ДОЦЕН

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА ДОЦЕТ (DOCET)

Состав:

1 мл концентрата содержит:

действующее вещество: доцетаксела тригидрат, эквивалентный доцетакселу 40 мг;

вспомогательные вещества: полисорбат 80;

1 флакон с растворителем содержит: раствор этанола 13 %.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, вязкий раствор от желтого до желтовато-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Код АТХ L01C D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Доцетаксел — антинеопластический препарат, механизм действия которого основан на способствовании объединению туbulина в стабильные микротрубочки и ингибировании их распада, что приводит к значительному снижению уровня свободного туbulина. Связывание доцетаксела с микротрубочками не изменяет количество протофиламентов.

Исследования in vitro продемонстрировали, что доцетаксел нарушает микротубулярную сеть, которая играет важную роль в реализации жизненных функций клетки как во время митоза, так и в интерфазе.

Клоногенный анализ in vitro показал цитотоксичность доцетаксела в отношении различных линий опухолевых клеток мышей и человека, а также клеток вновь удалённых опухолей человека. Доцетаксел достигает значительных концентраций в межклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых клеточных линий, в которых происходит гиперэкспрессия Р-гликопротеина, кодируемого геном лекарственной полирезистентности. В исследованиях in vivo было установлено, что действие доцетаксела не зависит от режима применения и проявляется в экспериментах широким спектром противоопухолевой активности в отношении распространённых опухолей: как экспериментальных опухолей мышей, так и трансплантированных человеческих опухолей.

Клиническая эффективность и безопасность.

Рак молочной железы.

ДОЦЕТ в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом: адъювантная терапия.

Пациентки с операбельным раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316). Данные, полученные в многоцентровом открытом рандомизированном исследовании, свидетельствуют о целесообразности применения доцетаксела для адъювантной терапии пациенток в возрасте от 18 до 70 лет с операбельным раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы и индексом Карновского ≥ 80 %. После стратификации в соответствии с количеством поражённых лимфоузлов (1–3, 4+) 1491 пациентку были рандомизированы в две группы: для получения 75 мг/м² доцетаксела через 1 час после введения 50 мг/м² доксорубицина и 500 мг/м² циклофосфамида (группа TAC) или для получения 50 мг/м² доксорубицина с последующим введением 500 мг/м² фторурацила и 500 мг/м² циклофосфамида (группа FAC). Обе схемы лечения применяли каждые 3 недели, всего проводили 6 таких циклов. Доцетаксел вводили в виде 1-часовой инфузии, а все остальные лекарственные средства — внутривенно болюсно в 1-й день цикла лечения. Пациенткам, у которых развивалась осложнённая нейтропения (фебрильная нейтропения, пролонгированная нейтропения или инфекция), назначали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) для вторичной профилактики. Пациентки в группе TAC получали антибиотикопрофилактику ципрофлоксацином (500 мг перорально дважды в сутки в течение 10 дней, начиная с 5-го дня каждого цикла лечения) или аналогичным препаратом. В обеих группах после последнего цикла химиотерапии пациентки, опухоли которых экспрессировали рецепторы эстрогена и/или прогестерона, получали тамоксифен в дозе 20 мг один раз в сутки в течение периода продолжительностью до 5 лет. Адъювантная лучевая терапия применялась в соответствии с рекомендациями, действующими для учреждений, участвовавших в исследовании, и была назначена 69 % пациенток в группе TAC и 72 % пациенток в группе FAC.

Было проведено два промежуточных анализа и один окончательный анализ. Первый промежуточный анализ был запланирован через 3 года после даты, на которую в исследование было включено половина необходимого количества участников. Второй промежуточный анализ был проведён после регистрации в общей сложности 400 случаев безрецидивной выживаемости (БРВ), что определило медиану продолжительности наблюдения 55 месяцев. Окончательный анализ был проведён, когда все пациенты выполнили свои визиты, прошло 10 лет дальнейшего наблюдения (за исключением тех из них, у кого до этого была зарегистрирована БРВ или кто был потерян для дальнейшего наблюдения). Первичной конечной точкой эффективности была безрецидивная выживаемость (БРВ), вторичной конечной точкой эффективности — общая выживаемость (ОВ).

Окончательный анализ был проведён с медианой продолжительности дальнейшего наблюдения 96 месяцев. По результатам этого анализа показано, что безрецидивная выживаемость в группе TAC была статистически значимо более продолжительной, чем в группе FAC. Частота возникновения рецидивов в течение 10 лет у пациенток группы TAC была ниже, чем у пациенток группы FAC (соответственно 39 % по сравнению с 45 %), то есть абсолютное снижение риска составило 6 % (р = 0,0043). Общая выживаемость в течение 10 лет в группе TAC также была статистически значимо выше, чем в группе FAC (соответственно 76 % по сравнению с 69 %), то есть абсолютное снижение риска смерти составило 7 % (р = 0,002). Поскольку преимущества, наблюдавшиеся у пациентов с метастазами в 4 и более лимфатических узлах, не были статистически значимыми для БРВ и ОВ, в окончательном анализе не было полностью продемонстрировано положительное соотношение «польза/риск» схемы терапии TAC у пациентов с метастазами в 4 и более лимфатических узлах.

В целом результаты исследования продемонстрировали положительное соотношение «польза/риск» для схемы терапии TAC по сравнению со схемой терапии FAC.

Был проведён анализ каждой из подгрупп пациенток, получавших лечение по схеме TAC, в соответствии с проспективно определёнными основными прогностическими факторами (см. таблицу 1).

Таблица 1

Результаты анализа по подгруппам в соответствии с проспективно определёнными основными прогностическими факторами у пациенток с операбельным раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, получавших лечение по схеме TAC (исследование TAX 316)

* Отношение рисков меньше 1 указывает на то, что применение схемы терапии TAC ассоциировалось с более длительной безрецидивной выживаемостью и общей выживаемостью по сравнению с применением схемы терапии FAC.

Пациентки с операбельным раком молочной железы без метастазов в лимфатические узлы, которым показана химиотерапия (исследование GEICAM 9805). Данные, полученные в многоцентровом открытом рандомизированном исследовании, подтверждают целесообразность применения лекарственного средства ДОЦЕТ в качестве адъювантной терапии пациенткам с операбельным раком молочной железы без метастазов в лимфатические узлы, которым может быть назначена химиотерапия. 1060 пациенток были рандомизированы в две группы: для получения 75 мг/м² лекарственного средства ДОЦЕТ в течение 1 часа после введения 50 мг/м² доксорубицина и 500 мг/м² циклофосфамида (группа TAC, 539 пациенток) или для получения 50 мг/м² доксорубицина с последующим введением 500 мг/м² фторурацила и 500 мг/м² циклофосфамида (группа FAC, 521 пациентка) в качестве адъювантной терапии пациенток с операбельным раком молочной железы без метастазов в лимфатические узлы с высоким риском рецидива в соответствии с критериями Консенсусной конференции в Санкт-Галлене 1998 года (размер опухоли > 2 см и/или отсутствие рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PR), и/или высокая степень ядерного полиморфизма / гистологической дифференцировки (2–3 степень), и/или возраст до 35 лет). Обе схемы лечения применялись каждые 3 недели, всего проводилось 6 таких циклов. ДОЦЕТ применяли в виде 1-часовой инфузии, а все остальные лекарственные средства вводили внутривенно в 1-й день лечения каждые 3 недели. После рандомизации 230 пациенток в группе TAC получили обязательную первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Частота возникновения нейтропении IV степени, фебрильной нейтропении и нейтропенической инфекции была ниже у пациенток, получавших первичную профилактику с помощью Г-КСФ (см. раздел «Побочные реакции»). В обеих группах после последнего цикла химиотерапии пациентки, опухоли которых экспрессировали рецепторы эстрогенов (ER+) и/или прогестерона (PR+), получали тамоксифен в дозе 20 мг один раз в сутки в течение периода продолжительностью до 5 лет. В соответствии с рекомендациями, действующими для учреждений, участвовавших в исследовании, адъювантную лучевую терапию получали 57,3 % пациенток в группе TAC и 51,2 % пациенток в группе FAC.

Был проведен один первичный анализ и один анализ на основе обновленных данных. Первичный анализ проводился тогда, когда у всех пациенток продолжительность дальнейшего наблюдения превышала 5 лет (медиана продолжительности дальнейшего наблюдения составляла 77 месяцев). Анализ на основе обновленных данных был проведен, когда все пациентки посетили свои визиты, прошло 10 лет дальнейшего наблюдения (медиана продолжительности дальнейшего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) (за исключением тех из них, у кого ранее было зарегистрировано БРВ или кто был потерян для дальнейшего наблюдения). Первичной конечной точкой эффективности была безрецидивная выживаемость (БРВ), вторичной конечной точкой эффективности — общая выживаемость (ОВ).

По результатам дальнейшего наблюдения, медиана продолжительности которого составляла 77 месяцев, было показано, что безрецидивная выживаемость в группе TAC была статистически значимо более длительной, чем в группе FAC. У пациенток группы TAC риск возникновения рецидивов снизился на 32 % по сравнению с пациентками группы FAC (отношение рисков (ОР) 0,68, 95 % ДИ: 0,49–0,93, р = 0,01). По результатам дальнейшего наблюдения, медиана продолжительности которого составляла 10 лет и 5 месяцев, у пациенток группы TAC риск возникновения рецидивов снизился на 16,5 % по сравнению с пациентками группы FAC (отношение рисков (ОР) 0,84, 95 % ДИ: 0,65–1,08, р = 0,1646). Данные по БРВ не были статистически значимыми, однако также продемонстрировали положительную тенденцию в пользу группы TAC.

По результатам дальнейшего наблюдения, медиана продолжительности которого составляла 77 месяцев, общая выживаемость (ОВ) в группе TAC также была более длительной, и у пациенток группы TAC наблюдалось снижение риска смерти на 24 % по сравнению с пациентками группы FAC (отношение рисков 0,76, 95 % ДИ: 0,46–1,26, р = 0,29). Однако разница в ОВ не была значимо различной между этими двумя группами пациенток.

По результатам дальнейшего наблюдения, медиана продолжительности которого составляла 10 лет и 5 месяцев, у пациенток группы TAC риск смерти снизился на 9 % по сравнению с пациентками группы FAC (отношение рисков 0,91, 95 % ДИ: 0,63–1,32).

Через 8 лет после начала наблюдения уровень выживаемости составлял 93,7 % в группе TAC и 91,4 % в группе FAC, а через 10 лет после начала наблюдения — 91,3 % в группе TAC и 89 % в группе FAC.

Положительное соотношение «польза/риск» в пользу группы TAC по сравнению с группой FAC осталось неизменным.

В рамках первичного анализа (по результатам дальнейшего наблюдения, медиана продолжительности которого составляла 77 месяцев) были исследованы отдельные подгруппы пациенток, получавших схему TAC, в соответствии с проспективно определенными основными прогностическими факторами (см. таблицу 2).

Таблица 2

Результаты анализа по подгруппам в соответствии с проспективно определенными основными прогностическими факторами у пациенток с раком молочной железы без метастазов в лимфатические узлы, получавших лечение по схеме TAC (анализ данных всех пациенток, прошедших рандомизацию; ITT — намерение лечить) (исследование GEICAM 9805)

* Отношение рисков (TAC/FAC) менее 1 указывает на то, что применение схемы терапии TAC ассоциировалось с более продолжительной безрецидивной выживаемостью по сравнению с применением схемы терапии FAC.

Были проведены поисковые анализы для различных подгрупп с оценкой безрецидивной выживаемости у пациентов, соответствующих критериям Консенсусной конференции в Санкт-Галлене 2009 года по химиотерапии (популяция ITT); результаты этих анализов приведены в таблице 3.

Таблица 3

Результаты поисковых анализов для различных подгрупп с оценкой безрецидивной выживаемости у пациентов, соответствующих критериям Консенсусной конференции в Санкт-Галлене 2009 года по химиотерапии (анализ данных всех пациентов, прошедших рандомизацию; ITT) (исследование GEICAM 9805)

TAC — доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид.

FAC — 5-фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид.

ДИ — доверительный интервал.

ER — эстрогеновые рецепторы.

PR — прогестероновые рецепторы.

а Отсутствие рецепторов ER/PR или степень 3, или размер опухоли > 5 см.

Расчетное отношение рисков определяли с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, используя группы лечения как референс.

ДОЦЕТ в виде монотерапии.

Было проведено два рандомизированных сравнительных исследования III фазы с участием пациенток с метастатическим раком молочной железы: 326 пациенток, у которых не сработала терапия алкилирующими препаратами, и 392 пациентки, у которых не сработала терапия антрациклиновыми препаратами, которые получали доцетаксел в рекомендованной дозе и по рекомендованной схеме применения, то есть по 100 мг/м² каждые 3 недели.

У пациенток, у которых не сработала терапия алкилирующими препаратами, доцетаксел сравнивали с доксорубицином (75 мг/м² каждые 3 недели). Не оказывая влияния на общую выживаемость (продолжительность которой составила 15 месяцев в группе доцетаксела по сравнению с 14 месяцами в группе доксорубицина, р = 0,38) или на время до прогрессирования заболевания (27 недель в группе доцетаксела по сравнению с 23 неделями в группе доксорубицина, р = 0,54), доцетаксел повышал частоту ответа на терапию (52 % по сравнению с 37 %, р = 0,01) и сокращал время до наступления ответа на терапию (12 недель по сравнению с 23 неделями, р = 0,007). У 3 пациенток (2 %), получавших доцетаксел, применение препарата было прекращено из-за задержки жидкости в организме, а у 15 пациенток (9 %), получавших доксорубицин, применение препарата было прекращено из-за кардиотоксичности (было 3 случая застойной сердечной недостаточности со смертельным исходом).

У пациенток, у которых не сработала терапия антрациклиновыми препаратами, доцетаксел сравнивали с комбинацией митомицина С и винбластина (12 мг/м² каждые 6 недель и 6 мг/м² каждые 3 недели). Доцетаксел повышал частоту ответа на терапию (33 % по сравнению с 12 %, р < 0,0001), удлинял время до прогрессирования заболевания (19 недель по сравнению с 11 неделями, р = 0,0004) и удлинял общую выживаемость (11 месяцев по сравнению с 9 месяцами, р = 0,01).

