ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЕВРОФЕБ (EUROFEB)

Состав:

действующее вещество: фебуксостат;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит фебуксостата 80 мг или 120 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза моногидрат; натрия кроскармеллоза; гидроксипропилцеллюлоза; натрия лаурилсульфат; лактоза безводная; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат;

пленочная оболочка: поливиниловый спирт (Е 1203), диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль (макрогол 3350) (Е 1521), тальк (Е 553b), оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, удлиненной формы, двояковыпуклые, от бледно-желтого до желтого цвета, с гравировкой «80» или «120» на одной стороне и с гладкой поверхностью на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Средства для лечения подагры. Средства, подавляющие образование мочевой кислоты. Код АТХ М04А А03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется в ходе следующей реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Ксантиноксидаза катализирует оба этапа этой реакции. Фебуксостат — производное 2-арилтиазола, терапевтическое действие которого связано со снижением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови путем селективного ингибирования ксантиноксидазы. Фебуксостат представляет собой мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его константа ингибирования (Ki) in vitro составляет менее 1 наномоля. Показано, что фебуксостат значительно подавляет активность как окисленной, так и восстановленной форм ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфераза, оратофосфорибозилтрансфераза, оратидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.

Клиническая эффективность и безопасность

Подагра

Эффективность фебуксостата была подтверждена в ходе трех основных исследований III фазы (два основных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS, описанные ниже), в которые было включено 4101 пациент с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих основных исследований III фазы фебуксостат более эффективно снижал концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови и поддерживал её на надлежащем уровне по сравнению с аллопуринолом. Первичной конечной точкой эффективности в исследованиях APEX и FACT была доля пациентов, у которых в течение последних трёх месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании III фазы CONFIRMS, результаты которого стали доступны после первой регистрации фебуксостата, первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл на момент последнего визита. В эти исследования не включали пациентов, перенесших трансплантацию органов (см. раздел «Особенности применения»).

Исследование APEX. Исследование эффективности фебуксостата с контролем плацебо и аллопуринола III фазы (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым, продолжительностью 28 недель. Всего было рандомизировано 1072 пациента: плацебо (n=134), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n=267), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n=269), фебуксостат 240 мг 1 раз в сутки (n=134) или аллопуринол (300 мг 1 раз в сутки (n=258) для пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина ≤ 1,5 мг/дл или 100 мг 1 раз в сутки (n=10) для пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина > 1,5 мг/дл и ≤ 2,0 мг/дл). Для оценки безопасности фебуксостат применяли в дозе 240 мг (в 2 раза выше максимальной рекомендуемой дозы).

Исследование APEX показало статистически достоверное превосходство обоих режимов лечения — фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки — по сравнению с аллопуринолом в стандартной дозе 300 мг (n = 258)/100 мг (n=10) в снижении сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л) (см. табл. 1 и рис. 1).

Исследование FACT. Исследование эффективности фебуксостата с контролем аллопуринола (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) III фазы было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым, продолжительностью 52 недели. Всего было рандомизировано 760 пациентов: фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n = 256), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n = 251) и аллопуринол 300 мг 1 раз в сутки (n = 253).

Исследование FACT показало статистически достоверное превосходство обоих режимов — фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки — по сравнению с аллопуринолом в стандартной дозе 300 мг в снижении и поддержании сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

В таблице 1 представлены результаты оценки первичной конечной точки эффективности.

Таблица 1

Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в течение трёх последних ежемесячных визитов

При применении фебуксостата снижение сывороточной концентрации мочевой кислоты было быстрым и сохранялось длительно. Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови до < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на второй неделе исследования и сохранялось далее в течение лечения. На рис. 1 показаны средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови в зависимости от времени для каждой терапевтической группы лечения в обоих основных исследованиях фазы 3.

Рисунок 1

Средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови по данным объединённых опорных исследований (фаза 3)

Примечание: 509 пациентов получали аллопуринол в дозе 300 мг 1 раз в сутки; 10 пациентов с сывороточной концентрацией креатинина > 1,5 мг/дл и < 2,0 мг/дл получали аллопуринол в дозе 100 мг 1 раз в сутки (10 из 268 пациентов в исследовании APEX). Фебуксостат в дозе 240 мг назначали для оценки безопасности при дозе, превышающей максимальную рекомендованную в 2 раза.

Исследование CONFIRMS. Исследование CONFIRMS было рандомизированным контролируемым исследованием фазы 3 продолжительностью 26 недель, которое проводили для оценки безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 мг и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 мг и 200 мг у пациентов с подагрой и гиперурикемией. Всего было рандомизировано 2269 пациентов: фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки (n=757), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n=756) и аллопуринол 300/200 мг 1 раз в сутки (n=756). По крайней мере, у 65 % пациентов имелись нарушения функции почек от лёгкой до умеренной степени (с клиренсом креатинина 30–89 мл/мин). Профилактика приступов подагры была обязательной в течение 26 недель.

Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) на последнем визите составила 45 % для фебуксостата 40 мг, 67 % — для фебуксостата 80 мг и 42 % — для аллопуринола 300/200 мг соответственно.

