ФИРИАЛТА

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ФИРИАЛТА (FIRIALTA)

Состав:

действующее вещество: финеренон;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг финеренона;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 20 мг финеренона;

вспомогательные вещества:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 cP (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат; пленочная оболочка: лак светло-розовый или альтернативно гипромеллоза 5 cP (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), диоксид титана (Е 171), тальк, оксид железа красный (Е 172);

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 20 мг: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 cP (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат; пленочная оболочка: лак светло-желтый или альтернативно гипромеллоза 5 cP (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), диоксид титана (Е 171), тальк, оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг: розовая овально-удлиненная таблетка, покрытая пленочной оболочкой, длиной 10 мм и шириной 5 мм с маркировкой верхней стороны таблетки «10» и маркировкой нижней стороны таблетки «FI»;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 20 мг: бледно-желтая овально-удлиненная таблетка, покрытая пленочной оболочкой, длиной 10 мм и шириной 5 мм с маркировкой верхней стороны таблетки «20» и маркировкой нижней стороны таблетки «FI».

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему. Диуретики. Антагонисты альдостерона и другие калийсберегающие средства. Антагонисты альдостерона. Финеренон.

Код АТХ C03D A05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Финеренон — это нестероидный селективный антагонист минералокортикоидных рецепторов (МР), которые активируются альдостероном и кортизолом и регулируют транскрипцию генов. Связывание финеренона с МР приводит к образованию специфического комплекса рецептор-лиганд, который блокирует привлечение коактиваторов транскрипции генов, участвующих в экспрессии проинфламаторных и профиброзных медиаторов.

Фармакодинамические эффекты

В ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового исследования III фазы FIDELIO-DKD и исследования FIGARO-DKD с участием взрослых пациентов с хроническим заболеванием почек (ХЗП) и сахарным диабетом 2 типа (СД2) относительное снижение скорректированного по плацебо соотношения альбумина к креатинину в моче (САК) в группе лечения финереноном составило 31 % и 32 % соответственно к 4-му месяцу, и САК оставалось сниженным на протяжении всего периода обоих исследований.

В ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового исследования IIb фазы ARTS-DN с участием взрослых пациентов с ХЗП и СД2 относительное снижение скорректированного по плацебо САК на 90-й день составило 25 % и 38 % в группах применения финеренона в дозе 10 мг и 20 мг один раз в сутки соответственно.

Электрофизиология сердца

Специальное исследование QT с участием 57 здоровых добровольцев показало, что финеренон не влияет на реполяризацию миокарда. Не было выявлено признаков влияния финеренона на удлинение интервала QT/QTc после однократного приёма доз 20 мг (терапевтических) или 80 мг (супратерапевтических).

Клиническая эффективность и безопасность

В ходе исследований FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD изучали влияние финеренона по сравнению с плацебо на почечные и сердечно-сосудистые (СС) показатели у взрослых пациентов с ХЗП и СД2.

Пациенты получали стандартную терапию, включая максимальную переносимую дозу ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокатора рецепторов ангиотензина (БРА).

Пациенты с диагностированной сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (функциональные классы II–IV по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA)) были исключены из исследования в связи с рекомендацией класса 1А по лечению антагонистами минералокортикоидных рецепторов.

В исследовании FIDELIO-DKD пациенты включались при наличии стойкой альбуминурии (> 30 мг/г до 5000 мг/г), СКФ от 25 до 75 мл/мин/1,73 м² и уровня калия в сыворотке крови ≤ 4,8 ммоль/л во время скрининга.

Первичной конечной точкой исследования было время до наступления комбинированного события: первого проявления почечной недостаточности (определяемой как хронический диализ или трансплантация почки, или стойкое снижение СКФ до < 15 мл/мин/1,73 м² в течение не менее 4 недель), стойкого снижения СКФ на 40 % или более по сравнению с исходным уровнем в течение не менее 4 недель или смерти от почечной недостаточности. Ключевой вторичной конечной точкой было время до первого случая комбинированного события: смерти от СС заболеваний, нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта или госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

В общей сложности 5674 пациента были рандомизированы для получения финеренона (N = 2833) или плацебо (N = 2841) и включены в анализ. Средняя продолжительность наблюдения составила 2,6 года. В ходе исследования дозу финеренона или плацебо можно было корректировать в диапазоне от 10 мг до 20 мг один раз в сутки, в основном в зависимости от концентрации калия в сыворотке крови. На 24-м месяце в группе применения финеренона 67 % пациентов получали 20 мг один раз в сутки, 30 % — 10 мг один раз в сутки, а 3 % прекратили лечение.

