ФИЛСТИМ

И Н С Т Р У К Ц И Я для медицинского применения лекарственного средства Филстим® (Filstimum®)

Состав:

действующее вещество: filgrastim;

1 мл раствора содержит 0,3 мг (30 млн МЕ) филграстима гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ);

1,6 мл раствора содержит 0,48 мг (48 млн МЕ) филграстима гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ);

вспомогательные вещества: натрия ацетат, тригидрат; полисорбат 80; сорбит (Е 420); вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или слегка желтоватая жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Иммуномодуляторы. Колониестимулирующие факторы. Филграстим.

Код АТХ L03A A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Филграстим представляет собой высокоочищенный негликозилированный полипептид, содержащий остатки 175 аминокислот.

Производится с использованием генетически модифицированной культуры Escherichia coli BL21(DE3)/pES3-7, содержащей ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) человека.

Человеческий Г-КСФ регулирует образование функционально активных нейтрофильных гранулоцитов и их выход в кровь из костного мозга.

Филстим®, содержащий рекомбинантный Г-КСФ, значительно увеличивает количество нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови уже в первые 24 часа после введения, а также одновременно вызывает некоторое увеличение количества моноцитов.

Увеличение количества нейтрофильных гранулоцитов и их функциональные особенности зависят от дозы.

Применение препаратов филграстима значительно снижает частоту и продолжительность нейтропении у пациентов после химиотерапии цитостатиками, миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга.

У пациентов, получавших препарат, реже возникает необходимость в госпитализации, они проводят меньше времени в стационаре, требуют более низких доз антибиотиков по сравнению с пациентами, получавшими только цитотоксическую терапию.

Применение филграстима (как первичное, так и после химиотерапии) активирует клетки-предшественники периферической крови (КППК).

У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (тяжелой врожденной, периодической и злокачественной нейтропенией) препарат стабильно увеличивает количество нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови и уменьшает частоту инфекционных осложнений.

После прекращения лечения препаратом количество нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови снижается на 50 % в течение 1–2 дней и возвращается к нормальным показателям в течение 1–7 дней.

Фармакокинетика.

После подкожного введения препарата в рекомендованных дозах его концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг/мл в течение 8–16 часов; объем распределения в крови составляет около 150 мл/кг. Среднее значение периода полувыведения филграстима из сыворотки крови составляет около 3,5 часов, а скорость клиренса — около 0,6 мл/мин на 1 кг массы тела. Непрерывная инфузия в течение 28 дней у пациентов, восстанавливающихся после аутологической трансплантации костного мозга, не сопровождалась признаками кумуляции и увеличения периода полувыведения препарата.

Клинические характеристики.

Показания.

• Для сокращения продолжительности и снижения частоты возникновения нейтропении, в том числе сопровождающейся фебрильной реакцией, у пациентов, получающих химиотерапию цитотоксическими средствами при немиелоидных злокачественных заболеваниях.
• Для сокращения продолжительности нейтропении и её клинических последствий у пациентов, получавших миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга.
• Для мобилизации аутологичных клеток-предшественников периферической крови (КППК) после миелосупрессивной терапии с целью ускорения восстановления гемопоэза путём введения этих клеток после миелосупрессии или миелоабляции.
• При длительной терапии, направленной на увеличение количества нейтрофильных гранулоцитов, для снижения частоты, а также сокращения продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжёлой врождённой, периодической или злокачественной нейтропенией (абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов <500 в 1 мм³) и с тяжёлыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к филграстиму, колониестимулирующим факторам, Escherichia coli или к любому компоненту препарата.

Не следует применять с целью повышения переносимости увеличенных доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов.

Тяжёлая врождённая нейтропения (синдром Костмана) с цитогенетическими нарушениями и аутоиммунная нейтропения.

Терминальная стадия хронической почечной недостаточности (ХПН).