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с нарушениями функции почек

В исследовании APEX оценивали эффективность применения препарата с участием 40 пациентов с нарушениями функции почек (т.е. с исходной сывороточной концентрацией креатинина > 1,5 мг/дл и ≤ 2,0 мг/дл). Таким пациентам, рандомизированным в группу аллопуринола, дозу препарата снижали до 100 мг 1 раз в сутки. Первичная конечная точка эффективности была достигнута в группе с фебуксостатом у 44 % пациентов (80 мг 1 раз в сутки), 45 % (120 мг 1 раз в сутки) и

60 % (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 0 % в группах аллопуринола 100 мг 1 раз в сутки и плацебо.

При этом клинически значимых различий в снижении сывороточной концентрации мочевой кислоты в процентах у здоровых добровольцев отмечено не было независимо от функционального состояния почек (58 % в группе с нормальной функцией почек и 55 % в группе с тяжёлыми нарушениями функции почек).

Проспективный анализ, проведённый с участием пациентов с подагрой и нарушениями функции почек с помощью исследования CONFIRMS, показал, что фебуксостат был значительно эффективнее: уровень мочевой кислоты в сыворотке крови снижался до уровня < 6,0 мг/дл по сравнению с таковым при применении аллопуринола 300 мг/200 мг у пациентов с подагрой и нарушениями функции почек от лёгкой до умеренной степени тяжести (65 % испытуемых).

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл

Исходная сывороточная концентрация мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл отмечалась приблизительно у 40 % пациентов (объединённые исследования APEX и FACT). Среди этих пациентов первичная конечная точка эффективности (сывороточная концентрация мочевой кислоты < 6,0 мг/дл на последних

3 визитах) была достигнута в подгруппе с фебуксостатом у 41 % пациентов (80 мг 1 раз в сутки), у 48 % пациентов (120 мг 1 раз в сутки) и у 66 % пациентов (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 9 % в группе аллопуринола 300 мг/100 мг 1 раз в сутки и 0 % в группе плацебо.

По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (сывороточная концентрация мочевой кислоты < 6,0 мг/дл на последнем визите), в группе пациентов с исходной сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл, получавших фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки, составила соответственно 27 % (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки — 49 % (125/254) и аллопуринол 300 мг/200 мг 1 раз в сутки — 31 % (72/230).

Клинические результаты: доля пациентов, нуждающихся в терапии приступов подагры

Исследование APEX. В течение 8-недельного профилактического периода пациенты из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36 %), нуждавшиеся в терапии приступов подагры, сравнивались с пациентами, получавшими фебуксостат 80 мг (28 %), аллопуринол 300 мг (23 %) и плацебо (20 %). Частота приступов была выше после профилактического периода и со временем постепенно снижалась. От 46 до 55 % пациентов проводили лечение приступов подагры с 8-й недели и с

28-й недели. Приступы подагры, возникшие в течение последних 4 недель испытаний (24–

28 недель), наблюдались у 15 % пациентов (фебуксостат 80, 120 мг), 14 % пациентов (аллопуринол 300 мг) и 20 % пациентов (плацебо).

Исследование FACT. В течение 8-недельного профилактического периода пациенты из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36 %), нуждавшиеся в терапии приступов подагры, сравнивались с пациентами обеих терапевтических групп, где применяли фебуксостат 80 мг (22 %) и аллопуринол 300 мг (21 %). После 8-недельного профилактического периода частота приступов увеличилась и со временем постепенно снизилась (64 % и 70 % пациентов, получавших лечение в связи с приступами подагры с 8–52 недели). Приступы подагры в течение последних 4 недель испытаний (49–52 недели) наблюдались у 6–8 % пациентов (фебуксостат 80 мг, 120 мг) и у

11 % пациентов (аллопуринол 300 мг).

Доля пациентов, нуждавшихся в лечении обострений подагры (исследования APEX и FACT), была ниже в группах, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови после лечения снижалась до < 6,0 мг/дл, < 5,0 мг/дл или < 4,0 мг/дл по сравнению с группами, в которых средний уровень мочевой кислоты составлял ≥ 6,0 мг/дл в последние 32 недели лечения (с 20–

24 недели по 49–52 недели).

Во время исследования CONFIRMS доля пациентов, нуждавшихся в лечении приступов подагры (1 день каждые 6 месяцев), составила 31 % и 25 % в группах, получавших соответственно фебуксостат 80 мг и аллопуринол. Различий в соотношении пациентов, нуждавшихся в лечении приступов подагры, между группами, получавшими фебуксостат 80 мг и 40 мг, не отмечалось.

Долгосрочные расширенные открытые исследования

Исследование EXCEL (C02-021). Исследование EXCEL было трёхлетним открытым многоцентровым рандомизированным, расширенным аллопуринол-контролируемым исследованием безопасности фазы 3, которое проводилось для оценки безопасности с участием пациентов, прошедших основные исследования фазы 3 (APEX или FACT). Всего в исследование было включено 1086 пациентов: фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n=649), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n=292) и аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки (n=145). Приблизительно у 69 % пациентов коррекция терапии для достижения окончательного стабильного лечения не была необходима. Пациенты, уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты у которых при трёхкратном последовательном измерении составляли > 6,0 мг/дл, были исключены из исследования.

Уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты с течением времени не изменились (например, у

91 % и 93 % пациентов, которые изначально применяли фебуксостат в дозах соответственно 80 мг и

120 мг, уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты составляли < 6,0 мг/дл на 36-м месяце).

По данным трёхлетнего наблюдения у менее чем 4 % пациентов, нуждавшихся в лечении приступов, отмечено снижение частоты приступов подагры на 16–24 месяце и 30–36 месяце (т.е. более чем у 96 % пациентов необходимость в лечении приступов отсутствует).

У 46 % и 38 % пациентов, получавших окончательное стабильное лечение фебуксостатом соответственно в дозе 80 или 120 мг 1 раз в сутки, наблюдалось полное исчезновение первичного пальпируемого тофуса с начала до последнего визита.

Исследование FOCUS (TMX-01-005) было пятилетним открытым многоцентровым расширенным исследованием безопасности фазы 2, которое проводилось с участием пациентов, завершивших 4-недельный приём фебуксостата с двойным слепым дозированием в испытании TMX-00-004. Исследование включало 116 пациентов, которые изначально получали фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки. Для 62 % пациентов для поддержания уровня сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл коррекция дозы не была необходима, а 38 % пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения окончательной стабильной концентрации.

Доля пациентов с уровнем сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) на момент последнего визита составляла более 80 % (81–100 %) для каждой из групп по дозе фебуксостата.

В фазе 3 клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей (5,0 %). Частота этих изменений была схожа с таковой при применении аллопуринола (4,2 %) (см. раздел «Особенности применения»). В долгосрочных открытых расширенных исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат (5,5 %) или аллопуринол (5,8 %) в течение длительного времени, отмечалось повышение уровня ТТГ (> 5,5 мкМО/мл) (см. раздел «Особенности применения»).

Послереестровые долгосрочные исследования

Исследование CARES представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование отсутствия меньшей эффективности, в ходе которого сравнивали исходы сердечно-сосудистых заболеваний при применении фебуксостата и аллопуринола у пациентов с подагрой и основными сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая инфаркт миокарда, госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, процедуру коронарной или церебральной реваскуляризации, инсульт, госпитализацию по поводу транзиторной ишемической атаки, заболевание периферических сосудов или сахарный диабет с признаками микроангиопатии или макроангиопатии. Для достижения уровня sUA менее 6 мг/дл дозу фебуксостата титровали с

40 мг до 80 мг (независимо от функции почек), а дозу аллопуринола титровали с шагом 100 мг с 300 до 600 мг для пациентов с нормальной функцией почек и почечной недостаточностью лёгкой степени и с 200 до 400 мг для пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести.

Первичной конечной точкой в исследовании CARES было время до первого появления MACE (важные неблагоприятные сердечно-сосудистые явления), составной нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта, летального исхода от сердечно-сосудистых патологий и нестабильной стенокардии с неотложной коронарной реваскуляризацией.

Конечные показатели (первичные и вторичные) анализировали в соответствии с анализом по намерению лечить (ITT), включая всех субъектов, которые были рандомизированы и получили по крайней мере одну дозу препарата в ходе двойного слепого исследования.

В целом 56,6 % пациентов прекратили пробное лечение преждевременно, а 45 % пациентов завершили не все визиты исследования.

В целом, 6190 пациентов находились под наблюдением в течение 32 месяцев, средняя продолжительность воздействия составила 728 дней для пациентов группы фебуксостата (n=3098) и 719 дней для пациентов группы аллопуринола (n=3092).

Первичная конечная точка MACE наблюдалась с аналогичными показателями в группах лечения фебуксостатом и аллопуринолом (10,8 % против 10,4 % пациентов соответственно; отношение рисков [HR] 1,03; двусторонний повторный 95 % доверительный интервал [CI]

0,89–1,21).

При анализе отдельных компонентов MACE частота летальности от сердечно-сосудистых патологий была выше в группе фебуксостата, чем аллопуринола (4,3 % против 3,2 % пациентов; HR 1,34; 95 % ДИ 1,03–1,73). Частота других событий MACE была схожа в группах фебуксостата и аллопуринола, т.е. нелетального инфаркта миокарда (3,6 % против 3,8 % пациентов; HR 0,93; 95 % ДИ 0,72–1,21), нелетального инсульта (2,3 % против 2,3 % пациентов; HR 1,01; 95 % ДИ 0,73–1,41) и экстренной реваскуляризации при нестабильной стенокардии (1,6 % против 1,8 % пациентов; HR 0,86; 95 % ДИ 0,59–1,26).

Частота летальности от всех причин также была выше в группе фебуксостата, чем аллопуринола (7,8 % против 6,4 % пациентов; HR 1,22; 95 % ДИ 1,01–1,47), что в основном обусловлено более высоким уровнем летальности от сердечно-сосудистых патологий в этой группе (см. раздел «Особенности применения»).

Темпы принятой госпитализации по поводу сердечной недостаточности, госпитализации по поводу аритмии, не связанной с ишемией, венозным тромбоэмболическим событиям и госпитализации по поводу транзиторных ишемических атак были сопоставимы для фебуксостата и аллопуринола.

