АПРО

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АПРО (APRO)

Состав:

действующее вещество: апрепитант;

1 капсула твердая содержит 80 мг или 125 мг апрепитанта;

вспомогательные вещества: сахароза, целлюлоза микрокристаллическая (сфера 500) (Е 460), гидроксипропилцеллюлоза (Е 463), натрия лаурилсульфат;

оболочка капсулы по 80 мг – желатин, диоксид титана (Е 171);

оболочка капсулы по 125 мг – желатин, диоксид титана (Е 171); оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 80 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы размера 2 с белым корпусом и колпачком, содержащие гранулы от белого до почти белого цвета;

капсулы по 125 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы размера 1 с белым корпусом и розовым колпачком, содержащие гранулы от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на пищеварительную систему и обмен веществ. Противорвотные средства и препараты, устраняющие тошноту. Другие противорвотные средства.

Код АТХ А04А D12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Апрепитант является селективным антагонистом рецепторов нейрокинина 1 (NK1) с высокой степенью сродства к веществу Р (Р-нейропептиду из семейства тахикининов) человека. Дополнительные скрининговые исследования показали, что апрепитант был по меньшей мере в 3000 раз селективнее в отношении рецепторов NK1 по сравнению с другими ферментами, транспортерами ионных каналов и локализацией рецепторов, включая допаминовые и серотониновые рецепторы, которые являются мишенями для терапии тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией.

Антагонисты NK1-рецепторов за счёт действия на центральную нервную систему подавляют рвотный рефлекс, вызванный цитотоксическими химиотерапевтическими препаратами, такими как цисплатин. В доклинических исследованиях и исследованиях позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) человека с применением апрепитанта было показано, что он проникает в мозг и связывается с NK1-рецепторами головного мозга. Действие апрепитанта на центральную нервную систему достаточно продолжительное: он подавляет острую и отсроченную фазы рвотного рефлекса, вызванного цисплатином, и усиливает противорвотную активность антагониста 5НТ3-рецепторов ондансетрона и кортикостероида дексаметазона, направленную против рвоты, вызванной цисплатином.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Средняя абсолютная пероральная биодоступность апрепитанта составляет 67 % для капсулы 80 мг и 59 % для капсулы 125 мг. Средняя максимальная концентрация в плазме (Сmax) апрепитанта достигается примерно через 4 часа (tmax). Приём капсулы внутрь вместе со стандартным завтраком, содержащим около 800 кКал, приводит к 40-процентному увеличению AUC апрепитанта. Это увеличение считается клинически незначимым.

Фармакокинетика апрепитанта в пределах диапазона клинических доз имеет нелинейный характер. У здоровых взрослых молодого возраста увеличение AUC0–∞ было на 26 % больше, чем пропорционально дозе, при применении однократных доз 80 мг и 125 мг после приёма пищи.

После однократного перорального приёма дозы апрепитанта 125 мг в 1-й день и 80 мг один раз в сутки во 2-й и 3-й дни показатель AUC0–24 ч (среднее ± СО) составлял 19,6 ± 2,5 мкг × ч/мл и 21,2 ± 6,3 мкг × ч/мл в 1-й и 3-й дни соответственно. Сmax составляла 1,6 ± 0,36 мкг/мл и 1,4 ± 0,22 мкг/мл в 1-й и 3-й дни соответственно.

Распределение. Апрепитант в среднем на 97 % активно связывается с белками плазмы крови. Средняя геометрическая величина объёма распределения при стационарном состоянии (Vdss) у человека составляет почти 66 л.

Метаболизм. Апрепитант подвергается обширному метаболизму. У здоровых молодых добровольцев апрепитант составлял около 19 % радиоактивности в плазме крови в течение 72 часов после однократного внутривенного введения 100 мг [14С]-фосапрепитанта (предшественника апрепитанта), что указывает на наличие метаболитов в плазме крови. Двенадцать метаболитов апрепитанта идентифицированы в плазме крови человека. Метаболизм апрепитанта происходит главным образом путём окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях, а образующиеся метаболиты обладали лишь слабой активностью. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что большая часть апрепитанта метаболизируется CYP3A4 при незначительном потенциальном участии CYP1A2 и CYP2С19.

Выведение. Апрепитант не выводится неизменённым с мочой. Метаболиты выводятся с мочой и с желчью в кал. После однократного внутривенного введения дозы 100 мг [14С]-фосапрепитанта (предшественника апрепитанта) здоровым добровольцам 57 % радиоактивности обнаруживалось в моче и 45 % — в каловых массах.