После окончания исследования информация о жизненном статусе была получена у 99,7 % пациентов. В исследуемой популяции 63 % составляли представители европеоидной расы, 25 % — азиаты и 5 % — негроидной расы. Средний возраст пациентов при включении составлял 66 лет, 70 % пациентов были мужчины. На начальном этапе средний уровень СКФ составлял 44,3 мл/мин/1,73 м², при этом у 55 % пациентов СКФ была < 45 мл/мин/1,73 м², медиана САК составляла 852 мг/г, а средний уровень HbA1c — 7,7 %, 46 % имели в анамнезе атеросклеротическое поражение СС системы, 30 % — ишемическую болезнь сердца, 8 % — сердечную недостаточность, среднее артериальное давление составляло 138/76 мм рт. ст. Средняя продолжительность СД2 на начало исследования составляла 16,6 года, а диабетическая ретинопатия и диабетическая нейропатия в анамнезе наблюдались соответственно у 47 % и 26 % пациентов. На начальном этапе почти все пациенты принимали иАПФ (34 %) или БРА (66 %), а 97 % пациентов применяли один или несколько противодиабетических препаратов (инсулин [64 %], бигуаниды [44 %], агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 [7 %], ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГКТ2) [5 %]). Другими препаратами, которые наиболее часто применялись на начало исследования, были статины (74 %) и блокаторы кальциевых каналов (63 %).

Статистически значимое различие в пользу финеренона было показано для первичной комбинированной конечной точки и ключевой вторичной комбинированной конечной точки (см. рис. 1/таблицу 1 ниже).

Эффект лечения по первичным и ключевым вторичным конечным точкам в целом был одинаковым во всех подгруппах, включая СКФ, САК, систолическое артериальное давление и HbA1c на исходном уровне.

В исследовании FIGARO-DKD пациенты включались при наличии стойкой альбуминурии с САК от ≥ 30 мг/г до < 300 мг/г и СКФ от 25 до 90 мл/мин/1,73 м² или САК от ≥ 300 мг/г и СКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м² во время скрининга, уровень калия в сыворотке крови пациентов должен был составлять ≤ 4,8 ммоль/л.

Первичной конечной точкой было время до наступления события: первого случая смерти от СС заболеваний, нелетального инфаркта миокарда (ИМ), нелетального инсульта или госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Вторичной конечной точкой было время до наступления события: развития почечной недостаточности, стойкого снижения СКФ на 40 % или более по сравнению с исходным уровнем в течение не менее 4 недель или смерти от почечной недостаточности.

В общей сложности было рандомизировано и включено в анализ 7352 пациента для получения финеренона (N = 3686) или плацебо (N = 3666). Средняя продолжительность наблюдения составила 3,4 года. В ходе лечения доза финеренона или плацебо могла корректироваться в диапазоне от 10 до 20 мг в сутки, в основном в зависимости от концентрации калия в сыворотке крови. На 24-м месяце в группе применения финеренона 82 % пациентов получали 20 мг один раз в сутки, 15 % — 10 мг один раз в сутки, а 3 % участников исследования прекратили лечение.

После окончания исследования информация о жизненном статусе была получена от 99,8 % пациентов. В исследуемой популяции 72 % составляли представители европеоидной расы, 20 % — монголоидной и 4 % — негроидной расы. Средний возраст пациентов при включении составлял 64 года, 69 % пациентов были мужчины. На начальном этапе среднее значение СКФ составляло 67,8 мл/мин/1,73 м², причем у 62 % пациентов СКФ была ≥ 60 мл/мин/1,73 м², медиана САК составляла 308 мг/г, а средний уровень HbA1c — 7,7 %; 45 % участников имели в анамнезе атеросклеротическое поражение сердечно-сосудистой системы, 8 % — сердечную недостаточность, а среднее артериальное давление составляло 136/77 мм рт. ст. Средняя продолжительность заболевания СД2 на начало исследования составляла 14,5 года, а диабетическая ретинопатия и диабетическая нейропатия в анамнезе были зарегистрированы соответственно у 31 и 28 % пациентов. На начальном этапе почти все пациенты применяли ингибиторы АПФ (43 %) или БРА (57 %), а 98 % пациентов применяли один или несколько противодиабетических препаратов (инсулин [54 %], бигуаниды [69 %], агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 [7 %], иНГКТ2 [8 %]). Другими препаратами, которые наиболее часто применялись на начало исследования, были статины (71 %).

Статистически значимое различие в пользу финеренона было показано для сердечно-сосудистой первичной комбинированной конечной точки (см. рисунок 1 и таблицу 2 ниже). Эффект лечения по первичной конечной точке был аналогичным в различных подгруппах, включая стратификацию по региону, СКФ, САК, систолическому артериальному давлению и HbA1c на исходном уровне.

