ДОПОЛО

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ДОПОЛО (DOPOLO)

Состав:

действующее вещество: доксорубицина гидрохлорид (doxorubicin);

1 мл концентрата содержит доксорубицина гидрохлорида пегилированного липосомального в пересчете на доксорубицин гидрохлорид – 2 мг;

вспомогательные вещества: холестерин, полностью гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин (ГСФХ), N-(карбонил-метоксиполиэтиленгликоль 2000)-1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин натриевая соль (МПЭГ 2000-ДСФЭ), сульфат аммония, гистидин, сахароза, гидроксид натрия, кислота соляная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий, липосомальный.

Основные физико-химические свойства: полупрозрачная липосомальная дисперсия красного цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антрациклины и родственные соединения. Доксорубицин. Код АТХ L01D B01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Доксорубицина гидрохлорид — цитотоксический антрациклиновый антибиотик, полученный из Streptomyces peucetius var. caesius. Точный механизм противоопухолевого действия неизвестен. В целом считается, что большинство цитотоксических эффектов обусловлены подавлением синтеза ДНК, РНК и белков. Это, вероятно, является результатом интеркаляции антрациклина между соседними парами оснований двойной спирали ДНК, что препятствует её раскручиванию для последующей репликации.

Исследования структуры клеток показали быстрое проникновение лекарственного средства в клетки и связывание с перинуклеарным хроматином, быстрое подавление митотической активности, синтеза нуклеиновых кислот и индукцию мутагенеза и хромосомных аберраций.

Фармакокинетика.

Лекарственное средство Дополо представляет собой пегилированную липосомальную форму доксорубицина гидрохлорида, длительно циркулирующую в кровотоке. Пегилированные липосомы содержат присоединённые к поверхности сегменты гидрофильного полимера метоксиполиэтиленгликоля (МПЭГ). Эти линейные МПЭГ-группы выступают над поверхностью липосомы, образуя защитную оболочку, которая уменьшает возможность взаимодействия между липидным двойным слоем мембраны и компонентами плазмы крови. Это позволяет липосомам доксорубицина длительное время циркулировать в кровотоке. Прямые измерения липосомального доксорубицина показывают, что по меньшей мере 90 % препарата остаётся инкапсулированным в липосомах в кровотоке. Пегилированные липосомы достаточно малы (средний диаметр составляет около 100 нм), чтобы беспрепятственно проходить (экстравазировать) через повреждённые кровеносные сосуды, питающие опухоль. Признаки проникновения пегилированных липосом из кровеносных сосудов в опухоли и их накопления в тканях опухолей были отмечены у мышей с карциномой толстой кишки C-26 и у трансгенных мышей с поражениями, подобными саркоме Капоши. Пегилированные липосомы имеют также малопроницаемую липидную матрицу и внутреннюю водную буферную систему, которые совместно удерживают доксорубицин гидрохлорид инкапсулированным в течение периода пребывания липосомы в циркуляции (кровотоке).

Фармакокинетика доксорубицина в плазме крови человека значительно отличается от описанной в литературе фармакокинетики стандартных лекарственных средств доксорубицина гидрохлорида. При низких дозах (10–20 мг/м²) доксорубицин демонстрировал линейную фармакокинетику, в диапазоне доз от 10 мг/м² до 60 мг/м² — нелинейную. Стандартный доксорубицин гидрохлорид значительно распределяется в тканях (объём распределения: 700–1100 л/м²) и быстро выводится (24–73 л/ч/м²). В отличие от него, фармакокинетический профиль доксорубицина указывает, что препарат преимущественно остаётся в объёме сосудистой жидкости, а его клиренс из плазмы крови зависит от липосомного носителя. Доксорубицин становится биодоступным после транссудации липосом и их попадания в ткани.

При эквивалентных дозах концентрация в плазме крови и величина площади под кривой «концентрация-время» (AUC) для препарата, представленного преимущественно пегилированным липосомальным доксорубицином гидрохлоридом (который составляет от 90 % до 95 % измеренного доксорубицина), значительно выше показателей, полученных для стандартного доксорубицина гидрохлорида.

Метаболизм

Доксорубициол, основной метаболит доксорубицина, определяли в плазме крови в концентрациях 0,8–26,2 нг/мл у пациентов, получавших 10 мг/м² или 20 мг/м² препарата.

Выведение

Плазменный клиренс общего доксорубицина после применения доксорубицина гидрохлорида липосомального составил 0,041 л/ч/м² при дозе 20 мг/м². После введения стандартного доксорубицина гидрохлорида плазменный клиренс доксорубицина составлял 24–35 л/ч/м².

Лекарственное средство Дополо не следует применять взаимозаменяемо с другими лекарственными средствами доксорубицина гидрохлорида.

Клинические характеристики.

Показания.

• В качестве монотерапии у пациентов с метастатическим раком молочной железы при наличии повышенного риска со стороны сердечно-сосудистой системы, ассоциированного с обычной формой доксорубицина.
• Для лечения прогрессирующего рака яичников у женщин, у которых химиотерапия первой линии на основе соединений платины оказалась неэффективной.
• Для лечения множественной миеломы в комбинации с бортезомибом пациентам, которые ранее не получали лечение бортезомибом и получили по меньшей мере одну предыдущую терапию, прошли трансплантацию костного мозга или которым трансплантация не показана.
• Для лечения СПИД-ассоциированной саркомы Капоши у пациентов после неудачной предыдущей системной химиотерапии или непереносимости такой терапии, у пациентов с низким уровнем CD4 (< 200 CD4 лимфоцитов/мм³) и распространенными формами заболевания с поражением слизистых оболочек и кожи или внутренних органов.

