ЭЗЕТРЕКС

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЭЗЕТРЕКС (EZETREX)

Состав:

действующее вещество: ezetimibe;

1 таблетка содержит эзетимиба 0,01 г (10 мг);

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия лаурилсульфат, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого или почти белого цвета, капсуловидной формы, с плоской поверхностью, скругленные по краям, с надписью «І» с одной стороны и «83» — с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Другие липидомодифицирующие средства. Код АТХ C10AX09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эзетимиб — представитель нового класса липидснижающих веществ, которые селективно ингибируют кишечную абсорбцию холестерина и соответствующих растительных стеролов. Эзетимиб является перорально активным и имеет механизм действия, отличающийся от других классов холестеринснижающих препаратов (например, статинов, се­квестрантов желчных кислот (смол), кислотных производных фибратов и растительных стеролов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортер стеролов Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), отвечающий за всасывание холестерина и фитостеролов в кишечнике.

Эзетимиб локализуется на щеточной каемке тонкого кишечника и ингибирует абсорбцию холестерина, уменьшая поступление кишечного холестерина в печень; статины снижают синтез холестерина в печени, вместе эти механизмы обеспечивают дополнительное снижение уровня холестерина. После 2-недельного клинического применения у 18 пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб снижал абсорбцию холестерина на 54 % по сравнению с плацебо.

Был проведен ряд доклинических исследований для определения селективности эзетимиба в отношении ингибирования абсорбции холестерина. Эзетимиб ингибировал абсорбцию [14C]-холестерина без влияния на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.

Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистые заболевания и смертность прямо зависят от уровня общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) и обратно — от уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП).

Прием эзетимиба в сочетании со статином эффективен для снижения риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального приема эзетимиб быстро абсорбируется и активно конъюгируется с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). Средняя максимальная концентрация (С_max) в плазме крови эзетимиб-глюкуронида достигается через 1–2 часа, эзетимиба — через 4–12 часов. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это вещество практически нерастворимо в водной среде, пригодной для инъекций.

Одновременный прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на пероральную биодоступность эзетимиба, в частности таблеток по 10 мг. Эзетрекс можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы человека на 99,7 % и 88–92 % соответственно.

Метаболизм

Первичный метаболизм эзетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался на всех этапах трансформации. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными соединениями, определяемыми в плазме крови, и составляют приблизительно 10–20 % и 80–90 % от общего содержания препарата в плазме соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет приблизительно 22 часа.

Выведение

После приема добровольцами внутрь 20 мг 14С-эзетимиба в плазме крови было обнаружено приблизительно 93 % суммарного эзетимиба от общей радиоактивности плазмы. Приблизительно 78 % и 11 % принятой радиоактивной дозы было выведено с калом и мочой соответственно в течение 10 дней. Через 48 часов в плазме крови определяемые уровни радиоактивности не регистрировались.

Особые популяции

Дети

Фармакокинетика эзетимиба у детей в возрасте ≥ 6 лет аналогична таковой у взрослых. Фармакокинетические данные у детей в возрасте < 6 лет отсутствуют. Клинический опыт применения эзетимиба детям и подросткам включает пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или ситостеролемией.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) концентрация в плазме крови общего эзетимиба приблизительно вдвое выше, чем у молодых пациентов (18–45 лет). Снижение уровня ХС ЛПНП и профиль безопасности приблизительно одинаковы у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов, принимающих эзетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Пациенты с печеночной недостаточностью

После однократного приема 10 мг эзетимиба средняя площадь под кривой «концентрация в плазме — время» (AUC) общего эзетимиба была в 1,7 раза выше у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (5–6 баллов по шкале Чайлда — Пью), чем у здоровых добровольцев. В течение 14-дневного исследования применения эзетимиба (по 10 мг ежедневно) у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлда — Пью) значения AUC общего эзетимиба увеличивались приблизительно в 4 раза в 1-й и 14-й день по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Пациентам с легкой печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Поскольку эффекты повышенного содержания эзетимиба у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлда — Пью) неизвестны, препарат Эзетрекс не рекомендуется для применения этой категории пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью

После однократного приема 10 мг эзетимиба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n = 8; клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин/1,73 м²) среднее значение AUC общего эзетимиба увеличивалось приблизительно в 1,5 раза по сравнению с таковым у здоровых добровольцев (n = 9). Этот результат не считается клинически значимым. Для пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

У одного пациента в этом исследовании (который имел трансплантат почки и получал мультитерапию, включая циклоспорин) уровень общего эзетимиба был в 12 раз выше.