Хронический миелолейкоз и миелодиспластический синдром.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Не установлена безопасность и эффективность введения филграстима в один день с миелосупрессивными цитотоксическими химиопрепаратами. В связи с чувствительностью быстро делящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии, применение филграстима в интервале 24 часа до и после введения этих препаратов не рекомендуется.

Возможно усиление нейтропении при взаимодействии с 5-фторурацилом. Возможное взаимодействие филграстима с другими гематопоэтическими факторами роста и цитокинами не изучалось.

В связи с тем, что литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия препарата.

Препарат несовместим с раствором натрия хлорида.

Особенности применения. Г-КСФ способствует росту миелоидных клеток in vitro. Аналогичный эффект in vitro может наблюдаться и у некоторых немиелоидных клеток. Безопасность и эффективность применения филграстима у пациентов с миелодиспластическим синдромом или хроническим миелолейкозом не установлены. Поэтому при этих заболеваниях препарат не показан. Особое внимание следует уделять при проведении дифференциальной диагностики бластной трансформации при хроническом миелолейкозе и остром миелолейкозе.

Эффективность филграстима при химиотерапии с отсроченной миелосупрессией, например, нитрозомочевиной, митомицином С или миелосупрессивными дозами антиметаболитов, таких как 5-ФУ или цитарабин, на данный момент должным образом не подтверждена.

Особые предостережения для пациентов с онкологическими заболеваниями.

Лейкоцитоз. Лейкоцитоз 100×10⁹/л и более редко наблюдался во время лечения филграстимом в дозах, превышающих 0,3 млн МЕ (3 мкг)/кг в сутки. Каких-либо побочных реакций, непосредственно связанных с таким уровнем лейкоцитоза, не описано. Однако в связи с возможным риском, связанным с лейкоцитозом, необходимо регулярно определять количество лейкоцитов. Если после достижения ожидаемого минимального уровня количество лейкоцитов превысит 50×10⁹/л, филграстим следует немедленно отменить. Если филграстим применяется для мобилизации периферических стволовых клеток крови, препарат следует отменить, если количество лейкоцитов превысит 70×10⁹/л.

Иммуногенность.

Поскольку филграстим является пептидом, существует потенциал иммуногенности. Частота образования антител к филграстиму, как правило, низкая. Как и ожидалось, связывание с антителами действительно происходит, как и для всех биопрепаратов. Однако на сегодняшний день не установлено, что иммуногенность может проявляться как отсутствие эффекта при применении препарата. Согласно данным четырёх клинических исследований с участием здоровых добровольцев и пациентов с онкологическими заболеваниями, ни у одного из них в результате введения филграстима не наблюдалось образования анти-рГ-КСФ антител.

Риск, связанный с высокодозовой химиотерапией.

Особую осторожность следует проявлять при лечении пациентов, получающих высокодозовую химиотерапию, поскольку улучшения ответа опухоли на такое лечение не наблюдалось, тогда как повышенные дозы химиопрепаратов имеют более выраженную токсичность, включая сердечно-сосудистые, лёгочные, неврологические и дерматологические проявления (см. инструкции по применению конкретных химиопрепаратов). Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопению и анемию, вызванные миелосупрессивной химиотерапией, однако позволяет применять химиопрепараты в более высоких дозах (в соответствии со схемой), в результате чего пациент подвергается высокому риску развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и показатель гематокрита. Особую осторожность следует проявить при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, способных вызвать тромбоцитопению.

Применение КППК, мобилизованных с помощью препаратов филграстима, уменьшает выраженность и продолжительность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.

Редко после введения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора сообщалось о побочных реакциях со стороны лёгких, в частности об интерстициальной пневмонии. Пациенты с лёгочными инфильтратами или пневмонией в недавнем анамнезе могут иметь повышенный риск осложнений. Возникновение со стороны лёгких симптомов, таких как кашель, лихорадка и одышка, в сочетании с признаками рентгенологических инфильтративных изменений лёгких, ухудшением функции лёгких и увеличением количества нейтрофилов, может быть предвестником респираторного дистресс-синдрома взрослых. В таких случаях препарат следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Существует ограниченный опыт применения препарата пациентам с тяжёлым нарушением функции печени и/или почек.