В группе финеренона по сравнению с плацебо наблюдалась более низкая частота достижения исходов вторичной комбинированной конечной точки в виде развития почечной недостаточности, стойкого снижения СКФ на 40 % и более или смерти от почечной недостаточности, однако это различие не достигало статистической значимости (см. таблицу 2 ниже). Эффект лечения по почечной вторичной комбинированной конечной точке был аналогичным для различных подгрупп по СКФ на исходном уровне, однако для подгруппы пациентов с САК < 300 мг/г относительный риск (ОР) составил 1,16 (95 % доверительный интервал (ДИ) 0,91; 1,47), а для подгруппы пациентов с САК ≥ 300 мг/г ОР составил 0,74 (95 % ДИ 0,62; 0,90).

Дополнительные предварительно определённые вторичные конечные точки времени до события включены в таблицу 2.

Таблица 1

Анализ первичных и вторичных конечных точек времени до события (и их отдельных компонентов) в исследовании III фазы FIDELIO-DKD

* Терапия с применением 10 или 20 мг один раз в сутки в дополнение к максимальным переносимым дозам ингибиторов АПФ или БРА.

** p не является статистически значимым после коррекции на множественность.

Рис. 1. Время до первого возникновения почечной недостаточности, стойкого снижения СКФ ≥ 40 % от исходного уровня или смерти вследствие почечной недостаточности в исследовании FIDELIO-DKD.

Таблица 2

Анализ первичных и вторичных конечных точек времени до события (и их отдельных компонентов) в исследовании III фазы FIGARO-DKD

* Терапия с применением 10 или 20 мг один раз в сутки в дополнение к максимально переносимым дозам ингибиторов АПФ или БРА.

** p не является статистически значимым после коррекции на множественность.

Рис. 2. Время до первого случая смерти от СС-заболеваний, нелетального ИМ, нелетального инсульта или госпитализации вследствие сердечной недостаточности в исследовании FIGARO-DKD.

Педиатрические пациенты

Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по представлению результатов исследований препарата Фиріалта в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции при лечении хронического заболевания почек (для получения информации о применении в педиатрии см. «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Абсорбция

Финеренон почти полностью всасывается после перорального приема. Всасывание происходит быстро, максимальная концентрация в плазме (Cₘₐₓ) достигается через 0,5–1,25 часа после приема таблетки натощак. Абсолютная биодоступность финеренона составляет 43,5 % благодаря метаболизму первого прохождения через стенки кишечника и печень. Финеренон in vitro является субстратом транспортера оттока Р-гликопротеина, однако это не считается релевантным для его поглощения in vivo из-за высокой проницаемости финеренона.

Влияние приема пищи. Прием жирной и калорийной пищи повышал AUC финеренона на 21 %, снижал Cₘₐₓ на 19 % и удлинял время достижения Cₘₐₓ до 2,5 часов. Поскольку это не считается клинически значимым, финеренон можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Объем распределения в равновесном состоянии (Vₛₛ) финеренона составляет 52,6 л. Связывание финеренона с белками плазмы крови человека in vitro составляет 91,7 %, при этом сывороточный альбумин является основным связывающим белком.

Биотрансформация

Приблизительно 90 % метаболизма финеренона опосредуется CYP3A4 и 10 % — CYP2C8. В плазме было выявлено четыре основных метаболита. Все метаболиты фармакологически неактивны.

Выведение

Выведение финеренона из плазмы происходит быстро, период полувыведения (t½) составляет приблизительно от 2 до 3 часов. Системный клиренс финеренона в крови составляет приблизительно 25 л/ч. Около 80 % введенной дозы выводилось с мочой и приблизительно 20 % — с калом. Выведение происходило почти исключительно в форме метаболитов, тогда как экскреция неизмененного финеренона является второстепенным путем (< 1 % дозы — с мочой вследствие клубочковой фильтрации, < 0,2 % — с калом).

Линейность

Фармакокинетика финеренона является линейной в исследованном диапазоне доз от 1,25 до 80 мг таблеток, применяемых в однократной дозе.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Из 2827 пациентов, получавших финеренон в исследовании FIDELIO-DKD, 58 % были в возрасте от 65 лет, а 15 % — от 75 лет. Из 3683 пациентов, получавших финеренон в исследовании FIGARO-DKD, 52 % были в возрасте от 65 лет, а 13 % — от 75 лет. В целом различий в безопасности или эффективности финеренона у этих пациентов и пациентов младшего возраста не наблюдалось в обоих исследованиях.

В исследовании I фазы (N = 48) здоровые участники пожилого возраста (≥ 65 лет) имели более высокие концентрации финеренона в плазме, чем более молодые здоровые участники (≤ 45 лет), при этом средние значения AUC и Cₘₐₓ были на 34 % и 51 % выше у пациентов пожилого возраста (см. раздел «Способ применения и дозы»). Популяционно-фармакокинетический анализ не выявил возраст как ковариату для AUC или Cₘₐₓ финеренона.

