БУПРЕН® IC

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА БУПРЕН® ИС (BUPREN ИС)

Состав:

действующее вещество: buprenorphine;

1 таблетка содержит бупренорфина гидрохлорид (в пересчете на бупренорфин) 0,4 мг (0,0004 г), 2 мг (0,002 г) или 8 мг (0,008 г);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, маннит (Е 421), крахмал картофельный, кислоты лимонной моногидрат, натрия цитрат, повидон, натрия крахмалгликолят (тип А), полиэтиленгликоль (макрогол), тальк, кальция стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки сублингвальные.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого цвета, плоскоцилиндрической формы, с фаской; на одной поверхности таблетки нанесен товарный знак предприятия, на второй поверхности таблетки — риска.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, применяемые при аддиктивных расстройствах. Средства, применяемые при опиоидной зависимости. Бупренорфин.

Код АТХ N07B С01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Бупренорфин — опиоидный анальгетик центрального действия. По механизму действия относится к группе частичных агонистов/антагонистов опиоидных рецепторов (μ- и κ-рецепторов). Связывание с μ-рецепторами настолько сильное, что бупренорфин подавляет действие других агонистов. В то же время собственная активность бупренорфина в отношении μ-рецепторов очень низкая, а в отношении κ-рецепторов — отсутствует. Свойство бупренорфина как заменителя опиоидов обусловлено медленным обратным связыванием с μ-рецепторами, что позволяет в течение длительного времени минимизировать потребность в наркотиках у зависимых пациентов. Активирует антиноцицептивную систему и таким образом нарушает межнейронную передачу болевых импульсов на различных уровнях центральной нервной системы (ЦНС), изменяет эмоциональную окраску боли. Длительность анальгезирующего действия больше, чем у морфина. Бупренорфин в меньшей степени, чем морфин, угнетает дыхательный центр. При длительном применении риск возникновения лекарственной зависимости значительно ниже, чем при применении морфина. Частичная агонистическая активность бупренорфина уменьшает его угнетающее влияние на сердечную и дыхательную деятельность, что повышает безопасность его применения.

Фармакокинетика.

При пероральном применении в тонком кишечнике и печени происходит пресистемный метаболизм бупренорфина с N-деалкилированием и глюкуроконъюгацией. Поэтому пероральное применение препарата нецелесообразно. При сублингвальном применении всасывание происходит очень медленно, биодоступность составляет от 35 до 55 %; бупренорфин равномерно распределяется в тканях организма, проникает через гематоэнцефалический барьер. Начало действия после сублингвального применения отмечается через 30 минут, максимальная концентрация в плазме крови — через 90 минут; связывание с белками плазмы крови достигает 96 %. Зависимость «максимальная доза — концентрация» остаётся линейной в интервале доз от 2 мг до 16 мг. После всасывания бупренорфина наступает фаза быстрого распределения, период полураспада составляет от 2 до 5 часов.

Бупренорфин метаболизируется преимущественно в печени путём 14-N-деалкилирования до 14-N-дезалкилбупренорфина (норбупренорфина) с участием CYP3A4, а также путём глюкуроконъюгации исходной молекулы и деалкилированного метаболита. Норбупренорфин является μ-агонистом со слабой собственной активностью.

Элиминация бупренорфина имеет би- или триэкспоненциальный характер; длительность фазы элиминации — от 20 до 25 часов — обусловлена реабсорбцией бупренорфина в кишечнике после гидролиза конъюгированных метаболитов, а также высоким уровнем липофильности молекулы бупренорфина. Элиминация бупренорфина (около 80 %) происходит преимущественно с калом в результате билиарной экскреции глюкуроконъюгированных метаболитов, остальная часть препарата выводится с мочой.

Клинические характеристики.

Показания.

Заместительная терапия опиоидной зависимости в рамках медицинской, социальной и психологической помощи.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к бупренорфину и другим компонентам лекарственного средства, тяжелая дыхательная недостаточность, тяжелая печеночная недостаточность, острое алкогольное опьянение, делирий.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Алкоголь

Этанол усиливает седативное действие бупренорфина. Бупренорфин не следует принимать одновременно с алкогольными напитками или лекарственными средствами, содержащими этанол.

Совместное применение лекарственных средств, которое необходимо учитывать

Бензодиазепиновые транквилизаторы

Одновременное применение бупренорфина с бензодиазепинами связано с риском летального исхода вследствие дыхательной недостаточности, ассоциированной с нарушением функции ЦНС. Необходимо индивидуально титровать дозу и тщательно контролировать состояние пациента. Следует учитывать риск злоупотребления лекарственным средством.