Лекарственное средство Дополо можно применять как препарат первой линии системной химиотерапии или как препарат второй линии химиотерапии у пациентов с СПИД-ассоциированной саркомой Капоши, у которых заболевание прогрессировало во время терапии, или у пациентов, которым неприемлема предыдущая комбинированная системная химиотерапия, включавшая по меньшей мере два из следующих агентов: алкалоид барвинка, блеомицин и стандартный доксорубицин (или другой антрациклин).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу, арахису или сое или к любой из вспомогательных веществ препарата.

Препарат не следует применять для лечения СПИД-ассоциированной саркомы Капоши, которую можно эффективно лечить с помощью местной терапии или системного применения альфа-интерферона.

Не следует применять у кормящих женщин.

Особые меры безопасности.

С учетом различий фармакокинетического профиля и схем применения, лекарственное средство Дополо не следует применять взаимозаменяемо с другими лекарственными средствами доксорубицина гидрохлорида.

Допускается только однократный отбор лекарственного средства из флакона.

При манипуляциях с лекарственным средством необходимо соблюдать правила работы с цитотоксическими веществами.

С учетом токсичности лекарственного средства рекомендуются следующие меры предосторожности:

• Персонал должен быть ознакомлен с правилами работы с лекарственным средством.
• Беременным медицинским работникам запрещается работать с лекарственным средством.
• При манипуляциях с лекарственным средством необходимо использовать защитную одежду (одноразовые перчатки, маски, очки, халаты, колпаки).
• Неиспользованные остатки лекарственного средства и все инструменты и материалы, использованные при приготовлении растворов для инфузий и введении препарата, включая перчатки, должны уничтожаться в соответствии с утвержденной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ (все оборудование, использованное для введения лекарственного средства или очистки, включая перчатки, следует складывать в пакеты для отходов высокого уровня риска и уничтожать путем сжигания при высокой температуре (700 °С)).

В случае случайного попадания раствора на кожу или в глаза пораженное место следует немедленно промыть большим количеством воды, водой с мылом или раствором натрия бикарбоната и обратиться за медицинской помощью.

Определив необходимую дозу доксорубицина (исходя из рекомендованной дозы и площади поверхности тела пациента), следует отобрать соответствующий объем лекарственного средства в стерильный шприц. Необходимо строго соблюдать требования асептики, поскольку лекарственное средство не содержит никаких консервантов и бактериостатических веществ. Перед введением соответствующую дозу доксорубицина разбавляют 5 % (50 мг/мл) раствором глюкозы для инфузий. Если доза < 90 мг, лекарственное средство разбавляют в 250 мл, при дозе ≥ 90 мг – в 500 мл раствора. Препарат вводят в течение 60 минут или 90 минут (подробнее рассмотрено в разделе «Способ применения и дозы»).

Использование любого другого растворителя, кроме 5 % (50 мг/мл) раствора глюкозы для инфузий, или наличие в растворе каких-либо бактериостатических средств, таких как бензиловый спирт, может привести к образованию осадка доксорубицина.

Рекомендуется соединять инфузионную систему для введения лекарственного средства через боковой порт с 5 % раствором глюкозы (50 мл/мг) для внутривенной инфузии. Препарат можно вводить в периферическую вену. Не следует использовать инфузионные системы со встроенными фильтрами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия лекарственного средства Дополо с другими лекарственными средствами не проводились.

Имеются данные, что в исследованиях второй фазы лекарственное средство применяли в комбинации с традиционными средствами химиотерапии у женщин с гинекологическими злокачественными новообразованиями. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении лекарственных средств, способных взаимодействовать со стандартным доксорубицином гидрохлоридом. Лекарственное средство Дополо может усиливать токсическое действие других противоопухолевых лекарственных средств. У пациентов с солидными опухолями (в том числе с раком яичников), которым одновременно применяли циклофосфамид или таксаны, не было зафиксировано новых аддитивных токсических реакций. У больных СПИДом при применении стандартного доксорубицина гидрохлорида были зарегистрированы случаи обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом, и усиления гепатотоксического действия 6-меркаптопурина. При одновременном применении других цитотоксических средств, особенно миелотоксических, необходимо соблюдать осторожность.

Особенности применения.

Для управления побочными реакциями, такими как пальмар-плантарная эритродизестезия (ППЭ), стоматит или гематологическая токсичность, возможно уменьшение дозы препарата или отсрочка его введения. Рекомендации по коррекции дозы препарата при развитии таких побочных реакций приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика липосомального доксорубицина гидрохлорида у пациентов с нарушением функции печени изучена недостаточно. Выведение доксорубицина из организма происходит преимущественно с участием печени. Следует уменьшать дозу липосомального доксорубицина гидрохлорида при уровне билирубина в сыворотке крови 1,2 мг/дл или выше.