Особые предостережения для пациентов, которым проводится мобилизация периферических стволовых клеток крови.

Мобилизация.

Проспективных рандомизированных исследований с целью сравнения двух рекомендованных методов мобилизации периферических стволовых клеток крови (только филграстим или в комбинации с миелосупрессивной терапией) в одной и той же популяции пациентов не проводилось. Непосредственное сравнение результатов различных исследований затруднено из-за индивидуальных различий между пациентами, а также из-за различий лабораторных анализов CD34+ клеток. Поэтому довольно сложно рекомендовать оптимальный метод мобилизации. Метод мобилизации следует выбирать в зависимости от общей цели лечения для конкретного пациента.

Предшествующее лечение цитотоксическими средствами.

У пациентов, которым в прошлом проводили интенсивную миелосупрессивную терапию и которые после этого получали филграстим с целью мобилизации периферических стволовых клеток крови, может не происходить достаточного увеличения периферических стволовых клеток крови до рекомендованного минимального уровня ≥2,0×10⁶ CD34+ клеток/кг. Ускорение восстановления количества тромбоцитов у этих пациентов также может быть менее выраженным, чем у ранее не леченных пациентов или у пациентов, получавших менее обширное лечение.

Некоторые цитостатики особенно токсично влияют на клетки-предшественники гемопоэза и могут негативно влиять на их мобилизацию. Применение таких препаратов, как мелфалан, кармустин и карбоплатин, в течение длительного периода до начала запланированной мобилизации стволовых клеток может уменьшить степень её выраженности. Напротив, применение мелфалана, кармустина или карбоплатина вместе с филграстимом способствует мобилизации стволовых клеток крови. Если планируется трансплантация периферических стволовых клеток крови, рекомендуется запланировать их мобилизацию на ранней стадии курса лечения. У пациентов, получающих такое лечение, особое внимание следует уделить количеству клеток-предшественников, мобилизованных до применения высокодозовой химиотерапии. Если результаты мобилизации, в соответствии с вышеуказанными критериями, недостаточны, следует рассмотреть альтернативные виды лечения, не требующие замещения клеток-предшественников.

Оценка количества стволовых клеток крови.

Оценивая количество стволовых клеток крови, мобилизованных у пациентов с помощью филграстима, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа количества CD34+ клеток зависят от конкретной методологии, и следует с осторожностью относиться к рекомендациям по их количеству, основанным на исследованиях, проведённых в других лабораториях.

Существует сложная, но стабильная статистическая зависимость между количеством введённых при реинфузии CD34+ клеток и скоростью нормализации количества тромбоцитов после высокодозовой химиотерапии.

Рекомендованное минимальное количество 2,0×10⁶ CD34+ клеток/кг основано на опубликованных данных опыта применения и приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей. Количество, превышающее это значение, очевидно сопровождается более быстрой нормализацией; количество, меньшее указанного, — более медленной нормализацией картины крови.

Здоровые доноры, проходящие мобилизацию КППК.

Мобилизация КППК может проводиться у доноров только при соответствии обычным клиническим и лабораторным критериям донорства клеток-предшественников гемопоэза, особенно следует обращать внимание на гематологические показатели и наличие инфекционных заболеваний.

Мобилизация КППК не обеспечивает прямой клинической пользы здоровым донорам, её следует рассматривать только с целью трансплантации аллогенных стволовых клеток.

Безопасность и эффективность применения филграстима здоровым донорам в возрасте до 16 лет и старше 60 лет не оценивались.

Временная тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100×10⁹/л) после назначения филграстима и проведения лейкафереза наблюдалась у 35 % доноров. Среди них было зарегистрировано два случая тромбоцитопении с количеством тромбоцитов <50×10⁹/л, которые связывали с проведением лейкафереза.

