АСТАТОР 10

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АСТАТОР 10

Состав:

действующее вещество: montelukast;

1 таблетка содержит монтелукаста натрия, эквивалентное монтелукасту 10 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, аспартам (Е 951), ароматизатор вишневый, оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172), стеарат магния.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки светло-коричневого цвета (допускаются вкрапления оранжевого цвета) с риской деления с обеих сторон таблетки.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Блокаторы лейкотриеновых рецепторов.

Код АТХ R03D C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цистеинил-лейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) являются мощными эйкозаноидами воспаления, выделяющимися различными клетками, включая тучные клетки и эозинофилы. Эти важные проастматические медиаторы связываются с цистеинил-лейкотриеновыми рецепторами (CysLT), присутствующими в дыхательных путях человека (включая миоциты гладкой мускулатуры и макрофаги в дыхательных путях), а также другими клетками воспаления (включая эозинофилы и некоторые миелоидные стволовые клетки). Наличие рецепторов CysLT имеет отношение к патофизиологии астмы и аллергического ринита. При астме лейкотриен-опосредованные эффекты включают бронхоспазм, секрецию мокроты, проницаемость сосудов и увеличение количества эозинофилов. При аллергическом рините после экспозиции аллергеном CysLT выделяется из носовой слизистой оболочки в обеих фазах (ранней и поздней) и проявляется симптомами аллергического ринита. При интраназальной пробе с CysLT было продемонстрировано увеличение резистентности воздушных носовых ходов и симптомов назальной обструкции.

Монтелукаст при пероральном применении является активным соединением, которое с высокой селективностью и химическим сродством связывается с CysLT1-рецепторами. Монтелукаст вызывает значительную блокировку цистеинил-лейкотриеновых рецепторов дыхательных путей, что подтверждено его способностью ингибировать бронхоконстрикцию у астматических пациентов, вызванную вдыханием LTD4. Даже низкая доза 5 мг вызывает значительную блокаду стимулированной LTD4 бронхоконстрикции. Монтелукаст вызывает бронходилатацию в течение 2 часов после перорального применения; этот эффект был аддитивным к бронходилатации, вызванной β-агонистами.

Лечение монтелукастом подавляет бронхоспазм как на ранней, так и на поздней стадии, снижая реакцию на антигены. Монтелукаст по сравнению с плацебо уменьшает количество эозинофилов периферической крови у взрослых пациентов и детей. В ходе исследований показано, что прием монтелукаста значительно уменьшал количество эозинофилов в дыхательных путях (по измерениям мокроты) и периферической крови и улучшает клинический контроль астмы.

В ходе исследований с участием взрослых монтелукаст в дозе 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо продемонстрировал значительное улучшение показателя утреннего ОФВ1 (изменение от исходного на 10,4 % и 2,7 % соответственно), утренней пиковой скорости выдоха (УПСВ) (изменение от исходного на 24,5 л/мин и 3,3 л/мин соответственно) и достоверное уменьшение общего применения β-агонистов (изменение от исходного на –26,1 % и –4,6 % соответственно). Улучшение сообщаемых пациентами показателей дневных и ночных симптомов астмы было достоверно лучше, чем для плацебо.

Исследования с участием взрослых продемонстрировали способность монтелукаста дополнять клинический эффект ингаляционных кортикостероидов (изменение (%) исходного показателя для ингаляционного беклометазона плюс монтелукаст по сравнению с беклометазоном соответственно для ОФВ1: 5,43 % и 1,04 %; применение β-агонистов: –8,70 % и 2,64 %). По сравнению с ингаляционным беклометазоном (200 мкг 2 раза в сутки, спейсерное устройство) монтелукаст продемонстрировал более быструю начальную ответную реакцию, хотя в течение 12-недельного исследования беклометазон приводил к более выраженному среднему терапевтическому эффекту (% изменения исходного показателя для монтелукаста по сравнению с беклометазоном соответственно для ОФВ1: 7,49 % и 13,3 %; применение β-агониста: –28,28 % и –43,89 %). Однако по сравнению с беклометазоном у большего количества пациентов, получавших лечение монтелукастом, достигнут подобный клинический ответ (т.е. у 50 % пациентов, получавших лечение беклометазоном, достигнуто улучшение ОФВ1 примерно на 11 % и более по сравнению с исходным, тогда как у 42 % пациентов, получавших лечение монтелукастом, достигнуто такой же ответ).