До получения дополнительного опыта у пациентов с нарушением функции печени дозу препарата следует уменьшать, исходя из опыта применения препарата в клинических исследованиях при лечении рака молочной железы и рака яичников, следующим образом: в начале терапии, если уровень билирубина составляет 1,2–3,0 мг/дл, первую дозу уменьшают на 25 %. Если уровень билирубина > 3,0 мг/дл, первую дозу необходимо уменьшить на 50 %. Если пациент хорошо перенес первую дозу без повышения сывороточного уровня билирубина или печеночных ферментов, во 2-м цикле дозу можно повысить до следующего уровня, то есть, если первую дозу снижали на 25 %, во 2-м цикле применять полную дозу; если дозу снижали на 50 %, во 2-м цикле её следует повышать до 75 % от полной дозы. При хорошей переносимости дозу в последующих циклах можно повысить до полной дозы. Перед применением препарата необходимо оценить функцию печени с помощью традиционных клинико-лабораторных тестов, таких как определение уровня АЛТ/АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина.

Пациенты с нарушением функции почек

Поскольку доксорубицин метаболизируется в основном в печени и выводится с желчью, коррекция дозы не требуется. Данные популяционной фармакокинетики (в интервале исследованных значений клиренса креатинина: 30–156 мл/мин) показывают, что состояние функции почек не влияет на клиренс доксорубицина гидрохлорида. Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин отсутствуют.

Пациенты с СПИД-ассоциированной саркомой Капоши и спленэктомией

В связи с отсутствием опыта применения препарата Дополо у пациентов, которым была проведена спленэктомия, применение данного препарата таким пациентам не рекомендуется.

Препарат Дополо не следует применять для лечения СПИД-ассоциированной саркомы Капоши, которую можно эффективно лечить с помощью местной терапии или системного применения альфа-интерферона.

Пациенты пожилого возраста

Результаты популяционного анализа показывают, что возраст в интервале исследованных значений (21–75 лет) не оказывает существенного влияния на фармакокинетику препарата.

Кардиотоксичность

Всем пациентам, получающим препарат Дополо, рекомендуется регулярный и частый мониторинг функции сердца с помощью ЭКГ. Транзиторные изменения ЭКГ, такие как уплощение зубца Т, депрессия сегмента S-T и доброкачественная аритмия, не являются обязательным показанием для прекращения терапии препаратом. Однако снижение амплитуды комплекса QRS считается более показательным признаком кардиотоксичности. При возникновении этого изменения необходимо рассмотреть вопрос о проведении эндомиокардиальной биопсии как наиболее специфичного теста на антрациклиновое поражение миокарда.

К более специфичным по сравнению с ЭКГ методам оценки и мониторинга функции сердца относятся измерение фракции выброса левого желудочка с помощью эхокардиографии или радионуклидной ангиографии (MUGA). Эти методы следует применять регулярно перед началом терапии препаратом и периодически в течение периода лечения для выявления острых изменений, а также после завершения лечения — для выявления отсроченной кардиотоксичности. Оценка функции левого желудочка считается обязательной перед каждым дополнительным введением препарата, если кумулятивная доза антрациклина превышает 450 мг/м² в течение жизни.

Вышеуказанные тесты и методы обследования для мониторинга работы сердца в течение периода терапии антрациклинами следует применять в следующем порядке: ЭКГ, измерение фракции выброса левого желудочка, эндомиокардиальная биопсия. Если результаты обследования свидетельствуют о возможном поражении сердца, связанном с применением препарата, необходимо тщательно взвесить пользу от продолжения терапии и риск поражения миокарда.

Применение препарата пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, требующими лечения, возможно только в случае, если польза от терапии превышает риск для пациента.

При применении препарата пациентам с нарушением функции сердца необходимо соблюдать осторожность.

Доксорубицин гидрохлорид может вызывать поражение миокарда, включая острую левожелудочковую недостаточность. При подозрении на кардиомиопатию, то есть если фракция выброса левого желудочка значительно снизилась по сравнению с показателями до начала терапии и/или фракция выброса левого желудочка ниже прогностически значимого значения (например, < 45 %), можно рассмотреть целесообразность проведения миокардиальной биопсии, а также необходимо тщательно оценить пользу от продолжения терапии по сравнению с риском развития необратимого поражения сердца. Риск кардиомиопатии, вызванной доксорубицином гидрохлоридом, обычно пропорционален кумулятивному воздействию препарата. Связь между кумулятивной дозой препарата и риском сердечной токсичности не установлена.

Застойная сердечная недостаточность вследствие кардиомиопатии может развиться неожиданно, без предшествующих изменений на ЭКГ, и может также наблюдаться через несколько недель после прекращения терапии.

Следует соблюдать осторожность у пациентов, которым ранее применялись другие антрациклины. При расчете общей дозы доксорубицина гидрохлорида необходимо обязательно учитывать любое предыдущее (или сопутствующее) применение кардиотоксичных соединений, таких как другие антрациклины/антрахиноны или, например, 5-фторурацил. Кардиотоксичность также может возникать при кумулятивных дозах антрациклина ниже 450 мг/м² у пациентов с предыдущим облучением средостения или у тех, кто получает сопутствующую терапию циклофосфамидом.

Профиль кардиологической безопасности схемы дозирования препарата, рекомендованной при раке молочной железы и раке яичников (50 мг/м²), схож с профилем безопасности препарата при его применении в дозе 20 мг/м² у пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши.