Другие депрессанты ЦНС

Другие производные опиоидов (анальгетики, противокашлевые средства), некоторые антидепрессанты, антигистаминные средства (блокаторы Н1-рецепторов), барбитураты, небензодиазепиновые анксиолитики, нейролептики, клонидин и аналогичные лекарственные средства при одновременном применении с бупренорфином вызывают усиление угнетения ЦНС.

Серотонинергические лекарственные средства

Бупренорфин следует осторожно применять в комбинации с серотонинергическими лекарственными средствами, такими как ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, трициклические антидепрессанты, поскольку повышается риск развития серотонинового синдрома — потенциально опасного для жизни состояния (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

По опыту применения морфина известно о возможном усилении эффекта опиоидов при применении в комбинации с ингибиторами МАО.

На данный момент клинически значимое взаимодействие бупренорфина с кокаином не выявлено.

Бупренорфин метаболизируется CYP3A4.

Ингибиторы СYР3А4

Исследование взаимодействия между бупренорфином и кетоконазолом (мощный ингибитор CYP3A4) показало увеличение показателей Cmax и AUC (площадь под кривой «концентрация – время») бупренорфина (приблизительно на 70 и 50 % соответственно) и в меньшей степени — норбупренорфина. При совместном применении бупренорфина и кетоконазола состояние пациента следует тщательно контролировать, а в начале лечения кетоконазолом дозу бупренорфина следует снизить наполовину. Дальнейшее титрование дозы бупренорфина следует проводить по клиническим показаниям. Таким образом, применение бупренорфина в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4 [такими как гестоден, тролеандомицин, азольные противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол), ингибиторы ВИЧ-протеазы (ритонавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир)] может привести к повышению плазменных концентраций бупренорфина и норбупренорфина. Следует обеспечить постоянный контроль за пациентами, принимающими такие комбинации. Поэтому в начале лечения ингибиторами СYР3А4 следует рассмотреть необходимость снижения дозы бупренорфина.

Индукторы СYР3А4

Взаимодействие между бупренорфином и индукторами CYP3A4 не изучалось, поэтому рекомендуется тщательный наблюдение за пациентами, которые принимают индукторы СYР3А4 (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин или рифампицин) в комбинации с бупренорфином. Применение этих лекарственных средств может усилить метаболизм бупренорфина, поэтому пациентам, жалующимся на снижение эффективности бупренорфина или усиление тяги к наркотикам, дозу бупренорфина следует повысить.

Особенности применения.

Этот лекарственный препарат предназначен для лечения опиоидной зависимости. Назначать лечение должен врач, который обеспечивает надлежащее применение препарата пациентам с зависимостью. Врач, назначающий лечение, должен информировать пациентов о правильном применении лекарственного средства. Врач должен учитывать риск неправильного применения препарата (включая внутривенное введение), особенно в начале лечения. Из-за риска неправильного применения и для подбора дозы необходимо на начальном этапе терапии назначать препарат на короткие сроки и, по возможности, контролировать прием, что также способствует соблюдению режима лечения.

Утечка

Под утечкой понимается попадание бупренорфина на нелегальный рынок как от пациентов, так и от лиц, получающих этот препарат путем кражи у пациента или в аптеке. Утечка может привести к появлению новых зависимых лиц, которые используют бупренорфин как первичное лекарственное средство, что вызывает привыкание, с риском передозировки, распространения вирусных инфекций, передающихся с кровью, угнетения дыхания и поражения печени.

Ускорение абстиненции

В начале лечения бупренорфином врач должен учитывать частичный агонистический профиль бупренорфина, который может вызывать ускорение абстинентного синдрома у пациентов, зависимых от опиоидов, особенно при применении бупренорфина менее чем через 6 часов после последнего введения героина или других опиоидов короткого действия, или менее чем через 24 часа после приема последней дозы метадона. Симптомы абстиненции могут быть связаны с применением субоптимальных доз.

Риск передозировки или срыва лечения выше у пациентов, которые во время лечения бупренорфином продолжают самостоятельно лечить абстинентный синдром опиоидами, алкоголем или другими седативными и снотворными лекарственными средствами, особенно бензодиазепинами.

Зависимость

Бупренорфин является частичным агонистом опиоидных рецепторов, постоянное применение которого вызывает зависимость опиоидного типа. Прекращение лечения может привести к абстинентному синдрому, иногда отсроченному во времени.