Для оценки монтелукаста как средства для симптоматического лечения сезонного аллергического ринита у пациентов в возрасте от 15 лет с астмой и сопутствующим сезонным аллергическим ринитом было проведено клиническое исследование. В этом исследовании было продемонстрировано, что монтелукаст в таблетках при приеме в дозе 10 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо демонстрировал статистически значимое улучшение среднесуточного показателя симптомов ринита. Среднесуточный показатель симптомов ринита является средней величиной, полученной при оценке назальных симптомов в дневное время (средняя заложенность носа, ринорея, чихание, зуд в носу) и в ночное время (средняя заложенность носа при пробуждении, трудности при засыпании и частота ночных пробуждений). По сравнению с применением плацебо были получены значительно лучшие результаты общей оценки лечения аллергического ринита пациентами и врачами. Оценка эффективности такого лечения при астме не была основной целью этого исследования.

В ходе 8-недельного исследования с участием детей в возрасте от 6 до 14 лет монтелукаст в дозе 5 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо достоверно улучшал респираторную функцию (изменение от исходного показателя ОФВ1: 8,71 % по сравнению с 4,16 %, изменение показателя утренней ПСВ: 27,9 л/мин по сравнению с 17,8 л/мин) и снижал частоту применения β-агонистов по требованию (изменение от исходного показателя на –11,7 % по сравнению с +8,2 %).

Достоверное уменьшение бронхоспазма, связанного с физической нагрузкой (БФН), было продемонстрировано в ходе 12-недельного исследования у взрослых (максимальное снижение ОФВ1 22,33 % для монтелукаста по сравнению с 32,40 % для плацебо; время до восстановления в пределах 5 % от исходного ОФВ1 44,22 мин по сравнению с 60,64 мин). Этот эффект наблюдался в течение 12-недельного периода исследования. Снижение БФН также было продемонстрировано в ходе короткого исследования с участием детей в возрасте от 6 до 14 лет (максимальное снижение ОФВ1 18,27 % по сравнению с 26,11 %; время до восстановления в пределах 5 % от исходного ОФВ1 17,76 мин по сравнению с 27,98 мин). Эффект в обоих исследованиях был продемонстрирован в конце интервала при приеме один раз в сутки.

У пациентов с чувствительностью к аспирину, получавших текущую терапию ингаляционными и/или пероральными кортикостероидами, лечение монтелукастом по сравнению с плацебо приводило к значительному улучшению контроля астмы (изменение исходного показателя ОФВ1 составляет 8,55 % против –1,74 % и изменение от исходного в снижении общего применения β-агониста –27,78 % против 2,09 %).

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального приема монтелукаст быстро и практически полностью абсорбируется. У взрослых при приеме натощак таблеток в дозе 10 мг максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается через 3 часа (Тmax). Средняя биодоступность составляет 64 %. Прием обычной пищи не влияет на Cmax в плазме крови и биодоступность таблеток. Безопасность и эффективность были продемонстрированы в ходе исследований в группах, где таблетки 10 мг принимали независимо от приема пищи.

Для жевательных таблеток по 5 мг показатель Cmax у взрослых достигался через 2 часа после приема натощак. Средняя биодоступность при пероральном применении составляет 73 % и снижается до 63 % при приеме со стандартной пищей.

Распределение

Более 99 % монтелукаста связывается с белками плазмы крови. Объем распределения монтелукаста в стационарной фазе в среднем составляет от 8 до 11 л. При исследовании меченого радиоизотопом монтелукаста прохождение через гематоэнцефалический барьер было минимальным. Во всех других тканях концентрации меченого радиоизотопом препарата через 24 часа после приема дозы также оказались минимальными.

Метаболизм

Монтелукаст активно метаболизируется. В ходе исследований с применением терапевтических доз концентрации метаболитов монтелукаста в стационарном состоянии плазмы крови у взрослых и пациентов детского возраста не определяются.