Миелосупрессия

Большинство пациентов, получающих курс лечения Дополо, имеют первоначальную миелосупрессию вследствие таких факторов, как, например, ВИЧ-инфекция или многократные курсы сопутствующей или предыдущей медикаментозной терапии, или опухоли с вовлечением костного мозга. Имеются данные, что у пациенток с раком яичников, которым препарат применяли в дозе 50 мг/м², миелосупрессия была, как правило, легкой или умеренной степени тяжести, носила обратимый характер и не сопровождалась эпизодами нейтропенической инфекции или сепсиса. Известно, что в клиническом исследовании сравнения доксорубицина гидрохлорида и топотекана частота сепсиса, связанного с применением препарата, в группе пациенток с раком яичников, получавших доксорубицин гидрохлорид, была значительно ниже, чем в группе применения топотекана. Небольшая частота случаев миелосупрессии наблюдалась у пациентов с метастатическим раком молочной железы, которым доксорубицин гидрохлорид применяли в клиническом исследовании терапии первой линии. В отличие от применения препарата у пациенток с раком яичников, у лиц со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши миелосупрессия, очевидно, является дозоограничивающим нежелательным эффектом. В связи с возможным угнетением костного мозга во время проведения терапии препаратом необходимо проверять картину крови, по крайней мере, перед введением каждой дозы препарата.

Стойкая тяжелая миелосупрессия может привести к развитию суперинфекции или кровотечения.

В контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши по сравнению с применением блеомицина/винкристина частота оппортунистических инфекций была значительно выше при терапии препаратом. Пациенты и врачи должны знать о высокой частоте их возникновения и принимать соответствующие меры.

Вторичные злокачественные гематологические заболевания

Как и при применении других цитотоксических средств, повреждающих ДНК, у пациентов, получавших комбинированную терапию с доксорубицином, регистрировались случаи вторичной острой миелоидной лейкемии и миелодиспластических синдромов. Поэтому всем пациентам, получающим доксорубицин, необходим контроль гематологических показателей.

Вторичные новообразования полости рта

Известны случаи вторичного рака полости рта, зарегистрированные у пациентов после длительного (более 1 года) применения доксорубицина гидрохлорида или у тех, кто получал кумулятивные дозы препарата более 720 мг/м². Случаи вторичного рака полости рта диагностировали как во время применения доксорубицина гидрохлорида, так и в течение периода до 6 лет после введения последней дозы. Пациентов следует периодически осматривать на наличие язв в полости рта или любого дискомфорта в полости рта, которые могут указывать на вторичный рак полости рта. Измененная фармакокинетика и селективное тканевое распределение липосомального доксорубицина, приводящие к повышенной токсичности на кожу и мукозит по сравнению со свободным доксорубицином, могут играть важную роль в развитии вторичных злокачественных новообразований полости рта при длительном применении.

Реакции, связанные с инфузией

Тяжелые, иногда угрожающие жизни реакции, связанные с инфузией, характеризующиеся одним или несколькими из следующих симптомов: приливы крови к лицу, лихорадка, астма, гиперемия, крапивница, сыпь, головная боль, боль в грудной клетке, артериальная гипертензия, тахикардия, зуд, повышенное потоотделение, одышка, отек лица, озноб, боль в спине, ощущение сдавления в груди и горле, бронхоспазм, апноэ, цианоз, артериальная гипотензия, синкопе, которые могут возникать через несколько минут после начала инфузии препарата. В очень редких случаях также наблюдались судороги. Для устранения этих симптомов, как правило, достаточно временно приостановить инфузию без применения дополнительной терапии. Необходимо иметь под рукой лекарственные средства для лечения таких симптомов (например, антигистаминные препараты, кортикостероиды, адреналин и противосудорожные средства), а также оборудование для проведения реанимационных мероприятий и интенсивной терапии. Для большинства пациентов курс лечения может быть возобновлен после исчезновения всех симптомов без повторного возникновения. Реакции на инфузию редко возникают после первого цикла лечения. Чтобы свести к минимуму риск инфузионных реакций, начальную дозу следует вводить со скоростью не более 1 мг/мин с последующим увеличением скорости при хорошей переносимости препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). При возникновении тяжелых или угрожающих жизни реакций, связанных с инфузией, введение препарата следует прекратить.

Синдром пальмар-плантарной эритродизестезии (ППЭ)

ППЭ характеризуется болезненными пятнистыми высыпаниями на коже и покраснением. У пациентов, испытывающих эти симптомы, они обычно появляются после двух или трех циклов лечения. Улучшение обычно наступает через 1–2 недели, а в некоторых случаях для полного исчезновения может потребоваться до 4 недель или более. Для профилактики и лечения ППЭ рекомендуется применение пиридоксина в дозе 50–150 мг в сутки и кортикостероидов, однако эти методы лечения не оценивались в фазе III исследований. Другие методы профилактики и лечения ППЭ включают охлаждение рук и ног прохладной водой (замачивание, ванны или плавание), избегая избыточного тепла/горячей воды, а также ношения носков, перчаток или тесной обуви.

ППЭ в основном связано со схемой дозирования, и его можно уменьшить, увеличив интервал между дозами на 1–2 недели лечения. Однако эта реакция может быть тяжелой и изнурительной у некоторых пациентов и может потребовать прекращения лечения.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)

У пациентов, получавших пегилированный липосомальный доксорубицин, наблюдались случаи ИЗЛ, которое могло иметь острое начало (см. раздел «Особенности применения»). Если у пациентов отмечается ухудшение респираторных симптомов, таких как одышка, сухой кашель и лихорадка, прием препарата Дополо следует прекратить и немедленно обследовать этих пациентов. Если ИЗЛ подтверждено, следует прекратить применение препарата и назначить пациенту соответствующее лечение.