В ходе этих двух исследований III фазы профиль безопасности доцетаксела соответствовал таковому по результатам исследований II фазы (см. раздел «Побочные реакции»).

Было проведено открытое многоцентровое рандомизированное исследование III фазы для сравнения монотерапии доцетакселом и паклитакселом при лечении пациенток с запущенными стадиями рака молочной железы, предыдущая терапия которых включала антрациклины. Всего в исследовании приняли участие 449 пациенток, которые были рандомизированы на две группы: для получения монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м² в виде 1-часовой инфузии или для получения монотерапии паклитакселом в дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой инфузии. Обе схемы терапии применяли каждые 3 недели.

Не оказывая влияния на первичную конечную точку, то есть на общую частоту ответа на терапию (32 % по сравнению с 25 %, р = 0,10), доцетаксел удлинял медиану времени до прогрессирования заболевания (24,6 недели по сравнению с 15,6 недели; р < 0,01) и медиану выживаемости (15,3 месяца по сравнению с 12,7 месяца; р = 0,03).

В группе монотерапии доцетакселом наблюдалось больше нежелательных явлений III/IV степени (55,4 %) по сравнению с группой лечения паклитакселом (23,0 %).

ДОЦЕТ в комбинации с доксорубицином.

Было проведено одно крупное рандомизированное исследование III фазы с участием 429 пациентов с метастатическим раком, ранее не получавших противоопухолевую терапию; в этом исследовании пациенты получали либо доксорубицин (50 мг/м²) в комбинации с доцетакселом (75 мг/м²) (группа АТ), либо доксорубицин (60 мг/м²) в комбинации с циклофосфамидом (600 мг/м²) (группа АС). Обе схемы терапии применяли в 1-й день цикла каждые 3 недели.

• Время до прогрессирования заболевания (ВДП) в группе АТ было статистически значимо дольше, чем в группе АС, р = 0,0138. Медиана ВДП составила 37,3 недели (95 % ДИ: 33,4–42,1) в группе АТ и 31,9 недели (95 % ДИ: 27,4–36,0) в группе АС.
• Общая частота ответа на терапию (ОЧВ) в группе АТ была статистически значимо выше, чем в группе АС, р = 0,009. ОЧВ составила 59,3 % (95 % ДИ: 52,8–65,9) в группе АТ по сравнению с 46,5 % (95 % ДИ: 39,8–53,2) в группе АС.

В этом исследовании в группе АТ по сравнению с группой АС чаще возникали случаи тяжелой нейтропении (90 % по сравнению с 68,6 %), фебрильной нейтропении (33,3 % по сравнению с 10 %), инфекции (8 % по сравнению с 2,4 %), диареи (7,5 % по сравнению с 1,4 %), астении (8,5 % по сравнению с 2,4 %) и боли (2,8 % по сравнению с 0 %). С другой стороны, в группе АС по сравнению с группой АТ наблюдали более высокую частоту случаев тяжелой анемии (15,8 % по сравнению с 8,5 %) и более высокую частоту тяжелых кардиотоксических реакций: застойной сердечной недостаточности (3,8 % по сравнению с 2,8 %), абсолютного снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) до ≥ 20 % (13,1 % по сравнению с 6,1 %), абсолютного снижения ФВЛЖ до ≥ 30 % (6,2 % по сравнению с 1,1 %). Смерть от токсических реакций на лекарственное средство произошла у 1 пациента в группе АТ (от застойной сердечной недостаточности) и у 4 пациентов в группе АС (у 1 — от септического шока, у 3 — от застойной сердечной недостаточности).

Уровень качества жизни, определенный с помощью опросника Европейской организации по изучению и лечению рака (EORTC), был схожим в обеих группах и оставался стабильным как во время периода лечения, так и в течение последующего наблюдения.

ДОЦЕТ в комбинации с трастузумабом.

Доцетаксел в комбинации с трастузумабом изучался при лечении пациенток с метастатическим раком молочной железы, опухоли которых характеризовались гиперэкспрессией HER2 и которые ранее не получали химиотерапию по поводу метастатической опухоли. В исследовании приняли участие 186 пациенток, которые были рандомизированы на две группы: для получения доцетаксела (100 мг/м²) в комбинации с трастузумабом или без трастузумаба; при этом 60 % пациенток ранее получали адъювантную химиотерапию антрациклиновыми препаратами. Доцетаксел в комбинации с трастузумабом оказался эффективным независимо от того, применялась ли ранее адъювантная терапия антрациклиновыми препаратами. Основным методом определения экспрессии HER2 в этом базовом исследовании был иммуногистохимический метод (ИГХ). У небольшой части пациенток использовался метод флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). В этом исследовании у 87 % пациенток была выявлена гиперэкспрессия HER2 по ИГХ 3+, а 95 % пациенток, участвовавших в исследовании, имели гиперэкспрессию HER2 по ИГХ 3+ и/или положительные результаты FISH. Данные об эффективности представлены в таблице 4.

Таблица 4

Результаты оценки эффективности лечения метастатического рака молочной железы доцетакселом в комбинации с трастузумабом или без трастузумаба

ЧДП — время до прогрессирования заболевания.

НО — показатель невозможно оценить или его еще не достигли.

1 Полная популяция для анализа (популяция ITT).

2 Рассчитанная медиана выживаемости.

ДОЦЕТ в комбинации с капецитабином.

Данные, полученные в одном многоцентровом рандомизированном контролируемом клиническом исследовании III фазы, свидетельствуют о целесообразности применения доцетаксела в комбинации с капецитабином для лечения пациенток с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической химиотерапии, включавшей антрациклины. В этом исследовании 255 пациенток были рандомизированы для получения либо доцетаксела (75 мг/м² в виде 1-часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели), либо капецитабина (1250 мг/м² дважды в сутки в течение 2 недель с последующим 1-недельным перерывом). 256 пациенток были рандомизированы в группу получения доцетаксела в качестве монотерапии (100 мг/м² в виде 1-часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели). Выживаемость пациенток была выше в группе, получавшей доцетаксел в комбинации с капецитабином (р = 0,0126). Медиана выживаемости составила 442 дня (доцетаксел + капецитабин) по сравнению с 352 днями (монотерапия доцетакселом). Общая частота объективного ответа на терапию во всей популяции рандомизированных пациенток (по оценке исследователя) составила 41,6 % (доцетаксел + капецитабин) по сравнению с 29,7 % (монотерапия доцетакселом); р = 0,0058. Время до прогрессирования заболевания было более продолжительным в группе, получавшей доцетаксел в комбинации с капецитабином (p < 0,0001). Медиана времени до прогрессирования заболевания составила 186 дней (доцетаксел + капецитабин) по сравнению с 128 днями (монотерапия доцетакселом).

Немелкоклеточный рак легкого.

Пациенты, ранее получавшие химиотерапию с лучевой терапией или без нее.

В исследовании III фазы с участием пациентов, ранее получавших лечение по поводу своего заболевания, показатели времени до прогрессирования заболевания (12,3 недели по сравнению с 7 неделями) и общей выживаемости у пациентов, принимавших доцетаксел в дозе 75 мг/м², были статистически значимо выше, чем у пациентов, получавших наилучшую симптоматическую терапию (НСТ). Уровень выживаемости в течение 1 года в группе пациентов, получавших доцетаксел (40 %), также был статистически значимо выше, чем в группе пациентов, получавших НСТ (16 %).

По сравнению с пациентами в группе НСТ, пациенты, получавшие доцетаксел (75 мг/м²), реже принимали опиоидные анальгетики (р < 0,01), неопиоидные анальгетики (р < 0,01), другие лекарственные средства, применявшиеся в связи с данным заболеванием (р = 0,06), а также реже получали лучевую терапию (р < 0,01).

Общая частота ответа на терапию у пациентов, подлежащих оценке, составила 6,8 %, а медиана продолжительности ответа на терапию — 26,1 неделя.

ДОЦЕТ в комбинации с препаратами платины у пациентов, ранее не получавших химиотерапию.

В исследовании III фазы 1218 пациентов с нерезектабельным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) стадий IIIB или IV и индексом Карновского 70 % или выше, ранее не получавших химиотерапию по поводу данного заболевания, были рандомизированы в три группы: для получения каждые 3 недели доцетаксела (Т) 75 мг/м² в виде 1-часовой инфузии, сразу после которой вводили цисплатин (Cis) 75 мг/м² в течение 30–60 минут (режим лечения TCis); или для получения каждые 3 недели доцетаксела 75 мг/м² в виде 1-часовой инфузии в комбинации с карбоплатином (AUC = 6 мг/мл×мин) в течение 30–60 минут; или для получения винорельбина (V) 25 мг/м² в течение 6–10 минут в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й дни лечения с последующим введением цисплатина 100 мг/м² в 1-й день каждого цикла лечения, повторявшегося каждые 4 недели (режим лечения VCis).

Данные о выживаемости, медиане времени до прогрессирования заболевания и частоте ответа на терапию в двух исследуемых группах приведены в таблице 5.

Таблица 5

Результаты оценки эффективности лечения нерезектабельного НМРЛ стадий IIIB или IV доцетакселом в комбинации с цисплатином (режим TCis) или винорельбином в комбинации с цисплатином (режим VCis)

*Данные, скорректированные для множественных сравнений, содержат поправки на стратификационные факторы (стадия заболевания и регион, где проводилось лечение), и приведены для всей совокупности пациентов, подлежащих оценке.

Вторичные конечные точки включали изменение боли, общий показатель качества жизни по опроснику EuroQoL-5D, показатель по шкале для оценки симптомов рака лёгких, а также изменения общего функционального состояния по индексу Карновского. Результаты, полученные для этих конечных точек, подтверждали соответствующие результаты, определённые для первичных конечных точек.

Доказать, что комбинация доцетаксел/карбоплатин по эффективности эквивалентна или по крайней мере не хуже, чем комбинация сравнения (VCis), оказалось невозможным.

Рак предстательной железы.

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы

Безопасность и эффективность доцетаксела в комбинации с преднизоном или преднизолоном у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы оценивались в рандомизированном многоцентровом исследовании III фазы (ТАХ 327). Всего в исследовании приняли участие 1006 пациентов с индексом Карновского ≥ 60, которые были рандомизированы в следующие группы терапии:

• Доцетаксел 75 мг/м² каждые 3 недели; всего 10 циклов.
• Доцетаксел 30 мг/м², который назначали еженедельно в течение первых 5 недель 6-недельного цикла лечения; всего 5 циклов.
• Митоксантрон 12 мг/м² каждые 3 недели; всего 10 циклов.

Во всех этих трёх схемах лечения препараты назначались в комбинации с непрерывным приёмом преднизона или преднизолона по 5 мг дважды в сутки.

У пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели, наблюдалась статистически значимо более длительная общая выживаемость по сравнению с пациентами, получавшими митоксантрон. Увеличение выживаемости у пациентов, получавших доцетаксел еженедельно, не было статистически значимым по сравнению с контрольной группой пациентов, принимавших митоксантрон. Конечные точки эффективности для групп пациентов, принимавших доцетаксел, по сравнению с контрольной группой, подведены в таблице 6.

Таблица 6

Результаты оценки эффективности лечения гормонорефрактерного метастатического рака предстательной железы доцетакселом в дозе 75 мг/м² каждые 3 недели, доцетакселом в дозе 30 мг/м² еженедельно или митоксантроном в дозе 12 мг/м² каждые 3 недели

† Стратифицированный логарифмический ранговый критерий.
* Порог статистической значимости 0,0175.

** ПСА — простат-специфический антиген.

Поскольку при еженедельном применении доцетаксела профиль безопасности препарата был несколько лучше, чем при применении доцетаксела каждые 3 недели, некоторые пациенты могут получить больше преимуществ от еженедельного применения доцетаксела.

По результатам оценки общей качества жизни статистически значимых различий между исследуемыми группами выявлено не было.

Метастатический гормонально-чувствительный рак предстательной железы

Исследование STAMPEDE

Безопасность и эффективность доцетаксела, вводимого одновременно со стандартом лечения (андрогенная депривационная терапия [АДТ]) пациентам с локально-распространённым или метастатическим гормонально-чувствительным раком предстательной железы с высоким уровнем риска, оценивались в рандомизированном многоцентровом многоэтапном исследовании с непрерывным переходом между фазами II/III (STAMPEDE – MRC PR08). В общей сложности в группу лечения были распределены 1776 пациентов мужского пола:

• Стандарт лечения + доцетаксел 75 мг/м², вводимый каждые 3 недели в течение 6 циклов.
• Стандарт лечения в качестве монотерапии.

Режим лечения доцетакселом назначался в комбинации с преднизоном или преднизолоном по 5 мг дважды в сутки непрерывно.

Из 1776 рандомизированных пациентов у 1086 (61 %) имелось метастатическое заболевание, 362 были рандомизированы в группу применения доцетаксела в комбинации со стандартом лечения, 724 получали стандарт лечения в качестве монотерапии.

У этих пациентов с метастатическим раком предстательной железы медиана общей выживаемости была значительно выше в группах лечения доцетакселом по сравнению с группой, получавшей стандарт лечения в качестве монотерапии, причём медиана общей выживаемости была на 19 месяцев длиннее при добавлении доцетаксела к стандарту лечения (ОШ 0,76, 95 % ДИ: 0,62–0,92, p = 0,005).

Результаты исследования эффективности у пациентов с метастатическим раком предстательной железы для группы приёма доцетаксела в сравнении с контрольной группой обобщены в таблице 7.

Таблица 7

Эффективность доцетаксела в комбинации с преднизоном или преднизолоном и стандартом лечения при терапии пациентов с метастатическим гормонально-чувствительным раком предстательной железы (исследование STAMPEDE)

a значение рассчитано на основе критерия отношения правдоподобия, скорректированного по всем факторам стратификации (кроме центра и плановой гормональной терапии) и стратифицированного по периоду исследования.

b Выживаемость, свободная от неудач лечения: время от рандомизации до первой регистрации по крайней мере одного из следующих проявлений: биохимическая неудача (определяется как повышение уровня ПСА на 50 % выше надира (максимального снижения уровня, обусловленного химиотерапией) в течение 24 недель и выше 4 нг/мл с подтверждением при повторном анализе или лечении); прогрессирование заболевания: локальное прогрессирование (лимфатические узлы) или выявление отдалённых метастазов; событие со стороны костной системы; или смерть от рака предстательной железы.