Цитохром Р450 2С8 является основным ферментом в метаболизме монтелукаста. Кроме того, цитохромы CYP 3A4 и 2С9 играют незначительную роль в метаболизме монтелукаста, хотя итраконазол (ингибитор CYP 3А4) не изменял фармакокинетические показатели монтелукаста у здоровых добровольцев, получавших 10 мг монтелукаста в сутки.

В ходе исследований in vitro с использованием микросом печени человека доказано, что цитохромы Р450 3А4, 2А6 и 2С9 участвуют в метаболизме монтелукаста. На основании результатов последующих исследований микросом печени человека in vitro показано, что в терапевтических концентрациях монтелукаст не подавляет цитохромы Р450 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6. Участие метаболитов в терапевтическом действии монтелукаста минимально.

Выведение

Клиренс монтелукаста из плазмы крови здоровых взрослых добровольцев в среднем составляет 45 мл/мин. После пероральной дозы меченого изотопом монтелукаста 86 % выводится с калом в течение 5 дней и менее 0,2 % — с мочой. В совокупности с биодоступностью монтелукаста при пероральном назначении этот факт указывает на то, что его метаболиты почти полностью выводятся с желчью.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Для пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Исследования для пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Поскольку монтелукаст и его метаболиты выводятся с желчью, коррекция дозы для пациентов с почечной недостаточностью не считается необходимой. Данных о характере фармакокинетики монтелукаста у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлда-Пью) нет.

При приеме больших доз монтелукаста (в 20 и 60 раз превышающих дозу, рекомендованную для взрослых) наблюдалось снижение концентрации теофиллина в плазме крови. Этот эффект не наблюдается при приеме рекомендованной дозы 10 мг 1 раз в сутки.

Клинические характеристики.

Показания.

Дополнительная терапия бронхиальной астмы у пациентов с персистирующей астмой от лёгкой до средней степени тяжести, недостаточно контролируемой ингаляционными кортикостероидами, а также при недостаточном клиническом контроле астмы с помощью β-агонистов короткого действия, применяемых по необходимости. Симптоматическое лечение сезонного аллергического ринита у больных бронхиальной астмой.

Профилактика астмы, доминирующим компонентом которой является бронхоспазм, индуцированный физической нагрузкой.

Облегчение симптомов сезонного и круглогодичного аллергического ринита. Риски возникновения психоневрологической симптоматики у пациентов с аллергическим ринитом могут превышать пользу от применения монтелукаста, поэтому монтелукаст следует применять в качестве резервного препарата у пациентов с неадекватным ответом или непереносимостью альтернативной терапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к каждому из компонентов препарата. Детский возраст до 15 лет (для дозы 10 мг).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Астатор 10 можно назначать вместе с другими препаратами для профилактики или длительного лечения астмы. При изучении взаимодействия между лекарственными средствами рекомендованная клиническая доза монтелукаста не оказывала значимого клинического влияния на фармакокинетику следующих препаратов: теофиллин, преднизон, преднизолон, пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол/норэтинон 35/1), терфенадин, дигоксин и варфарин.

У пациентов, одновременно принимавших фенобарбитал, площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) для монтелукаста снижалась приблизительно на 40 %. Поскольку монтелукаст метаболизируется изоферментами СYP 3А4, 2С8 и 2С9, следует соблюдать осторожность, особенно у детей, при одновременном назначении монтелукаста с индукторами СYP 3А4, 2С8 и 2С9, например фениотином, фенобарбиталом и рифампицином.

Исследования in vitro показали, что монтелукаст является мощным ингибитором CYP 2C8. Однако данные клинических исследований взаимодействия лекарственных средств, включавших монтелукаст и розиглитазон (маркерный субстрат; препарат, метаболизирующийся с помощью CYP 2C8), показали, что монтелукаст не является ингибитором CYP 2C8 in vivo. Таким образом, монтелукаст значительно не влияет на метаболизм препаратов, метаболизирующихся с помощью этого фермента (например, паклитаксел, розиглитазон и репаглидин).