Экстравазация

Экстравазация доксорубицина вызывает тяжелое поражение тканей (образование волдырей, тяжелый целлюлит) и прогрессирующий некроз тканей. Симптомами экстравазации являются боль и/или жжение в месте внутривенного введения препарата. При подозрении на экстравазацию необходимо немедленно прекратить введение доксорубицина и продолжить его введение в другую вену. Боль можно облегчить путем охлаждения участка в течение 24 часов. Сообщалось о применении в таких случаях с различной эффективностью следующих мер: промывание солевым раствором, местное введение кортикостероидных средств или раствора натрия бикарбоната (8,4 %), а также применение диметилсульфоксида. Благоприятный эффект обеспечивается нанесением 1 % мази гидрокортизона местно. Необходимо проводить тщательный мониторинг состояния пациента в течение нескольких недель после возникновения экстравазации. При экстравазации следует проконсультироваться с хирургом по поводу необходимости широкого рассечения пораженного участка.

Сахарный диабет

Следует учитывать, что каждый флакон препарата Дополо содержит сахарозу и вводится вместе с 5 % (50 мг/мл) раствором глюкозы для инфузий.

Частые побочные реакции, требующие коррекции дозы или прекращения применения препарата, приведены в разделе «Побочные реакции».

Пациенты с наследственной непереносимостью сахарозы

Данный препарат содержит в своем составе сахарозу. Не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью сахарозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Известно, что применение доксорубицина гидрохлорида в период беременности приводит к врожденным порокам. Поэтому данный препарат противопоказан в период беременности.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

В связи с генотоксическим потенциалом доксорубицина гидрохлорида женщины репродуктивного возраста и их партнеры должны использовать эффективные средства контрацепции во время применения препарата Дополо и в течение 8 месяцев после завершения лечения.

Мужчинам-партнерам рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции и избегать зачатия во время лечения препаратом Дополо, а также в течение 6 месяцев после прекращения терапии Дополо.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли препарат Дополо в грудное молоко человека. Многие лекарственные средства, включая антрациклины, проникают в грудное молоко, и существует вероятность развития серьезных побочных реакций у младенцев. Матерям следует прекратить кормление грудью до начала терапии Дополо. Специалисты в области здравоохранения рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Бесплодие

Женщины. У женщин репродуктивного возраста препарат может вызывать бесплодие и аменорею. При применении препарата может наступить преждевременная менопауза. Восстановление менструаций и овуляции зависит от возраста женщины.

Мужчины. Применение препарата может вызывать поражение сперматозоидов и тестикулярной ткани, что может привести к развитию генетических аномалий плода. Данный препарат может вызывать олигоспермию, азооспермию и постоянную потерю фертильности. У некоторых мужчин сообщалось о восстановлении количества сперматозоидов до нормального уровня. Это может произойти в течение нескольких лет после завершения лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Дополо не влияет или почти не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Имеются данные, что применение доксорубицина гидрохлорида редко (< 5 %) сопровождалось головокружением и сонливостью. Пациенты при развитии этих симптомов должны избегать управления автомобилем и использования сложной техники.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство Дополо следует применять только под наблюдением квалифицированного онколога, специализирующегося на применении цитотоксических средств.

Лекарственное средство Дополо нельзя применять взаимозаменяемо с другими лекарственными средствами доксорубицина гидрохлорида.

Лекарственное средство вводят в виде внутривенной инфузии.

Лекарственное средство нельзя вводить болюсно или в неразбавленном виде. Рекомендуется соединять инфузионную систему для введения Дополо через боковой порт с 5 % раствором глюкозы (50 мл/мг) для внутривенных инфузий, чтобы обеспечить дальнейшее разбавление лекарственного средства и свести к минимуму риск тромбоза и экстравазации. Лекарственное средство можно вводить в периферическую вену. Нельзя использовать инфузионные системы со встроенными фильтрами. Лекарственное средство нельзя вводить внутримышечно или подкожно.

Приготовление раствора

Приготовление раствора необходимо проводить в асептических условиях и с соблюдением правил работы с цитотоксическими веществами (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Дозы < 90 мг: растворять Дополо в 250 мл 5 % (50 мг/мл) раствора глюкозы для инфузий.

Дозы ≥ 90 мг: растворять Дополо в 500 мл 5 % (50 мг/мл) раствора глюкозы для инфузий.

Разведённый раствор гидрохлорида доксорубицина липосомального следует хранить в холодильнике при температуре от 2 °С до 8 °С (36 – 46 °F) и использовать в течение 24 часов. С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно.

Перед применением приготовленный раствор необходимо визуально проверить на наличие посторонних частиц или обесцвечивания. Не применять лекарственное средство при наличии признаков образования преципитата или других частиц.

Рак молочной железы/рак яичников/множественная миелома

Для минимизации риска развития побочных реакций на инфузию начальную дозу гидрохлорида доксорубицина липосомального следует вводить со скоростью не более 1 мг/мин. Если побочных реакций на инфузию не наблюдается, последующие инфузии лекарственного средства можно вводить в течение 60 минут.