Исследование CHAARTED

Безопасность и эффективность доцетаксела, вводимого в начале андроген-депривационной терапии (АДТ), у пациентов с метастатическим гормончувствительным раком предстательной железы оценивались в рамках рандомизированного многоцентрового исследования III фазы (CHAARTED). 790 пациентов мужского пола были распределены в 2 группы лечения:

• АДТ + доцетаксел 75 мг/м² в начале АДТ, вводимый каждые 3 недели в течение 6 циклов;
• АДТ в качестве монотерапии.

Медиана общей выживаемости была значительно выше в группе лечения доцетакселом по сравнению с группой, получавшей АДТ в качестве монотерапии; медиана общей выживаемости была на 13,6 месяца дольше при добавлении доцетаксела к АДТ (отношение рисков [ОР] = 0,61, 95 % доверительный интервал [ДИ] 0,47–0,80, p = 0,0003).

Результаты исследования эффективности или сравнения группы приёма доцетаксела и контрольной группы обобщены в таблице 8.

Таблица 8

Эффективность доцетаксела и АДТ при лечении пациентов с метастатическим гормончувствительным раком предстательной железы (исследование CHAARTED)

a Переменные времени до событий: стратифицированный логарифмический ранговый критерий. Переменные частоты ответа: точный критерий Фишера.

* p-значение для наглядности.

** Ответ по простат-специфическому антигену: уровень ПСА < 0,2 нг/мл, определённый в двух последовательных измерениях с интервалом не менее 4 недель.

b Время до кастрационно-резистентного рака предстательной железы — это время от рандомизации до прогрессирования ПСА или клинического прогрессирования (т.е. увеличение симптоматических метастазов в костях, прогрессирование по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) или клиническое ухудшение, обусловленное раком, по мнению исследователя), в зависимости от того, что наступает раньше.

c Время до клинического прогрессирования — это время от рандомизации до клинического прогрессирования (т.е. до усиления симптомов метастазов в костях; прогрессирования по критериям RECIST; или клинического ухудшения, обусловленного раком, по мнению исследователя).

Аденокарцинома желудка.

Для оценки безопасности и эффективности доцетаксела при лечении пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, в частности с аденокарциномой гастроэзофагеального соединения, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастатического заболевания, было проведено многоцентровое открытое рандомизированное исследование. Всего в исследовании приняли участие 445 пациентов с индексом Карновского > 70, которые были рандомизированы в 2 группы: для получения либо доцетаксела (T) (75 мг/м² в 1-й день лечения) в комбинации с цисплатином (С) (75 мг/м² в 1-й день лечения) и 5-фторурацилом (F) (750 мг/м² в сутки в течение 5 дней), либо цисплатина (100 мг/м² в 1-й день) и 5-фторурацила (1000 мг/м² в сутки в течение 5 дней). Продолжительность цикла лечения в группе TCF составляла 3 недели, а в группе CF — 4 недели. Медиана количества циклов на пациента составила 6 (диапазон от 1 до 16) в группе TCF по сравнению с 4 (диапазон от 1 до 12) в группе CF. В качестве первичной конечной точки рассматривалось время до прогрессирования заболевания (ВДП). В группе TCF было отмечено снижение риска прогрессирования на 32,1 %, а также статистически значимо более длительное ВДП (р = 0,0004). Общая выживаемость также была статистически значимо более длительной (р = 0,0201) в группе TCF, где риск смерти снизился на 22,7 %. Данные об эффективности суммированы в таблице 9.

Таблица 9

Эффективность доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (режим TCF) при лечении пациентов с аденокарциномой желудка по сравнению с комбинацией цисплатина и 5-фторурацила (режим CF)

* Нестратифицированный логарифмический ранговый критерий.

Анализы по подгруппам в зависимости от возраста, пола и расовой принадлежности последовательно свидетельствовали в пользу схемы TCF по сравнению со схемой CF.

Уточнённый анализ выживаемости по результатам дальнейшего наблюдения, медиана продолжительности которого составила 41,6 месяца, уже не демонстрировал статистически значимого различия между двумя исследуемыми группами, хотя продолжал указывать на преимущества в пользу схемы TCF и показал, что преимущество схемы TCF над схемой CF чётко выражено в период между 18 и 30 месяцами дальнейшего наблюдения.

В целом результаты оценки качества жизни и клинической эффективности последовательно указывали на улучшение в группе TCF. У пациентов, которых лечили по схеме TCF, наблюдали более длительное время до необратимого ухудшения общего состояния здоровья на 5 % по опроснику QLQ-C30 (р = 0,0121) и более длительное время до необратимого ухудшения функционального состояния по индексу Карновского (р = 0,0088) по сравнению с пациентами, получавшими лечение по схеме CF.

Рак головы и шеи.

Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией (исследование TAX 323).

Безопасность и эффективность доцетаксела для индукционной терапии пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи (ПКРГШ) оценивались в многоцентровом открытом рандомизированном исследовании III фазы (TAX 323). В этом исследовании приняли участие 358 пациентов с неоперабельной местнораспространённой ПКРГШ и функциональным статусом 0 или 1 по шкале ВОЗ, которые были рандомизированы в две группы. Пациенты в группе лечения доцетакселом получали 75 мг/м² доцетаксела (Т) с последующим введением 75 мг/м² цисплатина (Р), после чего вводился 5-фторурацил (F) в дозе 750 мг/м² в сутки в виде непрерывной инфузии в течение 5 дней. Такая схема терапии назначалась каждые 3 недели в течение 4 циклов, если после двух циклов наблюдался хотя бы слабый ответ на терапию (уменьшение размера опухоли на ≥ 25 % в двух измерениях). Через не менее чем 4 недели и не более чем 7 недель после окончания химиотерапии пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирование заболевания, в течение 7 недель получали лучевую терапию (RT) в соответствии с действующими в соответствующих лечебных учреждениях рекомендациями (схема лечения TPF/RT). Пациенты в группе сравнения получали 100 мг/м² цисплатина (Р) с последующим введением 5-фторурацила (F) в дозе 1000 мг/м² в сутки в течение 5 дней. Такая схема терапии назначалась каждые 3 недели в течение 4 циклов, если после двух циклов наблюдался хотя бы слабый ответ на терапию (уменьшение размера опухоли на ≥ 25 % в двух измерениях). Через не менее чем 4 недели и не более чем 7 недель после окончания химиотерапии пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирование заболевания, в течение 7 недель получали лучевую терапию (RT) в соответствии с действующими в соответствующих лечебных учреждениях рекомендациями (схема лечения PF/RT). Локорегиональную лучевую терапию проводили в режиме стандартной фракционировки (1,8–2,0 Гр один раз в сутки 5 дней в неделю до достижения суммарной дозы облучения 66–70 Гр) или ускоренной фракционировки / гиперфракционировки (дважды в сутки с минимальным интервалом между фракциями не менее 6 часов 5 дней в неделю). Для режимов ускоренной фракционировки рекомендуемая суммарная доза составляла 70 Гр, а для режимов гиперфракционировки — 74 Гр. После химиотерапии допускалось выполнение хирургической резекции опухоли (до или после лучевой терапии). Пациенты в группе TPF получали антибиотикопрофилактику ципрофлоксацином (500 мг перорально дважды в сутки в течение 10 дней, начиная с 5-го дня каждого цикла лечения) или аналогичным препаратом. Первичной конечной точкой в этом исследовании была выживаемость без прогрессирования (ВБП), которая у пациентов группы TPF была статистически значимо более продолжительной, чем у пациентов группы PF; р = 0,0042 (медиана ВБП 11,4 месяца по сравнению с 8,3 месяца соответственно), медиана общей продолжительности дальнейшего наблюдения — 33,7 месяца. Медиана общей выживаемости в группе TPF также была статистически значимо более продолжительной, чем в группе PF (медиана ОВ 18,6 месяца по сравнению с 14,5 месяца соответственно), со снижением риска смерти на 28 %, р = 0,0128. Результаты по показателям эффективности приведены в таблице 10.

Таблица 10

Эффективность применения доцетаксела для индукционной терапии пациентов с неоперабельной местнораспространённой ПКРГШ (анализ данных всех пациентов, прошедших рандомизацию; ITT)

Отношение рисков менее 1 свидетельствует в пользу применения схемы доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил.

* Модель Кокса (с поправками на локализацию первичной опухоли, клинические стадии опухоли по параметрам T и N по классификации TNM и функциональный статус по шкале ВОЗ).

** Логарифмический ранговый критерий.

*** Критерий χ2 (хи-квадрат).

Показатели качества жизни.

У пациентов, получавших схему TPF, наблюдалось статистически значимо меньшее ухудшение качества жизни по шкале общего состояния здоровья по сравнению с пациентами, получавшими схему PF (р = 0,01, по шкале EORTC QLQ-C30).

Показатели клинической пользы.

Показатели по шкале оценки функционального статуса (с использованием подшкал для головы и шеи (PSS-HN), разработанных для определения способности понимать речь пациента, его способности есть в общественных местах, стандартности его рациона питания) свидетельствовали о статистически значимом преимуществе схемы TPF над схемой PF.

Медиана времени до первого ухудшения функционального статуса по критериям ВОЗ в группе TPF была статистически значимо более продолжительной, чем в группе PF. В обеих группах в ходе лечения улучшился показатель интенсивности боли, что указывает на удовлетворительный контроль болевого синдрома.

• Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией (исследование TAX 324).

Безопасность и эффективность доцетаксела при индукционной терапии пациентов с местно-распространённым плоскоклеточным раком головы и шеи (ПКРГШ) оценивались в рандомизированном многоцентровом открытом исследовании III фазы (TAX 323). В исследовании приняли участие 501 пациент с местно-распространённым ПКРГШ и функциональным статусом 0 или 1 по шкале ВОЗ; пациенты были рандомизированы в две группы. Популяция участников исследования включала пациентов с технически нерезектабельными опухолями, с низкой вероятностью эффективности хирургического вмешательства, а также пациентов, для которых была выбрана органосохраняющая стратегия. Оценка эффективности и безопасности проводилась исключительно по показателям выживаемости, при этом успешность органосохранения формально не оценивалась. Пациенты в группе приёма доцетаксела получали 75 мг/м² доцетаксела (Т) внутривенно капельно в 1-й день лечения, затем 100 мг/м² цисплатина (Р) внутривенно капельно в течение от 30 минут до 3 часов, после чего пациентам вводили 5-фторурацил (F) в дозе 1000 мг/м² в сутки в виде непрерывной внутривенной инфузии с 1-го по 4-й день лечения. Такие циклы повторялись каждые 3 недели, всего проводилось 3 цикла. Все пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирование заболевания, получали химиолучевую терапию (ХЛТ) в соответствии с протоколом (схема лечения TPF/ХЛТ). Пациенты в группе сравнения получали 100 мг/м² цисплатина (Р) внутривенно капельно в течение от 30 минут до 3 часов в 1-й день лечения, затем 1000 мг/м² 5-фторурацила (F) в сутки в виде непрерывной внутривенной инфузии с 1-го по 5-й день лечения. Такие циклы повторялись каждые 3 недели, всего проводилось 3 цикла. Все пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирование заболевания, получали химиолучевую терапию (ХЛТ) в соответствии с протоколом (схема лечения PF/ХЛТ).

Через не менее чем 3 недели и не более чем 8 недель после начала последнего цикла индукционной химиотерапии (со 22-го по 56-й день последнего цикла) пациенты обеих групп должны были пройти курс ХЛТ продолжительностью 7 недель. Во время лучевой терапии еженедельно назначали однократную 1-часовую внутривенную инфузию карбоплатина (AUC 1,5), максимально — 7 доз. Облучение проводили с помощью мегавольтного оборудования фракциями по 2 Гр один раз в сутки 5 дней в неделю в течение 7 недель до достижения суммарной дозы облучения 70–72 Гр. В любой момент после завершения ХЛТ могло быть рекомендовано хирургическое вмешательство на месте локализации первичной опухоли и/или в области шеи. Все пациенты в группе приёма доцетаксела получали антибиотики профилактически. Первичной конечной точкой, использованной для оценки эффективности в этом исследовании, была общая выживаемость (ОВ), которая в группе приёма доцетаксела была статистически значимо более продолжительной (логарифмический ранговый критерий, р = 0,0058), чем в группе PF (медиана ОВ 70,6 месяца по сравнению с 30,1 месяцем соответственно), со снижением риска смерти в группе TPF на 30 % по сравнению с группой PF (отношение рисков (ОР) 0,70; 95 % доверительный интервал (ДИ): 0,54–0,90) при медиане общей продолжительности последующего наблюдения 41,9 месяца. Результаты оценки вторичной конечной точки, в качестве которой была принята ВБП, показали снижение риска прогрессирования заболевания или смерти пациента в группе TPF на 29 %, а также увеличение в этой группе медианы ВБП на 22 месяца (35,5 месяца в группе TPF и 13,1 месяца в группе PF). Эта разница также была статистически значимой (ОР составило 0,71; 95 % ДИ: 0,56–0,90; логарифмический ранговый критерий, р = 0,004). Результаты по показателям эффективности приведены в таблице 11.

Таблица 11

Эффективность применения доцетаксела при индукционной терапии у пациентов
с местно-распространённым ПКРГШ (анализ данных всех пациентов, прошедших рандомизацию; ITT)

Отношение рисков менее 1 свидетельствует в пользу применения схемы доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил.

* Нескорректированный логарифмический ранговый критерий.

** Нескорректированный логарифмический ранговый критерий без поправки на множественные сравнения.

*** Критерий χ2 (хи-квадрат) без поправки на множественные сравнения.

НЗ — не применимо.

Популяция педиатрических пациентов.

Европейское агентство лекарственных средств отказалось от требования обязательного представления результатов исследований лекарственного средства ДОЦЕТ для всех подгрупп популяции педиатрических пациентов, больных раком молочной железы, немелкоклеточным раком легких, раком предстательной железы, карциномой желудка и раком головы и шеи, за исключением низкодифференцированной карциномы носоглотки II и III типов (данные о применении препарата детям см. в разделе «Дети»).

Фармакокинетика.

Всасывание. Фармакокинетику доцетаксела изучали в исследованиях I фазы у пациентов, больных раком, после назначения препарата в дозе 20–115 мг/м2. Фармакокинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехкамерной фармакокинетической модели с периодами полувыведения для α-, β- и γ-фаз 4 мин, 36 мин и 11,1 часа соответственно. Такая продолжительность этого показателя в последней фазе частично обусловлена относительно медленным оттоком из периферийной камеры.