Пол

Концентрация в плазме общего эзетимиба немного выше (приблизительно на 20 %) у женщин, чем у мужчин. Снижение уровня ХС ЛПНП и профиль безопасности приблизительно одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола.

Клинические характеристики.

Показания.

Первичная гиперхолестеринемия

Эзетрекс в комбинации с ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы (статином) показан как вспомогательная терапия к диете у пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией, если терапия только статином недостаточна.

Монотерапия лекарственным средством Эзетрекс показана как вспомогательная терапия к диете у пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией, у которых применение статинов нецелесообразно или имеет место их непереносимость.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

Эзетрекс показан для снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе, независимо от того, получали ли они ранее статины.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (ГоСГ)

Эзетрекс в комбинации со статином показан как вспомогательная терапия к диете у пациентов с ГоСГ. Пациенты могут также получать дополнительное лечение (например, аферез ЛПНП).

Гомозиготная ситостеролемия (фитостеролемия)

Эзетрекс показан как вспомогательная терапия к диете у пациентов с гомозиготной семейной ситостеролемией.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

При одновременном применении препарата Эзетрекс с любым статином следует ознакомиться с инструкцией последнего.

Совместная терапия препаратом Эзетрекс со статинами противопоказана в период беременности или грудного вскармливания, а также пациентам с заболеваниями печени в стадии обострения или с неясным длительным повышением уровня сывороточных трансаминаз.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Доклинические исследования показали, что эзетимиб не индуцирует ферменты системы цитохрома Р450, метаболизирующие препарат. Не наблюдалось никаких клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между эзетимбом и препаратами, метаболизирующимися ферментами системы цитохрома P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 и 3A4 или N-ацетилтрансферазой.

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб при комбинированной терапии не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида или мидазолама. Циметидин при комбинированной терапии с эзетимбом не влиял на биодоступность эзетимба.

Антациды. Одновременный прием антацидов приводит к снижению степени абсорбции эзетимба, но не влияет на его биодоступность. Такое снижение степени абсорбции не считается клинически значимым.

Холестирамин. При комбинированном применении с холестирамином среднее значение AUC суммарного эзетимба (эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид) уменьшалось приблизительно на 55 %. При добавлении эзетимба к холестирамину постепенное снижение ХС ЛПНП может замедлиться.

Фибраты. У пациентов, принимающих Эзетрекс и фенофибрат, существует риск развития желчнокаменной болезни и холелитиаза.

При подозрении на желчнокаменную болезнь у пациента, принимающего лекарственное средство Эзетрекс и фенофибрат, показаны обследования желчного пузыря, и такую терапию следует приостановить.

Параллельный прием фенофибрата или гемфиброзила умеренно повышает концентрации общего эзетимба (приблизительно в 1,5–1,7 раза соответственно).

Комбинированная терапия эзетимбом и другими фибратами не изучалась.

Фибраты могут увеличивать выделение холестерина с желчью, что приводит к желчнокаменной болезни. В исследованиях на животных эзетимиб иногда увеличивал уровень холестерина в пузырной желчи, но не у всех видов. Риск образования камней, связанный с терапевтическим применением препарата Эзетрекс, нельзя исключить.

Статины. Не было выявлено никаких клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при комбинированном приеме эзетимба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином.

Циклоспорин. В исследовании с участием 8 пациентов после трансплантации почки со скоростью клиренса креатинина > 50 мл/мин при стабильной дозе циклоспорина однократная доза препарата эзетимиб 10 мг приводила к повышению в среднем в 3,4 раза (диапазон от 2,3 до 7,9 раз) среднего AUC общего эзетимба по сравнению с соответствующим показателем в контрольной популяции здоровых добровольцев, получавших только эзетимиб, в другом исследовании (n = 17). В ещё одном исследовании у пациента с трансплантированной почкой и тяжелой почечной недостаточностью, получавшего циклоспорин и множество других лекарственных средств, было зафиксировано 12-кратное увеличение экспозиции общего эзетимба по сравнению с контрольными пациентами, получавшими только эзетимиб. В перекрёстном исследовании с двумя периодами с участием 12 здоровых добровольцев ежедневное введение 20 мг эзетимба в течение 8 дней с однократной дозой 100 мг циклоспорина на 7-й день привело к увеличению AUC циклоспорина в среднем на 15 % (диапазон от снижения на 10 % до увеличения на 51 %) по сравнению с показателем при введении однократной дозы 100 мг циклоспорина. Контролируемое исследование влияния одновременного приема эзетимба на экспозицию циклоспорина у пациентов с трансплантированной почкой не проводилось. Следует с осторожностью начинать прием препарата Эзетрекс пациентам, которые принимают циклоспорин. У пациентов, принимающих циклоспорин и Эзетрекс, следует проверять концентрацию циклоспорина.

