов, ранее не получавших натализумаб. Несмотря на рост предполагаемого риска на фоне совокупной дозы полученного со временем лекарственного средства, связь с продолжительностью терапии достоверно неизвестна. Получены дополнительные сообщения о развитии ПМЛ у пациентов, ранее получавших натализумаб, связь которого с ПМЛ уже известна. Развитие ПМЛ возможно только при инфицировании вирусом JC. При проведении анализа на наличие вируса JC следует помнить, что влияние лимфопении на достоверность результата анализа на антитела к вирусу JC у пациентов, получающих финголимод, не изучалось. Также следует учитывать, что отрицательный результат анализа на антитела к вирусу JC не исключает возможности инфицирования вирусом JC в будущем. Перед началом лечения финголимодом необходимо иметь результат МРТ на исходном уровне (обычно МРТ проводят не ранее чем за 3 месяца до начала лечения) для проведения сравнения с ним в дальнейшем. Изменения на МРТ могут проявляться раньше появления клинических признаков и симптомов. Во время проведения плановых МРТ (в соответствии с национальными и местными рекомендациями) врачи должны уделять особое внимание поражениям, позволяющим заподозрить ПМЛ. МРТ-исследование можно рассматривать как одну из профилактических мер для пациентов с высоким риском развития ПМЛ. Поступали сообщения о случаях бессимптомной ПМЛ, выявленной по результатам МРТ, и положительного анализа на ДНК вируса JC в спинномозговой жидкости. У пациентов, получавших финголимод, при возникновении подозрения на ПМЛ, необходимо немедленно провести диагностическую МРТ и приостановить терапию финголимодом до исключения диагноза ПМЛ.

В пострегистрационный период применения финголимода наблюдались случаи инфицирования вирусом папилломы человека (ВПЧ), включая развитие папиллом, дисплазии, бородавок и ВПЧ-ассоциированного рака. В связи с тем, что финголимод оказывает иммуносупрессивное действие, перед началом терапии этим лекарственным средством необходимо рассмотреть вопрос о вакцинации против ВПЧ с учетом рекомендаций по проведению вакцинации. Также рекомендуется проводить онкологический скрининг, включая мазок Папаниколау, в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи.

Выведение финголимода после прекращения лечения может происходить в течение 2 месяцев, поэтому в этот период нужно помнить о возможном развитии инфекций. Пациентов следует проинформировать о необходимости немедленно сообщать врачу обо всех симптомах инфекции в течение 2 месяцев после отмены финголимода.

Макулярный отек

У 0,5 % пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, зафиксировано развитие макулярного отека с возникновением симптомов со стороны органов зрения или без них, который в большинстве случаев возникал в течение первых 3–4 месяцев лечения. Поэтому через 3–4 месяца после начала лечения рекомендуется проведение офтальмологического обследования. Если на фоне лечения у пациентов возникают нарушения зрения, следует провести обследование глазного дна, включая макулярную область.

Пациенты с увеитом в анамнезе, а также пациенты с сахарным диабетом имеют повышенный риск развития макулярного отека. Лекарственное средство Форсадо не изучалось у пациентов с рассеянным склерозом и сопутствующим сахарным диабетом. Следовательно, пациентам с рассеянным склерозом и сахарным диабетом или увеитом в анамнезе рекомендовано проводить офтальмологическое обследование перед началом лечения и периодически в течение лечения.

Последствия продолжения применения финголимода у пациентов с макулярным отеком не оценивались. В случае развития макулярного отека рекомендуется отменить лечение финголимодом. При решении вопроса о возобновлении терапии финголимодом после исчезновения макулярного отека следует учитывать потенциальные преимущества и риски для каждого отдельного пациента.

Функция печени

Зафиксировано повышение уровня печеночных ферментов, особенно аланинаминотрансферазы (АЛТ), а также гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), у пациентов с рассеянным склерозом, получавших лекарственное средство. Во время проведения клинических исследований у 8 % взрослых пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, наблюдалось повышение уровня АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН) по сравнению с 1,9 % пациентов, получавших плацебо. Пятикратное превышение ВГН наблюдалось у 1,8 % пациентов, получавших финголимод, и у 0,9 % пациентов, получавших плацебо. В клинических исследованиях лечение финголимодом отменяли, если уровень печеночных трансаминаз превышал ВГН в 5 раз. Повторное увеличение уровня печеночных трансаминаз наблюдалось при восстановлении лечения финголимодом у некоторых пациентов, что подтверждает связь этого нежелательного явления с применением финголимода. В клинических исследованиях увеличение уровня трансаминаз возникало в любое время в течение лечения, хотя большинство случаев наблюдалось в течение первых 12 месяцев. Нормализация уровней трансаминаз в сыворотке крови происходила примерно в течение 2 месяцев после прекращения лечения финголимодом.