При необходимости проведения более чем одного лейкафереза особое внимание следует уделить донорам, у которых количество тромбоцитов до лейкафереза составляет менее 100×10⁹/л. Проведение лейкафереза не рекомендуется, если количество тромбоцитов менее 75×10⁹/л, при назначении антикоагулянтов и при известных нарушениях гемостаза.

Транзиторные цитогенетические отклонения наблюдались у здоровых доноров после применения Г-КСФ. Значение этих изменений неизвестно. За донорами, принимавшими филграстим для мобилизации КППК, необходимо наблюдать до нормализации гематологических показателей.

Кроме того, не исключён риск стимуляции злокачественного миелоидного клона. Центрам афереза рекомендуется регистрировать и проводить наблюдение за донорами КППК в течение минимум 10 лет для обеспечения дальнейшего сбора данных о безопасности применения препарата.

После применения филграстима у здоровых доноров возможен разрыв селезёнки. В связи с этим у них рекомендуется контролировать размеры селезёнки (пальпация, УЗИ). Следует учитывать возможность разрыва селезёнки при жалобах на боль в левой верхней части живота или в левом плече.

Особые предостережения для реципиентов аллогенных периферических стволовых клеток крови, мобилизованных с помощью филграстима.

Были получены сообщения о реакциях «трансплантат против хозяина» и летальных исходах у пациентов, получающих Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга.

Трансформация в лейкоз или предлейкоз.

Особую осторожность следует проявлять при дифференциальной диагностике тяжёлой хронической нейтропении и других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз.

До начала лечения следует провести развёрнутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кареотип.

У пациентов с врождённой нейтропенией при длительном лечении филграстимом наблюдалась миелодисплазия или лейкоз (12,1 % в течение 5 лет). Это наблюдение отмечалось только в отношении пациентов с врождённой нейтропенией. Миелодисплазия и лейкоз являются обычными осложнениями данного заболевания, их причинно-следственная связь с применением филграстима не определена. Приблизительно у 12 % пациентов с изначально нормальной цитогенетикой при повторных исследованиях выявлялись аномалии, включая один случай моносомии 7. При развитии лейкоза или предлейкоза (увеличение количества лейкобластов в периферической крови) филграстим следует отменить. На сегодняшний день неясно, способствует ли длительное лечение филграстимом пациентов с нарушённым цитогенезом развитию цитогенетических аномалий, миелодисплазии или лейкоза. Рекомендуется регулярно (примерно каждые 12 месяцев) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

Особые предостережения для пациентов с тяжёлой хронической нейтропенией (ТХН).

Формула крови.

Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом.

При развитии тромбоцитопении (количество тромбоцитов ниже 100×10⁹/л) следует рассмотреть вопрос о временном отмене препарата или уменьшении его дозы. Необходимо также наблюдать и за другими показателями формулы крови, которые требуют тщательного контроля, включая анемию и транзиторное увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.

Цитогенетические нарушения, лейкоз и остеопороз (9,1 %) были выявлены при длительном наблюдении (более 5 лет) у пациентов с тяжёлой хронической нейтропенией. Неизвестно, связана ли указанная патология с лечением.

Инфекции, приводящие к миелосупрессии.

Нейтропения может развиваться вследствие инфильтрации костного мозга оппортунистическими инфекциями, такими как комплекс Mycobacterium avium, или вследствие опухолевого поражения костного мозга (лимфома). У пациентов с известной инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями или с опухолевыми поражениями костного мозга терапию филграстимом для лечения нейтропении следует проводить одновременно с терапией указанной патологии. Механизм действия филграстима при лечении нейтропении, вызванной инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями или опухолевым поражением, не установлен.

Особые предостережения для пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Формула крови.