Исследование FAST было проспективным рандомизированным открытым исследованием с маскированием конечной точки, в котором сравнивали профиль безопасности фебуксостата и аллопуринола для сердечно-сосудистой системы у пациентов с хронической гиперурикемией (в условиях, когда отложение уратов уже произошло) и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) (т.е. пациенты в возрасте от 60 лет и по крайней мере с одним другим фактором риска ССЗ). Пациенты, соответствовавшие критериям включения в исследование, получали лечение аллопуринолом до рандомизации и, если было необходимо, им корректировали дозу с учётом клинической оценки, рекомендаций Европейской антиревматической лиги (EULAR) и утверждённой схемы дозирования. В конце подготовительной фазы применения аллопуринола пациенты с уровнем сывороточной концентрации мочевой кислоты (sUA) < 0,36 ммоль/л (< 6 мг/дл) или пациенты, получавшие максимальную переносимую дозу или максимальную разрешённую дозу аллопуринола, были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения лечения либо фебуксостатом, либо аллопуринолом. Первичной конечной точкой исследования FAST было время до первого наступления любого события, входящего в составную конечную точку Antiplatelet Trialists’ Collaborative (АРТС), в том числе:

• госпитализация по поводу нелетального инфаркта миокарда (ИМ) / острого коронарного синдрома (ОКС) с положительной реакцией на биомаркеры;
• нелетальный инсульт;
• летальный исход в результате сердечно-сосудистого осложнения.

Первичный анализ основывался на подходе, учитывающем данные пациентов, получавших лечение.

В целом были рандомизированы 6128 пациентов, из которых 3063 получали фебуксостат и

3065 — аллопуринол.

В первичном анализе данных пациентов, получавших лечение, фебуксостат не уступал аллопуринолу по частоте возникновения первичной конечной точки, которая наблюдалась у

172 пациентов (1,72/100 пациенто-лет) в группе фебуксостата по сравнению с 241 пациентом (2,05/100 пациенто-лет) в группе аллопуринола, с скорректированным отношением рисков [ОР]

0,85 (95 %, ДИ: 0,70, 1,03), р <0,001. Анализ данных пациентов, получавших лечение, для первичной конечной точки в подгруппе пациентов с ИМ, инсультом или ОКС в анамнезе не продемонстрировал существенной разницы между группами лечения: 635 (9,5 %) пациентов с событиями в группе фебуксостата и 83 (11,8 %) пациентов с событиями в группе аллопуринола; скорректированное отношение рисков [ОР] 1,02 (95 % ДИ: 0,74–1,42); р = 0,202.

Лечение фебуксостатом не было связано с увеличением летальности от ССЗ или от других причин как в целом, так и в подгруппе пациентов с ИМ, инсультом или ОКС в анамнезе. В целом, в группе фебуксостата было меньше летальных исходов (62 летальных случая от ССЗ и

108 летальных случаев от других причин), чем в группе аллопуринола (82 летальных случая от ССЗ и 174 летальных случая от других причин).

При лечении фебуксостатом наблюдалось большее снижение уровня мочевой кислоты по сравнению с лечением аллопуринолом.

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

Эффективность и безопасность применения фебуксостата для профилактики и лечения при СЛО оценивали в исследовании FLORENCE (FLO-01). Фебуксостат продемонстрировал лучшее и более быстрое действие по снижению уровня уратов по сравнению с аллопуринолом.

FLORENCE представляло собой рандомизированное (1:1), двойное слепое опорное исследование фазы III, проведённое для сравнения фебуксостата в дозировке 120 мг 1 раз в сутки и аллопуринола в дозировке 200–600 мг в сутки (средняя суточная доза аллопуринола) [± стандартное отклонение]: 349,7 ± 112,90 мг) в условиях контроля концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Отобранные пациенты должны были быть кандидатами для лечения аллопуринолом или не иметь доступа к расбуриказе. Первичные конечные точки представляли собой площадь под кривой концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (AUC sUA1-8) и изменение уровня креатинина в сыворотке крови (sC), с первого по восьмой день каждая.

В исследование было включено 346 пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, которые получали химиотерапию и имели средний/высокий риск развития СЛО. Среднее значение AUC sUA1-8 (мг × ч/дл) было значительно ниже при приёме фебуксостата (514,0 ± 225,71 по сравнению с 708,0 ± 234,42; среднее наименьших квадратов для разницы: -196,794 [95 % доверительного интервала: -238,600; -154,988]; p < 0,0001). Кроме того, средний сывороточный уровень мочевой кислоты был значительно ниже при применении фебуксостата, начиная с первых 24 часов лечения и в любой последующий момент времени. Статистически значимых различий по среднему содержанию сывороточного креатинина (%) между фебуксостатом и аллопуринолом не было (-0,83 ± 26,98 по сравнению с -4,92 ± 16,70 соответственно; среднее наименьших квадратов для разницы: 4,0970 [95 % доверительного интервала: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903). С учётом вторичных конечных точек, статистически значимых различий по частоте развития лабораторно подтверждённого СЛО не было (8,1 % и 9,2 % для фебуксостата и аллопуринола соответственно; относительный риск: 0,875 [95 % доверительного интервала: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) и клиники синдрома распада опухоли не было (1,7 % и 1,2 % для фебуксостата и аллопуринола соответственно; относительный риск: 0,994 [95 % доверительного интервала: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). Частота всех признаков и симптомов, возникших во время лечения, а также побочных реакций составила 67,6 % по сравнению с 64,7 % и 6,4 % по сравнению с 6,4 % для фебуксостата и аллопуринола соответственно. В исследовании FLORENCE фебуксостат продемонстрировал лучшее и более быстрое действие по снижению уровня мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом. Данные по сравнению фебуксостата и расбуриказы на данный момент отсутствуют. Эффективность и безопасность применения фебуксостата не были установлены для пациентов с острым тяжёлым СЛО, например пациентов, у которых другие виды терапии для снижения уратов не действуют.