Распределение. После введения дозы 100 мг/м2, вводимой инфузионно в течение 1 часа, средняя пиковая концентрация препарата в плазме — 3,7 мкг/мл — была получена с соответствующей AUC 4,6 мкг/мл·ч. Средние показатели общего клиренса и объема распределения в равновесном состоянии составляли соответственно 21 л/м2/ч и 113 л. Межиндивидуальные различия общего клиренса достигали приблизительно 50 %. Доцетаксел связывается с белками плазмы более чем на 95 %.

Элиминация. У троих пациентов с раком было проведено исследование с применением радиоизотопа 14С-доцетаксела. После окислительного метаболизма трет-бутилового эфирного фрагмента под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, так и с калом в течение 7 дней; экскреция с мочой составила 6 %, с калом — 75 % от введенной радиоактивной дозы. Около 80 % изотопа, содержащегося в кале, выводилось в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита, трех второстепенных неактивных метаболитов и очень небольшого количества препарата в неизмененном виде.

Особые группы пациентов.

Возраст и пол. Популяционный анализ фармакокинетики доцетаксела проводился у 577 пациентов. Фармакокинетические показатели, оцененные с помощью этой модели, были очень схожи с теми, которые были получены в ходе исследований I фазы. На фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациентов.

Печеночная дисфункция. У небольшого числа пациентов (n = 23), у которых по данным биохимического анализа крови имелись легкие и умеренные нарушения функции печени (уровни АЛТ [аланинаминотрансфераза], АСТ [аспартатаминотрансфераза] ≥ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) вместе с повышением уровня щелочной фосфатазы ≥ 2,5 раза выше ВГН), общий клиренс препарата снижался в среднем на 27 % (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Задержка жидкости в организме. Клиренс доцетаксела не изменялся у пациентов с легкой или умеренной задержкой жидкости в организме; данных о клиренсе доцетаксела у пациентов с тяжелой задержкой жидкости в организме нет.

Комбинированная терапия. При применении в комбинации с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их одновременном применении.

В клиническом исследовании I фазы, в котором оценивалось влияние капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и наоборот, не было выявлено ни влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (Cmax и AUC), ни влияния доцетаксела на фармакокинетику соответствующего метаболита капецитабина — 5’-дезокси-5-фторуридина (5’-DFUR).

Клиренс доцетаксела, применяемого в комбинации с цисплатином, был схож с таковым при монотерапии доцетакселом. Фармакокинетический профиль цисплатина, вводимого сразу после инфузии доцетаксела, схож с профилем при монотерапии цисплатином.

Совместное применение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила у 12 пациентов с солидными опухолями не изменяло фармакокинетику ни одного из этих лекарственных препаратов.

Влияние преднозона на фармакокинетику доцетаксела после стандартной премедикации дексаметазоном изучалось у 42 пациентов. Влияние преднозона на фармакокинетику доцетаксела не наблюдалось.

Доклинические данные по безопасности.

Канцерогенный потенциал доцетаксела не изучался.

Было показано, что доцетаксел обладает генотоксическим действием — посредством анеугенного механизма в тесте микроядер и хромосомных аббераций in vitro в клетках CHO-K1 и в тесте микроядер in vivo у мышей.

Однако он не вызывал мутагенности в тесте Эймса или в анализе мутации гена CHO/HGPRT.

Эти результаты согласуются с фармакологической активностью доцетаксела.

Побочное действие на семенники, наблюдавшееся в токсикологических исследованиях на грызунах, свидетельствует о том, что доцетаксел может ухудшить мужскую фертильность.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак молочной железы. Доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантной терапии пациентов с:

• операбельным раком молочной железы с поражением лимфатических узлов;
• операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов.

Пациентам с операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов адъювантную терапию следует проводить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.

Доцетаксел в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы, которые ранее не получали цитотоксическую терапию по поводу этого заболевания.

Доцетаксел в виде монотерапии предназначен для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, включавшей антрациклин или алкилирующее средство.

Доцетаксел в комбинации с трастузумабом предназначен для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией HER-2 опухолевыми клетками, которые ранее не получали химиотерапию по поводу метастазов.

Доцетаксел в комбинации с капецитабином предназначен для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы после неэффективной терапии, включавшей антрациклин.

Немелкоклеточный рак легкого. Доцетаксел предназначен для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого после неэффективной химиотерапии.

Доцетаксел в комбинации с цисплатином предназначен для лечения пациентов с неоперабельным, местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, если предыдущая химиотерапия по поводу этого состояния не проводилась.

Рак предстательной железы. Доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном предназначен для лечения пациентов с метастатическим, устойчивым к кастрации раком предстательной железы.

Доцетаксел в комбинации с андроген-депривационной терапией (АДТ), с преднизоном или преднизолоном или без них, показан для лечения пациентов с метастатическим гормонозависимым раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка. Доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, включая аденокарциному гастроэзофагеального соединения, которые ранее не получали химиотерапию по поводу метастазов.

Рак головы и шеи. Доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии пациентов с местнораспространенным плоскоклеточным раком головы и шеи.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов. Исходный уровень нейтрофилов <1500 клеток/мм³. Тяжелые нарушения функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Следует также учитывать противопоказания для применения других лекарственных препаратов, которые назначаются в комбинации с доцетакселом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Количество этанола, содержащегося в этом лекарственном средстве, может оказывать влияние на эффекты других лекарственных средств.

Исследования in vitro показали, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном применении препаратов, которые индуцируют цитохром P450-3A, ингибируют его или метаболизируются под его действием (и, следовательно, могут вызывать его конкурентное ингибирование), таких как циклоспорин, кетоконазол и эритромицин. В связи с этим следует с осторожностью назначать одновременный прием этих лекарственных средств, учитывая риск клинически значимого взаимодействия.

При комбинированном применении с ингибиторами CYP3A4 может увеличиваться частота побочных эффектов доцетаксела вследствие снижения его метаболизма. Если невозможно избежать одновременного применения доцетаксела с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом), рекомендуется осуществлять тщательное клиническое наблюдение и коррекцию дозы доцетаксела во время лечения сильными ингибиторами CYP3A4 (см. раздел «Особенности применения»). В фармакокинетическом исследовании с участием 7 пациентов было показано, что одновременное применение доцетаксела с сильным ингибитором CYP3A4 — кетоконазолом — приводит к значительному снижению клиренса доцетаксела на 49 %.

Фармакокинетика доцетаксела на фоне применения преднизона изучалась у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется ферментом CYP3A4, а преднизон является известным индуктором фермента CYP3A4. Статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела не наблюдалось.

Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови (> 95 %). Хотя возможные взаимодействия этого препарата при его одновременном приеме с другими лекарственными средствами формально не изучались in vivo, по данным исследований in vitro препараты, которые также имеют высокий уровень связывания с белками плазмы (такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат), не ухудшали связывание доцетаксела с белками плазмы. Кроме того, дексаметазон не ухудшает связывание доцетаксела с белками плазмы. Доцетаксел не влияет на связывание с белками плазмы дигоксина.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при одновременном назначении этих препаратов. Существуют ограниченные данные, полученные по результатам одного неконтролируемого исследования, позволяющие предполагать наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При применении комбинации этих препаратов клиренс карбоплатина почти на 50 % превышал уровни этого показателя, определенные при монотерапии карбоплатином в ранее проведенных исследованиях.

Особенности применения.

У пациентов с раком молочной железы или немелкоклеточным раком легких при отсутствии противопоказаний премедикация кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон в дозе 16 мг в сутки (например, 8 мг дважды в день) в течение 3 дней, начиная за 1 день до назначения доцетаксела, может уменьшить частоту и выраженность задержки жидкости в организме и реакций гиперчувствительности. У пациентов с раком простаты премедикация проводится пероральным препаратом дексаметазона в дозе 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до начала инфузии доцетаксела.

Гематологические изменения при применении препарата. Наиболее частая побочная реакция при лечении доцетакселом — нейтропения. Наиболее низкие уровни нейтрофилов наблюдались в среднем на 7-й день лечения, однако время достижения пика нейтропении могло быть короче у пациентов, ранее многократно получавших курсы противоопухолевой терапии. У всех пациентов, принимающих доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг картины периферической крови. Доцетаксел можно вводить повторно в составе нового цикла химиотерапии только после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до ≥ 1500 клеток/мл3 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения (< 500 клеток/мл3 в течение 7 дней или дольше), рекомендуется уменьшить дозу препарата в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов, получавших комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом (TCF), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже при применении Г-КСФ. Пациенты, получающие лечение по схеме TCF, для снижения риска осложненных нейтропений (фебрильной нейтропении, продолжительной нейтропении или нейтропенических инфекций) должны получать профилактически Г-КСФ. Пациенты, получающие лечение по схеме TCF, должны находиться под тщательным наблюдением (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (TAC), фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция возникали реже, если пациенты проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Для пациентов, получающих адъювантную терапию TAC по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ с целью снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенической инфекции). Пациенты, получающие лечение по схеме TAC, должны находиться под тщательным наблюдением (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Рекомендуется соблюдать осторожность в отношении пациентов с нейтропенией, особенно при наличии повышенного риска развития желудочно-кишечных осложнений. Хотя большинство таких случаев возникали во время первого или второго цикла химиотерапии с доцетакселом, энтероколит может развиться в любое время и может привести к смерти уже в первый день после возникновения. За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет ранних признаков серьезных токсических реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. подраздел «Гематологические изменения при применении препарата» выше и разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).

Реакции гиперчувствительности. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов на предмет возможных реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузии. Реакции гиперчувствительности могут развиваться уже в первые минуты после начала инфузии доцетаксела, поэтому следует иметь в наличии все необходимые средства для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Реакция гиперчувствительности с незначительными симптомами, такими как покраснение или локализованные реакции со стороны кожи, не требует прерывания терапии. Однако тяжелые реакции, такие как выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованные высыпания/эритема или в очень редких случаях потенциально летальная анафилаксия, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и проведения соответствующей терапии. Пациентам, перенесшим тяжелую реакцию гиперчувствительности, повторное применение доцетаксела не показано. Пациенты, у которых ранее наблюдалась реакция гиперчувствительности на паклитаксел, могут иметь повышенный риск развития реакции гиперчувствительности на доцетаксел, в том числе более тяжелой степени. За состоянием этих пациентов следует вести тщательное наблюдение в начале терапии доцетакселом.

Реакции со стороны кожи. Наблюдались случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах стоп), сопровождавшейся отеком и последующей десквамацией эпителия. Также сообщалось о случаях тяжелых симптомов, например, обширных кожных высыпаний с последующей десквамацией эпителия, которые обуславливали необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При лечении доцетакселом сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, таких как синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез. Пациентов следует информировать о признаках и симптомах серьезных проявлений на коже и внимательно следить за их состоянием. При появлении признаков и симптомов, свидетельствующих о данных реакциях, следует рассмотреть возможность прекращения приема доцетаксела.

Задержка жидкости в организме. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых наблюдается значительная задержка жидкости в организме, например, в виде плеврального, перикардиального выпота и асцита.

Респираторные расстройства. Сообщалось о случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались случаи лучевого пневмонита.

При возникновении новых легочных симптомов или усилении уже существующих необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентом, неотложное обследование и надлежащее лечение. До установления диагноза рекомендуется прекратить терапию доцетакселом. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.

Пациенты с нарушением функции печени. Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом 100 мг/м2 определяются повышенные уровни трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВН и щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза по сравнению с ВН, имеют более высокий риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальный исход в результате токсического действия препарата, в том числе вследствие сепсиса и желудочно-кишечного кровотечения, а также фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В связи с этим рекомендованная доза доцетаксела для пациентов с повышенными уровнями печеночных ферментов составляет 75 мг/м2; уровень печеночных ферментов необходимо определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВН, сопровождающееся повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВН, уменьшение дозы не рекомендуется, однако доцетаксел вообще не следует применять, если нет острой необходимости.

В опорном клиническом исследовании применения доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом пациентам с аденокарциномой желудка среди критериев исключения пациентов были повышенные уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВН, щелочной фосфатазы — более чем в 2,5 раза по сравнению с ВН, билирубина — выше ВН; соответственно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано. Препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет острой необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях пациентам с нарушением функции печени нет.

Пациенты с нарушением функции почек. Данных о лечении доцетакселом пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек нет.

Нейротоксичность. Возникновение серьезных периферических нейротоксических явлений требует уменьшения дозы лекарственного средства (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Кардиотоксичность. У пациентов, принимавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно если в предыдущем курсе химиотерапии применялись антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), наблюдались случаи развития сердечной недостаточности. Такая сердечная недостаточность могла быть умеренной или тяжелой и ассоциировалась с высоким риском смерти (см. раздел «Побочные реакции»). Если необходимо применять доцетаксел в комбинации с трастузумабом, следует до начала терапии оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Во время лечения этими препаратами необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца), что поможет выявить пациентов, у которых может развиться кардиальная дисфункция.

У пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом, были случаи развития желудочковых аритмий, в том числе желудочковой тахикардии (иногда летальной) (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется провести кардиологическое обследование до начала лечения.

Расстройства со стороны органов зрения. У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистозного отека макулы (КОМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо провести неотложное и полное офтальмологическое обследование. При диагностике КОМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Второе первичное злокачественное заболевание. На фоне применения доцетаксела в комбинации с противоопухолевыми средствами лечения, для которых известна связь с возникновением второго первичного злокачественного заболевания, наблюдались случаи развития второго первичного злокачественного заболевания. Второе первичное злокачественное заболевание (в том числе острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром и неходжкинская лимфома) может возникнуть через несколько месяцев или лет после лечения с применением доцетаксела. За состоянием пациентов необходимо осуществлять наблюдение на предмет возможного развития второго первичного злокачественного заболевания (см. раздел «Побочные реакции»).

Синдром лизиса опухоли. Сообщалось о синдроме лизиса опухоли при применении доцетаксела после первого или второго цикла лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, которым угрожает синдром лизиса опухоли (например, пациенты с нарушением функции почек, гиперурикемией, объемными опухолями, быстрым прогрессированием), должны находиться под тщательным контролем. Коррекция обезвоживания и лечение высокого уровня мочевой кислоты рекомендуются перед началом лечения.