Необходимо регулярно определять абсолютное количество нейтрофилов, особенно в течение первых нескольких недель лечения препаратом. Некоторые пациенты очень быстро и с существенным увеличением количества нейтрофилов отвечают на начальные дозы филграстима. При лечении препаратом необходимо ежедневно в течение первых нескольких дней определять абсолютное число нейтрофилов. Далее рекомендуется определять абсолютное количество нейтрофилов не менее 2 раз в неделю в течение первых 2 недель и после этого 1 раз в неделю или через неделю во время поддерживающей терапии. При проведении поддерживающей терапии филграстимом в дозе 300 мкг в сутки по прерывистой схеме возможны значительные колебания количества нейтрофилов. С учётом колебаний значений абсолютного количества нейтрофилов, для определения истинного минимального уровня абсолютного количества нейтрофилов забор крови для определения абсолютного количества нейтрофилов необходимо проводить непосредственно перед введением следующей дозы препарата.

Спленомегалия является непосредственным эффектом терапии препаратами филграстима. У 31 % пациентов, получавших лечение филграстимом в клинических исследованиях, выявлялась спленомегалия при пальпации. Увеличение размеров селезёнки по данным рентгенографии выявлялось рано при лечении филграстимом и имело тенденцию к стабилизации. Снижение дозы приводило к замедлению или остановке прогрессирования увеличения селезёнки. Проведение спленэктомии было необходимо 3 % пациентов. Рекомендуется регулярное определение размеров селезёнки. Размеры селезёнки следует контролировать регулярно путём абдоминальной пальпации.

У небольшого количества пациентов наблюдались гематурия/протеинурия. Для контроля этих показателей следует регулярно проводить анализ мочи. Безопасность и эффективность применения препарата новорождённым и пациентам с аутоиммунной нейтропенией не установлены. Согласно опубликованным данным, у пациентов с серповидноклеточной анемией наличие высокого количества лейкоцитов является неблагоприятным прогностическим фактором. Учитывая эти данные, врачам следует с осторожностью назначать филграстим таким пациентам и тщательно мониторить соответствующие лабораторные параметры и помнить о возможной связи с развитием спленомегалии и васоокклюзивных кризов.

Описаны случаи серповидноклеточных кризов на фоне приёма филграстима, некоторые — со смертельным исходом. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении филграстима пациентам с серповидноклеточной анемией, тщательно оценив пользу и возможные риски.

Пациентам с остеопорозом и сопутствующей патологией костей, получающим непрерывное лечение филграстимом в течение 6 месяцев и более, показано проведение контроля за плотностью костной ткани.

Лекарственное средство практически не содержит натрия.

Если у Вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или лактации. Безопасность применения филграстима в период беременности не установлена. Не рекомендуется применять в период беременности. Неизвестно, проникает ли филграстим в грудное молоко, поэтому применять его в период лактации не рекомендуется.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Не изучалось.

Способ применения и дозы.

При проведении цитотоксической химиотерапии по стандартным схемам препарат назначают по 0,5 млн МЕ (5 мкг) на 1 кг массы тела 1 раз в сутки подкожно или путем внутривенного введения.

При миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга начальную дозу препарата филграстим 1 млн МЕ (10 мкг) на 1 кг массы тела в сутки вводят внутривенно капельно в течение 30 минут или путем непрерывной внутривенной инфузии в течение 24 часов, либо подкожно.

Перед внутривенным введением препарат растворяют в 20 мл 5 % раствора глюкозы; первую дозу вводят не ранее чем через 24 часа после проведения цитотоксической терапии или трансплантации костного мозга.

Филграстим вводят ежедневно до достижения ожидаемых минимальных значений количества нейтрофильных гранулоцитов, а затем — до нормализации. Продолжительность лечения может составлять до 14 дней в зависимости от типа доз и схемы цитотоксической химиотерапии.

На фоне проведённой цитотоксической химиотерапии увеличение количества нейтрофильных гранулоцитов обычно наблюдается уже через 1–2 дня после начала лечения филграстимом. Отменять препарат не рекомендуется до достижения необходимого минимального значения количества нейтрофильных гранулоцитов.