Фармакокинетика

У здоровых добровольцев максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) и площадь под кривой (AUC) увеличивались пропорционально дозе после однократного и многократного применения фебуксостата в дозах от 10 до 120 мг. При дозах от 120 до 300 мг увеличение AUC было большим, чем пропорционально дозе. При применении доз 10–240 мг каждые 24 часа накопление фебуксостата не отмечалось. Предполагаемый средний терминальный период полувыведения (t1/2) фебуксостата составлял приблизительно 5–8 часов. Был проведён популяционный анализ фармакокинетики/фармакодинамики по данным, полученным с участием 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой, которые применяли фебуксостат в дозах 40–240 мг 1 раз в сутки. В целом полученные значения фармакокинетических параметров соответствовали таким у здоровых добровольцев, которые, таким образом, являются хорошей моделью для оценки фармакокинетики/фармакодинамики препарата у пациентов с подагрой.

Всасывание. Фебуксостат быстро (tmax (время достижения максимальной концентрации)

1,0–1,5 часа) и хорошо (по крайней мере 84 %) всасывается. При однократном и многократном применении фебуксостата перорально в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки Сmax соответственно составляет 2,8–3,2 мкг/мл и 5,0–5,3 мкг/мл. Абсолютную биодоступность таблеток фебуксостата не анализировали. При многократном применении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при однократном применении в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей Сmax снижалась на

49 % и 38 %, а AUC — на 18 % и 16 % соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Следовательно, фебуксостат можно применять независимо от приёма пищи.

Распределение. Предполагаемый объём распределения в равновесном состоянии (Vss/F) для фебуксостата изменяется от 29 до 75 л после перорального применения в дозе 10–300 мг. Степень связывания фебуксостата с белками плазмы крови (главным образом с альбумином) составляет 99,2 % и не изменяется при повышении дозы с 80 до 120 мг. Для активных метаболитов фебуксостата степень связывания с белками плазмы крови колеблется от 82 до 91 %.

Метаболизм. Фебуксостат активно метаболизируется путём конъюгации с участием уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФ-глюкуронилтрансферазы) и окисления с участием ферментов системы цитохрома Р 450 (CYP). Всего идентифицировано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита фебуксостата, 3 из которых были выявлены в плазме крови человека. Исследования in vitro на микросомах печени человека свидетельствовали, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYP1А1, CYP1А2, CYP2С8 или CYP2С9, тогда как глюкуронид фебуксостата образуется главным образом под действием УДФ-глюкуронилтрансферазы 1А1, 1А8 и 1А9.

Выведение. Фебуксостат выводится из организма через печень и почки. После перорального применения 14С-фебуксостата в дозе 80 мг приблизительно 49 % выводилось с мочой в виде неизменённого фебуксостата (3 %), ацилглюкуронида действующего вещества (30 %), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13 %) и других неизвестных метаболитов (3 %). Помимо почечной экскреции, приблизительно 45 % дозы выводилось с калом в виде неизменённого фебуксостата

(12 %), ацилглюкуронида действующего вещества (1 %), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25 %) и других неизвестных метаболитов (7 %).

Почечная недостаточность

При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не было отмечено изменений Сmax фебуксостата у пациентов с лёгкой, умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивалась приблизительно в 1,8 раза: с 7,5 мкг × час/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг × час/мл у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью. Cmax и AUC активных метаболитов повышались в 2 и 4 раза соответственно. Однако пациентам с почечной недостаточностью лёгкой или умеренной степени коррекция дозы лекарственного средства не требуется.

Печеночная недостаточность

При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не было отмечено существенных изменений Сmax и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с лёгкой (класс А по шкале Чайлда–Пью) и умеренной (класс В по шкале Чайлда–Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Исследование лекарственного средства у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) не проводили.

Возраст

При многократном пероральном применении фебуксостата не было отмечено существенных изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол

При многократном пероральном применении фебуксостата Сmax и AUC фебуксостата у женщин были на 24 % и 12 % выше соответственно, чем у мужчин. Однако Сmax и AUC, скорректированные по массе тела, были схожи для обеих групп, поэтому изменение дозы фебуксостата в зависимости от пола не требуется.

Клинические характеристики

Показания

ЕВРОФЕБ в дозе 80 мг и 120 мг

Лечение хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов, включая наличие тофусов и/или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе.

ЕВРОФЕБ в дозе 120 мг

Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов, подвергающихся химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований со средним или высоким риском синдрома лизиса опухоли (СЛО).