При in vitro исследованиях установлено, что монтелукаст является субстратом CYP 2C8 и в меньшей степени — 2C9 и 3A4. В ходе клинического исследования взаимодействия лекарственных средств с применением монтелукаста и гемфиброзила (ингибитора CYP 2C8 и 2С9) гемфиброзил повышал системную экспозицию монтелукаста в 4,4 раза. При одновременном применении с гемфиброзилом или другими мощными ингибиторами CYP 2C8 коррекция дозы монтелукаста не требуется, однако врач должен учитывать повышенный риск возникновения побочных реакций.

По результатам in vitro исследований, клинически значимые взаимодействия с менее мощными ингибиторами CYP 2C8 (например, с триметопримом) не ожидаются. Одновременное применение монтелукаста с итраконазолом, сильным ингибитором CYP 3A4, не приводило к существенному повышению системной экспозиции монтелукаста.

Особенности применения.

Пациентов необходимо предупредить, что Астатор 10 для перорального применения не следует использовать для купирования острых приступов астмы. Рекомендуется продолжать лечение обычными соответствующими препаратами для купирования приступов. При остром приступе следует применять ингаляционные β-агонисты короткого действия. Пациентам необходимо как можно скорее проконсультироваться с врачом, если им требуется большее, чем обычно, количество ингаляций β-агонистами короткого действия.

Не следует резко заменять терапию ингаляционными или пероральными кортикостероидами на терапию монтелукастом.

Отсутствуют данные, подтверждающие возможность уменьшения дозы пероральных кортикостероидов при одновременном применении монтелукаста.

Сообщалось о возникновении психоневрологических реакций, таких как изменения поведения, депрессия и склонность к суициду, у пациентов всех возрастных групп, принимавших монтелукаст (см. раздел «Побочные реакции»). Проявления могут быть серьезными и сохраняться, если лечение не прекратить. Поэтому применение монтелукаста следует прекратить, если возникают психоневрологические симптомы.

Пациенты и/или лица, осуществляющие уход, должны быть внимательны к возникновению психоневрологических реакций и информировать своего врача о появлении изменений в поведении.

В отдельных случаях у пациентов, получающих противовоспалительные средства при астме, включая монтелукаст, может наблюдаться системная эозинофилия, иногда в сочетании с клиническими проявлениями васкулита, так называемый синдром Чарга-Страуса (аллергический гранулематозный васкулит), лечение которого проводится с помощью системной кортикостероидной терапии. Такие случаи, как правило (но не всегда), были связаны со снижением или отменой терапии кортикостероидами. Вероятность того, что антагонисты лейкотриеновых рецепторов могут быть связаны с появлением синдрома Чарга-Страуса, невозможно ни опровергнуть, ни подтвердить, поэтому врачей необходимо предупредить о возможности возникновения у пациентов эозинофилии, васкулитной сыпи, ухудшения легочной симптоматики, осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и/или нейропатии. Пациентам, у которых развиваются вышеуказанные симптомы, необходимо пройти повторное обследование, а схему их лечения следует пересмотреть.

Лечение монтелукастом не позволяет пациентам с аспирин-зависимой астмой применять аспирин или другие нестероидные противовоспалительные средства.

Астатор 10 содержит аспартам, который является источником фенилаланина. Пациентам с фенилкетонурией необходимо учитывать, что 1 таблетка 10 мг содержит фенилаланин в количестве, эквивалентном дозе фенилаланина 1,685 мг.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность.

Исследования на животных не выявили вредного влияния на беременность или эмбриональное/фетальное развитие.

Имеющиеся данные опубликованных проспективных и ретроспективных когортных исследований применения монтелукаста у беременных женщин, оценивающих значимые врожденные пороки у детей, не установили риска, связанного с применением лекарственного средства. Имеющиеся исследования имеют методологические ограничения, включая небольшой размер выборки, в некоторых случаях ретроспективный сбор данных и несопоставимые группы сравнения.

Астатор 10 следует применять в период беременности только при явной необходимости.

Грудное вскармливание. Исследования на крысах показали, что монтелукаст проникает в молоко. Неизвестно, проникает ли монтелукаст в грудное молоко женщин.