Если у пациента возникла побочная реакция на инфузию, методику проведения инфузии следует скорректировать следующим образом: 5 % общей дозы вводить медленно в течение первых 15 минут. В случае хорошей переносимости без развития побочных реакций можно продолжить введение лекарственного средства ещё на 15 минут, увеличив скорость инфузии вдвое. Если введение переносится хорошо, можно продолжать инфузию в течение ещё 1 часа; общее время инфузии при этом составит 90 минут.

Пациенты с СПИД-ассоциированной саркомой Капоши

Лекарственное средство Дополо развести в 250 мл 5 % (50 мг/мл) раствора глюкозы для инфузий и вводить внутривенно в течение 30 минут.

Не следует слишком быстро вводить лекарственное средство через инфузионную систему.

Не смешивать липосомальный гидрохлорид доксорубицина с другими лекарственными средствами.

Лечение потенциальной экстравазации

Следует прекратить введение лекарственного средства при ощущении жжения, покалывания или других признаков парафлебитической инфильтрации или экстравазации. Подтверждённую или потенциальную экстравазацию следует лечить следующим образом:

• Не извлекать иглу до проведения мер по аспирации околососудистой жидкости.
• Не промывать инфузионную систему.
• Избегать применения давления на эту область.
• На поражённую область следует прикладывать лёд по 15 минут 4 раза в сутки в течение 3 дней.
• Если экстравазация произошла на конечности, конечность следует приподнять.

Рак молочной железы/рак яичников

Лекарственное средство вводить внутривенно в дозе 50 мг/м² 1 раз в 4 недели в течение периода, пока не наблюдается прогрессирование заболевания и пока пациент переносит лечение.

Множественная миелома

Лекарственное средство Дополо вводить в дозе 30 мг/м² на 4-й день режима 3-недельного бортезомиба в виде 1-часовой инфузии, вводимой сразу после инфузии бортезомиба. Режим бортезомиба состоит из 1,3 мг/м² в 1, 4, 8 и 11 день каждые 3 недели. Дозу следует повторять, пока пациенты удовлетворительно реагируют и переносят лечение. В день 4 дозирование обоих лекарственных средств может быть отложено до 48 часов при необходимости. Дозы бортезомиба должны быть не менее 72 часов.

СПИД-ассоциированная саркома Капоши

Рекомендованная доза лекарственного средства Дополо составляет 20 мг/м². Лекарственное средство вводить внутривенно 1 раз в 2–3 недели. Следует избегать введения лекарственного средства с интервалом менее 10 дней, поскольку нельзя исключить накопление лекарственного средства в организме и повышение его токсичности. Для достижения терапевтического ответа рекомендуется применять лекарственное средство в течение 2–3 месяцев. В дальнейшем лекарственное средство применять по мере необходимости для поддержания терапевтического эффекта.

Все пациенты

Если у пациента возникают ранние симптомы или признаки реакции на инфузию, введение лекарственного средства следует немедленно прекратить, применить соответствующие средства премедикации (антигистаминные лекарственные средства и/или кортикостероиды быстрого действия) и возобновить инфузию с меньшей скоростью.

Рекомендации по модификации доз лекарственного средства при развитии побочных реакций приведены в таблицах ниже.

Степени токсичности в таблицах указаны по Общим критериям токсичности Национального института рака (NCI-CTC).

В таблицах коррекции дозы при ДПЭ (см. таблицу 1) и стоматите (см. таблицу 2) приведены схемы модификации режима дозирования, которые использовали в клинических исследованиях лечения рака яичников (модификации рекомендованного 4-недельного цикла лечения): если такие токсические реакции возникают у пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши, рекомендованный 3-недельный цикл лечения можно модифицировать подобным образом.

В таблице коррекции дозы при гематологической токсичности (см. таблицу 3) приведена схема, которую использовали для модификации режима дозирования в клинических исследованиях лечения рака молочной железы и рака яичников.

Рекомендации по модификации дозы

Таблица 1

Пальмарно-подошвенная эритродизестезия

Таблица 2

Стоматит

Таблица 3

Гематологическая токсичность (влияние на АКН (абсолютное количество нейтрофилов) или количество тромбоцитов) — тактика ведения пациентов с раком молочной железы или яичников

Если у пациента с множественной миеломой на фоне применения лекарственного средства в комбинации с бортезомибом возникают ПНЛ или стоматит, дозу лекарственного средства следует скорректировать, как указано в таблицах 1 и 2 выше. В таблице 4 ниже приведена схема, которая использовалась для модификации режима дозирования в клиническом исследовании с применением комбинации доксорубицина гидрохлорида и бортезомиба пациентам с множественной миеломой.

Таблица 4

Коррекция доз комбинации лекарственного средства и бортезомиба для пациентов с множественной миеломой

* Более подробная информация о дозировке бортезомиба и коррекции его дозы приведена в краткой характеристике лекарственного средства бортезомиб.

Дети.

Опыт применения препарата у детей ограничен. Лекарственное средство Дополо противопоказано для применения у пациентов в возрасте до 18 лет.

Передозировка.

Симптомы острой передозировки: усиление токсических реакций — воспаление слизистых оболочек, лейкопения и тромбоцитопения. Лечение острой передозировки у пациентов с тяжелой миелосупрессией должно проводиться в стационаре и включает применение антибиотиков, переливание тромбоцитов и гранулоцитов, а также симптоматическое лечение мукозита.