После максимального снижения количества нейтрофильных гранулоцитов суточную дозу следует корректировать с учётом динамики их количества: если количество нейтрофильных гранулоцитов превышает 1000 в 1 мм³ в течение 3 дней подряд, дозу препарата следует снизить до 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг в сутки; затем, если абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов превышает 1000 в 1 мм³ также в течение 3 дней, препарат следует отменить. Если в процессе лечения абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов снижается <1000 в 1 мм³, дозу препарата необходимо снова повысить в соответствии с приведённой схемой.

При тяжёлой врождённой нейтропении филграстим вводят в начальной дозе 1,2 млн МЕ (12 мкг)/кг в сутки подкожно или суточную дозу делят на несколько введений.

При тяжёлой хронической или периодической нейтропении — по 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг в сутки подкожно однократно или с разделением на несколько введений.

Пациентам с тяжёлой хронической нейтропенией филграстим следует вводить ежедневно подкожно до тех пор, пока количество нейтрофильных гранулоцитов не будет стабильно превышать 1500 в 1 мм³. После достижения терапевтического эффекта следует определить эффективную минимальную поддерживающую дозу. Для поддержания необходимого количества нейтрофильных гранулоцитов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1–2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или уменьшить вдвое в зависимости от реакции пациента на терапию. В дальнейшем каждые 1–2 недели возможно проведение индивидуальной коррекции дозы для поддержания среднего количества нейтрофильных гранулоцитов в диапазоне 1500–10000 в 1 мм³. Пациентам с тяжёлыми инфекциями может применяться схема с более быстрым увеличением дозы.

Разведённые растворы препарата после приготовления следует хранить в холодильнике при температуре 2–8 °С не более 24 часов.

Дети. Применять детям с 2 лет при терапии, направленной на повышение количества нейтрофильных гранулоцитов, с целью снижения частоты и сокращения продолжительности инфекционных осложнений у детей с тяжёлой врождённой, периодической или злокачественной нейтропенией (абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов <500 в 1 мм³) и с тяжёлыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.

Передозировка. Эффектов, связанных с передозировкой филграстима, выявлено не было.

У пациентов с тяжёлой хронической нейтропенией при применении филграстима в дозах, превышавших 14,5 млн МЕ (145 мкг)/кг массы тела в сутки, симптомов передозировки не наблюдалось.

При передозировке отмена филграстима сопровождалась снижением количества нейтрофилов на 50 % в течение 1–2 дней и возвращением к норме в течение 1–7 дней.

Побочные реакции.

Пациенты с тяжелой хронической нейтропенией

Наиболее частыми клиническими нежелательными явлениями были боль в костях и общая миалгия. Частота этих побочных реакций при применении филграстима со временем уменьшается. Также наблюдалась спленомегалия, которая, как правило, не прогрессирует, и тромбоцитопения. О головной боли и диарее сообщалось вскоре после начала терапии филграстимом, обычно у менее чем 10 % пациентов. Также сообщалось о анемии и носовом кровотечении с такой же частотой возникновения, но только при длительном лечении. Отмечалось транзиторное повышение концентрации мочевой кислоты, активности лактатдегидрогеназы и щелочной фосфатазы в сыворотке крови без клинических симптомов, а также транзиторная умеренная гипогликемия. Побочные реакции, возможно связанные с терапией филграстимом, обычно возникали у менее чем 2 % пациентов с тяжелой хронической нейтропенией: реакции в месте введения, головная боль, гепатомегалия, артралгия, алопеция и кожные высыпания.

При длительном применении филграстима у 2 % пациентов с тяжелой хронической нейтропенией отмечался кожный васкулит. Редко сообщалось о протеинурии/гематурии.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто: анемия, спленомегалия; часто: тромбоцитопения; редко: нарушение функции селезёнки.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто: гипогликемия, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности лактатдегидрогеназы, гиперурикемия.

