ЭРБИТУКС

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЭРБИТУКС (ERBITUX®)

Состав:

действующее вещество: цетуксимаб;

1 мл раствора содержит 5 мг цетуксимаба;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, глицин, полисорбат 80, лимонной кислоты моногидрат, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: раствор, практически свободный от видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Моноклональные антитела и конъюгаты антител с лекарственными средствами. Ингибиторы EGFR (рецепторов эпидермального фактора роста). Цетуксимаб.

Код АТХ L01F E01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Цетуксимаб — это химерное моноклональное антитело класса IgG1, специфическое действие которого направлено на рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR).

EGFR участвуют в сигнальном каскаде, регулирующем жизнеспособность клеток, клеточный цикл, ангиогенез, миграцию клеток и клеточные инвазии/метастазирование.

Аффинность связывания цетуксимаба с EGFR примерно в 5–10 раз выше, чем аффинность связывания с эндогенными лигандами. Цетуксимаб блокирует связывание эндогенных лигандов с EGFR, что приводит к ингибированию функционирования рецепторов. Далее он индуцирует интернализацию EGFR, что может приводить к негативной регуляции EGFR. Цетуксимаб также сенсибилизирует цитотоксические иммунные эффекторные клетки в отношении EGFR-экспрессирующих опухолевых клеток (антителозависимая клеточная цитотоксичность, ADCC).

Цетуксимаб не связывается с другими рецепторами, принадлежащими к семейству HER.

Белковый продукт протоонкогена RAS (саркома крыс) является центральным нисходящим трансдуктором сигнала от EGFR. В опухолях активация RAS с участием EGFR способствует опосредованному EGFR росту пролиферации, жизнеспособности и продукции проангиогенных факторов.

RAS относится к семейству онкогенов, наиболее часто активируемых у человека при онкологических заболеваниях. Мутации генов RAS в определённых чувствительных к изменениям экзонах 2, 3 и 4 приводят к существенной активации белков RAS независимо от сигнального каскада EGFR.

Фармакодинамические эффекты

В исследованиях in vitro и in vivo цетуксимаб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток человека, экспрессирующих EGFR. In vitro цетуксимаб ингибирует выработку ангиогенных факторов опухолевыми клетками и блокирует миграцию эндотелиальных клеток. In vivo цетуксимаб ингибирует экспрессию ангиогенных факторов опухолевыми клетками и вызывает уменьшение неоваскуляризации и метастазирования опухолей.

Иммуногенные свойства

Развитие человеческих антихимерных антител (НАХА) — это эффект, присущий классу моноклональных химерных антител. Современные данные о развитии НАХА ограничены. В целом, измеримые титры НАХА были обнаружены у 3,4 % пациентов, участвовавших в исследованиях, причём в исследованиях по основным показаниям частота развития этих антител находилась в диапазоне от 0 % до 9,6 %. До настоящего времени не сделано выводов о нейтрализующем эффекте НАХА в отношении действия цетуксимаба. Наличие НАХА не коррелировало с развитием реакций гиперчувствительности или какими-либо другими побочными реакциями на цетуксимаб.

Колоректальный рак

Для иммуногистохимического выявления экспрессии EGFR в образцах опухолей использовался диагностический тест (EGFR pharmDx). Опухоль считалась EGFR-экспрессирующей, если можно было идентифицировать хотя бы одну окрашенную клетку. Примерно у 75 % пациентов с метастатическим колоректальным раком, обследованных для участия в клинических исследованиях, были выявлены EGFR-экспрессирующие опухоли и, таким образом, они считались пригодными для лечения цетуксимабом. Эффективность и безопасность применения цетуксимаба для лечения пациентов с опухолями, в которых EGFR не был обнаружен, не установлены.

Клинические данные показывают, что пациенты с метастатическим колоректальным раком и активирующими мутациями генов RAS с высокой вероятностью не будут получать пользу от лечения цетуксимабом или комбинации цетуксимаба с химиотерапией, и что добавление цетуксимаба к режиму FOLFOX4 приводит к существенному негативному влиянию на период выживания без прогрессирования заболевания (PFS).

Применение цетуксимаба в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией изучалось в 5 рандомизированных контролируемых клинических исследованиях и в нескольких дополнительных исследованиях. В 5 рандомизированных исследованиях приняли участие в общей сложности 3734 пациента с метастатическим колоректальным раком, у которых была выявлена экспрессия EGFR и общий статус ≤ 2 по шкале ECOG (Восточной онкологической группы). Большинство пациентов, участвовавших в исследованиях, имели общий статус ≤ 1 по шкале ECOG.

Во всех исследованиях цетуксимаб назначался в соответствии с рекомендациями, приведёнными в разделе «Способ применения и дозы».

В 4 рандомизированных контролируемых исследованиях (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006 и CA225025) статус экзона 2 гена KRAS был признан прогностическим фактором для лечения цетуксимабом. Статус KRAS был определён для 2072 пациентов. Для результатов исследований EMR 62 202-013 и EMR 62 202-047 был проведён дополнительный ретроспективный анализ, в котором были определены также другие мутации генов RAS (NRAS и KRAS) дополнительно к мутациям экзона 2 гена KRAS. Проведение ретроспективного анализа было невозможно только в исследовании EMR 62 202-007.