Нарушение функции почек. Нарушение функции почек легкой степени (клиренс креатинина (КлКр) от 60 до < 90 мл/мин) не влияло на AUC и Cₘₐₓ финеренона. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КлКр ≥ 90 мл/мин) влияние почечной недостаточности умеренной (КлКр от 30 до < 60 мл/мин) и тяжелой (КлКр < 30 мл/мин) степени на AUC финеренона было схожим, с увеличением на 34–36 %. Нарушение функции почек умеренной или тяжелой степени не влияло на Cₘₐₓ (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Из-за высокого уровня связывания с белками плазмы не ожидается, что финеренон подвергается диализу.

Нарушение функции печени. Экспозиция финеренона у пациентов с циррозом и легким поражением печени не изменялась (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с циррозом печени с умеренной степенью нарушения функции печени по сравнению со здоровыми участниками контрольной группы общая AUC финеренона и AUC несвязанного финеренона увеличивались на 38 % и 55 % соответственно, тогда как изменений Cₘₐₓ не наблюдалось (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Данных по пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени нет (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Масса тела. Популяционно-фармакокинетический анализ выявил массу тела как ковариату для Cₘₐₓ финеренона. У пациента с массой тела 50 кг по сравнению с пациентом, масса тела которого 100 кг, Cₘₐₓ оценивается как более высокая на 38–51 %. Коррекция дозы в зависимости от массы тела не является оправданной (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимосвязи

Взаимосвязь «концентрация–эффект» для показателя соотношения альбумина и креатинина в моче (САК) во времени была охарактеризована моделью максимального эффекта, что указывает на насыщение при высокой экспозиции. Прогнозируемое моделью время достижения полного (99 %) эффекта препарата в равновесном состоянии по САК составило 138 дней. Фармакокинетический (ФК) период полувыведения составлял 2–3 часа, а ФК равновесное состояние достигалось через 2 дня, что указывает на непрямое и отсроченное влияние на фармакодинамические эффекты.

Клинические исследования без существенных взаимодействий между лекарственными средствами

Одновременное применение гемфиброзила (600 мг дважды в сутки), сильного ингибитора CYP2C8, повышало среднюю AUC и Cₘₐₓ финеренона в 1,1 и 1,2 раза соответственно. Это не считается клинически значимым.

Предшествующая и сопутствующая терапия ингибитором протонной помпы омепразолом (40 мг один раз в сутки) не влияла на среднюю AUC и среднюю Cₘₐₓ финеренона.

Одновременное применение антацида гидроксида алюминия и гидроксида магния (70 мВал) не влияло на среднюю AUC финеренона и снижало среднее значение Cₘₐₓ на 19 %. Это не считается клинически значимым.

In vivo режим многократного приема 20 мг финеренона один раз в сутки в течение 10 дней существенно не влиял на AUC субстрата CYP3A4 мидазолама. Таким образом, можно исключить клинически значимое подавление или индукцию CYP3A4 финереноном.

Однократная доза 20 мг финеренона также не оказывала клинически значимого влияния на AUC и Cₘₐₓ репаглинида, субстрата CYP2C8. Следовательно, финеренон не подавляет CYP2C8.

Было продемонстрировано отсутствие фармакокинетического взаимодействия между финереноном и субстратом CYP2C9 варфарином и между финереноном и субстратом P-gp дигоксином.

Многократные дозы финеренона 40 мг один раз в сутки не оказывали клинически значимого влияния на AUC и Cₘₐₓ розувастатина, субстрата белка резистентности рака молочной железы и органического анионного транспортного полипептида.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные не выявили особого риска для человека на основании общепринятых исследований фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, токсичности повторных доз, генотоксичности, фототоксичности, канцерогенного потенциала и влияния на фертильность у мужчин и женщин.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Фириалта показано для лечения хронического заболевания почек (с альбуминурией), связанного с сахарным диабетом 2 типа, у взрослых.

Результаты исследований по почечным и сердечно-сосудистым событиям см. в разделе «Фармакодинамика».

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), например с итраконазолом, кетоконазолом, ритонавиром, нелфинавиром, кобицистатом, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном. Болезнь Аддисона.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.

Финеренон выводится почти исключительно путем окислительного метаболизма, опосредованного цитохромом P450 (CYP) (в основном CYP3A4 [90 %], с небольшим вкладом CYP2C8 [10 %]).

Одновременное применение противопоказано

Сильные ингибиторы CYP3A4

Противопоказано одновременное применение лекарственного средства Фириалта с итраконазолом, кларитромицином и другими сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, ритонавиром, нелфинавиром, кобицистатом, телитромицином или нефазодоном) (см. раздел «Противопоказания»), поскольку ожидается значительное увеличение экспозиции финеренона.