Применение лекарственного средства у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени на момент начала терапии (класс С по классификации Чайлда — Пью) не изучалось, поэтому назначать его этим пациентам не рекомендуется.

В связи с иммуносупрессивными свойствами финголимода начало лечения у пациентов с вирусным гепатитом в активной стадии следует отложить до ее завершения.

Перед началом лечения финголимодом необходимо иметь в наличии последние (то есть полученные в течение последних 6 месяцев) результаты анализов с определением уровня трансаминаз и билирубина. При отсутствии клинических симптомов мониторинг активности печеночных трансаминаз следует проводить через 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев лечения и периодически далее. Если уровни печеночных трансаминаз более чем в 5 раз превышают ВГН, следует ввести более частый мониторинг, включающий измерение содержания билирубина и щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови. При повторном подтверждении повышенного уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз по сравнению с ВГН лечение финголимодом следует прекратить и возобновить лечение только после нормализации уровня трансаминаз.

У пациентов с симптомами, свидетельствующими о нарушении функции печени, такими как тошнота неизвестного происхождения, рвота, боль в абдоминальной области, утомляемость, анорексия или желтуха и/или темный цвет мочи, следует проверить активность печеночных ферментов, а при подтверждении значительного поражения печени лечение финголимодом следует прекратить (например, если активность печеночных трансаминаз более чем в 5 раз превышает ВГН и/или повышен уровень билирубина в сыворотке крови). Решение о возобновлении терапии будет зависеть от того, определена ли другая причина поражения печени, и от соотношения между пользой возобновления терапии для пациента и риском повторного возникновения нарушений функции печени.

Хотя данных, свидетельствующих о риске повышения показателей печеночных проб при применении лекарственного средства у пациентов, уже имеющих заболевания печени, нет, следует соблюдать осторожность при назначении лекарственного средства Форсадо пациентам, имеющим тяжелое заболевание печени в анамнезе.

Влияние на результаты серологических тестов

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови путем перераспределения во вторичных лимфоидных органах, показатель количества лимфоцитов периферической крови не может быть использован для оценки статуса подгруппы лимфоцитов у пациентов, получавших лечение. Для лабораторных исследований, в которых используются циркулирующие мононуклеарные клетки, требуется забор большего объема крови из-за уменьшения количества циркулирующих лимфоцитов.

Влияние на артериальное давление

Пациенты с артериальной гипертензией, которая не контролируется медикаментозным лечением, не были допущены к участию в предрегистрационных клинических исследованиях, поэтому следует соблюдать особую осторожность при применении финголимода пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией.

В клинических исследованиях рассеянного склероза у пациентов, принимавших финголимод в дозе 0,5 мг, наблюдалось повышение среднего показателя систолического давления примерно на 3 мм рт. ст. и диастолического давления примерно на 1 мм рт. ст.; этот эффект впервые наблюдался примерно через 1 месяц после начала лечения и сохранялся на фоне продолжения терапии. В двухлетнем плацебо-контролируемом исследовании о развитии артериальной гипертензии как о нежелательном явлении сообщалось у 6,5 % пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, и у 3,3 % пациентов, получавших плацебо. Следовательно, во время лечения финголимодом следует регулярно контролировать артериальное давление.

Респираторные эффекты

Незначительное дозозависимое уменьшение показателей объема форсированного выдоха (ОФВ1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO) наблюдалось через 1 месяц после начала лечения лекарственным средством, и далее достигнутые параметры не изменялись. Лекарственное средство следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелым респираторным заболеванием, фиброзом легких и хронической обструктивной болезнью легких.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии

В клинических исследованиях, а также в пострегистрационный период были зарегистрированы редкие случаи развития синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) при применении лекарственного средства в дозе 0,5 мг. Симптоматика включала внезапное появление сильной головной боли, тошноты, рвоты, изменений психического состояния, нарушений зрения и судорог. Симптомы СОЗЛ обычно имеют обратимый характер, но могут прогрессировать до ишемического или геморрагического инсульта. Задержка в установлении диагноза и лечении может привести к необратимым неврологическим нарушениям. При подозрении на СОЗЛ лекарственное средство следует отменить.