Цетуксимаб в комбинации с химиотерапией

• Исследование EMR 62 202-013 — это рандомизированное исследование, в котором участвовали пациенты с ранее не леченным метастатическим колоректальным раком. В исследовании сравнивали комбинацию цетуксимаба, иринотекана и инфузий 5-фторурацила/фолиевой кислоты (FOLFIRI) с одной химиотерапией. Доля пациентов с опухолями KRAS дикого типа среди пациентов, подлежащих оценке по статусу KRAS, составила 63 %. Для оценки статуса RAS для всех оцениваемых образцов, полученных у пациентов с опухолями KRAS дикого типа, были определены другие мутации дополнительно к мутациям экзона 2 гена KRAS. Группа пациентов с мутациями генов RAS включает пациентов с известными мутациями экзона 2 гена KRAS, а также пациентов с дополнительно выявленными мутациями генов RAS.

Данные об эффективности, полученные в этом исследовании, обобщены в таблице 1.

Таблица 1

ДИ — доверительный интервал, FOLFIRI — иринотекан плюс инфузии 5-фторурацила/фолиевой кислоты, OS — общий период выживания, ORR — объективный коэффициент ответа (пациенты с полным или частичным ответом), PFS — период выживания без прогрессирования заболевания.

• Исследование EMR 62 202-047 — это рандомизированное исследование, в котором участвовали пациенты с ранее не леченным метастатическим колоректальным раком. В исследовании сравнивали комбинацию цетуксимаба, оксалиплатина и продолжительных инфузий 5-фторурацила/фолиевой кислоты (FOLFOX4) с одной химиотерапией. Доля пациентов с опухолями KRAS дикого типа среди пациентов, подвергшихся оценке статуса KRAS, составила 57 %. Для оценки статуса RAS для всех оцениваемых образцов, полученных у пациентов с опухолями KRAS дикого типа, дополнительно к мутациям экзона 2 гена KRAS были определены другие мутации генов RAS. Группа пациентов с мутациями генов RAS включает пациентов с известными мутациями экзона 2 гена KRAS, а также пациентов с дополнительно выявленными мутациями генов RAS.

Данные эффективности, полученные в этом исследовании, обобщены в таблице 2.

Таблица 2

ДИ — доверительный интервал, FOLFOX4 — оксалиплатин плюс длительные инфузии 5-фторурацила/фолиновой кислоты, ORR — объективный показатель ответа (пациенты с полным или частичным ответом), OS — общий период выживания, PFS — период выживания без прогрессирования заболевания, «-» — не поддается оценке.

При лечении пациентов с мутациями генов RAS наблюдалось негативное влияние добавления цетуксимаба.

• Исследование FIRE-3 — это многоцентровое рандомизированное исследование, в котором участвовали пациенты с метастатическим колоректальным раком с диким типом экзона 2 гена KRAS. В исследовании сравнивали комбинации иринотекана и инфузий 5-фторурацила/фолиновой кислоты (FOLFIRI) с цетуксимабом или бевацизумабом. Оценку статуса генов RAS проводили для образцов опухолей с диким типом экзона 2 гена KRAS, полученных у 407 пациентов, что составило 69 % от общей группы (592 пациента). В этой группе у 342 пациентов были опухоли с RAS дикого типа, тогда как мутации генов RAS были выявлены у 65 пациентов.

Данные об эффективности, полученные в этом исследовании, обобщены в таблице 3.

Таблица 3

ДИ – доверительный интервал, FOLFIRI – иринотекан плюс инфузии 5-фторурацила/фолиновой кислоты, OS – общий период выживания, ORR – объективный коэффициент ответа (пациенты с полным или частичным ответом), PFS – период выживания без прогрессирования заболевания.

Плоскоклеточный рак головы и шеи

Иммуногистохимическое определение экспрессии EGFR не проводилось, поскольку более 90 % пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи имеют опухоли с экспрессией EGFR.

Цетуксимаб в комбинации с лучевой терапией для лечения местнораспространённого заболевания

• Исследование EMR 62 202-006 — это рандомизированное исследование, в котором сравнивали комбинацию цетуксимаба и лучевой терапии с одной лишь лучевой терапией при лечении пациентов с местнораспространённым плоскоклеточным раком головы и шеи. Терапия цетуксимабом в дозах, рекомендованных в разделе «Способ применения и дозы», начиналась за одну неделю до начала лучевой терапии и продолжалась до окончания курса лучевой терапии.

Данные эффективности, полученные в этом исследовании, обобщены в таблице 4.

Таблица 4

ДИ — доверительный интервал, ОС — общий период выживания, «+» — верхняя граница не была достигнута.

При добавлении цетуксимаба к лучевой терапии более выраженные преимущества получали пациенты с оптимистичным прогнозом, сделанным на основании оценки стадии опухоли, индекса общего состояния по Карновскому (KPS) и возраста пациента. У пациентов с KPS ≤ 80 и возрастом от 65 лет клинических преимуществ при применении данной комбинации продемонстрировано не было.

Применение цетуксимаба в комбинации с химиолучевой терапией до настоящего времени достаточной степени не изучалось, поэтому соотношение пользы и рисков такого применения ещё не установлено.