Неврологические расстройства: часто: головная боль.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто: носовое кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто: гепатомегалия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто: алопеция, кожный васкулит, кожная сыпь, боль в месте инъекции, высыпания.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто: костно-мышечная боль, артралгия; часто: остеопороз.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко: гематурия, протеинурия.

Пациенты после химиотерапии

В клинических исследованиях наиболее частыми побочными реакциями, связанными с применением препарата в рекомендованных дозах, были слабая, умеренная или тяжелая костно-мышечная боль. Костно-мышечная боль, как правило, контролируется обычными анальгетиками. Менее частыми побочными реакциями были нарушения мочеиспускания, дизурия лёгкой и умеренной степени.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших химиотерапию с/без адъювантной терапии филграстимом: тошнота, рвота, алопеция, диарея, слабость, анорексия, мукозит, головная боль, кашель, кожные высыпания, боль в грудной клетке, генерализованная слабость, ангина, запор и неуточнённая боль.

Наблюдалось повышение активности лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы, повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (обратимые, дозозависимые изменения, обычно лёгкие или умеренные). Сообщалось о транзиторной артериальной гипотензии, которая не требовала медикаментозной коррекции.

Отмечались единичные случаи сосудистых расстройств (венозная окклюзионная болезнь, нарушения, связанные с изменением содержания жидкости в организме) у пациентов после получения высокодозной химиотерапии с последующей аутологичной трансплантацией костного мозга. Причинно-следственная связь с применением филграстима не установлена.

Редко сообщалось о симптомах, указывающих на аллергические реакции, примерно половина из которых ассоциировалась с введением первой дозы. В целом такие симптомы чаще наблюдались после внутривенного введения. В некоторых случаях повторное начало терапии сопровождалось рецидивом симптомов.

У пациентов, получавших филграстим, сообщалось об аллергических реакциях, включая анафилаксию, кожные высыпания, крапивницу, ангионевротический отёк, одышку и гипотензию, развивавшиеся в начале терапии или при дальнейшем лечении филграстимом. В отдельных случаях повторное применение препарата сопровождалось рецидивом симптомов, что указывает на наличие связи между препаратом и побочной реакцией. При развитии серьёзных аллергических реакций терапию филграстимом необходимо прекратить.

Очень редко сообщалось о кожном васкулите у пациентов, получавших длительное лечение. Имеются сообщения об отдельных случаях протеинурии/гематурии. У примерно 1/3 пациентов при длительной терапии развивалась в основном субклиническая спленомегалия. Сообщалось об отдельных случаях синдрома Свита (острый фебрильный дерматоз). На основании имеющихся данных причинно-следственная связь с применением филграстима не установлена. Нельзя исключить вероятность развития синдрома Свита.

В отдельных случаях наблюдалось обострение ревматоидного артрита.

Редко сообщалось о побочных реакциях со стороны лёгких, иногда летальные, включая интерстициальную пневмонию при применении филграстима после химиотерапии, в частности при использовании схем, содержащих блеомицин, хотя причинно-следственная связь с лечением не была установлена (см. инструкцию по медицинскому применению блеомицина).

Редко сообщалось о возникновении побочных эффектов со стороны лёгких, таких как интерстициальная пневмония, отёк лёгких, лёгочные инфильтраты и фиброз лёгких, некоторые из которых привели к дыхательной недостаточности или респираторному дистресс-синдрому взрослых, который может иметь летальный исход.

Очень редко сообщалось о псевдоподагре у пациентов с злокачественными новообразованиями, получавших лечение филграстимом.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто: повышение активности щелочной фосфатазы (50 %), повышение активности лактатдегидрогеназы (60 %), гиперурикемия (30 %), гипергликемия.

Неврологические расстройства: часто: головная боль.