Другие предупреждения. Женщины репродуктивного возраста должны использовать средства контрацепции во время лечения и в течение 2 месяцев после прекращения лечения доцетакселом. Мужчины должны использовать средства контрацепции во время лечения и в течение 4 месяцев после прекращения лечения доцетакселом (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Следует избегать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дополнительные предупреждения по применению доцетаксела для адъювантной терапии рака молочной железы.

Осложненная нейтропения. Для пациентов, у которых развивается осложненная нейтропения (продолжительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и уменьшения дозы доцетаксела (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Такие симптомы, как ранняя боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее), могут быть ранними признаками серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН). Следует контролировать состояние пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности во время лечения и в ходе дальнейшего наблюдения. Было показано, что у пациентов, получающих терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамические свойства»).

Пациенты с метастазами в ≥ 4 лимфатических узлах. Поскольку преимущества, наблюдавшиеся у пациентов с метастазами в 4 и более лимфоузлы, не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ОВ), в окончательном анализе не было полностью продемонстрировано положительное соотношение польза/риск схемы терапии TAC у таких пациентов (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Пациенты пожилого возраста.

Анализ данных о безопасности у пациентов в возрасте от 60 лет, получавших комбинацию доцетаксел + капецитабин, показал увеличение случаев побочных явлений степени выраженности 3–4, связанных с лечением, серьезных побочных явлений, связанных с лечением, и раннего прекращения препарата из-за побочных явлений по сравнению с таковыми у пациентов в возрасте до 60 лет.

Предупреждения по применению при адъювантной терапии рака молочной железы

Данные о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом лицам в возрасте от 70 лет отсутствуют.

Предупреждения по применению при кастрационно-резистентном раке предстательной железы

Из 333 пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели в исследовании рака предстательной железы (ТАХ327), 209 пациентов были в возрасте старше 65 лет, а 68 пациентов — в возрасте от 75 лет. При применении доцетаксела каждые три недели связанные с лечением изменения ногтей у пациентов в возрасте от 65 лет регистрировали на ≥ 10 % чаще, чем у более молодых пациентов. Обусловленные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствия аппетита и периферических отеков возникали у пациентов в возрасте от 75 лет на ≥ 10 % чаще, чем у пациентов в возрасте до 65 лет.

Предупреждения по применению при гормоночувствительном раке предстательной железы

Из 545 пациентов, получавших доцетаксел каждые 3 недели в исследовании гормоночувствительного рака предстательной железы (STAMPEDE [Системная терапия прогрессирующего или метастатического рака простаты: оценка эффективности лекарственных средств]), 296 пациентов были в возрасте старше 65 лет, а 48 пациентов — в возрасте от 75 лет. У большинстве пациентов в возрасте старше 65 лет в группе применения доцетаксела были зарегистрированы реакция гиперчувствительности, нейтропения, анемия, задержка жидкости в организме, одышка и изменение ногтей по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Ни одно из этих увеличений частоты не достигло 10 % разницы по сравнению с контрольной группой. У пациентов в возрасте от 75 лет по сравнению с более молодыми пациентами нейтропения, анемия, диарея, одышка и инфекция верхних дыхательных путей регистрировались чаще (по крайней мере на 10 % чаще).

Предупреждения по применению при аденокарциноме желудка

Из 300 пациентов (221 пациент в части исследования в рамках III фазы и 79 пациентов в части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании рака желудка, 74 пациента были в возрасте от 65 лет, а 4 пациента — в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных эффектов у пациентов пожилого возраста была выше, чем у более молодых. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥ 10 % чаще, чем у более молодых пациентов, возникали такие побочные эффекты (всех степеней выраженности): летаргия, стоматит, нейтропеническая инфекция.

При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста.

Предупреждения относительно вспомогательных веществ. Этот лекарственный препарат содержит этиловый спирт, количество которого составляет 50 % от общего объема концентрата, то есть до 0,395 г (0,5 мл) на один флакон; по количеству спирта это эквивалентно 10 мл пива или 4 мл вина.

Препарат вреден для пациентов, страдающих алкоголизмом.

Следует принимать во внимание содержание спирта в лекарственном препарате при назначении его беременным женщинам или женщинам, кормящим грудью, а также детям и пациентам из групп высокого риска, например, пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией.

Необходимо учитывать возможное влияние препарата на центральную нервную систему.

Применение и обращение с препаратом (особые меры предосторожности при удалении неиспользованных лекарственных средств или их отходов). Доцет относится к антинеопластическим препаратам и, как и любое другое потенциально токсичное средство, требует соблюдения мер безопасности при обращении с ним во время приготовления растворов. При работе с препаратом рекомендуется использование защитных перчаток.

Если концентрат лекарственного средства Доцет или его раствор попал на кожу, необходимо немедленно тщательно смыть его водой с мылом. Если концентрат лекарственного средства Доцет или его раствор попал на слизистые оболочки, необходимо немедленно тщательно смыть его водой.

Приготовление раствора для внутривенного введения. Не применять другие препараты доцетаксела, упаковка которых содержит 2 флакона (концентрат и растворитель), с этим лекарственным средством (Доцет, 20 мг/мл концентрата для приготовления раствора для инфузий, содержащего только 1 флакон).

Доцет, 20 мг/мл концентрата для приготовления раствора для инфузий, не требует предварительного растворения и готов к добавлению в раствор для инфузий.

Каждый флакон предназначен для однократного использования, препарат должен быть использован немедленно после вскрытия флакона. Если препарат не применяется немедленно, за продолжительность и условия его хранения отвечает пользователь.

Если флаконы хранились в холодильнике, перед использованием лекарственного средства следует подержать в течение 5 минут необходимое количество упаковок концентрата лекарственного средства Доцет для приготовления раствора для инфузий при температуре до 25 °C.

Для того чтобы получить необходимую для пациента дозу, может потребоваться несколько флаконов лекарственного средства Доцет, концентрата для приготовления раствора для инфузий. Соблюдая правила асептики, наберите необходимое количество лекарственного средства Доцет, концентрата для приготовления раствора для инфузий, используя калиброванный шприц с иглой размером 21G.

Во флаконе с лекарственным средством Доцет, 20 мг/мл, концентрация доцетаксела составляет 20 мг/мл. Необходимое количество лекарственного средства Доцет, концентрата для приготовления раствора для инфузий, следует ввести однократной инъекцией (один укол) в пакет или флакон для инфузий объемом 250 мл, содержащий 5 % раствор глюкозы или 0,9 % раствор (9 мг/мл) натрия хлорида для инъекций.

Если пациенту требуется доза доцетаксела, превышающая 190 мг, следует использовать больший объем раствора для инфузий, чтобы не превышать концентрацию доцетаксела 0,74 мг/мл.

Потрясите пакет или флакон с раствором для инфузий, чтобы их содержимое перемешалось с введенным концентратом.

Приготовленный раствор для инфузий следует использовать в течение 6 часов при температуре ниже 25 °C (включая 1 час самой инфузии). С микробиологической точки зрения лекарственный препарат должен быть использован немедленно. Если препарат не применяется немедленно, за продолжительность и условия его хранения отвечает пользователь.

После добавления лекарственного средства в инфузионный раствор в соответствии с рекомендациями инфузионный раствор с доцетакселом остается стабильным в течение 6 часов при условии хранения при температуре до 25 °C. Кроме того, была показана физическая и химическая стабильность инфузионного раствора, приготовленного в соответствии с рекомендациями, в течение 48 часов при условии хранения этого раствора в не ПВХ-пакетах и при температуре от 2 до 8 °C.

Перед применением раствор для инфузий лекарственного средства Доцет, как и все препараты, предназначенные для парентерального введения, следует внимательно осмотреть; растворы, содержащие осадок, использовать нельзя.

Инфузионный раствор доцетаксела является пересыщенным, поэтому со временем препарат может кристаллизоваться. В случае появления кристаллов раствор больше нельзя использовать — его следует утилизировать.

Неиспользованный препарат или расходные материалы подлежат уничтожению в установленном действующими нормами порядке.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция у мужчин и женщин. Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам, принимающим доцетаксел, следует рекомендовать избегать зачатия ребенка. Женщинам следует немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности.

Из-за генотоксического риска (см. раздел «Доклинические данные о безопасности» выше) женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 2 месяцев после прекращения лечения доцетакселом. Мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 4 месяцев после прекращения лечения доцетакселом.

Беременность. Данных о применении доцетаксела беременным женщинам нет. В экспериментах на животных доцетаксел проявлял эмбриотоксическое и фетотоксическое действие; кроме того, у животных применение препарата привело к снижению фертильности. Как и другие цитотоксические лекарственные препараты, доцетаксел при применении беременным женщинам может оказывать вредное влияние на плод. В связи с этим доцетаксел нельзя назначать во время беременности, за исключением случаев, когда для этого существует острая необходимость.

Кормление грудью. Доцетаксел является липофильным веществом, однако неизвестно, проникает ли он в грудное молоко. Следовательно, учитывая риск развития побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, в течение курса лечения доцетакселом следует прекратить кормление грудью.

Фертильность. Исследования на животных показали, что доцетаксел может влиять на мужскую фертильность (см. раздел «Доклинические данные о безопасности» выше). Поэтому мужчинам перед началом лечения доцетакселом следует обратиться за консультацией относительно консервации спермы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния доцетаксела на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводились.

Содержание алкоголя в этом лекарственном препарате и побочные эффекты могут нарушать способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В связи с этим пациентов следует предупредить о возможном влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами и рекомендовать им не заниматься такими видами деятельности, если у них во время лечения возникают указанные побочные эффекты.

Способ применения и дозы.

Применение доцетаксела должно ограничиваться отделениями, специализирующимися на цитотоксической химиотерапии. Доцетаксел следует применять исключительно под наблюдением врача, компетентного в проведении противоопухолевой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы. При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака лёгкого, рака желудка и рака головы и шеи можно применять (если не противопоказано) премедикацию кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон в дозе 16 мг в сутки (например, 8 мг дважды в день) в течение 3 дней; первую дозу принимают за 1 день до первого введения доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»). Для снижения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

При лечении метастатического кастрационно-резистентного рака простаты рекомендуемый режим премедикации пероральным дексаметазоном, с учётом одновременного применения преднизона или преднизолона, должен включать приём 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до начала первой инфузии доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»).

При лечении метастатического гормонально-чувствительного рака простаты рекомендуемый режим премедикации пероральным дексаметазоном, независимо от одновременного применения преднизона или преднизолона, должен включать приём 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до инфузии доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»).

Для снижения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

Доцетаксел вводится инфузионно в течение одного часа каждые 3 недели.

Рак молочной железы. Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², которую вводят через 1 час после применения доксорубицина (50 мг/м²) и циклофосфамида (500 мг/м²) каждые 3 недели, всего 6 циклов (схема TAC) (см. также подраздел «Коррекция дозы во время лечения» выше).

Для лечения пациенток с местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетаксела при монотерапии составляет 100 мг/м². В качестве терапии первой линии доцетаксел 75 мг/м² применяют в комбинации с доксорубицином (50 мг/м²).

В комбинации с трастузумабом (вводимым еженедельно) доцетаксел применяют в рекомендуемой дозе 100 мг/м² каждые 3 недели. В опорном клиническом исследовании доцетаксела первую инфузию препарата проводили на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. Далее дозы доцетаксела назначались непосредственно после завершения инфузий трастузумаба, если только что введённый трастузумаб хорошо переносился пациентом.

В комбинации с капецитабином доцетаксел применяют в рекомендуемой дозе 75 мг/м² каждые 3 недели; капецитабин при этом вводят в дозе 1250 мг/м² дважды в день (не позднее чем через 30 минут после еды) в течение 2 недель с последующей 1-недельной паузой.

Немелкоклеточный рак лёгкого. При лечении пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого, ранее не получавших химиотерапию, рекомендуется применение доцетаксела в дозе 75 мг/м², сразу после чего вводят цисплатин 75 мг/м² в течение 30–60 минут. Для лечения пациентов, у которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неэффективной, рекомендуется монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м².

Рак простаты.

Метастатический кастрационно-резистентный рак простаты

Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м². При этом непрерывным курсом назначается также преднизон или преднизолон 5 мг дважды в день перорально (см. раздел «Фармакодинамика»).

Метастатический гормонально-чувствительный рак простаты

Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м² каждые 3 недели в течение 6 циклов. Преднизон или преднизолон могут приниматься непрерывно по 5 мг перорально дважды в сутки.

Аденокарцинома желудка. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², которую вводят инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего назначают цисплатин 75 мг/м² инфузионно в течение 1–3 часов (оба препарата применяют только в 1-й день цикла); непосредственно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг/м²/сут), продолжающуюся непрерывно 5 суток. Этот цикл повторяется каждые 3 недели. При этом пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами и соответствующую гидратацию (получать достаточное количество жидкости) на фоне введения цисплатина. Для снижения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии необходимо профилактически применять Г-КСФ (см. также подраздел «Коррекция дозы во время лечения» ниже).

Рак головы и шеи. Пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для снижения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически применять Г-КСФ. Все пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях TAX 323 и TAX 324 в группах, которым назначали доцетаксел, получали антибиотики в целях профилактики.

• Индукционная химиотерапия, после которой назначается лучевая терапия (согласно данным исследования TAX 323). Для индукционной химиотерапии неоперабельной местнораспространённой плоскоклеточной карциномы головы и шеи (СККГШ) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², которую вводят инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла применяют цисплатин в дозе 75 мг/м² инфузионно в течение 1–3 часов; непосредственно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг/м²/сут), продолжающуюся непрерывно 5 суток. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать лучевую терапию.
• Индукционная химиотерапия, после которой назначается химиолучевая терапия (согласно данным исследования TAX 324). Для индукционной химиотерапии местнораспространённой СККГШ (технически нерезектабельной, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², которую вводят инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла применяют цисплатин 100 мг/м² инфузионно в течение 0,5–3 часов; непосредственно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (1000 мг/м²/сут), продолжающуюся непрерывно 4 суток. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недели в течение 3 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать химиолучевую терапию.

Коррекция дозы во время лечения.