Цетуксимаб в комбинации с химиотерапией с применением соединений платины при рецидивирующем и/или метастатическом течении заболевания

• Исследование EMR 62 202-002 — это рандомизированное исследование лечения пациентов с рецидивирующим и/или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи, ранее не получавших курсы химиотерапии. В исследовании сравнивали комбинацию цетуксимаба, цисплатина или карбоплатина и инфузий 5-фторурацила с одной химиотерапией. Лечение в группе цетуксимаба включало до 6 циклов химиотерапии с применением соединений платины в комбинации с цетуксимабом, после чего проводилась поддерживающая терапия цетуксимабом до начала прогрессирования заболевания.

Данные эффективности, полученные в этом исследовании, обобщены в таблице 5.

Таблица 5

ДИ — доверительный интервал, СТХ — химиотерапия на основе соединений платины, ORR — объективный коэффициент ответа, OS — общий период выживания, PFS — период выживания без прогрессирования заболевания.

При добавлении цетуксимаба к химиотерапии с применением соединений платины более выраженные преимущества получали пациенты с оптимистичным прогнозом, сделанным на основании оценки стадии опухоли, индекса общего состояния Карновского (KPS) и возраста пациента. В отличие от периода выживания без прогрессирования заболевания, у пациентов с KPS ≤ 80 и возрастом от 65 лет не было продемонстрировано клинических преимуществ в отношении общего периода выживания.

Цетуксимаб в качестве монотерапии рецидивирующего и/или метастатического заболевания при неэффективности предыдущей химиотерапии

• Исследование EMR 62 202-016 — это открытое исследование применения цетуксимаба для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи, у которых предыдущий курс химиотерапии первой линии оказался неэффективным. Исследование проводилось с участием одной группы пациентов в составе 103 человек.

Данные эффективности, полученные в этом исследовании, обобщены в таблице 6.

Таблица 6

ДИ — доверительный интервал, DCR — пациенты с полным ответом, частичным ответом или стабильным состоянием в течение не менее 6 недель.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства цетуксимаба изучали в клинических исследованиях при его применении как монотерапии или в комбинации с химиотерапией или лучевой терапией. При внутривенном введении еженедельных инфузий в дозах от 5 до 500 мг/м² площади поверхности тела цетуксимабу присуща дозозависимая фармакокинетика.

При введении начальной дозы 400 мг/м² площади поверхности тела средний объём распределения цетуксимаба приблизительно эквивалентен сосудистому пространству (2,9 л/м², диапазон от 1,5 до 6,2 л/м²). Среднее значение С_max (± стандартное отклонение) составляет 185 ± 55 мкг/мл. Средний клиренс на 1 м² площади поверхности тела составляет 0,022 л/час. Цетуксимаб имеет продолжительный период полувыведения в диапазоне от 70 до 100 часов.

При еженедельном введении цетуксимаба (начальная доза 400 мг/м² с последующим еженедельным введением доз 250 мг/м²) сывороточная концентрация цетуксимаба достигала равновесных значений через три недели после начала монотерапии. Средняя максимальная концентрация цетуксимаба составляла 155,8 мкг/мл на 3-й неделе и 151,6 мкг/мл на 8-й неделе лечения, тогда как соответствующая средняя минимальная концентрация составляла 41,3 и 55,4 мкг/мл соответственно. В исследовании комбинированной терапии с иринотеканом средняя минимальная концентрация цетуксимаба составляла 50 мкг/мл на 12-й неделе и 49,4 мкг/мл на 36-й неделе.

При введении цетуксимаба 1 раз в 2 недели (500 мг/м² каждые вторые недели) сывороточная концентрация цетуксимаба достигала равновесных значений через пять недель после начала монотерапии. Средняя максимальная концентрация цетуксимаба составляла 297 мкг/мл на 5-й неделе, тогда как соответствующая средняя минимальная концентрация составляла 31,0 мкг/мл.

Описано несколько возможных путей метаболизма антител. Во всех этих путях задействованы процессы биодеградации антител до более мелких молекул, то есть низкомолекулярных пептидов или аминокислот.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Объединённый анализ данных всех клинических исследований показал, что фармакокинетические характеристики цетуксимаба не зависят от расы, пола, возраста, а также состояния почек и печени пациентов.

До настоящего времени в исследованиях участвовали только пациенты с адекватными функциями почек и печени (сывороточный креатинин ≤ 1,5 раза, трансаминазы ≤ 5 раз и билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы).

Пациенты из педиатрической группы

В исследовании фазы I, проводившемся с участием пациентов из педиатрической группы (в возрасте от 1 до 18 лет) с твёрдыми опухолями, устойчивыми к химиотерапии, цетуксимаб назначался в комбинации с иринотеканом. Фармакокинетические результаты, полученные в этом исследовании, были схожи с результатами, полученными у взрослых.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение пациентов с метастатическим колоректальным раком с RAS дикого типа и экспрессией рецепторов эпидермального фактора роста EGFR:

• в комбинации с химиотерапией на основе иринотекана или длительных инфузий 5-фторурацила/фолиевой кислоты и оксалиплатина в качестве первой линии терапии;
• в качестве монотерапии при неэффективности предыдущей химиотерапии на основе оксалиплатина или иринотекана, а также при непереносимости иринотекана.

Лечение пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи:

• в комбинации с лучевой терапией для лечения локально-распространенных форм в качестве первой линии терапии;
• в комбинации с химиотерапией на основе соединений платины для лечения рецидивирующих и/или метастатических опухолей;
• в качестве монотерапии рецидивирующих и/или метастатических опухолей при неэффективности предыдущей химиотерапии.