Ранее проводимое лечение иммуносупрессантами или иммуномодуляторами

Исследований по оценке эффективности и безопасности финголимода у пациентов, переведенных с терапии терифлуномидом, диметилфумаратом или алемтузумабом, не проводилось. При переводе пациентов с другого лекарственного средства, модифицирующего течение заболевания, на финголимод необходимо учитывать период полувыведения и механизм действия лекарственного средства, чтобы избежать аддитивного эффекта на иммунную систему и одновременно минимизировать риск реактивации заболевания. Рекомендуется проведение общего анализа крови до начала применения финголимода, чтобы убедиться в отсутствии действия предыдущей терапии на иммунную систему (то есть цитопении).

Обычно применение лекарственного средства можно начинать сразу после прекращения применения интерферона бета или глатирамера ацетата.

Для диметилфумарата период вымывания должен быть достаточным для возвращения показателей крови к норме до начала лечения финголимодом.

Из-за длительного периода полувыведения натализумаба для его выведения из организма требуется 2–3 месяца с момента прекращения терапии. Выведение терифлуномида из плазмы крови также является медленным. Без процедуры ускоренной элиминации выведение терифлуномида из плазмы крови может продолжаться от нескольких месяцев до 2 лет. Рекомендуется проводить процедуру ускоренной элиминации, описанную в краткой характеристике лекарственного средства терифлуномид, или же, как альтернативу, — период вымывания должен составлять не менее 3,5 месяцев. При переводе пациентов с натализумаба или терифлуномида на Форсадо следует проявлять осторожность и учитывать возможность дополнительного действия на иммунную систему.

Алемтузумаб оказывает глубокий и длительный иммуносупрессивный эффект. Поскольку фактическая продолжительность этого эффекта неизвестна, не рекомендуется начинать терапию лекарственным средством после применения алемтузумаба, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от такого лечения значительно превышает риски для конкретного пациента.

Решение о длительном сопутствующем применении кортикостероидов следует принимать после тщательной оценки.

Одновременное применение мощных индукторов CYP450

Следует с осторожностью применять финголимод в комбинации с мощными индукторами CYP450. Одновременное применение зверобоя не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Злокачественные новообразования

Злокачественные новообразования на коже

У пациентов, получавших лекарственное средство, наблюдались случаи развития базально-клеточного рака (БКР) и других новообразований на коже, включая злокачественную меланому, плоскоклеточный рак, саркому Капоши и карциному клеток Меркеля. Новообразования кожи могут быть опасными, поэтому в начале лечения рекомендуется провести медицинское обследование с осмотром кожных покровов. Далее такое обследование рекомендуется проводить каждые 6–12 месяцев по усмотрению врача. В случае выявления подозрительных поражений пациента необходимо направить к дерматологу.

С учетом потенциального риска развития злокачественных опухолей пациентов, получающих финголимод, следует предупредить о необходимости пользоваться средствами защиты от солнца. Таким пациентам на фоне лечения финголимодом противопоказано проводить терапию УФ-лучами или ПУВА-терапию (фотохимиотерапию).

Лимфомы

В клинических исследованиях и в пострегистрационный период применения лекарственного средства наблюдались случаи развития лимфомы. Описанные случаи были гетерогенными по своей природе, преимущественно встречались лимфомы Ходжкина, в том числе В-клеточные и Т-клеточные лимфомы. Имели место случаи Т-клеточной лимфомы кожи (грибовидный микоз). Также наблюдался летальный случай В-клеточной лимфомы, положительной к вирусу Эпштейна — Барр (EBV). При подозрении на лимфому лекарственное средство следует отменить.

Женщины репродуктивного возраста

В связи с рисками для плода финголимод противопоказан к применению во время беременности, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не пользуются эффективными методами контрацепции. Перед началом лечения финголимодом женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о серьезном риске для плода и необходимости пользоваться эффективными методами контрацепции во время лечения и в течение 2 месяцев после его завершения.

Опухолеподобные очаги демиелинизации

В пострегистрационный период были выявлены редкие случаи формирования опухолеподобных очагов демиелинизации, связанных с обострением рассеянного склероза. В случае тяжелого обострения следует провести МРТ для исключения опухолеподобных очагов. Врачу следует рассмотреть вопрос об отмене лекарственного средства Форсадо в индивидуальном порядке, принимая во внимание пользу и риски для конкретного пациента.