Одновременное применение не рекомендуется

Сильные и умеренные индукторы CYP3A4

Не следует применять лекарственное средство Фириалта одновременно с рифампицином и другими сильными индукторами CYP3A4 (например, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом, зверобоем) или с эфавирензом и другими умеренными индукторами CYP3A4. Ожидается, что эти индукторы CYP3A4 значительно снизят концентрацию финеренона в плазме крови и приведут к снижению терапевтического эффекта (см. раздел «Особенности применения»).

Некоторые лекарственные средства, повышающие уровень калия в сыворотке крови

Не следует применять лекарственное средство Фириалта одновременно с калийсберегающими диуретиками (например, амилоридом, триамтереном) и другими антагонистами рецепторов минералокортикоидов (такими как эплеренон, эсаксеренон, спиронолактон, кантренон). Ожидается, что эти лекарственные средства повышают риск развития гиперкалиемии (см. раздел «Особенности применения»).

Грейпфрут

Грейпфрут или грейпфрутовый сок не следует употреблять во время терапии финереноном, поскольку ожидается увеличение концентрации финеренона в плазме крови за счет подавления CYP3A4 (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Одновременное применение с осторожностью

Умеренные ингибиторы CYP3A4

В клиническом исследовании одновременное применение эритромицина (500 мг три раза в сутки) приводило к 3,5-кратному увеличению AUC финеренона и 1,9-кратному увеличению его Cₘₐₓ. В другом клиническом исследовании верапамил (таблетки с контролируемым высвобождением по 240 мг один раз в сутки) привел к увеличению AUC и Cₘₐₓ финеренона в 2,7 и 2,2 раза соответственно.

Может повышаться уровень калия в сыворотке крови, поэтому рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке, особенно в начале или при изменении дозы финеренона или ингибитора CYP3A4 (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Слабые ингибиторы CYP3A4

Фармакокинетическое физиологически обоснованное моделирование показывает, что флуоксамин (100 мг два раза в сутки) увеличивает AUC финеренона (в 1,6 раза) и Cₘₐₓ (в 1,4 раза).

Может повышаться уровень калия в сыворотке крови, поэтому рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке, особенно в начале терапии или при изменении дозы финеренона или ингибитора CYP3A4 (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Определенные лекарственные средства, повышающие уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»)

Ожидается, что одновременное применение лекарственного средства Фириалта с препаратами калия и триметопримом или триметопримом/сульфаметоксазолом повысит риск гиперкалиемии. Необходимо контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Может потребоваться временное прекращение приема лекарственного средства Фириалта во время лечения триметопримом или триметопримом/сульфаметоксазолом.

Антигипертензивные лекарственные средства

Риск артериальной гипотензии возрастает при одновременном применении нескольких других антигипертензивных лекарственных средств. Эти пациенты должны находиться под контролем артериального давления.

Особенности применения.

Гиперкалиемия

У пациентов, получавших терапию финастеридом, наблюдалась гиперкалиемия (см. раздел «Побочные реакции»).

Некоторые пациенты имеют более высокий риск развития гиперкалиемии.

Факторы риска включают низкую СКФ, высокий уровень калия в сыворотке крови и предыдущие эпизоды гиперкалиемии. Следует рассмотреть возможность более частого наблюдения за состоянием таких пациентов.

Начало и продолжение терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»)

Если уровень калия в сыворотке крови > 5,0 ммоль/л, начинать терапию финастеридом не следует.

Если уровень калия в сыворотке крови > 4,8–5,0 ммоль/л, возможно рассмотрение начала терапии финастеридом с дополнительным контролем уровня калия в сыворотке крови в течение первых 4 недель в зависимости от характеристик пациента и уровня калия в сыворотке крови.

Если уровень калия в сыворотке > 5,5 ммоль/л, лечение финастеридом следует приостановить. Необходимо соблюдать стандартные рекомендации по лечению гиперкалиемии.

Как только уровень калия в сыворотке крови станет ≤ 5,0 ммоль/л, лечение финастеридом можно возобновить в дозе 10 мг один раз в сутки.

Контроль

Повторно измеряют уровень калия в сыворотке крови и СКФ у всех пациентов через 4 недели после начала терапии, возобновления терапии или увеличения дозы финастеридом. После этого следует периодически и при необходимости оценивать уровень калия в сыворотке крови в зависимости от характеристик пациента и уровня калия в сыворотке крови (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сопутствующая терапия

Риск гиперкалиемии также может увеличиваться при одновременном приеме лекарственных средств, которые могут повышать содержание калия в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). См. также «Одновременное применение веществ, влияющих на экспозицию финастеридом».