Противопоказания.

Эрбитукс противопоказан пациентам с известными тяжелыми реакциями гиперчувствительности на цетуксимаб (степень 3 или 4 по критериям СТСАЕ (Общие терминологические критерии для побочных реакций, Национальный институт рака США)).

Комбинация Эрбитукса с химиотерапией с использованием оксалиплатина противопоказана пациентам с мутациями или неизвестным статусом генов RAS (см. раздел «Особенности применения»).

Перед началом комбинированной терапии следует также учитывать противопоказания к применению сопутствующих химиотерапевтических средств или лучевой терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Запрещается смешивать Эрбитукс с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы».

При проведении комбинированной терапии с препаратами платины может увеличиваться частота случаев тяжелой лейкопении или тяжелой нейтропении, что может привести к увеличению частоты инфекционных осложнений, таких как фебрильная нейтропения, пневмония или сепсис, по сравнению с таковой при проведении только химиотерапии с использованием соединений платины.

При проведении комбинированной терапии с фторпиримидинами наблюдалось увеличение частоты случаев ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда и застойную сердечную недостаточность, а также случаев пальмарного-плантарного синдрома (пальмарной-плантарной эритродизестезии), по сравнению с таковой при применении только фторпиримидинов.

При проведении комбинированной терапии с капецитабином и оксалиплатином (XELOX) может увеличиваться частота случаев тяжелой диареи.

В официальном исследовании лекарственных взаимодействий было показано, что фармакокинетические характеристики цетуксимаба не изменяются при одновременном введении с однократной дозой иринотекана (350 мг/м² поверхности тела). Аналогично при одновременном введении с цетуксимабом не изменяются фармакокинетические характеристики иринотекана.

Других официальных исследований лекарственных взаимодействий цетуксимаба не проводилось.

Особенности применения.

Отслеживание

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств следует чётко записывать название и серийный номер применяемого лекарственного средства.

Инфузионные реакции, включая анафилактические реакции

Во время лечения часто могут наблюдаться тяжёлые инфузионные реакции, включая анафилактические реакции, которые в некоторых случаях могут приводить к летальным исходам. При развитии серьёзных инфузионных реакций необходимо немедленно и окончательно прекратить терапию цетуксимабом и начать неотложное лечение, если это необходимо. Некоторые из этих реакций могут быть анафилактическими или анафилактоидными по своей природе или связаны с синдромом высвобождения цитокинов (СВЦ). Симптомы инфузионных реакций могут развиваться во время первой инфузии или через несколько часов после её завершения, а также при введении последующих инфузий.

Пациентов следует предупредить о возможности развития отсроченных реакций и необходимости обращаться к врачу при появлении симптомов или признаков инфузионных реакций. Симптомы могут включать бронхоспазм, крапивницу, повышение или снижение артериального давления, потерю сознания или шок. В отдельных случаях наблюдались стенокардия, инфаркт миокарда или остановка сердца.

Анафилактические реакции, например, обусловленные перекрёстным взаимодействием ранее образованных IgE-антител с цетуксимабом, могут развиться уже в течение нескольких минут после начала введения первой инфузии. Такие реакции обычно приводят к бронхоспазму или крапивнице и могут развиваться, несмотря на проведённую премедикацию. Риск развития анафилактических реакций существенно возрастает у пациентов с аллергией на красное мясо или укусами клещей в анамнезе или у пациентов с положительными результатами определения IgE-антител к цетуксимабу (α-1-3-галактоза). Таким пациентам цетуксимаб можно вводить только после тщательной оценки соотношения пользы и риска применения с рассмотрением альтернативных методов лечения и только под тщательным наблюдением квалифицированных медицинских работников с обеспечением доступа к реанимационному оборудованию.

Первую дозу препарата следует вводить медленно, а тщательный мониторинг состояния пациента проводить не менее 2 часов после введения инфузии. Если в течение первых 15 минут первой инфузии развиваются инфузионные реакции, инфузию следует прервать и провести тщательную оценку соотношения пользы и риска дальнейшего применения препарата, включая анализ, могут ли у пациента появиться IgE-антитела перед введением следующей инфузии.

Если инфузионные реакции развиваются позже во время первой инфузии или во время последующих инфузий, дальнейшие действия зависят от степени их тяжести:

• 1-я степень: продолжение инфузии с медленной скоростью под тщательным наблюдением;
• 2-я степень: продолжение инфузии с медленной скоростью и немедленное лечение симптомов инфузионных реакций;
• 3-я и 4-я степени: немедленное прекращение инфузии, неотложное лечение симптомов и противопоказание к дальнейшему применению цетуксимаба.

Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ) обычно развивается в течение 1 часа после завершения инфузии и реже приводит к развитию бронхоспазма и крапивницы. В целом наиболее тяжёлые формы СВЦ наблюдаются после введения первой инфузии.

Лёгкие или умеренные инфузионные реакции являются очень частыми и проявляются такими симптомами, как лихорадка, озноб, головокружение и одышка; они преимущественно связаны во времени с первой инфузией цетуксимаба. При развитии лёгких или умеренных инфузионных реакций можно снизить скорость инфузии. Все последующие инфузии рекомендуется вводить с такой сниженной скоростью.

Пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением, особенно во время первой инфузии. Особое внимание рекомендуется уделять пациентам с ослабленным общим состоянием и существующими сердечно-лёгочными заболеваниями.

Расстройства дыхания

При применении Эрбитукса сообщалось о случаях интерстициальных заболеваний лёгких (ИЗЛ), включая летальные исходы, у пациентов, большинство из которых принадлежали к японской популяции.

Известно, что случаи ИЗЛ связаны с сопутствующими и/или усугубляющими факторами, такими как сопутствующая химиотерапия, а летальные исходы часто наблюдались при ранее существующих лёгочных заболеваниях. Поэтому пациенты с такими факторами должны находиться под тщательным контролем. При появлении симптомов (таких как одышка, кашель, лихорадка) или при наличии результатов рентгенологических обследований, позволяющих предположить наличие ИЗЛ, следует немедленно провести соответствующую диагностику.

При выявлении интерстициальных заболеваний лёгких необходимо прекратить применение цетуксимаба и начать соответствующее лечение.

Кожные реакции

Основными побочными реакциями на применение цетуксимаба являются кожные реакции, которые могут протекать тяжело, особенно при сочетании с химиотерапией. Во время терапии возрастает риск развития вторичных инфекций (преимущественно бактериального происхождения). Сообщалось о случаях стафилококкового токсического эпидермального некролиза, некротизирующего фасциита и сепсиса, некоторые из них были летальными (см. раздел «Побочные реакции»).

При развитии кожных реакций, которые являются очень частыми, может потребоваться прерывание или прекращение лечения. Согласно клиническим протоколам лечения, для профилактики кожных реакций предусматривается применение пероральных препаратов тетрациклина (6–8 недель) и местное применение 1 % крема гидрокортизона с увлажнителем. Для лечения кожных реакций применяли местные препараты кортикостероидов умеренного или сильного действия или пероральные препараты тетрациклина.

При развитии серьёзных кожных реакций (≥ 3 степени по СТСАЕ) или при непереносимости применения цетуксимаба необходимо прервать. Возобновление терапии возможно только при снижении тяжести реакции до 2-й степени. Если серьёзные кожные реакции развиваются впервые, лечение может быть возобновлено без изменения дозировки.

Если серьёзные кожные реакции развиваются второй или третий раз, применение цетуксимаба следует прервать снова. Терапию можно возобновить только после снижения тяжести реакции до 2-й степени с уменьшением доз на 20 % (200 мг/м² площади поверхности тела при еженедельном введении, 400 мг/м² площади поверхности тела при введении 1 раз в 2 недели) после второго случая и с уменьшением доз на 40 % (150 мг/м² площади поверхности тела при еженедельном введении, 300 мг/м² площади поверхности тела при введении 1 раз в 2 недели) после третьего случая.

Если серьёзные кожные реакции развиваются в четвёртый раз или если во время прерывания лечения их тяжесть не снижается до 2-й степени, необходимо окончательно прекратить терапию с применением цетуксимаба.

Электролитный дисбаланс

Во время лечения часто наблюдается постепенное снижение сывороточных уровней магния, что может приводить к тяжёлой гипомагниемии. Гипомагниемия обратима после отмены цетуксимаба. Кроме того, вследствие диареи может развиться гипокалиемия. Также может развиться гипокальциемия; в частности, при проведении комбинированной химиотерапии с препаратами платины частота случаев тяжёлой формы гипокальциемии может возрастать.

Определение сывороточного уровня электролитов рекомендуется проводить до начала и периодически во время терапии цетуксимабом. При необходимости рекомендуется проведение заместительной терапии электролитами.

Нейтропения и связанные с ней инфекционные осложнения

При применении цетуксимаба в комбинации с химиотерапией на основе соединений платины у пациентов повышается риск развития тяжёлой нейтропении, вследствие чего могут развиться инфекционные осложнения, такие как фебрильная нейтропения, пневмония или сепсис. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, особенно при наличии кожных поражений, мукоцита или диареи, которые могут способствовать развитию инфекций (см. раздел «Побочные реакции»).

Сердечно-сосудистые расстройства

При лечении плоскоклеточного рака головы и шеи и колоректального рака наблюдалось увеличение частоты тяжёлых и иногда летальных сердечно-сосудистых осложнений и летальных исходов от их лечения. В некоторых исследованиях наблюдалась связь таких случаев с возрастом ≥ 65 лет и состоянием пациентов. При назначении цетуксимаба следует учитывать общее состояние и состояние сердечно-сосудистой системы пациентов, а также сопутствующее лечение препаратами с кардиотоксическими свойствами, в частности фторпиримидинами.

Расстройства со стороны органа зрения

Пациенты с признаками и симптомами кератита, такими как обострение или ухудшение воспаления глаз, слезотечение, светочувствительность, помутнение зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз, должны немедленно обратиться к врачу-офтальмологу.

При подтверждении диагноза язвенного кератита лечение Эрбитуксом следует прервать или прекратить. При диагностике кератита следует тщательно взвесить преимущества и риски дальнейшего лечения.

Эрбитукс следует с осторожностью назначать пациентам с кератитом, язвенным кератитом или тяжёлой формой сухости глаз в анамнезе. Ношение контактных линз является дополнительным фактором риска развития кератита и язвенного кератита.