Возвращение активного заболевания (рецидив) после отмены терапии лекарственным средством

В пострегистрационный период наблюдались случаи тяжелого обострения заболевания у пациентов, прекративших применение финголимода. Как правило, ухудшение состояния происходило в течение 12 недель после отмены лекарственного средства, однако также наблюдались случаи ухудшения состояния через 24 недели и более. В связи с этим следует соблюдать осторожность при отмене терапии финголимодом. Если требуется отмена лекарственного средства, то следует помнить о возможности возвращения заболевания очень высокой степени активности, и за пациентами следует наблюдать на предмет развития соответствующих симптомов и признаков и, при необходимости, проводить соответствующее лечение.

Прекращение терапии

В случае принятия решения о прекращении лечения необходим 6-недельный интервал без медикаментозного лечения с целью выведения финголимода из кровотока. Этот интервал определяется периодом полувыведения лекарственного средства. У большинства пациентов количество лимфоцитов обычно возвращается к нормальному диапазону значений в течение 1–2 месяцев после прекращения лечения, однако для некоторых пациентов для полного восстановления требуется значительно больше времени. Восстановление лечения в течение этого периода будет приводить к сопутствующей экспозиции финголимода. Применение иммуносупрессантов вскоре после отмены лекарственного средства может оказывать дополнительное угнетающее влияние на иммунную систему, поэтому необходима осторожность.

Также следует проявлять осторожность при прекращении терапии финголимодом в связи с риском рецидива заболевания. Если требуется отмена лекарственного средства, то в период после отмены за пациентами следует наблюдать для выявления признаков возможного рецидива заболевания.

Тромбоцитопения

Может развиться тромбоцитопения. До и периодически во время применения этого лекарственного средства следует проводить анализы крови.

Сообщалось о случаях тяжелого обострения заболевания по сравнению с тем, что было до начала применения, после прекращения лечения, которое обычно наблюдалось до 24 недель после отмены лекарственного средства.

Педиатрическая популяция

Профиль безопасности лекарственного средства у педиатрических пациентов подобен его профилю безопасности у взрослых, поэтому предупреждения и профилактические меры, существующие для взрослых, также относятся и к педиатрическим пациентам.

В частности, при назначении финголимода педиатрическим пациентам следует учитывать нижеследующие предупреждения:

• Во время применения первой дозы следует применять профилактические меры. При переходе пациентов с суточной дозы 0,25 мг на суточную дозу 0,5 мг рекомендуется применять такие же меры безопасности, как и при применении первой дозы.
• В контролируемом педиатрическом исследовании D2311 случаи судорог, тревожности, подавленного настроения и депрессии наблюдались чаще у пациентов, получавших финголимод, по сравнению с пациентами, получавшими интерферон бета-1а. В этой подгруппе пациентов следует проявлять осторожность.
• У педиатрических пациентов, получавших финголимод, было выявлено незначительное изолированное повышение уровня билирубина.
• Перед началом терапии лекарственным средством педиатрическим пациентам рекомендуется провести все прививки в соответствии с действующим календарем прививок.
• Данные клинических исследований по детям в возрасте от 10 до 12 лет, детям с массой тела менее 40 кг или на стадии по шкале Таннера <2 очень ограничены. Поэтому в этих подгруппах необходимо проявлять осторожность.
• Долгосрочных данных по безопасности лекарственного средства для детей нет.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у женщин

Лекарственное средство Форсадо противопоказано к применению женщинам репродуктивного возраста, которые не пользуются эффективными средствами контрацепции. Поэтому перед началом лечения женщины репродуктивного возраста должны получить отрицательный результат теста на беременность, их также следует проинформировать о серьезном риске для плода. Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными средствами контрацепции во время лечения и в течение 2 месяцев после его завершения, поскольку выведение лекарственного средства Форсадо из организма с момента прекращения лечения продолжается около двух месяцев.

При прекращении лечения в связи с планированием беременности следует помнить о возможности возвращения активного заболевания.

Беременность

Имеющиеся пострегистрационные данные о применении финголимода человеку позволяют предполагать, что применение лекарственного средства Форсадо во время беременности может быть связано с двукратным увеличением риска возникновения значительных врожденных пороков развития по сравнению с частотой возникновения этих пороков в общей популяции (2–3 %, EUROCAT).

