БУПРЕН® IC

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства БУПРЕН® ИС (BUPREN ИС)

Состав:

действующее вещество: buprenorphine;

1 таблетка содержит бупренорфина гидрохлорид (в пересчете на бупренорфин) 0,2 мг (0,0002 г) или 0,4 мг (0,0004 г);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, маннит (Е 421), крахмал картофельный, кислоты лимонной моногидрат, натрия цитрат, повидон, натрия крахмалгликолят (тип А), полиэтиленгликоль (макрогол), тальк, кальция стеарат; краситель понсо 4R (Е 124) – для дозировки 0,2 мг.

Лекарственная форма. Сублингвальные таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки бледно-розового (дозировка 0,2 мг) или белого (дозировка 0,4 мг) цвета, плоскоцилиндрической формы, с фаской; на одной поверхности таблетки нанесен товарный знак предприятия, на второй поверхности таблетки — риска.

Фармакотерапевтическая группа.

Анальгетики. Опиоиды. Производные орипавина. Бупренорфин.

Код АТХ N02A Е01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Бупренорфин — опиоидный анальгетик центрального действия. По механизму действия относится к группе частичных агонистов/антагонистов опиоидных рецепторов (μ- и κ-рецепторов). Связывание с μ-рецепторами настолько прочное, что бупренорфин подавляет действие других агонистов. В то же время собственная активность бупренорфина в отношении μ-рецепторов очень низкая, а в отношении κ-рецепторов — не проявляется. Активирует антиноцицептивную систему и таким образом нарушает межнейронную передачу болевых импульсов на различных уровнях центральной нервной системы (ЦНС), изменяет эмоциональную окраску боли. Продолжительность анальгезирующего действия больше, чем у морфина. Бупренорфин в меньшей степени, чем морфин, угнетает дыхательный центр. При длительном применении риск возникновения лекарственной зависимости значительно ниже, чем при применении морфина. Частичная агонистическая активность бупренорфина уменьшает его угнетающее влияние на сердечно-сосудистую и дыхательную деятельность, что повышает безопасность его применения.

Фармакокинетика.

При пероральном применении в тонком кишечнике и печени происходит пресистемный метаболизм бупренорфина с N-деалкилированием и глюкуроконъюгацией. Поэтому пероральное применение препарата нецелесообразно. При сублингвальном применении всасывание происходит очень медленно, биодоступность составляет от 35 до 55 %; бупренорфин равномерно распределяется в тканях организма, проникает через гематоэнцефалический барьер. Начало действия после сублингвального применения отмечается через 30 минут, максимальная концентрация в плазме крови — через 90 минут; связывание с белками плазмы крови достигает 96 %. Зависимость «максимальная доза — концентрация» остаётся линейной в интервале доз от 2 мг до 16 мг. После всасывания бупренорфина наступает фаза быстрого распределения, период полувыведения составляет от 2 до 5 часов.

Бупренорфин метаболизируется преимущественно в печени путём 14-N-деалкилирования до 14-N-дезалкилбупренорфина (норбупренорфина) с участием CYP3A4, а также путём глюкуроконъюгации исходной молекулы и деалкилированного метаболита. Норбупренорфин является μ-агонистом со слабой собственной активностью.

Элиминация бупренорфина имеет би- или триэкспоненциальный характер; продолжительность фазы элиминации — от 20 до 25 часов — обусловлена реабсорбцией бупренорфина в кишечнике после гидролиза конъюгированных метаболитов, а также высоким уровнем липофильности молекулы бупренорфина. Элиминация бупренорфина (около 80 %) происходит преимущественно с калом вследствие билиарной экскреции глюкуроконъюгированных метаболитов, остальная часть препарата выводится с мочой.

Клинические характеристики.

Показания.

Острый и хронический болевой синдром высокой интенсивности (у онкологических больных, после хирургических вмешательств, при инфаркте миокарда, ожогах, почечной колике).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к бупренорфину и другим компонентам лекарственного средства, нарушения функции дыхания, сердечная недостаточность, печеночная и почечная недостаточность, черепно-мозговые травмы, острая алкогольная интоксикация, опиоидная зависимость.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Алкоголь

Этанол усиливает седативное действие бупренорфина. Бупренорфин не следует принимать одновременно с алкогольными напитками или лекарственными средствами, содержащими этанол.