ЕВРОФЕБ показан взрослым пациентам.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных компонентов препарата, указанных в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Меркаптопурин/азатиоприн

В соответствии с механизмом действия фебуксостат подавляет ксантиноксидазу, поэтому одновременное применение не рекомендуется. Подавление ксантиноксидазы может привести к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови, что может вызвать миелотоксическую реакцию. При одновременном применении фебуксостата дозу меркаптопурина/азатиоприна следует уменьшить до 20 % или менее от ранее назначенной дозы (см. раздел «Особенности применения»). Адекватность предложенной коррекции дозы, основанной на моделировании и имитационном анализе доклинических данных на крысах, была подтверждена результатами клинического исследования взаимодействия лекарственных средств у здоровых добровольцев, получавших азатиоприн 100 мг отдельно и сниженную дозу азатиоприна (25 мг) в комбинации с фебуксостатом (40 или 120 мг). Исследование взаимодействия фебуксостата при цитотоксической химиотерапии не проводилось. В ходе основного исследования пациентам с СЛО применяли фебуксостат в дозе 120 мг в сочетании с различными режимами химиотерапии, включая моноклональные антитела. Однако взаимодействие «лекарственное средство–лекарственное средство» и «лекарственное средство–заболевание» в ходе этого исследования не изучалось. Поэтому возможность взаимодействия с любыми одновременно применяемыми цитотоксическими препаратами исключать нельзя.

Розиглитазон/субстраты CYP2C8

Фебуксостат in vitro является слабым ингибитором CYP2C8. В ходе исследования у здоровых добровольцев одновременное применение фебуксостата в дозе 120 мг 1 раз в сутки и однократной пероральной дозы розиглитазона 4 мг не оказывало влияния на фармакокинетику розиглитазона и его метаболита N-дезметилрозиглитазона, что демонстрирует отсутствие подавления фебуксостатом фермента CYP2C8 in vivo. Таким образом, одновременное применение фебуксостата с розиглитазоном или другими субстратами CYP2C8 не требует коррекции дозы этих препаратов.

Теофиллин

Проведено исследование взаимодействия фебуксостата с участием здоровых добровольцев для оценки влияния подавления ксантиноксидазы на повышение уровня теофиллина в циркулирующей крови, наблюдаемое при применении других ингибиторов ксантиноксидазы. Результаты исследования показали, что при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не наблюдалось фармакокинетических взаимодействий или влияния на безопасность теофиллина. Таким образом, фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без особых предосторожностей. Данных по дозе фебуксостата 120 мг нет.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронидации

Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы. Лекарственные средства, подавляющие процесс глюкуронидации, например нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и пробенецид, теоретически могут влиять на выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена по 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось усиление действия фебуксостата (Cmax (максимальная концентрация) на 28 %, AUC (площадь под кривой) — на 41 %, t1/2 (период полувыведения) — на 26 %). В ходе клинических исследований применение напроксена и других НПВС/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым увеличением побочных реакций.

Фебуксостат можно применять одновременно с напроксеном без изменения дозы препаратов.

Индукторы глюкуронидации

Мощные индукторы фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы могут усиливать метаболизм и снижать эффективность фебуксостата. У пациентов, принимающих мощные индукторы глюкуронидации, рекомендуется контролировать уровень мочевой кислоты в плазме крови через 1–2 недели одновременной терапии. При отмене индуктора глюкуронидации возможно повышение уровня фебуксостата в плазме крови.

Колхицин/индинометацин/гидрохлоротиазид/варфарин

Фебуксостат можно применять одновременно с колхицином или индометацином без изменения дозы препаратов.

Также не требуется изменять дозу фебуксостата при одновременном применении с гидрохлоротиазидом.

Одновременное применение фебуксостата с варфарином не требует изменения дозы последнего. Применение у здоровых добровольцев фебуксостата (80 мг или 120 мг 1 раз в сутки) в сочетании с варфарином не влияет на фармакокинетику последнего. Одновременное применение с фебуксостатом также не влияло на МНО и активность фактора VII.

Дезипрамин/субстраты CYP2D6

По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев, получавших фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки, наблюдалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат CYP2D6) на 22 %, что свидетельствует о слабом подавляющем действии фебуксостата на фермент CYP2D6 in vivo.

Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов CYP2D6 нет необходимости изменять их дозы.

Антациды

При одновременном применении с антацидами, содержащими гидроксид магния и гидроксид алюминия, отмечается задержка всасывания фебуксостата (примерно на 1 час) и снижение Cmax на 32 %, однако AUC фебуксостата существенно не изменяется, поэтому фебуксостат можно применять с антацидами.

Особенности применения

Сердечно-сосудистые заболевания

Лечение хронической гиперурикемии

В ходе разработки лекарственного средства и в одном пострегистрационном исследовании (CARES) у пациентов с уже существующими основными сердечно-сосудистыми заболеваниями (например: инфаркт миокарда, инсульт или нестабильная стенокардия) при применении фебуксостата наблюдалось большее количество сердечно-сосудистых осложнений со смертельным исходом по сравнению с аллопуринолом.

Однако в последующем пострегистрационном исследовании (FAST) фебуксостат не уступал аллопуринолу по частоте как летальных, так и нелетальных сердечно-сосудистых осложнений. Лечение этой группы пациентов следует проводить с осторожностью и под регулярным наблюдением.

Более подробно о безопасности фебуксостата для сердечно-сосудистой системы см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика».

Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития СЛП

Пациенты, получающие химиотерапию по поводу гематологических злокачественных новообразований со средним или высоким риском СЛП и применяющие фебуксостат, при наличии клинических показаний находятся под наблюдением кардиолога.

Аллергия/гиперчувствительность к лекарственным средствам

В рамках постмаркетингового наблюдения поступали редкие сообщения о серьезных аллергических реакциях/реакциях гиперчувствительности, включая угрожающий жизни синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острые анафилактические реакции/шок. В большинстве случаев такие реакции наблюдались в течение первого месяца применения фебуксостата. У некоторых, но не у всех пациентов отмечались нарушения функции почек и/или гиперчувствительность к аллопуринолу в анамнезе. Тяжелые реакции гиперчувствительности, включая реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS), в отдельных случаях были связаны с лихорадкой, гематологической, почечной или печеночной недостаточностью.

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах гиперчувствительности/аллергии, а также за ними следует наблюдать на предмет развития таких реакций. При появлении серьезных аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса–Джонсона, применение фебуксостата необходимо немедленно прекратить, поскольку раннее прекращение приема улучшает прогноз. Если у пациента развилась аллергическая реакция/реакция гиперчувствительности, включая синдром Стивенса–Джонсона, или острые анафилактические реакции/шок, повторное назначение фебуксостата противопоказано.

Обострение (приступ) подагры

Лечение фебуксостатом следует начинать только в межприступный период. Фебуксостат может спровоцировать приступ подагры в начале лечения из-за изменения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови вследствие выхода уратов из депо. В начале лечения фебуксостатом рекомендуется назначать НПВС или колхицин в течение не менее 6 месяцев для профилактики приступов подагры.

При развитии приступа подагры на фоне применения фебуксостата лечение следует продолжать. Одновременно необходимо проводить соответствующую индивидуальную терапию обострения подагры. При длительном применении фебуксостата частота и тяжесть приступов подагры уменьшаются.

Отложение ксантина

У пациентов с ускоренным образованием уратов (например, на фоне злокачественных новообразований и их лечения или при синдроме Леша–Нихана) возможно значительное увеличение абсолютной концентрации ксантина в моче, что в редких случаях сопровождается его отложением в мочевыводящих путях. Подобного не наблюдалось в основном клиническом исследовании фебуксостата при СЛП. В связи с ограниченным опытом применения фебуксостат не показан пациентам с синдромом Леша–Нихана.

Меркаптопурин/азатиоприн

Фебуксостат не рекомендуется применять пациентам, одновременно получающим меркаптопурин/азатиоприн, поскольку ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может привести к повышению концентрации меркаптопурина/азатиоприна в плазме крови, что может вызвать тяжелую токсичность.

Если комбинацию избежать невозможно, рекомендуется снизить дозу меркаптопурина/азатиоприна до 20 % или менее от ранее назначенной дозы, чтобы предотвратить возможные гематологические побочные эффекты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты должны тщательно контролироваться, а доза меркаптопурина/азатиоприна должна корректироваться в дальнейшем на основании оценки терапевтического ответа и возникновения возможных токсических эффектов.

Пациенты, перенесшие трансплантацию органов

Опыт применения фебуксостата у данной категории пациентов отсутствует, поэтому применение препарата не показано.

Теофиллин

Однократное одновременное применение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не выявило фармакокинетических взаимодействий. Фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без риска повышения концентрации теофиллина в плазме крови. Данных по дозе фебуксостата 120 мг нет.

Заболевания печени

В ходе комбинированной фазы 3 клинических исследований у 5,0 % пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей, поэтому рекомендуется проверять функциональные печеночные пробы до назначения фебуксостата и во время лечения при наличии показаний.

Заболевания щитовидной железы

У 5,5 % пациентов, длительно получавших фебуксостат, наблюдалось повышение уровня ТТГ (> 5,5 мкМО/мл) в ходе долгосрочных открытых расширенных исследований. Поэтому лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции щитовидной железы.

Лактоза

Лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы/галактозы, препарат не показан.

Натрий

Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 1 таблетке, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Ограниченный опыт применения фебуксостата в период беременности свидетельствует об отсутствии неблагоприятного влияния на течение беременности и здоровье плода/новорожденного. В ходе исследований на животных не было отмечено прямого или косвенного побочного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода и течение родов. Потенциальный риск для человека неизвестен. Фебуксостат не следует применять в период беременности.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли фебуксостат в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что фебуксостат проникает в грудное молоко и оказывает негативное влияние на развитие новорожденных, вскармливаемых этим молоком. Риск попадания препарата в грудное молоко не может быть исключен. Фебуксостат не следует применять в период кормления грудью.

Фертильность

Исследования фертильности на животных при применении в дозе 48 мг/кг/сут не выявили зависимости побочных реакций от дозы. Влияние фебуксостата на репродуктивную функцию человека неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Были сообщения о развитии сонливости, головокружения, парестезии и нарушений четкости зрения на фоне применения фебуксостата. Поэтому пациентам, применяющим фебуксостат, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами и работе с другими механизмами до тех пор, пока они не будут уверены в отсутствии вышеуказанных побочных реакций.