Наиболее часто сообщалось о следующих значительных пороках развития:

• врожденные пороки сердца, например дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок, тетрада Фалло;
• аномалии почек;
• аномалии костно-мышечной системы.

Данных о влиянии финголимода на роды и рождение ребенка нет.

В исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность, включая гибель плода и аномалии развития органов, в частности стойкое незаращение артериального протока и дефект межжелудочковой перегородки. Кроме того, известно, что рецептор, на который влияет финголимод (сфингозин-1-фосфатный рецептор), участвует в формировании сосудов в период эмбриогенеза.

Поэтому финголимод противопоказан к применению во время беременности. Применение финголимода следует прекратить за 2 месяца до запланированной беременности. Если женщина забеременела во время лечения Форсадо, его необходимо отменить.

Период кормления грудью

Финголимод проникал в молоко животных, которым вводили лекарственное средство в период лактации. Из-за возможности развития серьезных побочных реакций на финголимод у новорожденных в период применения лекарственного средства женщинам следует прекратить кормление грудью.

Фертильность

Данные доклинических исследований не указывают на то, что применение финголимода повышает риск снижения фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние лекарственного средства Форсадо на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами отсутствует или незначительно.

Однако иногда в начале лечения этим лекарственным средством могут возникать головокружение или сонливость. В начале лечения рекомендуется осуществлять наблюдение за пациентом в течение 6-часового периода.

Способ применения и дозы

Лечение должно начинаться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Способ применения

Этот лекарственный препарат предназначен для перорального применения.

Дозировка

Для взрослых пациентов рекомендуемая доза лекарственного средства Форсадо составляет 1 капсулу по 0,5 мг перорально 1 раз в сутки.

Для педиатрических пациентов (в возрасте от 10 лет) рекомендуемая доза зависит от массы тела:

• для детей с массой тела ≤ 40 кг: 1 капсула по 0,25 мг (при возможности получения такой дозировки) перорально 1 раз в сутки;
• для детей с массой тела > 40 кг: 1 капсула по 0,5 мг перорально 1 раз в сутки.

Педиатрических пациентов, начавших лечение с применения капсул по 0,25 мг (при возможности получения такой дозировки), а затем достигших стабильной массы тела более 40 кг, необходимо перевести на лечение капсулами по 0,5 мг.

При переходе от суточной дозы 0,25 мг (при возможности получения такой дозировки) к суточной дозе 0,5 мг необходимо повторно проводить наблюдение за пациентом после применения первой дозы так же, как и при начале лечения.

Препарат можно применять независимо от приема пищи.

Капсулы следует всегда глотать целиком, не вскрывая их.

Так же, как и при начале лечения, рекомендуется проводить наблюдение за пациентом после применения первой дозы в случае прерывания лечения:

• на 1 день или более в течение первых 2 недель лечения;
• более чем на 7 дней в течение 3-й или 4-й недели лечения;
• более чем на 2 недели после того, как лечение продолжалось более месяца.

Если лечение прерывалось на более короткий срок, чем указано выше, лечение следует продолжить со следующей запланированной дозы.

Дозировка для отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Лекарственное средство Форсадо следует применять с осторожностью пациентам в возрасте от 65 лет и старше, поскольку недостаточно данных о безопасности и эффективности.

Нарушения функции почек

Применение лекарственного средства Форсадо пациентам с рассеянным склерозом и нарушением функции почек в базовых исследованиях не изучалось. Согласно результатам исследований по клинической фармакологии, коррекция дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек от лёгкой до тяжёлой степени не требуется.

Нарушения функции печени

Применение лекарственного средства Форсадо пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлда — Пью) противопоказано. Коррекция дозы препарата для пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести не требуется, однако следует соблюдать осторожность при начале лечения.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность лекарственного средства у детей в возрасте до 10 лет в настоящее время не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Существуют очень ограниченные данные по детям в возрасте 10–12 лет.

Дети

Безопасность и эффективность лекарственного средства Форсадо у детей в возрасте до 10 лет в настоящее время не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Существуют очень ограниченные данные по детям в возрасте 10–12 лет.