Общие принципы. Доцетаксел следует применять при условии, что количество нейтрофилов составляет ≥1500 клеток/мм³. Если на фоне терапии доцетакселом развивается фебрильная нейтропения или количество нейтрофилов составляет <500 клеток/мм³ более одной недели, или возникают острые тяжёлые или постепенно нарастают кумулятивные реакции со стороны кожи, или выраженная периферическая нейропатия, дозу доцетаксела следует снизить с 100 до 75 мг/м² и/или с 75 до 60 мг/м². Если подобные реакции наблюдаются и на фоне приёма дозы 60 мг/м², препарат следует отменить.

Адъювантная терапия рака молочной железы. Пациентам, получающим адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема TAC), следует рассмотреть целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, у которых развивается фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция, следует снизить дозу доцетаксела до 60 мг/м² во всех последующих циклах лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развился стоматит 3 или 4 степени выраженности, необходимо снизить дозу доцетаксела до 60 мг/м².

В комбинации с цисплатином. Пациентам, у которых в ходе предыдущего курса на фоне приёма доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином пик снижения уровня тромбоцитов был <25 000 клеток/мм³, пациентам, у которых на фоне приёма доцетаксела развилась фебрильная нейтропения, а также пациентам, у которых возникли серьёзные негематологические проявления токсичности препарата, в последующих курсах следует снизить дозу доцетаксела до 65 мг/м².

В комбинации с капецитабином.

• Пациентам, у которых впервые возникли проявления токсичности II степени, сохраняющиеся и на момент следующего введения доцетаксела/капецитабина, лечение следует прервать до тех пор, пока проявления токсичности не снизятся до 0–I степени, а затем возобновить с применением 100 % исходной дозы препаратов.
• Пациентам, у которых в любой момент в ходе цикла лечения во второй раз возникли проявления токсичности II степени или впервые возникли проявления токсичности III степени, терапию следует прервать до снижения проявлений токсичности до 0–I степени, а затем возобновить, применяя доцетаксел в дозе 55 мг/м².
• В случае повторного появления токсических явлений или если возникли проявления токсичности IV степени, лечение доцетакселом следует отменить.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом. Если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, несмотря на приём Г-КСФ, дозу доцетаксела следует снизить с 75 до 60 мг/м². Если и далее развиваются эпизоды осложнённой нейтропении, дозу препарата снижают с 60 до 45 мг/м². Если у пациента развивается эпизод тромбоцитопении IV степени тяжести, дозу доцетаксела следует снизить с 75 до 60 мг/м². Нельзя повторять курс терапии в последующих циклах, пока содержание нейтрофилов в крови не вернётся к уровню > 1500 клеток/мм³, тромбоцитов — к уровню > 100 000 клеток/мм³. Если проявления токсичности сохраняются и после этих мер, необходимо отменить терапию доцетакселом (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 12

Рекомендуемые меры по коррекции дозы химиопрепаратов для пациентов, получающих комбинацию доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила

В опорных клинических исследованиях доцетаксела пациентам, у которых на фоне терапии СККГШ развивалась осложненная нейтропения (в том числе длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания), рекомендовалось применять профилактически Г-КСФ (например, с 6-го по 15-й день цикла) во всех последующих циклах химиотерапии.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени. Согласно данным исследования фармакокинетики доцетаксела в условиях монотерапии этим препаратом в дозе 100 мг/м², для пациентов с повышенными уровнями трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН), а также щелочной фосфатазы — более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м². Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВГН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВГН, сопровождающееся повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, снижение дозы не рекомендуется, однако доцетаксел вообще не следует применять, если нет острой необходимости.

В базовом клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у пациентов с аденокарциномой желудка среди критериев исключения из исследования были повышенные уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы — более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, билирубина — выше ВГН; соответственно, для таких пациентов снижение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано. Препарат вообще не следует применять этой категории пациентов, если нет острой необходимости.

Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях у пациентов с нарушением функции печени нет.

Пациенты пожилого возраста. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, особых указаний по применению препарата пациентам пожилого возраста нет.

При комбинированном применении доцетаксела с капецитабином пациентам в возрасте от 60 лет рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75 %.

Дети.

Доцет не рекомендован для применения детям из-за ограниченного количества доказательных данных по безопасности и/или эффективности препарата для этой категории пациентов.

Результаты исследований по эффективности и безопасности применения лекарственного средства Доцет для лечения детей не получены.

Безопасность и эффективность лекарственного средства Доцет для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет пока не установлены.

Отсутствуют значимые доказательные данные по применению лекарственного средства Доцет детям для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака головы и шеи, за исключением низкодифференцированной карциномы носоглотки II и III типов.

Передозировка. Существует несколько сообщений о случаях передозировки лекарственного средства. Специфический антидот доцетаксела до сих пор неизвестен. В случае передозировки лекарственного средства необходимо госпитализировать пациента в специализированное отделение и проводить тщательный мониторинг жизненных функций. При передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов препарата. Прежде всего, предполагается развитие таких нарушений, как угнетение функции костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых оболочек. После установления факта передозировки необходимо как можно скорее ввести пациенту терапевтические дозы Г-КСФ. При необходимости применяют другие необходимые симптоматические меры.

Побочные реакции.

Сводные данные профиля безопасности препарата при всех показаниях. Данные о побочных реакциях, которые были оценены как вероятно связанные с применением доцетаксела, получены из исследований с участием следующих пациентов:

• 1312 и 121 пациент, получавших доцетаксел в виде монотерапии в дозах 100 мг/м² и
• 75 мг/м² соответственно;
• 258 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином;
• 406 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином;
• 92 пациента, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом;
• 255 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с капецитабином;
• 332 пациента (TAX 327), получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);
• 1276 пациентов (744 и 532 пациента в исследованиях TAX 316 и GEICAM 9805 соответственно), получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);
• 300 пациентов с аденокарциномой желудка (221 пациент из части исследования III фазы и 79 пациентов из части исследования II фазы клинического изучения препарата), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);
• 174 и 251 пациент с раком головы и шеи, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением).
• 545 пациентов [исследование STAMPEDE], получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном и АДТ.

Эти реакции были описаны с использованием общих критериев токсичности Национального онкологического института США [National Cancer Institute, NCI] (G3 — степень 3; G3/4 — степень выраженности 3–4; G4 — степень выраженности 4), кодирующих символов для словаря терминов побочных реакций (COSTART) и терминов Медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA).

Частота развития побочных эффектов определялась следующим образом: очень часто (> 1/10), часто

(> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1000 и < 1/100), редко (> 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (<1/10 000), Частота неизвестна (невозможно оценить по доступным данным).

В пределах каждой группы побочные эффекты представлены в порядке убывания тяжести.

Наиболее частые побочные реакции, возникающие при монотерапии доцетакселом: нейтропения (имеет обратимый и некумулятивный характер; медиана количества дней до пика снижения количества нейтрофилов в крови составляет 7 дней; медиана продолжительности тяжелой нейтропении (< 500 клеток/мм³) составляет 7 дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея, астения. Выраженность побочных явлений, обусловленных применением доцетаксела, может возрастать при комбинировании препарата с другими средствами для химиотерапии.

При применении комбинации доцетаксела с трастузумабом побочные эффекты (любой степени) наблюдались у ≥ 10 % пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом, такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных эффектов (40 против 31 %) и частоту побочных эффектов IV степени (34 против 23 %).

Наиболее частые (≥5 %) побочные эффекты комбинации доцетаксела с капецитабином, наблюдавшиеся в клиническом исследовании III фазы у пациенток с раком молочной железы, у которых предыдущая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, представлены в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

Для комбинации с АДТ и с преднизоном или преднизолоном (исследование STAMPEDE) представлены побочные явления, возникающие в течение 6 циклов лечения доцетакселом и регистрируемые по крайней мере на 2 % чаще в группе лечения доцетакселом по сравнению с контрольной группой, с использованием шкалы оценки CTCAE (Общие критерии терминологии для классификации побочных реакций)

При применении доцетаксела наиболее часто наблюдались нижеперечисленные побочные реакции.

Расстройства со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности, как правило, развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и по степени тяжести варьировали от легких до умеренных. Наиболее часто сообщалось о таких симптомах, как покраснение кожи, сыпь (с зудом кожи или без него), ощущение сжатия в груди, боль в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и/или бронхоспазма или генерализованной сыпи/эритемы (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны нервной системы. Развитие тяжелых периферических нейротоксических реакций требует снижения дозы препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Проявления нейросенсорных реакций легкой и умеренной степени включали парестезию, дизэстезию или болевые ощущения, в том числе ощущение жжения. Нейромоторные реакции проявлялись общей слабостью.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Наблюдались обратимые реакции со стороны кожи, которые по тяжести, как правило, были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись сыпью, в том числе локализованной на стопах и кистях рук (включая тяжелый пальмарно-подошвенный синдром), а также на руках, лице или грудной клетке, которая часто сопровождалась зудом. Наиболее часто сыпь появлялась в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже встречались тяжелые проявления, например, сыпь с последующей десквамацией эпителия, что иногда обуславливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетаксела (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях — болью и онихолизисом.

Общие нарушения и местные реакции. Реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или экстравазацией и отеком вены, через которую проводилась инфузия препарата.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления, как периферические отеки, реже — плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще всего начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализованными, обуславливая рост общей массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер и по частоте развития этого побочного явления, и по степени его выраженности (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении лекарственного средства Доцет в виде монотерапии в дозе 100 мг/м²

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 5,7 %; в том числе сепсис и пневмония, летальные — в 1,7 % случаев). Часто: инфекции, ассоциированные с нейтропенией G4 (G3/4: 4,6 %).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 76,4 %); анемия (G3/4: 8,9 %); фебрильная нейтропения. Часто: тромбоцитопения (G4: 0,2 %).

Расстройства со стороны иммунной системы. Очень часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 5,3 %).

Метаболические и пищевые расстройства. Очень часто: анорексия.

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3: 4,1 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 4 %); дисгевзия (тяжелая: 0,07 %).

Расстройства со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 0,7 %). Нечасто: сердечная недостаточность.

Расстройства со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия; артериальная гипертензия; геморрагические осложнения.

Расстройства со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто: одышка (тяжелая: 2,7 %).

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: стоматит (G3/4: 5,3 %); диарея (G3/4: 4 %);
тошнота (G3/4: 4 %); рвота (G3/4: 3 %). Часто: запоры (тяжелые: 0,2 %); боль в животе (тяжелая: 1 %); желудочно-кишечные кровотечения (тяжелые: 0,3 %). Нечасто: эзофагит (тяжелый: 0,4 %).

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; кожные реакции (G3/4: 5,9 %); поражения ногтей (тяжелые: 2,6 %).

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (тяжелая: 1,4 %). Часто: артралгия.

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: задержка жидкости в организме (тяжелая:

6,5 %); астения (тяжелая: 11,2 %); боль. Часто: местные реакции после введения препарата; некардиальная боль в груди (тяжелая: 0,4 %).

Результаты исследований. Часто: повышенный уровень билирубина крови (G3/4: < 5 %); повышенный уровень щелочной фосфатазы (G3/4: < 4 %); повышенный уровень АСТ (G3/4: < 3 %); повышенный уровень АЛТ (G3/4: < 2 %).

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с раком молочной железы при применении лекарственного средства Доцет в дозе 100 мг/м² в виде монотерапии

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Редко: кровотечения или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении III/IV степени.

Расстройства со стороны нервной системы. Известны данные об обратимости процесса поражения нервной системы у 35,3 % пациентов, у которых такое поражение развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м². Эти расстройства спонтанно исчезли в течение 3 месяцев.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень редко: известен один случай развития необратимой алопеции в конце исследования. 73 % реакций со стороны кожи исчезли в течение 21 суток.

Общие нарушения и местные реакции. Средняя кумулятивная доза до отмены препарата составляла более 1000 мг/м², а среднее время до обратимого развития задержки жидкости в организме — 16,4 недели (диапазон: от 0 до 42 недель). Развитие задержки жидкости средней и тяжелой степени наблюдалось позже у пациентов, получавших премедикацию (средняя кумулятивная доза — 818,9 мг/м²), по сравнению с пациентами, которым премедикация не проводилась (средняя кумулятивная доза — 489,7 мг/м²); однако сообщалось о нескольких случаях появления этого побочного явления во время ранних курсов терапии.

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с недробно-клеточным раком легких при применении лекарственного средства Доцет в виде монотерапии в дозе 75 мг/м²

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 5 %).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 54,2 %); анемия (G3/4: 10,8 %); тромбоцитопения (G4: 1,7 %). Часто: фебрильная нейтропения.

Расстройства со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (тяжелых не было).

Метаболические и пищевые расстройства. Часто: анорексия.

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3/4:

0,8 %). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2,5 %).

Расстройства со стороны сердца. Часто: аритмия (тяжелых не было).

Расстройства со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия.

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 3,3 %); стоматит (G3/4: 1,7 %); рвота (G3/4: 0,8 %); диарея (G3/4: 1,7 %). Часто: запоры.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; кожные реакции (G3/4: 0,8 %). Часто: поражения ногтей (тяжелые: 0,8 %).

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: миалгия.

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (тяжелая: 12,4 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0,8 %); боль.

Результаты исследований. Часто: повышенный уровень билирубина крови (G3/4: < 2 %).

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении лекарственного средства Доцет в дозе 75 мг/м² в комбинации с доксорубицином

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4:7,8 %).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 91,7 %); анемия (G3/4: 9,4 %); фебрильная нейтропения; тромбоцитопения (G4: 0,8 %).

Расстройства со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 1,2 %).

Метаболические и пищевые расстройства. Часто: анорексия.

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3: 0,4 %). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0,4 %).

Расстройства со стороны сердца. Часто: сердечная недостаточность; аритмия (тяжелых не было).

Расстройства со стороны сосудов. Нечасто: артериальная гипотензия.

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 5 %); стоматит (G3/4: 7,8 %);
диарея (G3/4: 6,2 %); рвота (G3/4: 5 %); запоры.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; поражения ногтей (тяжелые: 0,4 %); кожные реакции (тяжелых не было).

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: миалгия.

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (тяжелая: 8,1 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 1,2 %); боль. Часто: местные реакции после введения препарата.