Со стороны сосудов: единичные: сосудистые расстройства, капиллярный синдром, синдром повышенной проницаемости капилляров, окклюзия сосудов.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: кашель, ангина; единичные: лёгочные инфильтраты; отёк лёгких, фиброз лёгких, интерстициальная пневмония, кровохарканье, коллагеновая болезнь, гипоксия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: тошнота, рвота; часто: запор, анорексия, диарея, мукозит.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто: повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы (10 %).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто: алопеция, высыпания; редко: синдром Свита; единичные: кожный васкулит.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто: боль в грудной клетке, костно-мышечная боль; единичные: обострение ревматоидного артрита, псевдоподагра, подагра.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отёк, крапивницу, анафилаксию, одышку, гипотонию.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: единичные: нарушения со стороны лабораторных показателей мочи (дизурия, аномальная моча).

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто: слабость, генерализованная слабость; редко: неуточнённая боль; единичные: аллергические реакции.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией

В клинических исследованиях единственной побочной реакцией, связанной с применением филграстима, были боли в костях и мышцах, которые в основном были слабыми или умеренными. Частота возникновения боли была схожей с таковой у пациентов с онкологическими заболеваниями.

Сообщалось о спленомегалии, связанной с терапией филграстимом, у <3 % пациентов. Во всех случаях спленомегалия была лёгкой или умеренной степени при физикальном обследовании с благоприятным клиническим течением. Случаев гиперспленизма не отмечалось. Спленэктомия не проводилась ни в одном случае. Спленомегалия довольно часто наблюдается у пациентов с ВИЧ-инфекцией, а также различной степени выраженности встречается у большинства пациентов со СПИДом.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто: нарушения функции селезёнки.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто: костно-мышечная боль, артралгия.

Побочные реакции, зарегистрированные в пострегистрационный период

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, кожные высыпания, крапивницу, отёк Квинке, тяжёлые аллергические реакции, одышку.

Симптомы могут развиваться в начале терапии или при дальнейшем лечении филграстимом. В некоторых случаях возобновление лечения сопровождалось рецидивом симптомов, что указывает на наличие причинно-следственной связи.

При развитии серьёзных аллергических реакций терапию филграстимом следует прекратить.

Со стороны крови и лимфатической системы: спленомегалия, нарушение функции селезёнки, тромбоцитопения, лейкоцитоз, анемия, у пациентов с серповидноклеточной анемией описаны единичные случаи серповидноклеточного криза, в некоторых случаях — с летальным исходом. Редко регистрировались случаи разрыва селезёнки у здоровых доноров и у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших филграстим.

Нарушения метаболизма: усиление аппетита, гипергликемия, гиперурикемия.

Со стороны сосудов: гипотония, капиллярный синдром, синдром повышенной проницаемости капилляров.

Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение, кровохарканье, острый респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность, отёк лёгких, коллагеновая болезнь, лёгочная инфильтрация, лёгочное кровотечение, гипоксия.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатомегалия, повышение АСТ крови.

Со стороны костно-мышечной системы: обострение ревматоидного артрита, остеопороз, артралгия, очень редко регистрировались явления псевдоподагры у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших филграстим.

Со стороны почек: дизурия, аномальная моча, протеинурия, гематурия.

Общие расстройства: реакции в месте введения.

Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко сообщалось об отдельных случаях острого фебрильного дерматоза (синдром Свита) (с частотой ≥ 0,01 % и < 0,1 %).

Сообщалось о редких случаях кожного васкулита (0,001 %) у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших филграстим.

Лабораторные показатели: у пациентов, получавших филграстим после цитотоксической химиотерапии, наблюдалось обратимое повышение уровня мочевой кислоты, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы без клинических проявлений (обычно лёгкие или умеренные).

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света при температуре от 2 до 8 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 1 мл (30 млн МЕ) (0,3 мг) или по 1,6 мл (48 млн МЕ) (0,48 мг) в предварительно заполненном шприце. По 1 предварительно заполненному шприцу в блистере из плёнки ПВХ. По 1 блистеру в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ООО «ФЗ «СТАДА», Украина.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 09100, Киевская обл., г. Белая Церковь, ул. Киевская, 37.