Сопутствующее применение лекарственных средств, которое необходимо учитывать

Бензодиазепины

Одновременное применение бупренорфина с бензодиазепинами связано с риском летального исхода вследствие дыхательной недостаточности, ассоциированной с нарушениями функционирования ЦНС. Необходимо индивидуально титровать дозу и тщательно контролировать состояние пациента. Следует учитывать риск злоупотребления лекарственным средством.

Другие депрессанты ЦНС

Другие производные опиоидов (анальгетики, противокашлевые средства), некоторые антидепрессанты, антигистаминные средства (блокаторы Н1-рецепторов), барбитураты, небензодиазепиновые анксиолитики, нейролептики, клонидин и аналогичные лекарственные средства при одновременном применении с бупренорфином вызывают усиление угнетения ЦНС.

Серотонинергические лекарственные средства

Бупренорфин следует осторожно применять в комбинации с серотонинергическими лекарственными средствами, такими как ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, трициклические антидепрессанты, поскольку повышается риск развития серотонинового синдрома — потенциально опасного для жизни состояния (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

По опыту применения морфина известно о возможном усилении эффекта опиоидов при применении в комбинации с ингибиторами МАО.

На данный момент значимого взаимодействия бупренорфина с кокаином не выявлено.

Бупренорфин метаболизируется CYP3A4.

Ингибиторы СYР3А4

Исследование взаимодействия между бупренорфином и кетоконазолом (мощный ингибитор CYP3A4) показало увеличение показателей Cmax и AUC (площадь под кривой «концентрация – время») бупренорфина (примерно на 70 и 50 % соответственно) и в меньшей степени — норбупренорфина. При одновременном применении бупренорфина и кетоконазола состояние пациента следует тщательно контролировать, а в начале лечения кетоконазолом дозу бупренорфина следует уменьшить наполовину. Дальнейшее титрование дозы бупренорфина следует проводить по клиническим показаниям. Таким образом, применение бупренорфина в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4 [такими как гестоден, тролеандомицин, азольные противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол), ингибиторы ВИЧ-протеазы (ритонавир, индинавир, саквинавир)] может привести к повышению плазменных концентраций бупренорфина и норбупренорфина. Поэтому в начале лечения ингибиторами СYР3А4 следует рассмотреть необходимость снижения дозы бупренорфина.

Индукторы СYР3А4

Взаимодействие между бупренорфином и индукторами CYP3A4 не изучалось, поэтому рекомендуется тщательный контроль за пациентами, которые одновременно с бупренорфином принимают индукторы СYР3А4 (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин или рифампицин). Применение этих лекарственных средств может ускорить метаболизм бупренорфина, поэтому пациентам, жалующимся на снижение эффективности бупренорфина, дозу бупренорфина следует повысить.

Особенности применения.

Врач, назначающий лечение, должен информировать пациентов о правильном применении лекарственного средства.

Выход

Под выходом понимается попадание бупренорфина на нелегальный рынок как от пациентов, так и от лиц, получивших это лекарственное средство путем кражи у пациента или в аптеке. Выход может привести к появлению новых зависимых лиц, которые используют бупренорфин как первичное лекарственное средство, что вызывает привыкание, с риском передозировки, распространения вирусных инфекций, передающихся с кровью, угнетения дыхания и поражения печени.

Угнетение дыхания

Сообщалось о нескольких случаях летального исхода вследствие развития угнетения дыхания при неправильном применении бупренорфина или применении бупренорфина в комбинации с депрессантами ЦНС (другие опиоиды, бензодиазепины, этанол).

Нарушения дыхания, связанные со сном

Опиоиды могут вызывать нарушения дыхания, связанные со сном, включая центральное апноэ во сне и гипоксемию во сне. Риск развития центрального апноэ во сне является дозозависимым. Следует рассмотреть необходимость снижения общей дозы опиоидов у пациентов с центральной формой апноэ во сне.

Гепатиты, печеночные реакции

Как во время клинических исследований, так и в пострегистрационный период сообщалось о случаях острого поражения печени. Отмечено ряд нарушений — от транзиторного асимптоматического повышения уровней печеночных трансаминаз до печеночной недостаточности. Во многих случаях причиной или дополнительным фактором этого могла быть наличие ферментных нарушений печени, инфицирование вирусом гепатита В или С, одновременное применение других потенциально гепатотоксических лекарственных средств. Эти основные факторы следует учитывать перед назначением бупренорфина и в течение всего периода лечения. При подозрении на печеночную реакцию неизвестной этиологии следует оценить, является ли бупренорфин причиной некроза печени или желтухи, и отменить лечение, если это позволит клиническое состояние пациента. У всех пациентов следует регулярно проводить контроль функции печени.