Передозировка

Однократные дозы, почти в 80 раз превышающие рекомендованную дозу (0,5 мг), хорошо переносились здоровыми добровольцами. При дозе 40 мг у 5 из 6 человек отмечалось лёгкое ощущение сжатия или дискомфорта в грудной клетке, что клинически соответствовало незначительной реактивности дыхательных путей.

В начале лечения финголимод может вызывать развитие брадикардии. Снижение частоты сердечных сокращений обычно наблюдается в течение одного часа после первого применения препарата, а максимальное снижение отмечается в течение 6 часов. Негативный хронотропный эффект препарата сохраняется и после 6 часов, однако в последующие дни лечения он постепенно уменьшается. Сообщалось о случаях медленной атриовентрикулярной проводимости, а также единичных случаях развития временной полной атриовентрикулярной блокады, исчезавшей спонтанно.

В случае передозировки при применении первой дозы препарата крайне важно осуществлять наблюдение за пациентом и проводить ЭКГ-мониторинг (в режиме реального времени) и ежечасное измерение частоты пульса и артериального давления, по крайней мере, в течение первых 6 часов.

Кроме того, если через 6 часов частота сердечных сокращений составляет <45 ударов в минуту у взрослых, <55 ударов в минуту у детей в возрасте от 12 лет или <60 ударов в минуту у детей в возрасте от 10 до 12 лет, или на ЭКГ через 6 часов после применения первой дозы наблюдаются признаки атриовентрикулярной блокады II степени или более высокой степени, или интервал QTc составляет ≥500 мс, следует проводить расширенное наблюдение (по крайней мере, в течение ночи) до исчезновения выявленных признаков. Появление атриовентрикулярной блокады III степени в любое время также требует проведения расширенного наблюдения, включая наблюдение в течение ночи.

Диализ или плазмаферез не приводят к выведению финголимода из организма.

Побочные реакции.

В таблице 1 ниже приведены побочные реакции, наблюдавшиеся при применении финголимида 0,5 мг в исследованиях D2301 (FREEDOMS) и D2309 (FREEDOMS II), а также побочные реакции на финголимид, выявленные в пострегистрационный период. Частота развития побочных явлений определялась по следующим критериям: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 1

Перечень побочных реакций

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

В клинических исследованиях рассеянного склероза общая частота возникновения инфекций (65,1 %) при применении дозы 0,5 мг была схожей с таковой при применении плацебо. Однако инфекции нижних дыхательных путей, в основном бронхит и в меньшей степени инфекции, вызванные вирусом герпеса, и пневмония, чаще наблюдались у пациентов, принимавших лекарственное средство Форсадо.

При применении дозы 0,5 мг сообщалось о нескольких случаях диссеминированной инфекции, вызванной вирусом герпеса, в том числе с летальным исходом.

В пострегистрационный период сообщалось о случаях инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, в частности вирусных (включая вирус ветряной оспы [VZV], вирус Джона Каннингема [вирус JC], вызывающий прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, вирус простого герпеса [Herpes simplex virus, HSV]), грибковых (в том числе вызванных дрожжеподобными грибами, включая криптококковый менингит) или бактериальных (в частности, вызванных атипичными микобактериями), некоторые из них были летальными.

В пострегистрационный период применения финголимода наблюдались случаи инфицирования вирусом папилломы человека (ВПЧ), включая появление папиллом, дисплазии, бородавок и ВПЧ-ассоциированного рака. В связи с тем, что финголимод оказывает иммуносупрессивное действие, перед началом терапии этим лекарственным средством необходимо рассмотреть вопрос о вакцинации против ВПЧ с учетом рекомендаций по проведению вакцинации. Также рекомендуется проводить онкологический скрининг, включая мазок Папаниколау, в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи.

Макулярный отек

В клинических исследованиях рассеянного склероза макулярный отек наблюдался у 0,5 % пациентов, получавших лечение в рекомендованной дозе 0,5 мг, и у 1,1 % пациентов, получавших лечение в максимальной дозе 1,25 мг. Большинство случаев наблюдалось в течение первых 3–4 месяцев лечения. У некоторых пациентов развивалась нечеткость зрения или снижение остроты зрения, но у других пациентов симптомы были бессимптомными и диагностированы при плановом офтальмологическом обследовании. Макулярный отек обычно уменьшался или исчезал спонтанно после отмены лекарственного средства Форсадо. Риск рецидива после повторного назначения лекарственного средства не оценивался.