Результаты исследований. Часто: повышенный уровень билирубина крови (G3/4: <2,5 %);

повышенный уровень щелочной фосфатазы (G3/4: <2,5 %). Нечасто: повышенный уровень АСТ (G3/4: <1 %); повышенный уровень АЛТ (G3/4: <1 %)..

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с недробно-клеточным раком легких при применении лекарственного средства Доцет в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 5,7 %).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 51,5 %); анемия (G3/4: 6,9 %); тромбоцитопения (G4: 0,5 %). Часто: фебрильная нейтропения.

Расстройства со стороны иммунной системы. Очень часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 2,5 %).

Метаболические и пищевые расстройства. Очень часто: анорексия.

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3: 3,7 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2 %).

Расстройства со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 0,7 %). Нечасто: сердечная недостаточность.

Расстройства со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия (G3/4: 0,7 %).

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4:9,6 %); рвота (G3/4:7,6 %); диарея (G3/4: 6,4 %); стоматит (G3/4: 2 %). Часто: запоры.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; поражения ногтей (тяжелые: 0,7 %); кожные реакции (G3/4: 0,2 %).

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (тяжелая: 0,5 %).

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (тяжелая: 9,9 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0,7 %); лихорадка (G3/4: 1,2 %). Часто: местные реакции после введения препарата; боль.

Результаты исследований. Часто: повышенный уровень билирубина крови (G3/4: 2,1 %), повышенный уровень АЛТ (G3/4: 1,3 %). Нечасто: повышенный уровень АСТ (G3/4: 0,5 %), повышенный уровень щелочной фосфатазы (G3/4: 0,3 %).

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении лекарственного средства Доцет в дозе 100 мг/м² в комбинации с трастузумабом

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 32 %); фебрильная нейтропения (в том числе нейтропения, ассоциированная с лихорадкой и приемом антибиотиков) или нейтропенический сепсис.

Метаболические и пищевые расстройства. Очень часто: анорексия.

Расстройства со стороны психики. Очень часто: бессонница.

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: парестезия; головная боль; дисгевзия; гипестезия.

Расстройства со стороны сердца. Часто: сердечная недостаточность.

Расстройства со стороны органов зрения. Очень часто: повышенное слезотечение, конъюнктивит.

Расстройства со стороны сосудов. Очень часто: лимфедема.

Расстройства со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто: носовые кровотечения; фаринголарингеальная боль; назофарингит; одышка; кашель; ринорея.

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота; диарея; рвота; запоры; стоматит; диспепсия; боль в животе.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; эритема; сыпь; поражения ногтей.

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия; артралгия; боль в конечностях; боль в костях; боль в спине.

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения; периферические отеки; лихорадка; повышенная утомляемость; воспаление слизистых оболочек; боль; острое респираторное заболевание; боль в груди; озноб. Часто: летаргия.

Результаты исследований. Очень часто: увеличение массы тела.

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с раком молочной железы при применении лекарственного средства Доцет в дозе 100 мг/м² в комбинации с трастузумабом.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом возрастала по сравнению с монотерапией доцетакселом (32 % случаев развития нейтропении III/IV степени против 22 %, если использовать критерии NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; Общепринятые критерии токсичности Национального института рака США]). Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления у данной категории пациентов может быть недооценена, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м² нейтропения, согласно существующим данным, возникает у 97 % пациентов, при этом у 76 % — IV степени (в соответствии с пиковым снижением уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также возрастает у пациентов, принимающих комбинацию герцептина и доцетаксела (23 % против 17 % по сравнению с пациентами, находящимися на монотерапии доцетакселом).

Расстройства со стороны сердца. Симптомная сердечная недостаточность была выявлена у 2,2 % пациентов, принимавших комбинацию трастузумаба и доцетаксела, по сравнению с 0 % случаев этого побочного явления у пациентов, находившихся на монотерапии. В группе исследования, которой назначали комбинацию доцетаксела и трастузумаба, 64 % пациентов в предыдущих курсах лечения получали антрациклины как адъювантную терапию, тогда как в группе, которой назначали монотерапию доцетакселом, антрациклины получали 55 % пациентов.

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении лекарственного средства Доцет в дозе 75 мг/м² в комбинации с капецитабином

Инфекционные и паразитарные заболевания. Часто: кандидоз слизистой оболочки полости рта (G3/4: < 1 %).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 63 %); анемия (G3/4: 10 %). Часто: тромбоцитопения (G3/4: 3 %).

Метаболические и пищевые расстройства. Очень часто: анорексия (G3/4: 1 %); снижение аппетита. Часто: обезвоживание (G3/4: 2 %).

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия (G3/4: < 1 %); парестезия (G3/4: < 1 %). Часто: головокружение; головная боль (G3/4: < 1 %); периферическая нейропатия.

Расстройства со стороны органов зрения. Очень часто: повышенное слезотечение.

Расстройства со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто: фаринголарингеальная боль (G3/4: 2 %). Часто: одышка (G3/4: 1 %); кашель (G3/4: < 1 %); носовые кровотечения (G3/4: < 1 %).

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: стоматит (G3/4: 18 %); диарея (G3/4: 14 %); тошнота (G3/4: 6 %); рвота (G3/4: 4 %); запоры (G3/4: 1 %); боль в животе (G3/4: 2 %); диспепсия. Часто: боль в верхних отделах живота; сухость во рту.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: пальмарно-подошвенный синдром (G3/4: 24 %); алопеция (G3/4: 6 %); поражения ногтей (G3/4: 2 %). Часто: дерматит; эритематозные высыпания (G3/4: < 1 %); изменение цвета ногтей; онихолизис (G3/4: 1 %).

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (G3/4: 2 %); артралгия (G3/4: 1 %). Часто: боль в конечностях (G3/4: < 1 %); боль в спине (G3/4: 1 %).

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (G3/4: 3 %); лихорадка (G3/4: 1 %); повышенная утомляемость/ общая слабость (G3/4: 5 %); периферические отеки (G3/4: 1 %). Часто: Летаргия; боль.

Результаты исследований. Часто: снижение массы тела; повышенный уровень билирубина крови (G3/4: 9 %).

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком предстательной железы при применении лекарственного средства Доцет в дозе 75 мг/м² в комбинации с преднизоном или преднизолоном

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 3,3 %).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 32 %); анемия (G3/4: 4,9 %). Часто: тромбоцитопения (G3/4: 0,6 %); фебрильная нейтропения.

Расстройства со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 0,6 %).

Метаболические и пищевые расстройства. Очень часто: анорексия (G3/4: 0,6 %).

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1,2 %); дисгевзия (G3/4: 0 %). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0 %).

Расстройства со стороны органов зрения. Часто: повышенное слезотечение (G3/4: 0,6 %).

Расстройства со стороны сердца. Часто: ухудшение функции левого желудочка (G3/4: 0,3 %).

Расстройства со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто: носовые кровотечения (G3/4: 0 %); одышка (G3/4: 0,6 %); кашель (G3/4: 0 %).

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 2,4 %); диарея (G3/4: 1,2 %); стоматит/фарингит (G3/4: 0,9 %); рвота (G3/4: 1,2 %).

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; поражения ногтей (тяжелых не было). Часто: высыпания со шлущением (G3/4: 0,3 %).

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: артралгия (G3/4: 0,3 %); миалгия (G3/4: 0,3 %).

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: повышенная утомляемость (G3/4: 3,9 %);

задержка жидкости в организме (тяжелая: 0,6 %).

Описание побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с местно-распространенным или метастатическим гормонозависимым раком предстательной железы с высокой степенью риска при применении лекарственного средства Доцет в дозе 75 мг/м² в комбинации с преднизоном или преднизолоном и АДТ (исследование STAMPEDE)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3–4: 12 %), анемия, фебрильная нейтропения (G3–4: 15 %).

Нарушения со стороны иммунной системы. Часто: гиперчувствительность (G3–4: 1 %).

Нарушения со стороны эндокринной системы. Часто: сахарный диабет (G3–4: 1 %).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания. Часто: потеря аппетита.

Нарушения психики. Очень часто: бессонница (G3: 1 %).

Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (≥ G3:

2 %), головная боль. Часто: головокружение.

Нарушения со стороны органов зрения. Часто: нечеткость зрения.

Нарушения со стороны сердца. Часто: гипотензия (G3: 0 %).

Респираторные, торакальные и средостенные расстройства. Очень часто: одышка (G3: 1 %), кашель (G3: 0 %), инфекция верхних дыхательных путей (G3:1 %). Часто: фарингит (G3: 0 %).

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: диарея (G3: 3 %), стоматит (G3: 0 %), запор (G3: 0 %), тошнота (G3: 1 %), диспепсия, боль в животе (G3: 0 %), метеоризм. Часто: рвота (G3: 1 %).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто: алопеция (G3: 3 %), изменения ногтей (G3: 1 %). Часто: сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто: миалгия.

Общие расстройства и реакции в месте введения. Очень часто: летаргия (G3–4: 2 %), гриппоподобные симптомы (G3: 0 %), астения (G3: 0 %), задержка жидкости в организме. Часто: лихорадка (G3:

1 %), кандидоз полости рта, гипокальциемия (G3: 0 %), гипофосфатемия (G3–4: 1 %), гипокалиемия (G3: 0 %).

Побочные реакции, зарегистрированные при применении лекарственного средства Доцет в дозе 75 мг/м² в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом как адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805) — сводные данные

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 2,4 %); нейтропенические инфекции (G3/4: 2,6 %).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: анемия (G3/4: 3 %); нейтропения (G3/4: 59,2 %); тромбоцитопения (G3/4: 1,6 %); фебрильная нейтропения (G3/4: НЗ).

Расстройства со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 0,6 %).

Метаболические и пищевые расстройства. Очень часто: анорексия (G3/4: 1,5 %).

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия (G3/4: 0,6 %); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: < 0,1 %). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0 %). Нечасто: синкопе (G3/4: 0 %); проявления нейротоксичности (G3/4: 0 %); сонливость (G3/4: 0 %).

Расстройства со стороны органов зрения. Очень часто: конъюнктивит (G3/4: < 0,1 %). Часто: повышенное слезотечение (G3/4: < 0,1 %).

Расстройства со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 0,2 %).

Расстройства со стороны сосудов. Очень часто: ощущение приливов (G3/4: 0,5 %). Часто: артериальная гипотензия (G3/4: 0 %); флебит (G3/4: 0 %). Нечасто: лимфедема (G3/4: 0 %).

Расстройства со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто: кашель (G3/4: 0 %).

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 5,0 %); стоматит (G3/4: 6,0 %); рвота (G3/4: 4,2 %); диарея (G3/4: 3,4 %); запоры (G3/4: 0,5 %). Часто: боль в животе (G3/4: 0,4 %).

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (стойкая: < 3 %); кожные проявления токсичности (G3/4: 0,6 %); поражения ногтей (G3/4: 0,4 %).

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (G3/4: 0,7 %); артралгия (G3/4: 0,2 %).

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (G3/4: 10 %); лихорадка (G3/4: НЗ); периферические отеки (G3/4: 0,2 %).

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Очень часто: аменорея (G3/4: HЗ).

Результаты исследований. Часто: увеличение массы тела (G3/4: 0 %); снижение массы тела (G3/4: 0,2 %).

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных при применении лекарственного средства Доцет в дозе 75 мг/м² в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом как адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805).

Расстройства со стороны нервной системы. В исследовании TAX316 периферическая сенсорная нейропатия началась в период лечения и сохранялась в течение последующего наблюдения у 84 пациенток (11,3 %) в группе применения схемы TAC и у 15 пациенток (2 %) в группе применения схемы FAC. К концу периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) периферическая сенсорная нейропатия сохранялась у 10 пациенток (1,3 %) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,3 %) в группе применения схемы FAC.

В исследовании GEICAM 9805 периферическая сенсорная нейропатия, начавшаяся в период лечения, сохранялась в течение последующего наблюдения у 10 пациенток (1,9 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы FAC. К концу периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) периферическая сенсорная нейропатия сохранялась у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,2 %) в группе применения схемы FAC.

Расстройства со стороны сердца. В исследовании TAX 316 у 26 пациентов (3,5 %) в группе применения схемы TAC и у 17 пациентов (2,3 %) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность (ЗСН). У всех пациентов, за исключением одного пациента в каждой из групп, ЗСН была диагностирована более чем через 30 дней после начала лечения. 2 пациента в группе применения схемы TAC и 4 пациента в группе применения схемы FAC умерли от сердечной недостаточности.

В исследовании GEICAM 9805 в период последующего наблюдения у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы TAC и у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность.

К концу периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) у ни одной из пациенток в группе применения схемы TAC не наблюдалась застойная сердечная недостаточность и 1 пациентка в группе применения схемы TAC умерла от дилатационной кардиомиопатии, а в группе применения схемы FAC застойная сердечная недостаточность сохранялась у 1 пациентки (0,2 %).

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. В исследовании TAX316 алопеция, сохранявшаяся в период последующего наблюдения, отмечалась у 687 из 744 пациенток (92,3 %) в группе применения схемы TAC и у 645 из 736 пациенток (87,6 %) в группе применения схемы FAC.

К концу периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) алопеция сохранялась у 29 пациенток в группе применения схемы TAC (3,9 %) и у 16 пациенток в группе применения схемы FAC (2,2 %).

В исследовании GEICAM 9805 алопеция, начавшаяся в период лечения и сохранявшаяся в течение последующего наблюдения, отмечалась у 49 пациенток (9,2 %) в группе применения схемы TAC и у 35 пациенток (6,7 %) в группе применения схемы FAC. Алопеция, связанная с применением исследуемого препарата, началась или усилилась в период последующего наблюдения у 42 пациенток (7,9 %) в группе применения схемы TAC и у 30 пациенток (5,8 %) в группе применения схемы FAC.

К концу периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) алопеция сохранялась у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,2 %) в группе применения схемы FAC.

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез. В исследовании TAX316 аменорея, начавшаяся в период лечения и сохранявшаяся в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечалась у 202 из 744 пациенток (27,2 %) в группе применения схемы TAC и у 125 из 736 пациенток (17,0 %) в группе применения схемы FAC. К концу периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) аменорея сохранялась у 121 из 744 пациенток (16,3 %) в группе применения схемы TAC и у 86 пациенток (11,7 %) в группе применения схемы FAC.