Антикоагулянты. Одновременное применение эзетимба (10 мг один раз в сутки) не оказывало значительного влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в исследовании с участием 12 здоровых взрослых мужчин. Однако имелись пострегистрационные сообщения о повышении международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, которым эзетимиб добавляли к варфарину или флуйндинону. При добавлении эзетимба к варфарину, другому кумариновому антикоагулянту или флуйндинону необходимо надлежащим образом осуществлять мониторинг МНО.

Дети. Исследования взаимодействия эзетимба с другими лекарственными средствами проводились только с участием взрослых.

Особенности применения.

При одновременном приеме лекарственного средства Эзетрекс со статином следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению данного статина.

Ферменты печени

В ходе контролируемых клинических исследований у пациентов, принимавших комбинацию статина и эзетимиба, отмечалось постепенное повышение уровня трансаминаз [≥ 3 × ВГН (верхняя граница нормы)]. При приеме комбинации препарата Эзетрекс со статином следует проводить функциональные печеночные пробы в начале терапии и в соответствии с рекомендациями по применению статина.

В международном исследовании было рандомизировано 18144 пациента с ИБС и ССЗ в анамнезе для получения эзетимиба/симвастатина 10/40 мг в сутки (n = 9067) или симвастатина 40 мг в сутки (n = 9077). В ходе дальнейшего наблюдения со средней продолжительностью 6 лет частота повышения уровней трансаминаз (≥ 3 × ВГН) составила 2,5 % при применении эзетимиба/симвастатина и 2,3 % — при применении симвастатина.

В ходе клинических исследований с участием более 9000 пациентов с хронической почечной недостаточностью, которые были рандомизированы для получения комбинации эзетимиба 10 мг со статином 20 мг в сутки (n = 4650) или плацебо (n = 4620) (средний период наблюдения — 4,9 года), частота последовательного повышения трансаминаз (≥ 3 × ВГН) составила 0,7 % в группе приема эзетимиба в комбинации со статином и 0,6 % — в группе плацебо.

Скелетные мышцы

В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при применении эзетимиба. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, одновременно принимали статин с эзетимебом. Однако очень редкие случаи рабдомиолиза сообщались при монотерапии препаратом и очень редко — при добавлении эзетимиба к другим средствам, с которыми связан повышенный риск развития рабдомиолиза. При подозрении на миопатию, проявляющуюся симптомами со стороны мышц или повышением уровня креатинкиназы более чем в 10 раз от верхней границы нормы, следует немедленно прекратить прием эзетимиба, любого статина и любого другого препарата, который пациент принимает одновременно. Всех пациентов, начинающих лечение препаратом эзетимиб, необходимо информировать о риске развития миопатии и необходимости срочно сообщать о появлении боли в мышцах, вялости или слабости неустановленной этиологии.

В международном исследовании было рандомизировано 18144 пациента с ИБС и ССЗ в анамнезе для получения эзетимиба/симвастатина 10/40 мг в сутки (n = 9067) или симвастатина 40 мг в сутки (n = 9077). В ходе дальнейшего наблюдения со средней продолжительностью 6 лет частота возникновения миопатии составила 0,2 % при применении комбинации эзетимиб/симвастатин и 0,1 % — при применении симвастатина, при этом миопатия определялась как слабость или боль в мышцах неустановленной этиологии с уровнем креатинкиназы в сыворотке крови ≥ 10 × ВГН или с уровнем креатинкиназы при двух последовательных обследованиях ≥ 5 × ВГН и < 10 × ВГН. Частота возникновения острого некроза скелетных мышц составила 0,1 % при применении комбинации эзетимиб/симвастатин и 0,2 % — при применении симвастатина, при этом острый некроз скелетных мышц определялся как слабость или боль в мышцах неустановленной этиологии с уровнем креатинкиназы в сыворотке крови ≥ 10 × ВГН с подтверждением поражения почек, ≥ 5 × ВГН и < 10 × ВГН с подтверждением поражения почек в двух последовательных случаях или с уровнем креатинкиназы ≥ 10000 Ед/л без признаков поражения почек.