Частота возникновения макулярного отека выше у пациентов с рассеянным склерозом и увеитом в анамнезе (17 % по сравнению с 0,6 % у пациентов без увеита в анамнезе). Применение лекарственного средства Форсадо у пациентов с рассеянным склерозом и сахарным диабетом — заболеванием, ассоциированным с повышенным риском макулярного отека, — не изучалось. В исследованиях трансплантации почки, в которых участвовали пациенты с сахарным диабетом, применение лекарственного средства Форсадо в дозе 2,5 мг и 5 мг сопровождалось увеличением частоты развития макулярного отека в 2 раза.

Брадикардия

В начале применения лекарственного средства Форсадо наблюдается транзиторное снижение частоты сердечных сокращений, а также может возникать замедление атриовентрикулярной проводимости. В клинических исследованиях рассеянного склероза максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдалось через 6 часов после начала применения лекарственного средства в дозе 0,5 мг со снижением среднего показателя частоты сердечных сокращений на 12–13 ударов в минуту. Частота сердечных сокращений менее 40 ударов в минуту у взрослых и менее 50 ударов в минуту у детей редко наблюдалась у пациентов, принимавших лекарственное средство Форсадо в дозе 0,5 мг. Средний показатель ЧСС возвращался к исходному уровню в течение 1 месяца регулярного применения лекарственного средства. Брадикардия была обычно бессимптомной, однако у некоторых пациентов возникали симптомы легкой или умеренной степени тяжести, включая артериальную гипотензию, головокружение, слабость и/или ощущение сердцебиения, которые исчезали в течение первых 24 часов после начала лечения.

В клинических исследованиях рассеянного склероза у взрослых и педиатрических пациентов после начала лечения возникала атриовентрикулярная блокада I степени (удлинение интервала PR на ЭКГ). В клинических исследованиях с участием взрослых она возникала у 4,7 % пациентов при применении лекарственного средства Форсадо в дозе 0,5 мг, у 2,8 % пациентов при лечении интерфероном бета-1а для внутримышечного применения и у 1,6 % пациентов в группе плацебо. Атриовентрикулярная блокада II степени наблюдалась менее чем у 0,2 % взрослых пациентов при применении лекарственного средства Форсадо в дозе 0,5 мг. В пострегистрационный период отдельные случаи временной полной атриовентрикулярной блокады, проходившей спонтанно, наблюдались в течение 6-часового периода наблюдения после первого применения лекарственного средства. Пациенты выздоровели без применения симптоматического лечения. Нарушения проводимости, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и в пострегистрационный период, были, как правило, временными, бессимптомными и исчезали в течение первых 24 часов после начала лечения. Хотя состояние большинства пациентов не требовало медикаментозного лечения, одному пациенту, принимавшему Форсадо в дозе 0,5 мг, был назначен изопреналин в связи с бессимптомной атриовентрикулярной блокадой II степени I типа Мобитца.

В пострегистрационный период сообщалось об отдельных отсроченных случаях, включая транзиторную асистолию, а также о летальном случае с неустановленной причиной в течение 24 часов после применения первой дозы лекарственного средства. В этих случаях одновременно применялись также другие лекарственные средства и/или пациенты имели сопутствующую патологию. Связь с применением лекарственного средства Форсадо не установлена.

Артериальное давление

В клинических исследованиях рассеянного склероза применение лекарственного средства Форсадо в дозе 0,5 мг сопровождалось незначительным повышением, в среднем примерно на 3 мм рт. ст., показателя систолического артериального давления и примерно на 1 мм рт. ст. — диастолического артериального давления, которое наблюдалось примерно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. Повышение артериального давления наблюдалось у 6,5 % пациентов, принимавших финголимод в дозе 0,5 мг, и у 3,3 % пациентов, получавших плацебо. В пострегистрационный период сообщалось о случаях повышения артериального давления в течение первого месяца после начала лечения и в первый день применения лекарственного средства, что иногда требовало применения гипотензивных средств или отмены лекарственного средства.