Способ применения и дозы

Дозировка

Подагра

Рекомендуемая доза ЕВРОФЕБУ составляет 80 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от приема пищи. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) через 2–4 недели лечения, следует рассмотреть вопрос о повышении дозы ЕВРОФЕБУ до 120 мг 1 раз в сутки. Эффект препарата проявляется достаточно быстро, что позволяет повторно определить концентрацию мочевой кислоты уже через 2 недели. Целью лечения является снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и поддержание её на уровне ниже

6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Продолжительность профилактики приступов подагры рекомендуется не менее 6 месяцев.

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

Рекомендуемая доза ЕВРОФЕБУ составляет 120 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от приема пищи.

Применение ЕВРОФЕБУ следует начинать за два дня до начала цитотоксической терапии и продолжать не менее 7 дней; однако продолжительность терапии может быть продлена до 9 дней в зависимости от длительности химиотерапии и клинической оценки.

Пациенты пожилого возраста

Для данной категории пациентов коррекция дозы не требуется.

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) эффективность и безопасность применения препарата изучены недостаточно. Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность

Исследования эффективности и безопасности применения фебуксостата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) не проводились.

Подагра. При нарушении функции печени легкой степени рекомендуемая доза составляет

80 мг. Опыт применения препарата при нарушении функции печени умеренной степени ограничен.

СЛО. Из опорного исследования фазы III (FLORENCE) были исключены только пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью. Для пациентов, включенных в исследование, коррекция дозы в связи с функцией печени не требуется.

Способ применения

Для перорального применения.

ЕВРОФЕБ применять перорально, независимо от приема пищи.

Дети

Безопасность и эффективность применения фебуксостата у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные по применению отсутствуют.

Передозировка

В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях (4072 пациента, получавших дозу от 10 мг до 300 мг), пострегистрационных исследованиях безопасности (исследование FAST: 3001 субъект, получавший по меньшей мере дозу от 80 мг до 120 мг) и в ходе пострегистрационного наблюдения у пациентов с подагрой были обострения (приступы) подагры, нарушения функции печени, диарея, тошнота, головная боль, сыпь и отеки, головокружение, одышка, зуд, боль в суставах, боль в мышцах, боль в конечностях, отеки и повышенная утомляемость. Эти побочные реакции в большинстве случаев имели легкую или среднюю степень тяжести. В период пострегистрационного наблюдения поступали сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, некоторые из которых сопровождались системными реакциями, а также о редких случаях внезапной сердечной смерти.

В приведенной ниже таблице указаны побочные реакции, возникающие при применении фебуксостата у пациентов, классифицированные следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000). Частота развития основана на данных исследований и пострегистрационном опыте у пациентов с подагрой.

В каждой группе по частоте побочные реакции перечислены в порядке убывания степени тяжести.

Таблица 2

Побочные реакции, наблюдавшиеся на фазе 3 комбинированных расширенных длительных исследований, пострегистрационных исследованиях безопасности и в период пострегистрационного наблюдения у пациентов с подагрой

* Побочные реакции, наблюдавшиеся в рамках постмаркетингового наблюдения.

** Диарея и отклонения показателей функциональных проб печени от нормы, требовавшие терапии, наблюдавшиеся в исследованиях фазы 3, развивались чаще у пациентов, получавших сопутствующую терапию колхицином.

*** См. раздел «Фармакодинамика» относительно частоты обострений (приступов) подагры, наблюдавшихся в фазе 3 индивидуальных рандомизированных контролируемых исследованиях.

Побочные реакции, о которых сообщается в ходе после регистрационных исследований безопасности.

Описание отдельных побочных реакций

В рамках постмаркетингового наблюдения поступали сообщения о редких случаях тяжелых реакций гиперчувствительности на фебуксостат, включая синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и анафилактические реакции/шок. Синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характеризуются прогрессирующей кожной сыпью с буллезным поражением кожи или слизистых оболочек и раздражением слизистой оболочки глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут проявляться такими симптомами: кожными реакциями, характеризующимися инфильтрированными макулопапулезными высыпаниями, генерализованными или эксфолиативными высыпаниями, а также поражением кожи, отеком лица, лихорадкой, гематологическими нарушениями, такими как тромбоцитопения и эозинофилия, и поражением отдельных органов или нескольких органов (печень и почки, включая тубулоинтерстициальный нефрит).

Обострения (приступы) подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев терапии. Частота приступов подагры снижалась со временем. При применении фебуксостата рекомендуется профилактика острых приступов подагры.

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

Резюме профиля безопасности

В ходе рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования фазы 3 FLORENCE (FLO-01), в котором сравнивали фебуксостат и аллопуринол (346 пациентов, получающих химиотерапию по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛО), побочные реакции наблюдались только у 22 (6,4 %) пациентов, а именно — у 11 (6,4 %) пациентов в каждой группе лечения. Большинство побочных реакций были легкой или умеренной степени тяжести.

В целом в ходе исследования FLORENCE не было выявлено каких-либо дополнительных подозрений на проблемы безопасности применения фебуксостата у пациентов с подагрой, за исключением нижеперечисленных трех побочных реакций (см. табл. 2).

Нарушения со стороны сердечной системы.

Нечасто: блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия.

Нарушения со стороны сосудистой системы.

Нечасто: кровотечения.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Специальные условия хранения не требуются. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Генефарм СА.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

18-й км Марафонос Авеню, Паллини Аттики, 15351, Греция.