Астатор 10 можно применять в период грудного вскармливания только в том случае, если это считается абсолютно необходимым.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не ожидается влияние монтелукаста на способность управлять автомобилем или другими механизмами. Однако очень редко сообщалось о головокружении или сонливости.

Способ применения и дозы.

Препарат применяют взрослым и детям в возрасте от 15 лет. Пациентам с астмой или астмой и сопутствующим сезонным аллергическим ринитом назначают по 1 таблетке 10 мг 1 раз в сутки вечером. Для облегчения симптомов аллергического ринита время приема подбирают индивидуально.

Общие рекомендации.

Терапевтическое действие препарата в отношении контроля астматических параметров сохраняется в течение суток. Прием препарата не связан с приемом пищи. Пациентам следует рекомендовать продолжать прием препарата, даже если астма находится под контролем, а также во время обострения астматического состояния. Не следует принимать препарат одновременно с лекарственными средствами, которые также содержат монтелукаст.

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста, а также для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени или почечной недостаточностью не требуется. Данные о коррекции дозы для пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности отсутствуют. Дозировка препарата одинакова для пациентов мужского и женского пола.

Применение лекарственного средства Астатор 10 в зависимости от другого лечения астмы. Препарат можно добавлять к уже проводимой терапии пациента.

Ингаляционные кортикостероиды

Астатор 10 можно применять в качестве дополнительной терапии пациентам, у которых ингаляционные кортикостероиды в сочетании с β-агонистами короткого действия, применяемыми по необходимости, не обеспечивают удовлетворительного клинического контроля заболевания.

Не следует резко заменять ингаляционные кортикостероиды препаратом Астатор 10 (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Применять детям в возрасте от 15 лет. Детям в возрасте до 15 лет следует применять препарат в виде жевательных таблеток.

Передозировка.

Специфической информации о лечении передозировки препаратом не имеется.

При длительных исследованиях у пациентов с хронической астмой монтелукаст назначали в дозах до 200 мг/сут в течение 22 недель взрослым пациентам, а при кратковременных исследованиях — до 900 мг/сут в течение примерно одной недели; при этом клинически значимых побочных реакций не наблюдалось.

При постмаркетинговом применении и в ходе клинических исследований поступали сообщения о случаях острой передозировки препарата, включая прием взрослыми и детьми доз, превышающих 1000 мг (примерно 61 мг/кг, ребенок в возрасте 42 месяцев). Полученные клинические и лабораторные данные соответствовали профилю безопасности препарата у взрослых пациентов и детей. В большинстве случаев нежелательных явлений не отмечалось. Наиболее часто наблюдались побочные эффекты, соответствующие профилю безопасности препарата, и включали боль в животе, сонливость, жажду, головную боль, рвоту и психомоторную гиперактивность.

Неизвестно, выводится ли монтелукаст с помощью перитонеального диализа или гемодиализа.

Побочные реакции.

Монтелукаст оценивали во время клинических исследований:

• таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг – приблизительно у 4000 пациентов с астмой в возрасте от 15 лет;
• таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг – приблизительно у 400 пациентов с астмой и сезонным аллергическим ринитом в возрасте от 15 лет;
• таблетки жевательные по 5 мг – приблизительно у 1750 пациентов с астмой в возрасте от 6 до

14 лет.

В ходе клинических исследований о нижеперечисленных побочных реакциях сообщали часто (от ≥ 1/100 до < 1/10) у пациентов, получавших лечение монтелукастом, а также с более высокой частотой, чем у пациентов, получавших плацебо.

Таблица 1

Во время клинических исследований при длительном лечении небольшого количества взрослых пациентов в течение 2 лет и детей в возрасте от 6 до 14 лет в течение 12 месяцев профиль безопасности не изменялся.

Постмаркетинговый период

Побочные реакции, о которых сообщали в постмаркетинговый период, указаны по классам систем органов и с использованием специальных терминов в таблице 2. Частота установлена по данным соответствующих клинических исследований.

Таблица 2

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Торрент Фармасьютикалс Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Индрод Плант, Вилл. Индрод, Талука Кади, Район Мехсана, Гуджарат, 382721, Индия.