Функция печени

У взрослых и педиатрических пациентов с рассеянным склерозом, получавших лекарственное средство Форсадо, наблюдалось повышение активности печеночных ферментов. В клинических исследованиях рассеянного склероза у 8,0 % и 1,8 % взрослых пациентов, принимавших Форсадо в дозе 0,5 мг, возникало бессимптомное повышение уровней АЛТ в сыворотке крови более чем в 3 раза и более чем в 5 раз по сравнению с ВНГ соответственно. Повторное повышение уровня печеночных трансаминаз наблюдалось в некоторых случаях при повторном назначении лечения, что подтверждает связь этого явления с применением лекарственного средства. В клинических исследованиях повышение уровня трансаминаз возникало в любое время в течение лечения, хотя большинство случаев наблюдалось в течение первых 12 месяцев. Уровень АЛТ возвращался к норме в течение примерно 2 месяцев после прекращения применения лекарственного средства. У небольшого количества пациентов (N = 10 для 1,25 мг, N = 2 для 0,5 мг), имевших повышение уровня АЛТ более чем в 5 раз по сравнению с ВНГ и продолжавших лечение, уровень АЛТ нормализовался в течение примерно 5 месяцев.

Нарушения со стороны нервной системы

В клинических исследованиях наблюдались редкие нарушения со стороны нервной системы, возникавшие у пациентов при применении лекарственного средства в высоких дозах (1,25 или 5,0 мг), включая ишемический и геморрагический инсульт и неврологические атипичные расстройства, такие как явления, подобные острому диссеминированному энцефаломиелиту (ОДЭ).

В клинических исследованиях применения финголимода и в пострегистрационный период были зафиксированы случаи судорог, включая эпилептический статус.

Сосудистые расстройства

У пациентов, принимавших финголимод в более высоких дозах (1,25 мг), редко наблюдалась окклюзия периферических артерий.

Дыхательная система

Незначительное дозозависимое уменьшение показателей объема форсированного выдоха (ОФВ1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO) наблюдалось при применении лекарственного средства в первый месяц лечения и сохранялось далее. На 24 месяце лечения процентное снижение по сравнению с исходными значениями прогнозируемого значения ОФВ1 составляло 2,7 % у пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, и 1,2 % у пациентов, получавших плацебо; после отмены лечения это различие исчезало. Снижение показателя DLCO на 24 месяце составляло 3,3 % у пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, и 2,7 % у пациентов, получавших плацебо.

Лимфомы

Как в клинических исследованиях, так и в пострегистрационный период наблюдалось развитие различных типов лимфом, включая летальный случай В-клеточной лимфомы, положительной к вирусу Эпштейна — Барр (EBV). В клинических исследованиях частота возникновения лимфомы (В-клеточной и Т-клеточной) была выше, чем ожидается в общей популяции. В пострегистрационный период также были зарегистрированы несколько случаев Т-клеточной лимфомы, включая случаи Т-клеточной лимфомы кожи (микозной гранулемы).

Гемофагоцитарный синдром

Сообщалось о крайне редких случаях гемофагоцитарного синдрома (ГФС) с летальным исходом у пациентов, получавших финголимод, связанных с инфекционным заболеванием. ГФС — редкое заболевание, ассоциированное с инфекционными заболеваниями, иммуносупрессией и различными аутоиммунными заболеваниями.

Педиатрическая популяция

В контролируемом педиатрическом исследовании D2311 профиль безопасности лекарственного средства у педиатрических пациентов (в возрасте от 10 до 18 лет), получавших финголимод в дозе 0,25 мг или 0,5 мг в сутки, в целом был схожим с тем, что описан у взрослых пациентов. Однако в этом исследовании чаще наблюдались неврологические и психические расстройства. В этой подгруппе пациентов необходимо проявлять осторожность из-за очень ограниченного количества данных, полученных в клиническом исследовании.

В педиатрическом исследовании случаи судорог были зарегистрированы у 5,6 % пациентов, получавших финголимод, и у 0,9 % пациентов, получавших интерферон бета-1а.

Известно, что у пациентов с рассеянным склерозом депрессия и тревожность возникают чаще. Депрессия и тревожность также наблюдались и у педиатрических пациентов, получавших финголимод.

У педиатрических пациентов, получавших финголимод, было выявлено незначительное изолированное повышение уровня билирубина.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 капсул в блистере, по 4 блистера в картонной коробке; по 10 капсул в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Д-р Реддис Лабораторис Лтд, ФТО-7.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Участок № Р1-Р9, Фаза - III, ВСЭЗ, Дюввада, Визакхапатнам Дистрикт, Андхра Прадеш, 530046, Индия.

Сообщить о побочной реакции или отсутствии эффективности при применении лекарственного средства Вы можете по телефонам (круглосуточно):

+380 44 207 51 97 или +380 50 414 39 39; а также на электронный адрес: [email protected]