Угнетение дыхания

Сообщалось о нескольких летальных случаях в результате развития угнетения дыхания при ненадлежащем применении бупренорфина или применении бупренорфина в комбинации с депрессантами ЦНС (другие опиоиды, бензодиазепины, этанол).

Нарушения дыхания, связанные со сном

Опиоиды могут вызывать нарушения дыхания, связанные со сном, включая центральную апноэ во сне и гипоксемию во сне. Риск развития центральной апноэ во сне является дозозависимым. Следует рассмотреть необходимость снижения общей дозы опиоидов для пациентов с центральной формой апноэ во сне.

Гепатиты, печеночные реакции

Как во время клинических исследований, так и в пострегистрационный период сообщалось о случаях острого поражения печени. Выявлен ряд нарушений — от транзиторного асимптоматического повышения уровней печеночных трансаминаз до печеночной недостаточности. Во многих случаях причиной или дополнительным фактором этого могли быть наличие ферментативных нарушений печени, инфицирование вирусом гепатита В или С, одновременное применение других потенциально гепатотоксичных лекарственных средств и постоянное внутривенное введение наркотиков. Эти основные факторы следует учитывать перед назначением бупренорфина и в течение всего периода лечения. При подозрении на печеночную реакцию неизвестной этиологии следует оценить, является ли бупренорфин причиной некроза печени или желтухи, и отменить лечение, как только это позволит клиническое состояние пациента. У всех пациентов следует регулярно проводить контроль функции печени.

Серотониновый синдром

Одновременное применение бупренорфина и других серотонинергических средств, таких как ингибиторы МАО, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, трициклические антидепрессанты, может привести к серотониновому синдрому — потенциально опасному для жизни состоянию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).

Если сопутствующее лечение другими серотонинергическими средствами клинически оправдано, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.

Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния, вегетативную нестабильность, нервно-мышечные нарушения и/или желудочно-кишечные симптомы.

При подозрении на серотониновый синдром следует рассмотреть возможность уменьшения дозы или прекращения терапии в зависимости от выраженности симптомов.

Бупренорфин может вызывать сонливость, которая усиливается другими средствами центрального действия, такими как алкоголь, транквилизаторы, седативные и снотворные лекарственные средства.

Бупренорфин может маскировать боль, являющуюся симптомом заболевания.

Бупренорфин может вызывать ортостатическую гипотензию.

Исследования на животных, как и клинический опыт, показали, что постоянное применение бупренорфина может вызывать опиоидную зависимость, но в меньшей степени, чем морфин. Следовательно, во время лечения очень важно учитывать все сопутствующие состояния, вести контроль и соблюдать назначенные дозы.

Спортсменов следует предупредить, что применение бупренорфина приводит к положительной реакции в антидопинговых тестах.

Меры безопасности при применении

Применение бупренорфина требует особой осторожности при наличии угнетения ЦНС, а также при применении пациентам, имеющим такие сопутствующие заболевания, как:

• бронхиальная астма или дыхательная недостаточность (при применении бупренорфина отмечались случаи угнетения дыхания, вызванного бупренорфином) (см. раздел «Противопоказания»);
• почечная недостаточность (20 % принятой дозы выводится почками, поэтому при почечной недостаточности почечная элиминация бупренорфина может замедляться);
• печеночная недостаточность (в этом случае печеночный метаболизм бупренорфина может изменяться) (см. раздел «Противопоказания»);
• черепно-мозговые травмы;
• повышенное внутричерепное давление;
• артериальная гипотензия;
• гипертрофия предстательной железы;
• стеноз/стриктура уретры;
• гипотиреоз, микседема;
• недостаточность коры надпочечников;
• токсический психоз;
• алкоголизм.

С особой осторожностью бупренорфин назначать на фоне применения ингибиторов моноаминоксидазы и других лекарственных средств, угнетающих ЦНС, пожилым пациентам и ослабленным пациентам при одновременном назначении средств, угнетающих дыхание. Необходимо более внимательно подбирать режим дозирования бупренорфина пациентам, принимающим ингибиторы СYР3А4. Поскольку ингибиторы СYР3А4 повышают концентрацию бупренорфина в плазме крови, может оказаться необходимым уменьшение дозы бупренорфина.