Колоректальный рак у пациентов с мутациями генов RAS

Эрбитукс не следует применять для лечения пациентов с колоректальным раком, если опухоли имеют мутации или неизвестный статус генов RAS. Результаты клинических исследований свидетельствуют о неблагоприятном соотношении пользы и риска применения препарата при наличии в опухолях мутаций генов RAS. В частности, у таких пациентов при добавлении цетуксимаба к режиму FOLFOX4 наблюдалось негативное влияние на период выживания без прогрессирования заболевания (PFS) и общий период выживания (OS).

О подобных фактах также сообщалось при добавлении цетуксимаба к режиму XELOX в комбинации с бевацизумабом (CAIRO2). Однако в этом исследовании не было продемонстрировано положительного влияния на показатели PFS и OS также у пациентов с опухолями с KRAS дикого типа.

Опыт применения цетуксимаба в комбинации с лучевой терапией при лечении колоректального рака ограничен.

Отдельные группы пациентов

До настоящего времени в клинических исследованиях препарата участвовали только пациенты с адекватными почечной и печеночной функциями (сывороточный креатинин ≤ 1,5 раза, трансаминазы ≤ 5 раз и билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы).

Не изучалось применение Эрбитукса пациентам с одним или несколькими такими аномальными лабораторными параметрами: гемоглобин < 9 г/дл, количество лейкоцитов < 3000/мм³, абсолютное количество нейтрофилов < 1500/мм³, количество тромбоцитов < 100000/мм³.

Натрий

1 мл препарата Эрбитукс содержит 2,86 мг натрия. Однако с учётом того, что доза препарата Эрбитукс зависит от массы тела пациента, нельзя указать точное содержание натрия в одной дозе.

Следует быть осторожным при применении пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR) вовлечены в процессы развития плода. Ограниченные наблюдения на животных свидетельствуют о том, что цетуксимаб, как и другие IgG1-антитела, проникает через плацентарный барьер. Данные, полученные в исследованиях на животных, не выявили никаких доказательств тератогенности цетуксимаба, однако наблюдалось увеличение частоты абортов, имевшее дозозависимый характер. Данных о применении препарата беременными женщинами или женщинами в период лактации недостаточно.

Поэтому беременным или женщинам, которые не применяют адекватные средства контрацепции, настоятельно рекомендуется назначать Эрбитукс только в случае, когда потенциальные преимущества для женщины превышают потенциальный риск для плода.

Поскольку неизвестно, выделяется ли цетуксимаб в грудное молоко, женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения Эрбитуксом и в течение 2 месяцев после введения последней дозы препарата.

Данных о влиянии цетуксимаба на фертильность человека нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния препарата на способность пациента управлять автомобилем и работать с другой техникой не проводилось. При развитии побочных реакций, которые негативно влияют на скорость реакции и способность пациента концентрироваться, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и работы с другой техникой до исчезновения этих реакций.

Способ применения и дозы.

Эрбитукс можно применять только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств. Во время инфузии и в течение как минимум 1 часа после её завершения пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с обеспечением доступа к реанимационному оборудованию.

Как минимум за 1 час до первой инфузии Эрбитукса пациентам следует провести премедикацию антигистаминными препаратами и кортикостероидами. Рекомендуется проводить такую премедикацию перед всеми последующими инфузиями.

Колоректальный рак

Для лечения метастатического колоректального рака Эрбитукс применяют в комбинации с химиотерапией, а также в виде монотерапии (см. раздел «Фармакодинамика»). Перед началом применения Эрбитукса необходимо подтвердить дикий тип генов RAS (KRAS и NRAS). Наличие мутаций генов KRAS и NRAS (экзоны 2, 3 и 4) следует определять с помощью валидированных методов в квалифицированной лаборатории.

Эрбитукс можно вводить еженедельно или 1 раз в 2 недели.

Режим еженедельного введения

Эрбитукс вводят 1 раз в неделю. Начальная доза составляет 400 мг цетуксимаба на 1 м² площади поверхности тела. В дальнейшем вводят дозы по 250 мг/м² площади поверхности тела еженедельно.

Режим введения 1 раз в 2 недели

Эрбитукс вводят 1 раз в 2 недели. Каждая доза составляет 500 мг цетуксимаба на 1 м² площади поверхности тела.

Дозировка и рекомендуемые модификации доз сопутствующих химиотерапевтических агентов указаны в инструкциях по применению соответствующих лекарственных средств. Сопутствующие лекарственные средства нельзя вводить ранее чем через 1 час после завершения инфузии Эрбитукса.

Рекомендуется продолжать лечение Эрбитуксом до прогрессирования основного заболевания.

Плоскоклеточный рак головы и шеи

В комбинации с лучевой терапией

Для лечения локально распространённого плоскоклеточного рака головы и шеи Эрбитукс применяют в комбинации с лучевой терапией. Рекомендуется начинать терапию Эрбитуксом за неделю до начала лучевой терапии и продолжать до окончания курса лучевой терапии.

Эрбитукс вводят 1 раз в неделю. Начальная доза составляет 400 мг цетуксимаба на 1 м² площади поверхности тела. В дальнейшем вводят дозы по 250 мг/м² площади поверхности тела еженедельно.