Серотониновый синдром

Одновременное применение бупренорфина и других серотонинергических средств, таких как ингибиторы МАО, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, трициклические антидепрессанты, может привести к серотониновому синдрому — потенциально опасному для жизни состоянию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).

Если сопутствующая терапия другими серотонинергическими средствами клинически оправдана, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.

Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния, вегетативную нестабильность, нервно-мышечные нарушения и/или желудочно-кишечные симптомы.

При подозрении на серотониновый синдром следует рассмотреть возможность уменьшения дозы или прекращения терапии в зависимости от выраженности симптомов.

Бупренорфин может вызывать сонливость, которая усиливается другими средствами центрального действия, такими как алкоголь, транквилизаторы, седативные и снотворные лекарственные средства.

Бупренорфин может вызвать ортостатическую гипотензию.

Исследования на животных, а также клинический опыт показали, что постоянное применение бупренорфина может вызывать опиоидную зависимость, но в меньшей степени, чем морфин. Отмена лекарственного средства может привести к абстинентному синдрому, иногда отсроченному во времени. Следовательно, при лечении очень важно учитывать все окружающие условия, осуществлять контроль и соблюдать назначенные дозы.

Спортсменов следует предупредить, что применение бупренорфина приводит к положительному результату в антидопинговых тестах.

Меры безопасности при применении

Применение бупренорфина требует особой осторожности при наличии угнетения ЦНС, а также при назначении пациентам, имеющим такие сопутствующие заболевания, как:

• бронхиальная астма (при применении бупренорфина отмечались случаи угнетения дыхания, вызванного бупренорфином);
• повышенное внутричерепное давление;
• артериальная гипотензия;
• гипертрофия предстательной железы;
• стеноз/стриктура уретры;
• гипотиреоз, микседема;
• недостаточность коры надпочечников;
• токсический психоз;
• алкоголизм.

Пациентам пожилого возраста, а также пациентам с нарушением функции печени и почек, у которых замедленное выведение бупренорфина может приводить к его накоплению в организме и усилению седативного эффекта, следует назначать лекарственное средство в меньших дозах.

С особой осторожностью назначать на фоне применения ингибиторов моноаминоксидазы и других лекарственных средств, угнетающих ЦНС, пациентам пожилого возраста и ослабленным пациентам при одновременном назначении средств, угнетающих дыхание. Необходимо более внимательно подбирать режим дозирования бупренорфина пациентам, которые принимают ингибиторы СYР3А4. Поскольку ингибиторы СYР3А4 повышают концентрацию бупренорфина в плазме крови, может возникнуть необходимость в снижении дозы бупренорфина.

Стоматологические проблемы

Поступали сообщения о возникновении стоматологических проблем, в том числе серьезных, у пациентов, применяющих трансмукозальные лекарственные формы бупренорфина. В частности, сообщалось о случаях кариеса (в том числе выраженного), разрушения зубов, дентальных абсцессов/инфекции, эрозии зубов, выпадения зубных пломб, переломов зубов и выпадения зубов (см. раздел «Побочные реакции»). Многие такие случаи регистрировались у пациентов, не имевших в анамнезе стоматологических проблем. Для лечения повреждений зубов, возникших, чаще всего прибегали к удалению зубов. Следует информировать пациентов, применяющих бупренорфин в форме сублингвальных таблеток, что для снижения риска повреждения зубов после полного растворения таблетки в полости рта необходимо сделать большой глоток воды, аккуратно прополоскать зубы и десны и проглотить воду; после этого нельзя чистить зубы в течение как минимум 1 часа, чтобы избежать механических повреждений зубов, которые могут возникнуть вследствие чистки. Также следует информировать пациентов о необходимости регулярно проходить стоматологические осмотры в течение всего периода лечения бупренорфином, в том числе на начальном этапе лечения. При возникновении любых стоматологических проблем во время сублингвального применения бупренорфина следует как можно скорее обратиться к стоматологу.

Удлинение интервала QTc

Тщательные исследования влияния бупренорфина на функцию сердца продемонстрировали удлинение интервала QT на ≤ 15 мс на электрокардиограмме (ЭКГ). Наиболее вероятно, что этот эффект не опосредован через hERG-каналы. Исходя из имеющихся данных, маловероятно, что бупренорфин оказывает проаритмогенное действие при применении в качестве монотерапии пациентам без факторов риска. Неизвестен риск, связанный с одновременным применением бупренорфина и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT. Эту информацию следует учитывать при оценке соотношения польза/риск применения бупренорфина перед его назначением пациентам с такими факторами риска, как гипокалиемия, тяжелая гипомагниемия, брадикардия, недавно перенесенная фибрилляция предсердий, применение препаратов наперстянки, выявленное удлинение интервала QT, синдром удлиненного интервала QT без клинических проявлений.