Побочные реакции.

Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100).

Таблица 5

Побочные реакции, связанные с применением лекарственного средства при лечении рака яичников.

Критерии Совета международных организаций по медицинским наукам CIOMS III

* Эритродизестезия ладонно-подошвенная (синдром ладонно-подошвенный).

Нижеуказанные побочные реакции наблюдались в исследованиях у пациенток с раком яичников при применении лекарственного средства раз в четыре недели (с частотой от 1 до 10 %): ректальное кровотечение, кишечная непроходимость, экхимозы, гипербилирубинемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, головокружение, ринит, пневмония, синусит, носовое кровотечение, изменение окраски кожи, опоясывающий герпес, простой герпес, грибковый дерматит, фурункулез, дисгевзия, сухость глаз, гематурия, вагинальный кандидоз.

Таблица 6

Побочные реакции, связанные с применением лекарственного средства при лечении множественной миеломы.

Критерии Совета международных организаций по медицинским наукам CIOMS III

* Пяточная эритродизестезия (пяточный синдром).

** Данные о побочных реакциях степени 3/4 основаны на данных о побочных реакциях любой степени тяжести с общей частотой ≥ 5 % (см. побочные реакции, указанные в первом столбце).

Ниже приведены данные о побочных реакциях (частота ≥ 10 %), полученные в ходе исследования у пациентов с множественной миеломой, получавших лечение доксорубицином гидрохлоридом липосомальным в комбинации с бортезомибом.

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения, тромбоцитопения, анемия.

Общие расстройства и состояния в месте применения: утомляемость, лихорадка, астения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, диарея, рвота, запор, мукозит/стоматит, боль в животе.
Инфекции и инвазии: опоясывающий герпес, простой герпес.

Со стороны метаболизма и питания: снижение массы тела, анорексия.

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия (включая периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, полинейропатию, периферическую моторную нейропатию и неуточнённую нейропатию), невралгия, парестезия/дизестезия.

Со стороны дыхательной системы: кашель.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь (включая эритематозную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулёзную сыпь, зудящую сыпь, экссудативную сыпь и генерализованную сыпь), пяточный синдром.

Программа исследований с применением лекарственного средства для лечения СПИД-ассоциированной саркомы Капоши

Имеются данные, что у пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши, получавших доксорубицин гидрохлорид в дозе 20 мг/м², наиболее частой побочной реакцией была миелосупрессия, возникающая примерно у половины пациентов.

Лейкопения является наиболее частой побочной реакцией, возникающей на фоне применения лекарственного средства в этой популяции; зарегистрированы случаи нейтропении, анемии и тромбоцитопении. Эти реакции могут возникать на ранних этапах лечения. Гематологическая токсичность может потребовать снижения дозы, прерывания или отсрочки терапии. Необходимо временно приостановить применение лекарственного средства, если абсолютное количество нейтрофилов (АКН) составляет < 1000/мм³ и/или количество тромбоцитов < 50000/мм³. Можно применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (Г-М-КСФ) в качестве сопутствующей терапии для поддержания количества клеток крови при АКН < 1000/мм³ в последующих циклах. Гематологическая токсичность у пациенток с раком яичников менее выражена, чем у пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши (см. раздел о пациентах с раком яичников выше).

Побочные реакции со стороны дыхательной системы возникали часто и были связаны с оппортунистическими инфекциями в популяции пациентов с СПИДом (см. таблицу 7). Оппортунистические инфекции наблюдаются у пациентов с саркомой Капоши после применения лекарственного средства и часто возникают у пациентов с ВИЧ-обусловленным иммунодефицитом. Наиболее часто регистрируемыми оппортунистическими инфекциями являются кандидоз, цитомегаловирус, простой герпес, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, и комплексом Mycobacterium avium.

В исследовании с участием пациентов с информацией о сопутствующем применении других лекарственных средств, 59 % пациентов получали лечение одним или более антиретровирусным препаратом (зидовудин, диданозин, зальцитабин, ставудин); 85 % получали профилактическую терапию пневмоцистной пневмонии; 85 % получали лечение противогрибковыми лекарственными средствами (флуконазол); 72 % получали лечение противовирусными средствами (ацикловир, ганцикловир и фоскарнет); и 48 % пациентов получали терапию колониестимулирующими факторами (сарграмостим/филграстим) в течение курсов лечения. Побочные реакции привели к прекращению лечения у 5 % пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши, включая миелосупрессию, побочные реакции со стороны сердца, реакции, связанные с инфузией, токсоплазмоз, ДВТ, пневмонию, кашель, одышку, утомляемость, неврит зрительного нерва, прогрессирование опухоли — не саркомы Капоши, аллергические реакции на пенициллин и другие неуточнённые причины.

Таблица 7

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши

Другие, более редкие (< 5 %) побочные реакции включали реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические. После регистрации лекарственного средства поступали редкие сообщения о буллезной сыпи у данной популяции пациентов.

Часто (≥ 5 %) наблюдались клинически значимые отклонения лабораторных показателей от нормы, включая повышение уровня щелочной фосфатазы, АСТ и билирубина, которые считались связанными с основным заболеванием, а не с применением лекарственного средства. Снижение уровня гемоглобина и количества тромбоцитов происходило реже (< 5 %). Сепсис, связанный с лейкопенией, наблюдался редко (< 1 %). Некоторые из этих отклонений могли быть обусловлены основной ВИЧ-инфекцией, а не применением лекарственного средства.