В ходе клинических исследований с участием более 9000 пациентов с хронической почечной недостаточностью, которые были рандомизированы для получения комбинации эзетимиба 10 мг со статином 20 мг в сутки (n = 4650) или плацебо (n = 4620) (средний период наблюдения — 4,9 года), количество случаев миопатии составило 0,2 % в группе приема эзетимиба в комбинации со статином и 0,1 % — в группе плацебо.

Печеночная недостаточность

Поскольку эффекты повышенного содержания эзетимиба у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью неизвестны, лекарственное средство Эзетрекс не рекомендуется применять этой категории пациентов.

Фибраты

Безопасность и эффективность применения эзетимиба с фибратами не установлены.

При подозрении на желчнокаменную болезнь у пациента, принимающего Эзетрекс и фенофибрат, показаны обследования желчного пузыря, и такую терапию следует прекратить.

Циклоспорин

Следует с осторожностью начинать лечение препаратом Эзетрекс пациентов, которые принимают циклоспорин. У пациентов, принимающих циклоспорин и Эзетрекс, следует проверять концентрацию циклоспорина.

Антикоагулянты

Если Эзетрекс применяют на фоне приема варфарина или другого кумаринового антикоагулянта или флудионина, следует надлежащим образом проверять МНО.

Вспомогательные вещества

Пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны применять это лекарственное средство.

Применение у педиатрических пациентов

Эффективность и безопасность эзетимиба у пациентов в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией оценивали в 12-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании. Эффект эзетимиба при лечении более 12 недель не изучался у данной возрастной группы.

Действие эзетимиба не изучали у пациентов в возрасте до 6 лет.

Эффективность и безопасность применения эзетимиба, назначавшегося в комбинации со статином пациентам в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, оценивались в контролируемом клиническом исследовании с участием мальчиков-подростков (стадия Таннера II или выше) и девочек (не менее чем через год после менархе).

В ходе этого ограниченного контролируемого исследования вообще не наблюдалось никакого заметного влияния на рост и половое созревание подростков мальчиков и девочек и никакого действия на продолжительность менструального цикла у девочек. Однако действие эзетимиба на рост и половое созревание в течение периода лечения более 33 недель не изучалось.

Безопасность и эффективность эзетимиба, назначавшегося в комбинации со статином в дозе более 40 мг в сутки пациентам в возрасте от 10 до 17 лет, не изучались.

Безопасность и эффективность эзетимиба, назначавшегося в комбинации со статином пациентам в возрасте до 10 лет, не изучались.

Долгосрочная эффективность терапии эзетимибом у пациентов в возрасте до 17 лет в отношении снижения заболеваемости и летальных случаев во взрослом возрасте не исследовалась.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Терапия лекарственным средством Эзетрекс в комбинации со статином противопоказана в период беременности или кормления грудью.

Эзетрекс не следует применять во время кормления грудью.

Отсутствуют данные о клинических исследованиях, касающихся влияния эзетимиба на фертильность человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований по влиянию эзетимиба на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводилось. Однако следует учитывать, что сообщалось о головокружении при управлении автомобилем и другими механизмами.

Способ применения и дозы.

В течение всего курса лечения препаратом Езетрекс пациент должен соблюдать стандартную гиполипидемическую диету.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Езетрекс составляет 10 мг (1 таблетка) один раз в сутки независимо от приема пищи.

При добавлении препарата Езетрекс к статину следует продолжать прием той дозы статина, которая уже была назначена. В таком случае необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению данного статина.

Пациенты с ИБС и ОАС в анамнезе

Для снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС и ОАС в анамнезе Езетрекс можно назначать в сочетании со статином с доказанной пользой.

Одновременный прием с секвестрантами желчных кислот

Прием препарата Езетрекс следует проводить не позднее чем за 2 часа до или не ранее чем через 4 часа после приема секвестранта желчной кислоты.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушениями функции печени

Для пациентов с легкой печеночной недостаточностью (5–6 баллов по шкале Чайлда–Пью) коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Езетрекс не рекомендуется пациентам с умеренной (7–9 баллов по шкале Чайлда–Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлда–Пью) печеночной недостаточностью.

Пациенты с нарушениями функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Дети

В начале лечения необходим контроль специалиста.

Дети в возрасте от 10 лет (пубертатный период: у мальчиков — стадия Таннера II и выше, у девочек — не менее чем через год после менархе) не нуждаются в коррекции дозы, однако клинический опыт применения детям (в возрасте от 10 до 17 лет) ограничен.