В комбинации с химиотерапией на основе соединений платины

Для лечения рецидивирующего и/или метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи Эрбитукс применяют в комбинации с химиотерапией на основе соединений платины, после чего проводят поддерживающую монотерапию Эрбитуксом до прогрессирования основного заболевания. Химиотерапию нельзя начинать ранее чем через 1 час после завершения инфузии Эрбитукса.

Эрбитукс можно вводить еженедельно или 1 раз в 2 недели.

Режим еженедельного введения

Эрбитукс вводят 1 раз в неделю. Начальная доза составляет 400 мг цетуксимаба на 1 м² площади поверхности тела. В дальнейшем вводят дозы по 250 мг/м² площади поверхности тела еженедельно.

Режим введения 1 раз в 2 недели

Эрбитукс вводят 1 раз в 2 недели. Каждая доза составляет 500 мг цетуксимаба на 1 м² площади поверхности тела.

Особые группы пациентов

До настоящего времени в клинических исследованиях препарата участвовали только пациенты с адекватной почечной и печеночной функцией.

Применение цетуксимаба у пациентов с предшествующими гематологическими нарушениями не изучалось.

При лечении пожилых пациентов коррекция дозы препарата не требуется, хотя опыт лечения пациентов в возрасте от 75 лет ограничен.

Способ введения

Эрбитукс вводят внутривенно с помощью инфузионной системы, инфузионного или шприцевого насоса. Первую дозу следует вводить медленно для минимизации инфузионных реакций. Рекомендуемая продолжительность инфузии составляет 120 минут. Скорость последующих инфузий не должна превышать 10 мг/мин.

Если начальная инфузия хорошо переносится пациентом, рекомендуемая продолжительность инфузий при еженедельном введении дозы 250 мг/м² составляет 60 минут, а при введении дозы 500 мг/м² 1 раз в 2 недели — 120 минут.

Инструкции по приготовлению и введению инфузий

Для внутривенных инфузий Эрбитукса, которые можно вводить с помощью инфузионной системы, инфузионного или шприцевого насоса, необходимо использовать отдельную инфузионную линию, которую в конце инфузии следует промыть стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций.

Препарат Эрбитукс совместим с:

• полиэтиленовыми, этилвинилацетатными или поливинилхлоридными пакетами;
• полиэтиленовыми, полиуретановыми, этилвинилацетатными, термопластичными полиолефиновыми или поливинилхлоридными инфузионными наборами;
• полипропиленовыми шприцами для шприцевого насоса.

Инфузионный раствор Эрбитукса необходимо готовить в асептических условиях в соответствии со следующими инструкциями:

• Для введения с помощью инфузионного насоса или инфузионной системы (после разведения стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида)

Возьмите пакет для инфузий соответствующего размера со стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида. Рассчитайте необходимый объём Эрбитукса. С помощью соответствующего стерильного шприца и подходящей иглы отберите соответствующий объём стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида из пакета для инфузий. Возьмите соответствующий стерильный шприц и присоедините к нему подходящую иглу. Отберите нужный объём раствора Эрбитукса из флакона и перенесите его в подготовленный пакет для инфузий. Повторяйте эту процедуру до тех пор, пока не будет перенесён рассчитанный объём препарата. Присоедините инфузионную линию и перед началом инфузии заполните её разведённым раствором Эрбитукса. Для введения используйте инфузионную систему или инфузионный насос. Установите и контролируйте скорость введения, как указано выше.

• Для введения с помощью инфузионного насоса или инфузионной системы (без предварительного разведения)

Рассчитайте необходимый объём Эрбитукса. Возьмите соответствующий стерильный шприц (минимальной ёмкостью 50 мл) и присоедините к нему подходящую иглу. Отберите соответствующий объём раствора Эрбитукса из флакона и перенесите его в стерильный вакуумированный контейнер или пакет. Повторяйте эту процедуру до тех пор, пока не будет перенесён рассчитанный объём препарата. Присоедините инфузионную линию и перед началом инфузии заполните её Эрбитуксом. Установите и контролируйте скорость введения, как указано выше.

• Для введения с помощью шприцевого насоса

Рассчитайте необходимый объём Эрбитукса. Возьмите соответствующий стерильный шприц и присоедините к нему подходящую иглу. Отберите необходимый объём раствора Эрбитукса из флакона. Снимите иглу и установите шприц в шприцевой насос. Присоедините инфузионную линию к шприцу, установите и контролируйте скорость введения, как указано выше, и начинайте инфузию после заполнения линии Эрбитуксом или стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида. При необходимости повторяйте эту процедуру, пока не будет введён весь рассчитанный объём препарата.

Дети.

Пациенты педиатрической группы не имеют показаний к применению цетуксимаба.

Эффективность цетуксимаба при лечении пациентов педиатрической группы (в возрасте до 18 лет) не изучалась. В исследовании фазы I, проводившемся с участием пациентов педиатрической группы, не было выявлено дополнительных проблем, связанных с безопасностью применения препарата.

Передозировка.

Опыт еженедельного применения доз выше 250 мг/м² площади поверхности тела или введения 1 раз в 2 недели доз, превышающих 500 мг цетуксимаба/м² площади поверхности тела, на сегодняшний день ограничен. В клинических исследованиях введение доз до 700 мг цетуксимаба/м² площади поверхности тела 1 раз в 2 недели не оказывало влияния на профиль безопасности препарата.

Побочные реакции.