Из-за содержания лактозы лекарственное средство не следует применять пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Лекарственное средство дозировкой 0,2 мг содержит краситель, который может вызывать аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления грудью.

На данный момент недостаточно клинических данных для оценки безопасности применения бупренорфина в период беременности, поэтому его применение в этот период не рекомендуется.

Бупренорфин проникает в грудное молоко, а в высоких дозах — угнетает лактацию. Женщинам, принимающим бупренорфин, кормить грудью не рекомендуется.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Особое внимание водителей автотранспорта и операторов механизмов следует обратить на риск развития сонливости, связанной с приемом лекарственного средства. Этот риск повышается при одновременном применении лекарственного средства с алкоголем или лекарственными средствами, угнетающими ЦНС.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство назначать взрослым и детям в возрасте от 16 лет.

Применять сублингвально. Таблетку не следует глотать и не надо разжёвывать. Таблетку необходимо держать под языком до полного рассасывания.

Для лечения болевого синдрома лекарственное средство применять в дозе 0,2–0,4 мг с интервалом 6–8 часов. Дозы бупренорфина устанавливают индивидуально в зависимости от интенсивности боли и индивидуальной чувствительности пациента. При необходимости дозу можно увеличить. Максимальная суточная доза – 1,6 мг. Продолжительность лечения зависит от состояния пациента, характера и длительности болевого синдрома.

Дети.

В связи с ограниченностью данных по применению бупренорфина детям в возрасте до 16 лет применение лекарственного средства в этой популяции пациентов не рекомендуется.

Передозировка.

При сублингвальном применении передозировка маловероятна. В случае передозировки могут появляться тошнота, рвота, сонливость, головокружение, галлюцинации, угнетение дыхания (возможно только при значительном превышении терапевтических доз), крапивница.

Лечение. В случае передозировки следует применять общие поддерживающие мероприятия, включая тщательный мониторинг дыхательной и сердечной деятельности пациента. Основным симптомом, требующим интенсивной терапии, является угнетение дыхания, которое может привести к остановке дыхания и летальному исходу. Необходимо обеспечить проходимость дыхательных путей и провести вспомогательную или контролируемую вентиляцию. Пациента следует перевести в реанимационное отделение. Рекомендуется применение опиоидного антагониста (в частности, налоксона), несмотря на то, что его эффективность в устранении угнетения дыхания, вызванного бупренорфином, может быть незначительной по сравнению с эффективностью его действия на эффекты полных агонистов. При определении продолжительности лечения передозировки необходимо учитывать, что бупренорфин оказывает продолжительное действие.

Побочные реакции.

Появление побочных реакций зависит от величины порога толерантности пациента, уровень которого выше у наркозависимых пациентов, чем у пациентов, не имеющих наркотической зависимости.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая высыпания на коже и слизистых оболочках, крапивницу, зуд, анафилактический шок, ангионевротический отек (отек Квинке), затруднение дыхания, одышку, бронхоспазм.

Психические нарушения: чувство тревоги, нервозность, галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: бессонница, сонливость, головная боль, головокружение, обморок.

Со стороны органа зрения: слезотечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: изменения на ЭКГ (удлинение интервала QT), синкопе, артериальная гипотензия (в том числе ортостатическая гипотензия), брадикардия, тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: ринорея, угнетение дыхания.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, запор, диарея, тошнота, рвота, боли в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы: при правильных условиях применения в отдельных случаях — повышение уровней печеночных трансаминаз и желтуха, обычно с доброкачественным клиническим течением, некроз печени, гепатит.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи, нарушение функции почек.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: повышенное потоотделение.

Местные реакции: разрушение зубов (включая кариес, переломы зубов, выпадение зубов).

Общие нарушения: бледность кожи, астения, абстинентный синдром, боль в спине, повышенная чувствительность к холоду, озноб.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям рекомендуется сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке https://aisf.dec.gov.ua для контроля соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 1 блистеру в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Общество с дополнительной ответственностью «ИНТЕРХИМ».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 65025, г. Одесса, 21-й км Старокиевского шоссе, 40-А.