При приеме лекарственного средства Езетрекс в сочетании с симвастатином следует ознакомиться с инструкцией по применению по вопросам дозирования для детей в возрасте от 10 до 17 лет.

Дети в возрасте до 10 лет: применение лекарственного средства Езетрекс детям в возрасте до 10 лет не рекомендуется из-за недостаточного количества данных о безопасности и эффективности.

Передозировка

В клинических исследованиях применение эзетимиба в дозе 50 мг/сут в течение 14 дней 15-ти здоровым добровольцам или 40 мг/сут в течение 56 дней 18-ти пациентам с первичной гиперхолестеринемией в целом хорошо переносилось. У животных токсичность не наблюдалась после однократного перорального введения доз эзетимиба 5000 мг/кг (у крыс и мышей) и 3000 мг/кг (у собак).

Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимиба; в большинстве случаев передозировка не вызвала нежелательных явлений. Наблюдавшиеся нежелательные явления не были серьезными. В случае передозировки следует применять симптоматическую и поддерживающую терапию.

Побочные реакции.

Ниже приведены побочные реакции, о которых стало известно из клинических исследований и послерегистрационного опыта.

В клинических исследованиях продолжительностью до 112 недель эзетимиб в дозе 10 мг один раз в сутки применяли 2396 пациентам, эзетимиб в комбинации со статинами — 11308 пациентам, или с фенофибратом — 185 пациентам. Побочные реакции, как правило, были легкими и кратковременными. Общая частота побочных реакций была сопоставима при применении эзетимиба и плацебо. Аналогично, частота прекращения лечения из-за нежелательных побочных реакций была сопоставима при применении эзетимиба и плацебо.

Применение эзетимиба отдельно или в сочетании со статином

Ниже перечислены побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших эзетимиб (N = 2396), с более высокой частотой по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (N = 1159), или у пациентов, получавших эзетимиб в сочетании со статином (N = 11308), с более высокой частотой по сравнению с пациентами, получавшими статин отдельно (N = 9361). В ходе послерегистрационного применения сообщалось о побочных реакциях при лечении эзетимибом как в монотерапии, так и в комбинации со статином.

Нежелательные эффекты по частоте возникновения классифицируют следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Совместный прием эзетимиба и фенофибрата

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе (часто).

В многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием пациентов со смешанной гиперлипидемией 625 пациентов получали лечение в течение 12 недель и 576 пациентов — в течение 1 года. В этом исследовании 172 пациента, получавших эзетимиб и фенофибрат, завершили 12 недель терапии, а 230 пациентов, получавших эзетимиб и фенофибрат (включая 109, получавших только эзетимиб в первые 12 недель), завершили 1 год терапии. Частота возникновения (95 % ДИ — доверительный интервал) клинически значимого повышения уровней сывороточных трансаминаз (> 3 × ВГН) составляла 4,5 % (1,9; 8,8) и 2,7 % (1,2; 5,4) при монотерапии фенофибратом и при комбинированной терапии эзетимибом и фенофибратом соответственно. Показатели холецистэктомии составляли 0,6 % (0,0; 3,1) и 1,7 % (0,6; 4,0) при монотерапии фенофибратом и при комбинированной терапии эзетимибом и фенофибратом соответственно.

Дети в возрасте от 6 до 17 лет

В ходе исследования с участием детей в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (N = 138) повышение уровня АЛТ и/или АСТ (≥ 3 × ВГН) наблюдалось у 1,1 % (1 пациент) в группе эзетимиба по сравнению с 0 % в группе плацебо. Повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) не отмечалось (≥ 10 × ВГН). Случаи миопатии не сообщались.

В ходе исследования с участием подростков в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (N = 248) повышение уровня АЛТ и/или АСТ (≥ 3 × ВГН) наблюдалось у 3 % (4 пациента) в группе эзетимиба/симвастатина по сравнению с 2 % (2 пациента) в группе монотерапии симвастатином; показатели повышения уровня КФК (≥ 10 × ВГН) составляли соответственно 2 % (2 пациента) и 0 %. Случаи миопатии не сообщались.

В этом исследовании редкие побочные реакции на препарат не сравнивались.