Все пациенты

У пациентов с солидными опухолями при применении лекарственного средства возникали инфузионные реакции: аллергическая реакция, анафилактоидная реакция, астма, отек лица, артериальная гипотензия, вазодилатация, крапивница, боль в спине, боль в грудной клетке, озноб, лихорадка, артериальная гипертензия, тахикардия, диспепсия, тошнота, головокружение, одышка, фарингит, сыпь, зуд, повышенное потоотделение, реакция в месте инъекции, взаимодействие с другим лекарственным средством. У пациентов с множественной миеломой, получавших лекарственное средство в комбинации с бортезомибом, инфузионные реакции регистрировались с частотой 3 %. У пациентов с СПИД-ассоциированной саркомой Капоши типичными проявлениями инфузионных реакций были гиперемия, одышка, отек лица, головная боль, озноб, боль в спине, ощущение сжатия в груди и горле и/или артериальная гипотензия. Очень редко сообщалось о возникновении судорог в связи с инфузионными реакциями. Во всех случаях реакции возникали преимущественно во время первой инфузии. Временная остановка инфузии обычно устраняет эти симптомы без дополнительного лечения. У подавляющего большинства пациентов применение лекарственного средства можно возобновить после исчезновения всех симптомов без их повторного появления. Рецидив инфузионных реакций редко наблюдается после первого цикла применения лекарственного средства.

На фоне применения препарата зарегистрированы случаи миелосупрессии, сопровождавшейся анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией, редко — фебрильной нейтропенией.

Случаи стоматита были зарегистрированы у пациентов, получавших длительные инфузии стандартного доксорубицина гидрохлорида, и часто наблюдались у пациентов, которым применяли липосомальный доксорубицин гидрохлорид. Это не мешало завершению терапии, и коррекция дозы обычно не требуется, за исключением случаев, когда стоматит влияет на способность пациента принимать пищу. В таком случае интервал между дозами лекарственного средства можно продлить на 1–2 недели или уменьшить дозу.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Дополо для пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши составляет 20 мг/м² один раз в 2–3 недели. Для достижения кумулятивной дозы, при которой у пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши возникает риск кардиотоксичности (>400 мг/м²), необходимо провести более 20 курсов применения лекарственного средства Дополо в течение 40–60 недель.

Имеются данные, согласно которым при базовом исследовании в третьей фазе сравнительного исследования лекарственного средства с доксорубицином рандомизированные участники соответствовали определённым в протоколе критериям кардиотоксичности в период лечения и/или последующего наблюдения. Кардиотоксичность определялась как снижение фракции выброса левого желудочка на 20 или более процентных пунктов по сравнению с исходным уровнем, если фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) в состоянии покоя оставалась в пределах нормы, или снижение на 10 и более пунктов, если ФВЛЖ выходила за пределы нормы (ниже нижней границы нормы). У пациентов группы липосомального доксорубицина гидрохлорида с кардиотоксичностью по критериям ФВЛЖ не было признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности.

У пациентов с солидными опухолями, включая подгруппу пациентов с раком молочной железы и раком яичников, получавших лекарственное средство в дозе 50 мг/м²/цикл с суммарными накопленными дозами антрациклина до 1532 мг/м², частота клинически значимых нарушений функции сердца была низкой.

При применении других противоопухолевых средств, повреждающих ДНК, у пациентов, получавших комбинированную терапию с доксорубицином, регистрировались случаи вторичного острого миелоидного лейкоза и миелодиспластических синдромов. Поэтому всем пациентам, получающим доксорубицин, необходим контроль гематологических показателей.

Хотя местный некроз после экстравазации регистрировался очень редко, лекарственное средство Дополо считается раздражающим веществом. Результаты исследований на животных показывают, что применение доксорубицина гидрохлорида в липосомальной форме уменьшает вероятность повреждений вследствие экстравазации. При появлении любых признаков или симптомов экстравазации (например, ощущение жжения, эритема) следует немедленно прекратить инфузию и возобновить введение лекарственного средства в другую вену. Местную реакцию можно несколько облегчить, приложив лед к месту экстравазации примерно на 30 минут. Вводить лекарственное средство внутримышечно или подкожно запрещено.

Рецидив кожных реакций, вызванных предыдущей лучевой терапией, редко наблюдался при применении лекарственного средства.

Послепрегистрационный опыт применения

Нежелательные реакции на лекарственное средство, выявленные в период посперегистрационного применения лекарственного средства Дополо, указаны в таблице 8. Частота определена по следующим критериям: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥ 1/10000, <1/1000); очень редко (< 1/10000, включая единичные случаи).

Таблица 8

Побочные реакции на лекарственное средство, выявленные в период посперегистрационного применения доксорубицина гидрохлорида

1 Случаи вторичного рака полости рта были зарегистрированы у пациентов после длительного (более 1 года) применения лекарственного средства Дополо или у пациентов, получивших кумулятивную дозу лекарственного средства Дополо более 720 мг/м2.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: http://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в холодильнике при температуре от 2 °C до 8 °C. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 мл (20 мг) или 25 мл (50 мг) концентрата в флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

НАТКО ФАРМА ЛИМИТЕД.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Фармацевтическое подразделение, Котур, округ Рангаредди, штат Телангана, 509 228, Индия.