Не следует одновременно применять финастерид с:

• калийсберегающими диуретиками (например, амилорид, триамтерен) и
• другими антагонистами минералокортикоидных рецепторов (АМРР), например, эплереноном, эсаксереноном, спиронолактоном, канреноном.

С осторожностью применяют финастерид и контролируют уровень калия в сыворотке крови при одновременном приеме с:

• препаратами калия;
• триметопримом или триметопримом/сульфаметоксазолом. Может потребоваться временное прекращение приема финастеридом.

Нарушения функции почек

Риск гиперкалиемии возрастает при снижении функции почек. При необходимости следует проводить постоянный контроль функции почек в соответствии со стандартной практикой (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Начало терапии

Не следует начинать терапию финастеридом пациентам с СКФ < 25 мл/мин/1,73 м², поскольку клинические данные ограничены (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Продолжение терапии

Терапию финастеридом следует прекратить у пациентов, у которых почечная недостаточность прогрессировала до терминальной стадии (СКФ < 15 мл/мин/1,73 м²), поскольку клинические данные ограничены.

Нарушения функции печени

Не следует начинать терапию финастеридом пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение препарата у этих пациентов не изучалось (см. «Фармакокинетика»), однако ожидается значительное увеличение экспозиции финастеридом.

Применение финастеридом у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью может потребовать дополнительного контроля в связи с увеличением экспозиции финастеридом. Следует рассмотреть возможность дополнительного контроля уровня калия в сыворотке крови и адаптации мониторинга в зависимости от характеристик пациента (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Сердечная недостаточность

Пациенты с диагностированной сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (II–IV функциональные классы по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA)) были исключены из клинических исследований III фазы (см. «Фармакодинамика»).

Одновременное применение веществ, влияющих на экспозицию финастеридом

Умеренные и слабые ингибиторы CYP3A4

Следует контролировать уровень калия в сыворотке крови при одновременном применении финастеридом с умеренными или слабыми ингибиторами CYP3A4 (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сильные и умеренные индукторы CYP3A4

Не следует одновременно применять финастерид с сильными или умеренными индукторами CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Грейпфрут

Грейпфрут или грейпфрутовый сок не следует употреблять во время лечения финастеридом (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эмбриофетальная токсичность

Финастерид не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда тщательно взвешены польза для матери и риски для плода. Если женщина забеременела во время применения финастеридом, ее следует проинформировать о потенциальных рисках для плода.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию во время терапии финастеридом.

Женщинам следует рекомендовать прекратить грудное вскармливание во время терапии финастеридом.

Дополнительную информацию см. в разделах «Применение в период беременности или грудного вскармливания» и «Доклинические данные безопасности».

Информация о вспомогательных веществах

Препарат Фириалта содержит лактозу

Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, например, непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат.

Препарат Фириалта содержит натрий

Этот препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Контрацепция у женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективную контрацепцию во время терапии финастеридом (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность

Нет данных о применении финастеридом у беременных женщин.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Препарат Фириалта не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения финастеридом. Если женщина забеременела во время приема финастеридом, ее следует проинформировать о потенциальных рисках для плода (см. раздел «Особенности применения»).

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли финастерид или его метаболиты с грудным молоком.

Доступные фармакокинетические/токсикологические данные показали экскрецию финастеридом и его метаболитов в молоко у животных. У крыс, подвергшихся воздействию препарата этим путем, наблюдались побочные эффекты. Наличие риска для новорожденных/младенцев нельзя исключить.

Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или отказе от терапии финастеридом с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины (см. раздел «Особенности применения»).

Фертильность

Нет данных о влиянии финастеридом на фертильность у человека.

Исследования на животных показали снижение фертильности самок при экспозициях, превышающих максимальные экспозиции у человека, что имеет низкую клиническую значимость.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Фириалта не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Рекомендуемая доза составляет 20 мг финеренона один раз в день.

Максимальная рекомендуемая доза составляет 20 мг финеренона один раз в день.

Начало терапии

Необходимо измерить уровень калия в сыворотке крови и СКФ, чтобы определить возможность начала лечения финереноном, а также установить начальную дозу.

Если уровень калия в сыворотке крови ≤ 4,8 ммоль/л, можно начинать терапию финереноном. Для контроля уровня калия в сыворотке крови см. ниже раздел «Продолжение терапии».

Если уровень калия в сыворотке крови > 4,8–5,0 ммоль/л, можно рассмотреть возможность начала терапии финереноном с дополнительным контролем уровня калия в сыворотке крови в течение первых 4 недель в зависимости от характеристик пациента и уровня калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Если уровень калия в сыворотке крови > 5,0 ммоль/л, начинать терапию финереноном не следует (см. раздел «Особенности применения»).