Пациенты с ИБС и ГКС в анамнезе

В исследовании IMPROVE-IT, в котором приняли участие 18144 пациента, получавших лечение эзетимибом/симвастатином в дозе 10 мг/40 мг (n = 9067; у 6 % дозу эзетимиба/симвастатина повышали до 10 мг/80 мг) или симвастатином в дозе 40 мг (n = 9077; у 27 % дозу симвастатина повышали до 80 мг), профили безопасности были схожими в течение среднего периода последующего наблюдения, который продолжался 6 лет. Процентные показатели исключения из исследования из-за нежелательных явлений составили 10,6 % для пациентов, получавших лечение эзетимибом/симвастатином, и 10,1 % — для пациентов, получавших лечение симвастатином. Частота возникновения миопатии составляла 0,2 % при применении эзетимиба/симвастатина и 0,1 % — при применении симвастатина; при этом миопатия определялась как слабость или боль в мышцах неизвестной этиологии с уровнем креатинкиназы в сыворотке крови ≥ 10 × ВГН или с уровнем креатинкиназы при двух последовательных обследованиях ≥ 5 × ВГН и < 10 × ВГН. Частота возникновения рабдомиолиза составляла 0,1 % при применении эзетимиба/симвастатина и 0,2 % — при применении симвастатина; при этом рабдомиолиз определялся как слабость или боль в мышцах неизвестной этиологии с уровнем креатинкиназы в сыворотке крови ≥ 10 × ВГН с признаками поражения почек, ≥ 5 × ВГН и < 10 × ВГН с признаками поражения почек при двух последовательных обследованиях или с уровнем креатинкиназы ≥ 10000 Ед/л без признаков поражения почек. Частота возникновения последовательных повышений уровней трансаминаз (≥ 3 × ВГН) составляла 2,5 % при применении эзетимиба/симвастатина и 2,3 % — при применении симвастатина (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось, что побочные явления, связанные с желчным пузырем, возникли у 3,1 % пациентов, которым был назначен эзетимиб/симвастатин, и у 3,5 % пациентов, которым был назначен симвастатин. Частота случаев госпитализации с целью проведения холецистэктомии составляла 1,5 % в обеих группах лечения. Рак (определяемый как любое злокачественное новообразование) во время исследования был диагностирован у 9,4 % и 9,5 % пациентов соответственно.

Пациенты с хронической почечной недостаточностью.

В ходе исследования SHARP с участием более 9000 пациентов, получавших 10 мг/20 мг эзетимиба/симвастатина в сутки (n = 4650) или плацебо (n = 4620), профили безопасности были в среднем сопоставимы в течение периода наблюдения 4,9 года. В ходе этого исследования фиксировались только серьезные нежелательные явления и прекращение лечения из-за любых нежелательных явлений. Количество случаев прекращения лечения из-за нежелательных явлений было сопоставимым (10,4 % у пациентов, получавших эзетимиб/симвастатин, 9,8 % у пациентов, получавших плацебо). Количество случаев миопатии/рабдомиолиза составляло 0,2 % у пациентов, получавших эзетимиб/симвастатин, и 0,1 % — у пациентов, получавших плацебо. Последовательное повышение уровней трансаминаз (в 3 раза и более от ВГН) произошло у 0,7 % пациентов, получавших эзетимиб/симвастатин, по сравнению с 0,6 % пациентов, получавших плацебо. В ходе исследования не было статистически значимого увеличения частоты нежелательных явлений, включая рак (9,4 % при применении эзетимиба в сочетании с симвастатином и 9,5 % при применении плацебо), гепатит, холецистэктомию или осложнения желчнокаменной болезни или панкреатит.

Данные лабораторных исследований.

В ходе контролируемых клинических исследований монотерапии клинически значимое повышение сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ ≥ 3 × ВГН) было сопоставимым при применении эзетимиба (0,5 %) и плацебо (0,3 %). В исследованиях комбинированной терапии частота появления составляла 1,3 % у пациентов, одновременно принимавших эзетимиб и статин, и 0,4 % у пациентов, принимавших только статин. Подобное повышение обычно было бессимптомным, не связано с холестазом, а показатели возвращались к исходному уровню после отмены терапии или при продолжении лечения.

В клинических исследованиях наблюдалось повышение КФК (≥ 10 × ВГН) у 0,2 % (4 из 1674) пациентов, принимавших только эзетимиб, по сравнению с 0,1 % (1 из 786) пациентов, принимавших плацебо, и у 0,1 % (1 из 917) пациентов, принимавших эзетимиб одновременно со статином, по сравнению с 0,4 % (4 из 929) пациентов, принимавших только статин. Преимуществ по появлению миопатии или рабдомиолиза при приеме эзетимиба по сравнению с соответствующей контрольной группой (плацебо или только статин) не наблюдалось.

**Срок годности. ** 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит III, Формулейшн Плот № 22 - 110 IDA, Джидиметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Индия.

Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.