Стоматологические проблемы

Поступали сообщения о возникновении стоматологических проблем, включая серьезные, у пациентов, применяющих трансмукозальные лекарственные формы бупренорфина. В частности, сообщали о случаях кариеса (в том числе выраженного), разрушения зубов, дентальных абсцессов/инфекции, эрозии зубов, выпадения зубных пломб, переломов зубов и выпадения зубов (см. раздел «Побочные реакции»). Многие такие случаи регистрировались у пациентов, не имевших в анамнезе стоматологических проблем. Для лечения повреждений зубов, возникших, чаще всего прибегали к удалению зубов. Следует информировать пациентов, применяющих бупренорфин в форме сублингвальных таблеток, что для снижения риска повреждения зубов после полного растворения таблетки в полости рта необходимо сделать большой глоток воды, аккуратно прополоскать зубы и десны и проглотить воду; после этого нельзя чистить зубы в течение как минимум 1 часа для избежания механических повреждений зубов, которые могут возникнуть в результате чистки. Также следует информировать пациентов о необходимости регулярно проходить стоматологические осмотры на протяжении всего периода лечения бупренорфином, включая начальный этап лечения. При возникновении любых стоматологических проблем во время сублингвального применения бупренорфина следует как можно скорее обратиться к стоматологу.

Удлинение интервала QTc

Тщательные исследования влияния бупренорфина на функцию сердца продемонстрировали удлинение интервала QT на ≤ 15 мс на электрокардиограмме (ЭКГ). Наиболее вероятно, что этот эффект не опосредован каналами hERG. На основании имеющихся данных, маловероятно, что бупренорфин оказывает проаритмогенное действие при применении в качестве монотерапии пациентам без факторов риска. Неизвестен риск, связанный с одновременным применением бупренорфина и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT. Эту информацию следует учитывать при оценке соотношения польза/риск применения бупренорфина перед его назначением пациентам с такими факторами риска, как гипокалиемия, тяжелая гипомагниемия, брадикардия, недавно перенесенная фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность, применение препаратов наперстянки, выявленное удлинение интервала QT, синдром удлиненного интервала QT без клинических проявлений.

Из-за содержания лактозы препарат не следует принимать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

В связи с отсутствием достаточных данных о влиянии бупренорфина на беременных женщин его применение в этот период не рекомендуется. Применение бупренорфина в период беременности возможно только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Бупренорфин проникает в молоко животных. В высоких дозах бупренорфин снижает выделение молока. Женщинам, принимающим бупренорфин, кормить грудью не рекомендуется.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Особое внимание водителей автотранспорта и операторов механизмов следует обратить на риск развития сонливости, связанной с приемом препарата. Этот риск повышается при одновременном применении препарата с алкоголем или лекарственными средствами, угнетающими ЦНС.

Способ применения и дозы.

Лечение должно проводиться под наблюдением специалиста по лечению опиатной зависимости/наркомании. Результат лечения зависит от медикаментозной терапии, а также от медико-психологических и социально-образовательных мероприятий, направленных на постепенную адаптацию пациента. Сублингвальные таблетки бупренорфина предназначены для применения взрослым и детям в возрасте от 16 лет, давшим согласие на лечение наркомании.

Врач должен указывать в рецепте точную разовую дозу и схему лечения.

Применять сублингвально. При этом необходимо предупредить пациента, что прием под язык является единственным эффективным и безопасным способом применения лекарственного средства. Таблетку необходимо держать под языком до полного рассасывания. Таблетку нельзя глотать или разжевывать.

Наличие сублингвальных таблеток с различной дозировкой (0,4 мг, 2 мг и 8 мг) позволяет проводить необходимое титрование дозы.

В начале лечения бупренорфином врач должен учитывать возможность ускоренного появления абстинентного синдрома у пациентов с опиоидной зависимостью из-за частичного агонистического действия бупренорфина на опиоидные μ-рецепторы.

Начало терапии

Рекомендуемая начальная доза бупренорфина составляет от 0,8 мг до 4 мг, применяемая как однократная суточная доза. Дополнительную дозу бупренорфина от 2 мг до 4 мг можно применить один раз в сутки в зависимости от потребности конкретного пациента.

Пациенты, зависимые от опиоидов, не испытывающие симптомов абстиненции

В начале лечения первую дозу бупренорфина следует применить при появлении симптомов абстиненции, но не ранее чем через 6 часов после последнего приема опиоидов (например, героина, опиоидов короткого действия).

Пациенты, получающие метадон

Перед началом терапии бупренорфином дозу метадона следует уменьшить (максимально допустимая доза — 30 мг в сутки). Несмотря на это, бупренорфин может вызывать развитие абстинентного синдрома у пациентов, зависимых от метадона. Первую дозу бупренорфина этим пациентам следует применить при появлении симптомов абстиненции, но не ранее чем через 24 часа после последнего приема метадона.