Рекомендуемая начальная доза финеренона основывается на СКФ и представлена в таблице 3.

Таблица 3

Начало терапии финереноном и рекомендуемая доза

Продолжение терапии

Через 4 недели после начала или возобновления терапии финереноном либо увеличения дозы необходимо повторно измерить уровень калия и СКФ в сыворотке крови (см. таблицу 4 для определения продолжения терапии финереноном и коррекции дозы).

После этого необходимо периодически и при необходимости измерять уровень калия в сыворотке крови в зависимости от характеристик пациента и уровня калия в сыворотке крови.

Дополнительную информацию см. в разделах «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Таблица 4

Продолжение терапии финереноном и коррекция дозы

* Поддерживать дозировку 10 мг один раз в сутки, если СКФ снизится > 30 % по сравнению с предыдущим измерением

Пропущенная доза

Пропущенную дозу следует принять, как только пациент вспомнит, но только в тот же день.

Пациент не должен принимать 2 дозы, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Начало лечения

Лечение финастероном не следует начинать у пациентов с СКФ < 25 мл/мин/1,73 м² из-за ограниченных клинических данных (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Продолжение лечения

Лечение финастероном можно продолжать у пациентов с СКФ ≥ 15 мл/мин/1,73 м² с коррекцией дозы в зависимости от уровня калия в сыворотке крови. СКФ следует измерить через 4 недели после начала терапии, чтобы определить, можно ли повысить начальную дозу до рекомендованной суточной дозы 20 мг (см. раздел «Дозировка, продолжение терапии» и таблицу 4).

Из-за ограниченных клинических данных терапию финастероном следует прекратить у пациентов, у которых почечная недостаточность прогрессировала до терминальной стадии (СКФ < 15 мл/мин/1,73 м²) (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени

Пациенты с

• тяжелой печеночной недостаточностью:

не следует начинать применение финастерона (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Данные об использовании отсутствуют.

• умеренной печеночной недостаточностью:

коррекция начальной дозы не требуется. Следует рассмотреть дополнительный контроль уровня калия в сыворотке крови и адаптировать контроль в соответствии с характеристиками пациента (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

• легкой печеночной недостаточностью:

коррекция начальной дозы не требуется.

Сопутствующая терапия

У пациентов, принимающих финастерон одновременно со слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A4, препаратами калия, триметопримом или триметопримом/сульфаметоксазолом, следует рассмотреть дополнительный контроль уровня калия в сыворотке крови и адаптацию контроля в соответствии с характеристиками пациента (см. раздел «Особенности применения»). Решение о терапии финастероном следует принимать в соответствии с указаниями в таблице 4 («Дозировка, продолжение терапии»).

Может потребоваться временное прекращение применения финастерона, если пациенту необходимо принимать триметоприм или триметоприм/сульфаметоксазол. Дополнительную информацию см. в разделах «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Масса тела

Коррекция дозы в зависимости от массы тела не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Применять перорально.

Таблетки можно принимать, запивая стаканом воды, независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).

Таблетки не следует принимать вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Измельчение таблеток

Пациентам, которые не могут проглотить целые таблетки, таблетки лекарственного средства Фириалта можно измельчить и смешать с водой или мягкой пищей, например с яблочным пюре, непосредственно перед пероральным приемом (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети

Безопасность и эффективность применения финастерона у детей (в возрасте до 18 лет) в настоящее время не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Наиболее вероятным проявлением передозировки, как ожидается, будет гиперкалиемия. При развитии гиперкалиемии следует начать стандартное лечение.

Маловероятно, что финастерон будет эффективно выводиться при помощи гемодиализа, поскольку его фракция связывания с белками плазмы крови составляет приблизительно 90 %.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Наиболее часто наблюдаемой побочной реакцией при терапии лекарственным средством Фиреалта была гиперкалиемия (≥ 14 %), см. раздел «Гиперкалиемия» ниже и раздел «Особенности применения».

Безопасность применения лекарственного средства Фиреалта у пациентов с хроническим заболеванием почек и сахарным диабетом 2 типа оценивали в ходе двух ключевых исследований III фазы FIDELIO-DKD (диабетическая болезнь почек) и FIGARO-DKD. В исследовании FIDELIO-DKD 2827 пациентов получали финаренон (10 или 20 мг один раз в день), а 2831 пациент — плацебо. Средняя продолжительность лечения составила 2,2 года. В исследовании FIGARO-DKD 3683 пациента получали финаренон (10 или 20 мг один раз в сутки) со средней продолжительностью лечения 2,9 года.

Побочные реакции, о которых сообщалось, приведены в таблице 5 в соответствии с системой MedDRA по классификации систем органов и частоте возникновения.