Основными побочными реакциями при введении цетуксимаба являются кожные реакции (наблюдаются более чем у 80 % пациентов), гипомагниемия (наблюдается более чем у 10 % пациентов) и реакции, связанные с инфузией, которые обычно проявляются лёгкими или умеренными симптомами более чем у 10 % пациентов, а в тяжёлой форме — более чем у 1 % пациентов.

Для определения частоты побочных реакций используется следующая терминология: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (частота не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Знак сноски (*) указывает на то, что ниже приводится дополнительная информация по указанным побочным реакциям.

Нарушения метаболизма и питания

Очень часто: гипомагниемия (см. раздел «Особенности применения»).

Часто: дегидратация, в частности, вызванная диареей или мукозитом; гипокальциемия (см. раздел «Особенности применения»); анорексия, которая может привести к снижению массы тела.

Нарушения со стороны нервной системы
Часто: головная боль.

Частота неизвестна: асептический менингит.

Нарушения со стороны органа зрения
Часто: конъюнктивит.

Нечасто: блефарит, кератит.

Сосудистые нарушения

Нечасто: тромбоз глубоких вен.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения

Нечасто: эмболия лёгочной артерии, интерстициальные заболевания лёгких, которые могут иметь летальные последствия.

Желудочно-кишечные нарушения
Часто: диарея, тошнота, рвота.

Гепатобилиарные нарушения

Очень часто: повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ЩФ).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: кожные реакции*.

Очень редко: синдром Стивенса – Джонсона/токсический эпидермальный некролиз.

Частота неизвестна: суперинфекция поражений кожи*.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Очень часто: лёгкие или умеренные инфузионные реакции (см. раздел «Особенности применения»); мукозит, в некоторых случаях — в тяжёлой форме. Мукозит может привести к эпистаксису.

Часто: тяжёлые инфузионные реакции, в некоторых случаях — с летальными последствиями (см. раздел «Особенности применения»), слабость.

Дополнительная информация

В целом клинически значимых различий между побочными реакциями у мужчин и женщин не наблюдалось.

Кожные реакции

Кожные реакции могут развиваться более чем у 80 % пациентов и преимущественно представлены акнеформной сыпью и/или, реже — зудом, сухостью кожи, десквамацией, гипертрихозом или поражением ногтей (например, паронихией). Почти 15 % кожных реакций являются тяжёлыми, включая отдельные случаи некроза кожи. Большинство кожных реакций развиваются в течение первых 3 недель терапии. Обычно они проходят без последствий через некоторое время после прекращения лечения, если коррекция дозы проводилась в соответствии с рекомендациями раздела «Особенности применения».

Поражения кожи, вызванные цетуксимабом, могут способствовать развитию суперинфекций (например, вызванных S. aureus), что может привести к дальнейшим осложнениям, например, к развитию воспаления подкожной жировой клетчатки, флегмоны, а также к патологиям, потенциально способным привести к летальному исходу — токсическому эпидермальному некролизу, некротизирующему фасцииту или сепсису.

Комбинированное лечение

При проведении комбинированной терапии с цитостатическими препаратами следует учитывать информацию, приведённую в соответствующих инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

При проведении комбинированной терапии с препаратами платины может увеличиваться частота случаев тяжёлой лейкопении или тяжёлой нейтропении, что может привести к увеличению частоты инфекционных осложнений, таких как фебрильная нейтропения, пневмония или сепсис, по сравнению с таковыми при проведении только химиотерапии с использованием соединений платины.

При проведении комбинированной терапии с фторпиримидинами наблюдалось увеличение частоты случаев ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда и застойную сердечную недостаточность, а также случаев пальмарно-подошвенного синдрома (эритродизестезии ладоней и стоп), по сравнению с таковыми при применении только фторпиримидинов.

В комбинации с лучевой терапией головы и шеи дополнительно наблюдались побочные эффекты, присущие лучевой терапии (такие как мукозит, лучевой дерматит, дисфагия или лейкопения, преимущественно в форме лимфопении). В рандомизированном контролируемом клиническом исследовании, в котором участвовали 424 пациента, тяжёлые формы острого лучевого дерматита, мукозит и отсроченные побочные реакции, связанные с проведением лучевой терапии, наблюдались несколько чаще при комбинированном применении лучевой терапии с Эрбитуксом, чем при проведении только лучевой терапии.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 4 года.

Если раствор приготовлен, как указано выше, он сохраняет физико-химическую стабильность в течение 48 часов при хранении при температуре 25 °С.

Эрбитукс не содержит противомикробных консервантов или бактериостатических агентов. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно после вскрытия флакона. Если препарат не был использован немедленно после вскрытия флакона и если вскрытие флакона с препаратом проводилось не в контролируемых и валидированных асептических условиях, ответственность за срок и условия хранения несёт потребитель (при обычных условиях срок хранения при температуре 2 − 8 °С не должен превышать 24 часа).

Условия хранения.

Хранить при температуре 2 − 8 °С (в холодильнике).

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 20 мл или 100 мл раствора для инфузий в стеклянном флаконе, закрытом резиновой пробкой и запечатанном алюминиевым обжимным кольцом с пластиковой крышкой; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Мерк Хелскеа КГаА / Merck Healthcare KGaA

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Франкфуртер Штрассе 250, 64293 Дармштадт, Германия / Frankfurter Strasse 250, 64293 Darmstadt, Germany.