Титрование дозы до установления поддерживающей дозы

Рекомендуется назначать двухнедельный курс бупренорфина, особенно в начале лечения.

Дозу бупренорфина следует постепенно увеличивать в зависимости от терапевтического эффекта, оказываемого лекарственным средством на состояние пациента. Средняя поддерживающая доза бупренорфина составляет 8 мг в сутки. Большинство пациентов не нуждаются в дозе, превышающей 16 мг в сутки, однако клинические исследования показали эффективность и безопасность сублингвального применения бупренорфина в дозах до 24 мг в сутки.

Корректировку дозы проводить в соответствии с результатами повторной оценки клинического состояния и достигнутой эффективности комплексного лечения пациента. Недостаточная стабилизация состояния пациента при применении бупренорфина в дозе 16 мг в сутки может быть связана с возможными сопутствующими психическими заболеваниями пациента или с неправильным приемом лекарственного средства. Это следует учитывать при определении дальнейшего комплекса лечебных мероприятий.

Снижение дозы и прекращение лечения

После достижения удовлетворительной стабилизации состояния пациента, с его согласия, поддерживающую суточную дозу бупренорфина можно снижать. Титрование дозы следует проводить постепенно, в отдельных благоприятных случаях — до полного прекращения заместительной поддерживающей терапии. При отмене лечения следует особое внимание уделять возможности возникновения симптомов абстиненции или рецидивов.

Дети.

Безопасность и эффективность применения бупренорфина пациентам в возрасте до 16 лет не установлены.

Передозировка.

В случае передозировки следует применять общие поддерживающие мероприятия, включая тщательный мониторинг дыхательной и сердечной деятельности пациента. Основным симптомом, требующим интенсивной терапии, является угнетение дыхания, которое может привести к остановке дыхания и летальному исходу. При возникновении рвоты необходимо принять меры для предотвращения аспирации рвотными массами.

Лечение

После проведения стандартных мероприятий неотложной терапии следует применить симптоматические меры по лечению угнетения дыхания. Необходимо обеспечить проходимость и вспомогательную или контролируемую вентиляцию дыхательных путей пациента. Пациента следует перевести в отделение реанимации. Рекомендуется применение опиоидного антагониста (в частности, налоксона), несмотря на то, что его эффективность в устранении угнетения дыхания, вызванного бупренорфином, может быть незначительной по сравнению с эффективностью его действия на эффекты полных агонистов. При определении продолжительности лечения передозировки необходимо учитывать, что бупренорфин оказывает продолжительное действие.

Побочные реакции.

Появление побочных реакций зависит от величины порога толерантности пациента, уровень которого выше у пациентов с наркотической зависимостью, чем у пациентов, не имеющих такой зависимости.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая высыпания на коже и слизистых оболочках, крапивницу, зуд, анафилактический шок, ангионевротический отек (отек Квинке), затруднение дыхания, диспноэ, бронхоспазм.

Психические расстройства: чувство тревоги, нервозность, галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: бессонница, сонливость, головная боль, головокружение, обморок.

Со стороны органа зрения: слезотечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: изменения на ЭКГ (удлинение интервала QT), синкопе, артериальная гипотензия (в том числе ортостатическая гипотензия), брадикардия, тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: ринорея, угнетение дыхания.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, запор, диарея, тошнота, рвота, боли в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы: при правильных условиях применения в отдельных случаях — повышение уровней печеночных трансаминаз и желтуха, обычно с доброкачественным клиническим течением, некроз печени, гепатит.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи, нарушение функции почек.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: повышенное потоотделение.

Местные реакции: разрушение зубов (включая кариес, переломы зубов, выпадение зубов).

Общие расстройства: бледность кожи, астения, абстинентный синдром, боль в спине, повышенная чувствительность к холоду, озноб.

В случаях неправильного внутривенного введения лекарственного средства сообщали о местных реакциях, иногда септических, а также о потенциально серьезном остром гепатите.

У пациентов с выраженной физической (соматической) наркотической зависимостью первые сублингвальные введения бупренорфина могут вызвать парадоксальную реакцию с развитием синдрома отмены, подобного налоксоновому.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Прошение к медицинским и фармацевтическим работникам, а также к пациентам или их законным представителям сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке https://aisf.dec.gov.ua для контроля соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 1 блистеру в пачке из картона.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Общество с дополнительной ответственностью «ИНТЕРХИМ».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 65025, г. Одесса, 21-й км Старокиевского шоссе, 40-А.