Побочные реакции сгруппированы в соответствии с их частотой по убыванию степени тяжести. Частота определяется как очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 5

Побочные реакции

Описание отдельных побочных реакций

Гиперкалиемия

В объединенных данных исследований FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD гиперкалиемия была зарегистрирована у 14 % пациентов, получавших финастерон, по сравнению с 6,9 % пациентов, получавших плацебо. В течение первого месяца лечения в группе финастерона по сравнению с группой плацебо наблюдалось повышение среднего уровня сывороточного калия на 0,17 ммоль/л по сравнению с исходным уровнем, который в дальнейшем оставался стабильным. У пациентов, получавших финастерон, большинство случаев гиперкалиемии были от легкой до умеренной степени тяжести и проходили самостоятельно. О серьезных случаях гиперкалиемии сообщалось чаще при применении финастерона (1,1 %), чем при применении плацебо (0,24 %). Концентрации калия в сыворотке > 5,5 ммоль/л и > 6,0 ммоль/л были зарегистрированы у 16,8 % и 3,3 % пациентов, получавших финастерон, и у 7,4 % и 1,24 % пациентов, получавших плацебо, соответственно.

Гиперкалиемия, приведшая к окончательному прекращению лечения, у пациентов, получавших финастерон, составила 1,7 % против 0,6 % в группе плацебо. Частота госпитализации из-за гиперкалиемии в группе финастерона составила 0,9 % против 0,2 % в группе плацебо.

Для получения конкретных рекомендаций см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».

Артериальная гипотензия

В объединенных данных исследований FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD артериальная гипотензия была зарегистрирована у 4,6 % пациентов, получавших финастерон, по сравнению с 3,04 % пациентов, получавших плацебо. У 3 пациентов (< 0,1 %) лечение финастероном было окончательно прекращено из-за артериальной гипотензии. Частота госпитализации из-за артериальной гипотензии была одинаковой в группе финастерона и в группе плацебо (< 0,1 %).

У пациентов, получавших финастерон, большинство случаев артериальной гипотензии были легкой или умеренной степени тяжести и проходили самостоятельно.

Среднее систолическое артериальное давление снизилось на 2–4 мм рт. ст., а среднее диастолическое артериальное давление снизилось на 1–2 мм рт. ст. через 1 месяц, оставаясь стабильным в дальнейшем.

Гиперурикемия

В объединенных данных исследований FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD явления гиперурикемии наблюдались у 5,1 % пациентов, получавших финастерон, по сравнению с 3,9 % пациентов, получавших плацебо. Ни одно из явлений не было оценено как серьезное и не привело к окончательному прекращению применения финастерона пациентами. В группе финастерона по сравнению с группой плацебо к 16-му месяцу наблюдалось повышение среднего уровня мочевой кислоты на 0,3 ммоль/дл по сравнению с исходным уровнем, этот уровень со временем снизился. Не наблюдалось никакой разницы между группами финастерона и плацебо по сообщениям о явлениях подагры (3,0 %).

Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ)

В объединенных данных исследований FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD снижение СКФ было зарегистрировано у 5,3 % пациентов, принимавших финастерон, по сравнению с 4,2 % пациентов, получавших плацебо. У пациентов, получавших финастерон, снижение СКФ, приводившее к окончательному прекращению приема препарата, было таким же, как у пациентов группы плацебо (0,2 %). Частота госпитализации из-за снижения СКФ была одинаковой в группе финастерона и в группе плацебо (< 0,1 %).

У пациентов, получавших финастерон, большинство случаев снижения СКФ были легкой или умеренной степени тяжести и проходили самостоятельно.

У пациентов, получавших финастерон, отмечено начальное снижение СКФ (в среднем на 2 мл/мин/1,73 м²), которое со временем уменьшилось по сравнению с соответствующим показателем в группе применения плацебо. Это снижение оказалось обратимым при непрерывном лечении.

Снижение уровня гемоглобина

В объединенных данных исследований FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD применение финастерона было связано с абсолютным снижением среднего уровня гемоглобина, скорректированного по плацебо, на 0,154 г/дл и среднего гематокрита на 0,5 % через 4 месяца терапии. Частота случаев анемии сопоставима у пациентов, принимавших финастерон (6,5 %), и у пациентов, получавших плацебо (6,1 %). Частота серьезных случаев анемии была низкой у пациентов, получавших финастерон, и у пациентов, получавших плацебо (0,5 %). Изменения уровней гемоглобина и гематокрита были временными и соответствовали значениям, наблюдавшимся в группе, получавшей плацебо, примерно через 24–32 месяца.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг: по 14 таблеток в блистере; по 2 или 7 блистеров с календарной шкалой в картонной пачке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 20 мг: по 14 таблеток в блистере; по 2 или 7 блистеров с календарной шкалой в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Байер АГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Кайзер-Вильгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия.