ФАБРАЗИМ

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ФАБРАЗИМ® (FABRAZYME®)

Состав:

действующее вещество: агалсидаза бета (r-haGAL) (agalsidase beta (r-haGAL));

1 флакон содержит номинальное количество 5 мг или 35 мг агалсидазы бета;

после растворения каждый флакон содержит 5 мг/мл (или 35 мг/7 мл) агалсидазы бета;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421); натрия дигидрофосфат, моногидрат; натрия гидрофосфат, гептагидрат.

Лекарственная форма. Порошок для приготовления концентрата (5 мг/мл) для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок или масса белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболизм. Ферменты. Код АТХ A16A B04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Агалсидаза бета — рекомбинантная форма альфа-галактозидазы А человека, получаемая с использованием рекомбинантной ДНК на основе культуры клеток млекопитающих, а именно клеток яичника китайского хомяка (Chinese Hamster Ovary, CHO). Последовательность аминокислот рекомбинантной формы, а также кодирующая её нуклеотидная последовательность полностью идентичны природной альфа-галактозидазе.

Болезнь Фабри

Болезнь Фабри — это наследственное, гетерогенное и мультисистемное прогрессирующее заболевание, которым страдают оба пола. Заболевание характеризуется дефицитом фермента альфа-галактозидазы. Сниженный уровень фермента или его полное отсутствие приводит к повышению концентрации GL-3 и связанной с ним растворимой формы лизо-GL-3 в плазме, а также к накоплению GL-3 (глоботриаозилцерамида 3) в лизосомах многих типов клеток, включая эндотелиальные и паренхимные, что в конечном итоге приводит к угрожающим жизни клиническим нарушениям, обусловленным почечными, сердечными и цереброваскулярными осложнениями.

Механизм действия

Основной принцип ферментозаместительной терапии заключается в восстановлении ферментативной активности до уровня, достаточного для расщепления накопившегося субстрата в тканях органов. Таким образом, ферментозаместительная терапия предотвращает, стабилизирует или замедляет прогрессирующие нарушения функции этих органов до возникновения необратимых последствий.

После внутривенного введения агалсидаза бета быстро выводится из кровотока и транспортируется через сосудистые эндотелиальные и паренхимные клетки в лизосомы, вероятно, с помощью рецепторов маннозо-6-фосфата, маннозы и асиалогликопротеиновых рецепторов.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность препарата Фабразим® изучались в ходе двух исследований с участием детей, одного исследования по определению дозировки, двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, одного открытого расширенного исследования с участием мужчин и женщин, а также на основании научных публикаций.

В ходе исследования по определению дозировки изучалось применение препарата в дозах 0,3, 1,0 и 3,0 мг/кг один раз в две недели, а также 1,0 и 3,0 мг/кг один раз в два дня. При всех вариантах дозировки наблюдалось снижение концентрации GL-3 в почках, сердце, коже и плазме. Концентрация GL-3 в плазме снижалась в зависимости от дозы, однако наименьшее снижение отмечалось при введении дозы 0,3 мг/кг. Кроме того, частота реакций на инъекцию зависела от дозы.

В ходе первого плацебо-контролируемого исследования с участием 58 пациентов с классическим фенотипом болезни Фабри (56 мужчин и 2 женщины) препарат Фабразим® продемонстрировал эффективность в снижении концентрации GL-3 в сосудистом эндотелии почек после 20 недель лечения. Такие изменения наблюдались у 69 % (20/29) пациентов, получавших препарат, и не наблюдались ни у одного пациента, получавшего плацебо (р < 0,001). Этот вывод был подтверждён статистически значимым снижением включений GL-3 в тканях почек, сердца и кожи, а также в отдельных органах пациентов, получавших агалсидазу бета, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (р < 0,001). Длительное снижение концентрации GL-3 в сосудистом эндотелии почек при лечении агалсидазой бета наблюдалось также в ходе открытого расширенного исследования этого препарата. Такой результат был получен у 47 из 49 пациентов (96 %) на шестом месяце лечения и у всех 8 пациентов (100 %) — по окончании исследования (до 5 лет лечения). Снижение концентрации GL-3 также наблюдалось в нескольких других типах почечных клеток. В ходе лечения уровень GL-3 в плазме нормализовался быстро и оставался в пределах нормы в течение 5 лет.

Функции почек, определяемые по уровню клубочковой фильтрации и креатинина сыворотки, а также протеинурия оставались неизменными у многих пациентов. Однако влияние препарата Фабразим® на функцию почек было ограничено у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью.

Хотя специальное исследование влияния препарата на неврологические симптомы не проводилось, полученные данные подтверждают, что ферментозаместительная терапия может способствовать уменьшению боли и улучшению качества жизни пациентов.

Другое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование проводилось с участием 82 пациентов с классическим фенотипом болезни Фабри (72 мужчины и 10 женщин) с целью оценки влияния препарата Фабразим® на снижение частоты случаев почечной, сердечной или цереброваскулярной недостаточности и смерти. Количество клинических событий было значительно ниже у пациентов, получавших Фабразим®, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [снижение риска на 53 % среди всех пациентов, участвовавших в исследовании (р = 0,0577), снижение риска на 61 % среди пациентов, выполнивших условия протокола и завершивших исследование (р = 0,0341)]. Этот результат сохранялся при почечной, сердечной и цереброваскулярной недостаточности.

В двух крупных обсервационных исследованиях наблюдалась группа пациентов (n = 89–105), которые получали стандартную дозу препарата Фабразим® (1,0 мг/кг каждые 2 недели) или пониженную дозу Фабразим® (0,3–0,5 мг/кг каждые 2 недели) с последующим переходом на агалсидазу альфа (0,2 мг/кг каждые 2 недели) или сразу переходили на агалсидазу альфа (0,2 мг/кг каждые 2 недели). Из-за обсервационного, многоцентрового характера этих исследований, проводимых в реальных клинических условиях, существуют искажающие факторы, влияющие на интерпретацию результатов, включая отбор пациентов, распределение групп лечения и доступные динамические параметры центров. Из-за редкости болезни Фабри исследуемые популяции обсервационных исследований пересекались, а группы лечения в соответствующих исследованиях были небольшими. Кроме того, большинство пациентов с более тяжёлой формой заболевания, особенно мужчины, продолжали получать стандартную дозу Фабразим®, тогда как переход на агалсидазу альфа чаще происходил у пациентов с менее тяжёлой формой заболевания и у женщин. Поэтому сравнение между группами следует интерпретировать с осторожностью.

Группа, получавшая стандартную дозу препарата Фабразим®, не продемонстрировала значительных изменений сердечной, почечной или неврологической функции или симптомов, связанных с болезнью Фабри. Аналогично у пациентов, получавших пониженную дозу Фабразим®, не наблюдалось значительных изменений сердечной или неврологической функции. Однако ухудшение показателей функции почек, оценённое по расчётной скорости клубочковой фильтрации (рШКФ), наблюдалось у пациентов, получавших более низкую дозу (р < 0,05). Годичное снижение рШКФ уменьшалось у пациентов, которые снова перешли на стандартную дозу Фабразим®. Эти результаты согласуются с данными 10-летнего наблюдения в рамках Канадского регистра болезни Фабри.

В обсервационных исследованиях у пациентов, которым была назначена пониженная доза агалсидазы бета, наблюдалось усиление симптомов, связанных с болезнью Фабри (например, боли в животе, диарея).

Также в пострегистрационный период был получен опыт применения препарата пациентам, которые получали лечение Фабразим® в начальной дозе 1 мг/кг каждые 2 недели, а в дальнейшем получали пониженную дозу в течение длительного времени. От некоторых из этих пациентов поступали спонтанные сообщения об усилении таких симптомов, как боль, парестезии и диарея, а также клинические проявления со стороны сердца, центральной нервной системы и почек. Сообщаемые симптомы напоминали естественное течение болезни Фабри.

По результатам анализа Регистра пациентов с болезнью Фабри, частота (95 % доверительный интервал) первого тяжёлого клинического проявления у пациентов-мужчин, получавших Фабразим® по стандартной схеме и имевших стойкие антитела IgG к агалсидазе бета, составляла 43,98 (18,99; 86,66), 48,60 (32,03; 70,70) и 56,07 (30,65; 94,07) на 1000 человеко-лет в группах с низким, средним и высоким пиковым титром соответственно. Эти наблюдаемые различия не были статистически значимыми.

Дети

В ходе открытого педиатрического исследования 16 пациентов с болезнью Фабри (в возрасте 8–16 лет; 14 мальчиков, 2 девочки) получали лечение в течение одного года в дозе 1,0 мг/кг каждые 2 недели. Очищение от GL-3 в эндотелии поверхностных сосудов кожи наблюдалось у всех пациентов, у которых до начала лечения имелось накопление GL-3. Этот вывод был сделан только на основании наблюдений за мальчиками, поскольку у двух пациентов женского пола накопление GL-3 в сосудистом эндотелии кожи было либо отсутствующим, либо незначительным — на пределе нормы.

В дополнительном 5-летнем открытом педиатрическом исследовании 31 пациент мужского пола в возрасте от 5 до 18 лет был рандомизирован до начала клинических проявлений, включая поражение основных органов, и получал более низкие дозы агалсидазы бета: 0,5 мг/кг каждые 2 недели или 1,0 мг/кг каждые 4 недели. Результаты были схожими в обеих группах лечения. Показатели накопления GL-3 в сосудистом эндотелии кожи снижались до нуля или оставались на нуле у 19 из 27 пациентов, завершивших исследование без увеличения дозы. В подгруппе из 6 пациентов проводились биопсии почек до начала исследования и через 5 лет: в целом, уровни накопления GL-3 в сосудистом эндотелии почек снижались до нуля, однако наблюдались достаточно вариабельные эффекты в отношении уровней GL-3 в подоцитах, с уменьшением уровней у 3 пациентов. У 10 пациентов были выполнены критерии увеличения дозы согласно протоколу, двум пациентам доза была увеличена до рекомендованной — 1,0 мг/кг каждые 2 недели.

Фармакокинетика.

Продолжительное внутривенное введение агалсидазы бета взрослым в дозах 0,3 мг/кг, 1 мг/кг и 3 мг/кг соответственно массе тела приводит к увеличению AUC (площади под кривой «концентрация-время») более чем пропорционально дозе из-за снижения клиренса, что указывает на ограниченный клиренс препарата. Период полувыведения зависел от дозы и составлял от 45 до 100 минут.

После внутривенного введения агалсидазы бета взрослым в виде инфузий, продолжавшихся около 300 минут, в дозе 1 мг/кг массы тела один раз в две недели концентрация в плазме (С_max) колебалась в пределах 2000–3500 нг/мл, а AUC_inf — в пределах 370–780 мкг·мин/мл. Объём распределения в стационарном состоянии (V_ss) составлял 8,3–40,81 мл/кг, клиренс плазмы — 119–345 мл/мин, а средний период полувыведения — 80–120 мин.

Агалсидаза бета — это белок, подвергающийся метаболическому снижению за счёт гидролиза пептидов. Таким образом, печеночная недостаточность не может значительно влиять на фармакокинетические свойства агалсидазы бета. Выведение агалсидазы бета почками считается кратчайшим путём элиминации препарата.

Дети

Фармакокинетика препарата Фабразим® также изучалась в двух педиатрических исследованиях. 15 педиатрических пациентов, фармакокинетические данные которых были известны (возраст от 8,5 до 16 лет, масса тела от 27,1 до 64,9 кг), получали лечение в дозе 1,0 мг/кг каждые 2 недели. У этой категории пациентов масса тела не влияла на клиренс агалсидазы бета. Предельно допустимый клиренс составлял 77 мл/мин, объём распределения в стационарном состоянии (V_ss) — 2,6 л; период полувыведения — 55 минут. После сероконверсии иммуноглобулина показатель клиренса снизился до 35 мл/мин, а V_ss увеличился до 5,4 л; период полувыведения увеличился до 240 минут. Совокупный эффект таких изменений после сероконверсии проявлялся в виде увеличения экспозиции препарата в 2–3 раза на основании показателей AUC и С_max. При увеличении экспозиции препарата после сероконверсии у пациентов не было выявлено никаких неожиданных проблем с самочувствием.

В другом исследовании 30 педиатрических пациентов, фармакокинетические данные которых были известны (возраст от 5 до 18 лет), получали лечение в пониженной дозе: 0,5 мг/кг каждые 2 недели и 1,0 мг/кг каждые 4 недели. Средний клиренс составлял 4,6 и 2,3 мл/мин/кг соответственно, V_ss — 0,27 и 0,22 л/кг, а средний период полувыведения — 88 и 107 минут соответственно. После сероконверсии IgG явных изменений клиренса выявлено не было (+24 % и +6 % соответственно), тогда как V_ss увеличился в 1,8 и 2,2 раза, что в конечном итоге продемонстрировало незначительное снижение C_max (до -34 % и -11 % соответственно) и отсутствие изменений показателя AUC (-19 % и -6 % соответственно).

Доклинические данные по безопасности препарата

Доклинические исследования не выявили никакой угрозы для здоровья человека после проведения исследований по безопасности фармакологии, токсичности однократной дозы, токсичности повторной дозы и токсического влияния на эмбрионы/плод. Исследования по влиянию препарата на другие стадии развития не проводились. Возможность генотоксического и канцерогенного действия исключается.

Клинические характеристики.

Показания.

Фабразим® назначают для длительной ферментозаместительной терапии взрослым и детям в возрасте от 8 лет с подтвержденной болезнью Фабри (дефицит альфа-галактозидазы А).

Противопоказания.

Опасная для жизни повышенная чувствительность (анафилактическая реакция) к активному веществу или к любому из компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия с другими препаратами и влияния на обмен веществ in vitro не проводились. На основании имеющейся информации маловероятно, что агалсидаза бета взаимодействует через систему цитохрома Р450 по типу «лекарство-лекарство».

Нельзя вводить Фабразим® одновременно с хлорохином, амиодароном, бенокином или гентамицином из-за теоретической возможности риска ингибирования внутриклеточной активности альфа-галактозидазы А.

Особенности применения.

Иммуногенность

Поскольку агальсидаза бета (r-hαGAL) является рекомбинантным белком, у пациентов с низкой или остаточной ферментативной активностью возможно развитие антител иммуноглобулина G. У большинства пациентов появлялись антитела иммуноглобулина G к r-hαGAL, обычно в течение 3 месяцев с момента первого введения Фабразима®. В дальнейшем у большинства пациентов с серопозитивной реакцией наблюдалось снижение титров (а именно снижение титров ≥ в 4 раза от максимального значения до последнего измерения) (40 % пациентов), отмечалась толерантность (антитела не обнаруживались при 2 последовательных радиоиммунопреципитационных тестах) (14 % пациентов) или этот показатель стабилизировался (35 % пациентов).

Реакции, связанные с инфузией

У пациентов с антителами к агальсидазе бета выше вероятность возникновения реакции, связанной с введением препарата, проявляющейся любым побочным эффектом в день введения препарата. При повторном введении агальсидазы бета таким пациентам необходимо уделять повышенное внимание (см. раздел «Побочные реакции») и постоянно контролировать уровень антител.

В ходе клинических исследований у 67 % пациентов наблюдались по крайней мере одна реакция, связанная с введением препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Частота таких случаев со временем снижалась. Пациенты, у которых во время клинических исследований возникали незначительные и умеренные реакции при введении агальсидазы бета, продолжали лечение после снижения скорости введения (~ 0,15 мг/мин; 10 мг/ч) и/или после предварительного приема антигистаминных препаратов, парацетамола, ибупрофена и/или кортикостероидов.

Реакции гиперчувствительности

Возможны проявления аллергической реакции вследствие повышенной чувствительности к компонентам препарата, являющегося белковым продуктом, вводимым внутривенно.

У небольшого числа пациентов наблюдались аллергические реакции немедленного типа (тип I). При возникновении тяжелых аллергических или анафилактических реакций необходимо немедленно прекратить введение Фабразима® и начать соответствующее лечение. Следует соблюдать существующие медицинские стандарты оказания неотложной помощи.

Очень осторожно следует повторно вводить Фабразим® пациентам, у которых были выявлены антитела иммуноглобулина Е или которые имели положительную кожную пробу во время клинических исследований. В этом исследовании при первой повторной попытке вводилась низкая доза со сниженной скоростью введения (1/2 лечебной дозы при 1/25 стандартной рекомендованной скорости первого введения). Если пациент хорошо переносит первую инъекцию, дозу можно постепенно увеличить до лечебной дозы 1 мг/кг и повысить скорость введения, медленно титруя до более высокого уровня.

Пациенты с тяжелыми стадиями заболевания почек

Эффект от лечения Фабразимом® может быть меньшим у пациентов с тяжелой стадией почечной недостаточности.

Натрий

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на флакон, то есть практически не содержит натрия.

Отслеживание

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных препаратов следует чётко регистрировать название и серийный номер введённого препарата.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Данные о применении агальсидазы бета у беременных женщин ограничены.

Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного влияния в отношении репродуктивной токсичности (см. раздел «Фармакологические свойства»).

В качестве меры предосторожности желательно избегать применения лекарственного средства Фабразим® во время беременности.

Грудное вскармливание

Агальсидаза бета выделяется с грудным молоком. Влияние агальсидазы бета на новорождённых/младенцев неизвестно. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/воздержании от терапии лекарственным средством Фабразим®, учитывая пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для женщины.

Фертильность

Исследований потенциальных эффектов препарата Фабразим®, которые могли бы привести к нарушению репродуктивной функции, не проводилось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Фабразим® может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами, которое проявляется в день приёма препарата и связано с возможным возникновением головокружения, сонливости, вертиго и синкопе (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Фабразим® следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении болезни Фабри или других наследственных заболеваний обмена веществ.

Дозировка

Рекомендуемая доза Фабразима® составляет 1 мг/кг массы тела, вводимая внутривенно в виде инфузии один раз в две недели.

Начальная скорость введения не должна превышать 0,25 мг/мин (15 мг/ч), чтобы предотвратить возможные реакции на инфузию. После подтверждения нормальной реакции организма на препарат скорость введения можно постепенно увеличивать при каждой последующей инфузии.

Пациентам, хорошо переносящим инфузии, может быть разрешено проводить их в домашних условиях. Решение о переводе пациента на домашнее введение инфузий принимается после оценки клинических данных и получения рекомендаций врача. Пациенты, у которых во время инфузий в домашних условиях возникают нежелательные явления, должны немедленно прекратить инфузию и обратиться за медицинской помощью. В дальнейшем таким пациентам может потребоваться введение инфузий в клинических условиях. При применении препарата в домашних условиях доза препарата и скорость инфузии должны оставаться неизменными; пациент не должен самостоятельно изменять их без наблюдения медицинского работника.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени

Исследований применения препарата Фабразим® у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось.

Пациенты пожилого возраста

Безопасность и эффективность применения препарата Фабразим® у пациентов в возрасте 65 лет и старше не установлены. На данный момент нет рекомендаций относительно режима дозирования для таких пациентов.

Способ применения

Порошок для приготовления концентрата для раствора для инфузий следует растворить в воде для инъекций, развести 0,9 % раствором хлорида натрия для внутривенных инфузий и ввести внутривенно. Соблюдайте асептическую технику.

Количество флаконов, содержимое которых необходимо растворить, определяют в зависимости от массы тела пациента. Необходимое количество флаконов следует извлечь из холодильника, чтобы они достигли комнатной температуры (примерно за 30 минут до растворения). Каждый флакон Фабразима® предназначен для однократного использования.

Растворение

Фабразим®, 35 мг, порошок для приготовления концентрата

Растворите содержимое каждого флакона препарата Фабразим®, 35 мг, в 7,2 мл воды для инъекций. Избегайте активного воздействия воды для инъекций на порошок и образования пены. Для этого добавляйте воду для инъекций в флакон медленно, по каплям, и не выливайте непосредственно на лиофилизат. Покачайте флакон и аккуратно взболтайте его содержимое. Не переворачивайте флакон вверх дном и не встряхивайте его.

Фабразим®, 5 мг, порошок для приготовления концентрата

Растворите содержимое каждого флакона препарата Фабразим®, 5 мг, в 1,1 мл воды для инъекций. Избегайте активного воздействия воды для инъекций на порошок и образования пены. Для этого добавляйте воду для инъекций в флакон медленно, по каплям, и не выливайте непосредственно на лиофилизат. Покачайте флакон и аккуратно взболтайте его содержимое. Не переворачивайте флакон вверх дном и не встряхивайте его.

Полученный раствор содержит 5 мг агалсидазы бета в 1 мл раствора, прозрачный и бесцветный. рН составляет приблизительно 7,0. Перед дальнейшим разведением осмотрите раствор в каждом флаконе и проверьте его цвет и однородность. Не используйте раствор, если в нем присутствуют посторонние примеси или изменился цвет.

После растворения рекомендуется развести порошок во флаконе, чтобы избежать образования белковых частиц, которые могут появиться со временем.

Неиспользованные флаконы или остатки препарата необходимо утилизировать в соответствии с местными нормами.

Разведение

Фабразим®, 35 мг, порошок для приготовления концентрата

Перед разведением растворенной дозы препарата Фабразим® (определенной для пациента) необходимо отобрать соответствующий объем 0,9 % раствора хлорида натрия для внутривенного применения из инфузионного пакета.

Выпустите воздух из инфузионного пакета, чтобы избежать взаимодействия воздуха и жидкости.

Медленно отберите 1,0 мл (что соответствует 5 мг) растворенного вещества или 7,0 мл (что соответствует 35 мг) растворенного вещества из каждого флакона, чтобы получить необходимую дозу для пациента. Не используйте фильтрационные иглы и избегайте образования пены.

Затем медленно введите раствор непосредственно в 0,9 % раствор хлорида натрия (без остатка воздуха) до достижения конечной концентрации от 0,05 мг/мл до 0,7 мг/мл. Определите общий объем хлорида натрия 0,9 % для введения (от 50 до 500 мл) в зависимости от индивидуальной дозы пациента. При введении менее 35 мг препарата используйте не менее 50 мл хлорида натрия, при введении 35–70 мг требуется не менее 100 мл раствора, при введении 70–100 мг необходимо минимум 250 мл, а при введении более 100 мг препарата используйте только 500 мл раствора хлорида натрия. Аккуратно переверните или помните инфузионный пакет, чтобы смешать разбавленный раствор. Не встряхивайте и не резко взбалтывайте содержимое инфузионного пакета.

Фабразим®, 5 мг, порошок для приготовления концентрата

Перед разведением растворенной дозы препарата Фабразим® (определенной для пациента) необходимо отобрать соответствующий объем 0,9 % раствора хлорида натрия для внутривенного применения из инфузионного пакета.

Выпустите воздух из инфузионного пакета, чтобы избежать взаимодействия воздуха и жидкости.

Медленно отберите 1,0 мл (что соответствует 5 мг) растворенного вещества или 7,0 мл (что соответствует 35 мг) растворенного вещества из каждого флакона, чтобы получить необходимую дозу для пациента. Не используйте фильтрационные иглы и избегайте образования пены.

Затем медленно введите раствор непосредственно в 0,9 % раствор хлорида натрия (без остатка воздуха) до достижения конечной концентрации от 0,05 мг/мл до 0,7 мг/мл. Определите общий объем хлорида натрия 0,9 % для введения (от 50 до 500 мл) в зависимости от индивидуальной дозы пациента. При введении менее 35 мг препарата используйте не менее 50 мл хлорида натрия, при введении 35–70 мг требуется не менее 100 мл раствора, при введении 70–100 мг необходимо минимум 250 мл, а при введении более 100 мг препарата используйте только 500 мл раствора хлорида натрия. Аккуратно переверните или помните инфузионный пакет, чтобы смешать разбавленный раствор. Не встряхивайте и не резко взбалтывайте содержимое инфузионного пакета.

Введение препарата

Разбавленный препарат рекомендуется вводить через линейный фильтр 0,2 мкм с низким связыванием белка, чтобы избежать образования белковых частиц, хотя это не приведет к снижению активности агалсидазы бета. Начальная скорость введения не должна превышать 0,25 мг/мин (15 мг/ч); скорость инфузии может быть замедлена в случае реакций, связанных с инфузией.

После подтверждения нормальной реакции организма на препарат скорость введения инфузии можно постепенно увеличивать с шагом от 0,05 до 0,083 мг/мин (от 3 до 5 мг/ч) при каждой последующей инфузии. В клинических исследованиях у пациентов с классическим фенотипом скорость инфузии постепенно увеличивали до достижения продолжительности инфузии не менее 2 часов. Это было достигнуто после 8 начальных инфузий со скоростью 0,25 мг/мин (15 мг/ч) без каких-либо реакций, связанных с инфузией, изменений скорости или прерывания инфузии. Дальнейшее сокращение времени инфузии до 1,5 часа было разрешено пациентам без новых реакций, связанных с инфузией, в течение последних 10 инфузий или без сообщений о серьезных побочных реакциях в течение последних 5 инфузий. Каждое увеличение скорости на 0,083 мг/мин (~5 мг/ч) поддерживалось в течение 3 последовательных инфузий без каких-либо новых реакций, связанных с инфузией, изменений скорости или прерывания инфузии перед следующим увеличением скорости.

Для пациентов с массой тела < 30 кг максимальная скорость инфузии должна оставаться на уровне 0,25 мг/мин (15 мг/ч).

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно после растворения и разведения содержимого флакона. Если это невозможно, ответственность за условия хранения перед применением лежит на пользователе. Растворенный препарат хранить нельзя, его необходимо немедленно разбавить надлежащим образом.

Разбавленный раствор следует хранить не более 24 часов при температуре 2–8 °С с защитой от света и микробного загрязнения.

Дети.

Исследования влияния препарата на детей в возрасте 0–7 лет не проводились. Доступные на сегодня данные приведены в разделе «Фармакологические свойства», однако рекомендаций по применению детям в возрасте 5–7 лет нет. Данные по применению препарата детям в возрасте 0–4 лет также отсутствуют.

При применении препарата детям в возрасте 8–16 лет коррекция дозы не требуется.

Передозировка.

Случаи передозировки неизвестны. В ходе клинических исследований применяли дозы не более 3 мг/кг массы тела.

Побочные реакции.

Поскольку агальсидаза бета (r-hαGAL) является рекомбинантным белком, у пациентов с низкой остаточной активностью ферментов или её полным отсутствием ожидается образование IgG-антител. У пациентов с антителами к r-hαGAL выше вероятность развития реакций, связанных с инфузией. У небольшого числа пациентов наблюдались реакции, свидетельствующие о немедленной гиперчувствительности (типа I) (см. раздел «Особенности применения»).

К очень частым нежелательным явлениям относятся озноб, пирексия, ощущение холода, тошнота, рвота, головная боль и парестезии. У 67 % пациентов возникала по крайней мере одна нежелательная реакция, связанная с инфузией. В период постмаркетингового наблюдения поступали сообщения о развитии анафилактоидных реакций.

Ниже приведена таблица с результатами проведённых клинических исследований нежелательных реакций при применении препарата Фабразим® у 168 пациентов (154 мужчины и 14 женщин), которым вводили препарат в дозе 1 мг/кг каждые 2 недели не менее одного раза, с максимальным периодом лечения 5 лет. Указана частота возникновения нежелательных реакций (очень часто ≥ 1/10, часто ≥ 1/100 до < 1/10 и нечасто ≥ 1/1000 до < 1/100), представленных по классам систем органов. Возникновение нежелательной реакции у отдельного пациента считается редким из-за относительно небольшого количества пациентов, получающих лечение.

Нежелательные реакции, о которых сообщалось в постмаркетинговый период, также указаны в таблице в категории «Частота неизвестна» (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В большинстве случаев тяжесть проявлений нежелательных реакций варьировала от незначительной до умеренной.

Частота возникновения нежелательных реакций после приёма препарата Фабразим®

В этой таблице показатель частоты возникновения нежелательных реакций ≥ 1 % (≥ 1/100) означает случаи, которые встречались у 2 или более пациентов. Терминология побочных реакций основана на медицинском словаре MedDRA.

Реакции, связанные с инфузией

Послеинфузионные реакции в большинстве случаев проявлялись лихорадкой и ознобом. К дополнительным симптомам относятся гипоксия (снижение насыщения крови кислородом), незначительная и умеренная одышка, ощущение сдавления в горле, дискомфорт в груди, приливы крови, зуд, крапивница, отек лица, ангионевротический отек, ринит, бронхоспазм, учащенное дыхание, хрипы, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, тахикардия, учащенное сердцебиение, боль в животе, тошнота, рвота, послеинфузионная боль, включая боль в конечностях, миалгию, головную боль.

Влияние реакций, связанных с инфузией, было уменьшено путем снижения скорости введения препарата, а также в результате дополнительного применения нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, антигистаминных препаратов и/или кортикостероидов. У 67 % пациентов наблюдалась по крайней мере одна реакция, связанная с введением Фабразима®. Частота таких реакций со временем снизилась. Большинство таких реакций могут быть связаны с образованием антител иммуноглобулина G и/или с активацией комплемента. У ограниченного числа пациентов были выявлены антитела иммуноглобулина Е (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Ограниченная информация, полученная в клинических исследованиях, свидетельствует о том, что уровень безопасности лечения лекарственным средством Фабразим® у пациентов в возрасте 5–7 лет, получавших препарат в дозировке 0,5 мг/кг каждые 2 недели или 1,0 мг/кг каждые 4 недели, сопоставим с таковым у пациентов в возрасте от 7 лет, получавших лечение в дозировке 1,0 мг/кг каждые 2 недели.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после утверждения лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору или по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Препарат следует хранить в холодильнике (при температуре от +2 до +8 ºС) в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света.

Несовместимость. При отсутствии исследований по несовместимости ФабразимÒ не смешивают ни с какими другими лекарственными средствами.

Упаковка. Каждая коробка Фабразима® по 5 мг содержит 1 стеклянный флакон объемом 5 мл; каждая коробка Фабразима® по 35 мг содержит 1 стеклянный флакон объемом 20 мл.

Флакон закрыт пробкой из силиконизированного бутила, закатанной алюминиевой обжимной крышкой с пластиковой flip-off крышкой.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Джензайм Айрленд Лимитед, Ирландия / Genzyme Ireland Limited, Ireland.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

IDA Индастриал Парк, Олд Килмиден Роуд, Уотерфорд, Ирландия /
IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ireland.

Заявитель. Санофи Б.В., Нидерланды / Sanofi B.V., The Netherlands.