В исследовании GEICAM 9805 аменорея, начавшаяся в период лечения и сохранявшаяся в течение последующего наблюдения, отмечалась у 18 пациенток (3,4 %) в группе применения схемы TAC и у 5 пациенток (1,0 %) в группе применения схемы FAC. К концу периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) аменорея сохранялась у 7 пациенток (1,3 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы FAC.

Общие расстройства и реакции в месте введения. В исследовании TAX316 периферические отеки, начавшиеся в период лечения и сохранявшиеся в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечались у 119 из 744 пациенток (16,0 %) в группе применения схемы TAC и у 23 из 736 пациенток (3,1 %) в группе применения схемы FAC. К концу периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) периферические отеки сохранялись у 19 пациенток (2,6 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,5 %) в группе применения схемы FAC.

В исследовании TAX316 лимфатические отеки, начавшиеся в период лечения и сохранявшиеся в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечались у 11 из 744 пациенток (1,5 %) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1 %) в группе применения схемы FAC. К концу периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) лимфатические отеки сохранялись у 6 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,1 %) в группе применения схемы FAC.

В исследовании TAX316 астения, начавшаяся в период лечения и сохранявшаяся в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечалась у 236 из 744 пациенток (31,7 %) в группе применения схемы TAC и у 180 из 736 пациенток (24,5 %) в группе применения схемы FAC. К концу периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) астения сохранялась у 29 пациенток (3,9 %) в группе применения схемы TAC и у 16 пациенток (2,2 %) в группе применения схемы FAC.

В исследовании GEICAM 9805 периферические отеки, начавшиеся в период лечения, сохранялись в течение последующего наблюдения у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы FAC. К концу периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) у ни одной из пациенток (0 %) в группе применения схемы TAC не наблюдалось периферических отеков, а в группе применения схемы FAC периферические отеки сохранялись у 1 пациентки (0,2 %). Лимфатические отеки, начавшиеся в период лечения, сохранялись в течение последующего наблюдения у 5 пациенток (0,9 %) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы FAC. К концу периода последующего наблюдения лимфатические отеки сохранялись у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,2 %) в группе применения схемы FAC.

Астения, начавшаяся в период лечения и сохранявшаяся в течение последующего наблюдения, отмечалась у 12 пациенток (2,3 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы FAC. К концу периода последующего наблюдения астения сохранялась у 2 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы FAC.

Острый лейкоз / миелодиспластический синдром. В течение 10 лет последующего наблюдения в рамках исследования TAX 316 острый лейкоз был выявлен у 3 из 744 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1 %) в группе применения схемы FAC. В течение периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) от острого миелолейкоза умерли 1 пациентка (0,1 %) в группе применения схемы TAC и 1 пациентка (0,1 %) в группе применения схемы FAC. Миелодиспластический синдром был диагностирован у 2 из 744 пациенток (0,3 %) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1 %) в группе применения схемы FAC.

После 10 лет последующего наблюдения в исследовании GEICAM 9805 острый лейкоз возник у 1 из 532 (0,2 %) пациенток в группе применения схемы TAC. В группе применения схемы FAC не было зарегистрировано ни одного случая.

У ни одного пациента из всех групп лечения не был диагностирован миелодиспластический синдром.

Нейтропенические осложнения. В таблице 13 показано, что частота возникновения нейтропении IV степени, фебрильной нейтропении и нейтропенической инфекции у пациентов, проходивших первичную профилактику Г-КСФ, снизилась после того, как такая профилактика стала обязательной в группе TAC исследования GEICAM.

Таблица 13

Нейтропенические осложнения у пациентов, принимавших TAC с первичной профилактикой с помощью Г-КСФ или без такой профилактики (исследование GEICAM 9805)

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с аденокарциномой желудка при применении лекарственного средства Доцет в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: нейтропенические инфекции, инфекционные заболевания (G3/4: 11,7 %).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: анемия (G3/4: 20,9 %), нейтропения (G3/4: 83,2 %); тромбоцитопения (G3/4: 8,8 %); фебрильная нейтропения.

Расстройства со стороны иммунной системы. Очень часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 1,7 %).

Метаболические и пищевые расстройства. Очень часто: анорексия (G3/4: 11,7 %).

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 8,7 %). Часто: головокружение (G3/4: 2,3 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 1,3 %).

Расстройства со стороны органов зрения. Часто: повышенное слезотечение (G3/4: 0 %).

Расстройства со стороны органов слуха и равновесия. Часто: ухудшение слуха (G3/4: 0 %).

Расстройства со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 1,0 %).

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: диарея (G3/4: 19,7 %), тошнота (G3/4: 16 %), стоматит (G3/4: 23,7 %), рвота (G3/4: 14,3 %). Часто: запоры (G3/4: 1,0 %), боль в животе (G3/4: 1,0 %), эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 0,7 %).

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 4,0 %). Часто: сыпь со з зудом (G3/4: 0,7 %), поражение ногтей (G3/4: 0,7 %), усиленное слущивание кожного эпителия (G3/4: 0 %).

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: летаргия (G3/4: 19,0 %), лихорадка (G3/4: 2,3 %), задержка жидкости в организме (тяжелая/угрожающая жизни: 1 %).

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с аденокарциномой желудка при применении лекарственного средства Доцет в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались у 17,2 % и 13,5 % пациентов соответственно, если не учитывать применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Г-КСФ назначали с целью вторичной профилактики у 19,3 % пациентов (10,7 % всех проведённых циклов химиотерапии). Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались соответственно у 12,1 % и 3,4 % пациентов, получавших Г-КСФ, и у 15,6 % и 12,9 % пациентов, которым профилактика с помощью Г-КСФ не проводилась (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком головы и шеи при применении лекарственного средства Доцет в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом.

Индукционная химиотерапия с последующим применением лучевой терапии (исследование TAX 323)

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 6,3 %), нейтропенические инфекции.

Доброкачественные, злокачественные и неопределённые новообразования (включая кисты и полипы). Часто: боль, обусловленная злокачественной опухолью (G3/4: 0,6 %).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 76,3 %), анемия (G3/4: 9,2 %), тромбоцитопения (G3/4: 5,2 %). Часто: фебрильная нейтропения.

Расстройства со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (тяжёлых не было).

Метаболические и пищевые расстройства. Очень часто: анорексия (G3/4: 0,6 %).

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия/паросмия, периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0,6 %). Часто: головокружение.

Расстройства со стороны органов зрения. Часто: повышенное слезотечение, конъюнктивит.

Поражения органов слуха и равновесия. Часто: ухудшение слуха.

Расстройства со стороны сердца. Часто: ишемия миокарда (G3/4: 1,7 %). Нечасто: аритмия (G3/4: 0,6 %).

Расстройства со стороны сосудов: Часто: поражение вен (G3/4: 0,6 %).

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 0,6 %), стоматит (G3/4: 4,0 %), диарея (G3/4: 2,9 %), рвота (G3/4: 0,6 %). Часто: запоры, эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 0,6 %), боль в животе; диспепсия; желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0,6 %).

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 10,9 %). Часто: сыпь со з зудом, повышенная сухость кожи, усиленное слущивание кожного эпителия (G3/4: 0,6 %).

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: миалгия (G3/4: 0,6 %). Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: летаргия (G3/4: 3,4 %), лихорадка (G3/4: 0,6 %), задержка жидкости в организме, отёки.

Результаты исследований. Часто: увеличение массы тела.

Индукционная химиотерапия с последующим применением (исследование TAX 324)

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 3,6 %). Часто: нейтропенические инфекции. Доброкачественные, злокачественные и неопределённые новообразования (включая кисты и полипы). Часто: боль, обусловленная злокачественной опухолью (G3/4: 1,2 %).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 83,5 %), анемия (G3/4: 12,4 %), тромбоцитопения (G3/4: 4,0 %), фебрильная нейтропения.

Расстройства со стороны иммунной системы. Нечасто: реакции гиперчувствительности.

Метаболические и пищевые расстройства. Очень часто: анорексия (G3/4: 12,0 %).

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия/паросмия (G3/4: 0,4 %); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1,2 %). Часто: головокружение (G3/4: 2,0 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0,4 %).

Расстройства со стороны органов зрения. Часто: повышенное слезотечение. Нечасто: конъюнктивит.

Расстройства со стороны органов слуха и равновесия. Очень часто: ухудшение слуха (G3/4: 1,2 %).

Расстройства со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 2,0 %). Нечасто: ишемия миокарда.

Расстройства со стороны сосудов. Нечасто: поражение вен.

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 13,9 %), стоматит (G3/4: 20,7 %), рвота (G3/4: 8,4 %), диарея (G3/4: 6,8 %), эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 12,0 %), запоры (G3/4: 0,4 %). Часто: диспепсия (G3/4: 0,8 %), боль в желудке и кишечнике (G3/4: 1,2), желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0,4 %).

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 4,0 %), сыпь со з зудом. Часто: повышенная сухость кожи, усиленное слущивание кожного эпителия.

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: миалгия (G3/4: 0,4 %).

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: летаргия (G3/4: 4,0 %), лихорадка (G3/4: 3,6 %), задержка жидкости в организме (G3/4: 1,2 %), отёки (G3/4: 1,2 %).

Результаты исследований. Очень часто: снижение массы тела. Нечасто: увеличение массы тела.

Данные постмаркетингового наблюдения.

Доброкачественные, злокачественные и неопределённые новообразования (включая кисты и полипы). Приём доцетаксела в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, для которых известна связь с развитием второго первичного злокачественного заболевания, ассоциировался со случаями развития второго первичного злокачественного заболевания (частота неизвестна), включая острый миелолейкоз, миелодиспластический синдром и неходжкинскую лимфому. В опорных клинических исследованиях у пациенток с раком молочной железы при применении схемы TAC отмечались случаи возникновения острого миелолейкоза и миелодиспластического синдрома (частота неизвестна).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Сообщалось о подавлении функции костного мозга и других гематологических побочных эффектах. Также поступали сообщения о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, часто в ассоциации с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Расстройства со стороны иммунной системы. Сообщалось о нескольких случаях развития анафилактического шока, иногда летального.

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности (частота неизвестна) при приёме доцетаксела у пациентов, у которых ранее возникали реакции гиперчувствительности на паклитаксел.

Расстройства со стороны нервной системы. Назначение доцетаксела вызывало редкие случаи развития судорог или преходящей потери сознания. Эти реакции иногда наблюдались во время инфузии препарата.

Расстройства со стороны органов зрения. Сообщалось о очень редких случаях преходящих нарушений зрения (вспышки, мерцание света перед глазами, скотомы), которые, как правило, развивались во время инфузии препарата и сопровождались реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно исчезали после прекращения инфузии. Также поступали сообщения о редких случаях сопутствующего конъюнктивита или без него, развивавшегося вследствие обструкции слёзного протока и вызывавшего усиленное слезотечение.

У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистозного отёка макулы (КОМ).

Расстройства со стороны органов слуха и равновесия. Сообщалось о редких случаях развития ототоксичности, ухудшения и/или потери слуха.

Расстройства со стороны сердца. Сообщалось о редких случаях развития инфаркта миокарда.

У пациентов, получавших доцетаксел в комбинированных схемах с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом, сообщалось о случаях развития желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию (частота неизвестна), иногда летальных.

Расстройства со стороны сосудов. Сообщалось о редких случаях развития венозных тромбоэмболических нарушений.

Расстройства со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Сообщалось о редких случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания лёгких, фиброза лёгких и дыхательной недостаточности, иногда с летальным исходом. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались редкие случаи лучевого пневмонита.

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Сообщалось о редких случаях энтероколита, включая колит, ишемический колит и нейтропенический энтероколит, с потенциально летальным исходом (частота неизвестна).

Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания вследствие желудочно-кишечных расстройств, включая энтероколит и перфорации ЖКТ. Также поступали сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника.

Гепатобилиарные расстройства. Сообщалось о очень редких случаях развития гепатита, иногда летального (преимущественно у пациентов, имевших печеночную дисфункцию до начала химиотерапии).

Расстройства со стороны почек и мочевыводящих путей. Сообщалось о случаях дисфункции почек и почечной недостаточности. Примерно в 20 % этих случаев не было выявлено факторов риска развития острой почечной недостаточности, таких как сопутствующее применение нефротоксических лекарственных средств или желудочно-кишечные расстройства.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Сообщалось о очень редких случаях развития системной красной волчанки на фоне приёма доцетаксела и случаях тяжёлых кожных побочных реакций, таких как синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулёз. В некоторых случаях развитие этих побочных явлений могли обусловливать сопутствующие факторы. Также поступали сообщения о развитии склеродермоподобных поражений на фоне приёма доцетаксела, которым обычно предшествовал периферический лимфатический отёк. Сообщалось о случаях стойкой алопеции (частота неизвестна).

Общие расстройства и местные реакции. Сообщалось о редких случаях появления феномена возврата лучевой реакции (острые лучевые реакции на фоне химиотерапии, проводимой через несколько недель, месяцев или лет после лучевой терапии).

Сообщалось о случаях развития рецидивной реакции в месте инъекции (рецидив кожной реакции в области, где ранее отмечалась экстравазация, после введения доцетаксела в другую область), проведённой в область, где ранее была экстравазация (частота неизвестна).

Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии.

Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания и отёка лёгких.

Метаболические и пищевые расстройства. Сообщалось о случаях нарушения электролитного баланса. Сообщалось о случаях гипонатриемии, главным образом ассоциированной с дегидратацией, рвотой и пневмонией. Наблюдались гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, как правило, при желудочно-кишечных расстройствах, особенно при диарее. Сообщалось о синдроме лизиса опухоли, потенциально летальном (частота неизвестна).

Расстройства опорно-двигательного аппарата. Сообщалось о миозите в связи с применением доцетаксела (частота неизвестна).

Сообщения о побочных реакциях.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2–8 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Не применять с другими растворами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка. По 0,5 мл препарата во флаконе и по 1,5 мл растворителя во флаконе, упакованных в картонную коробку; по 2 мл препарата во флаконе и по 6 мл растворителя во флаконе, упакованных в картонную коробку; по 3 мл препарата во флаконе и по 9 мл растворителя во флаконе, упакованных в картонную коробку.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Venus Remedies Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Hill Top Industrial Estate, Jarmajri, ERIPR Phase-I (Ext.), Bhatoli Kalan, Baddi, district Solan, Himachal Pradesh 173205, India.