Плазменный клиренс апрепитанта имеет дозозависимый характер, снижаясь при увеличении дозы, и составляет приблизительно от 60 до 72 мл/мин в пределах доз терапевтического диапазона. Конечный период полувыведения находится в диапазоне приблизительно от 9 до 13 часов.

Фармакокинетика в отдельных группах

Пожилой возраст. После перорального применения апрепитанта в однократной дозе 125 мг в 1-й день и по 80 мг один раз в сутки со 2-го по 5-й день показатель AUC0–24 ч апрепитанта был на 21 % выше в 1-й день и на 36 % выше в 5-й день у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) по сравнению с более молодыми взрослыми. Показатель Cmax был на 10 % выше в 1-й день и на 24 % выше в 5-й день у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми взрослыми. Такие различия не считаются клинически значимыми. Коррекция дозы апрепитанта для пациентов пожилого возраста не требуется.

Пол. После перорального применения апрепитанта в однократной дозе 125 мг показатель Cmax апрепитанта на 16 % выше у женщин, чем у мужчин. Период полувыведения апрепитанта на 25 % ниже у женщин, чем у мужчин, а показатель Tmax достигается примерно за одинаковое время. Такие различия не считаются клинически значимыми. Коррекция дозы апрепитанта в зависимости от пола пациента не требуется.

Нарушение функции печени. Нарушение функции печени лёгкой степени (класс А по шкале Чайлда–Пью) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику апрепитанта; для таких пациентов коррекция дозы не требуется. На основании имеющихся данных невозможно сделать выводы о влиянии нарушения функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлда–Пью) на фармакокинетику апрепитанта. Отсутствуют клинические и фармакокинетические данные у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлда–Пью).

Нарушение функции почек. Апрепитант в однократной дозе 240 мг назначали пациентам с тяжёлой формой нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациентам с терминальной стадией заболевания почек, требующим гемодиализа.

У пациентов с тяжёлой формой нарушения функции почек показатель AUC0–∞ общего апрепитанта (связанного и несвязанного с белками крови) снизился на 21 %, а Сmax — на 32 % по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которым проводился гемодиализ, AUC0–∞ общего апрепитанта снизился на 42 %, а Сmax — на 32 %. Вследствие незначительного снижения связывания апрепитанта с белками плазмы крови вследствие заболевания почек показатель AUC фармакологически активного несвязанного апрепитанта не изменялся существенно у пациентов с нарушением функции почек по сравнению со здоровыми добровольцами. Гемодиализ, проводимый через 4 или 48 часов после приёма препарата, существенно не влиял на фармакокинетику апрепитанта; менее 0,2 % дозы выводилось с диализатом.

Коррекция режима дозирования апрепитанта для пациентов с нарушением функции почек и пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которым проводится гемодиализ, не требуется.

Взаимосвязь между концентрацией и эффектом

Исследования позитронно-эмиссионной томографии с использованием высокоспецифичной мечёной метки NK1-рецепторов, в которых участвовали здоровые молодые мужчины, продемонстрировали, что апрепитант проникает в головной мозг и заполняет NK1-рецепторы дозозависимо, а также зависимо от концентрации в плазме крови. Концентрации апрепитанта в плазме крови, достигаемые при трёхдневной схеме применения апрепитанта, обеспечивают 95-процентное заполнение NK1-рецепторов головного мозга.

Клинические характеристики.

Показания.

В составе комбинированной терапии:

• профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты, связанных с применением противоопухолевой химиотерапии на основе цисплатина с высоким эметогенным риском у взрослых;
• профилактика тошноты и рвоты, связанных с применением противоопухолевой химиотерапии со средним эметогенным риском у взрослых.

Противопоказания.

Лекарственное средство противопоказано пациентам с повышенной чувствительностью к любому компоненту препарата.

Лекарственное средство не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Апрепитант (125 мг/80 мг) является субстратом, умеренным ингибитором и индуктором CYP3A4. Кроме того, апрепитант является индуктором CYP2С9. Во время лечения апрепитантом активность CYP3A4 подавляется. После окончания лечения апрепитант вызывает легкую временную индукцию CYP2С9, CYP3A4 и глюкуронидации. Вероятно, апрепитант не вступает во взаимодействие с транспортером Р-гликопротеина, что подтверждается отсутствием взаимодействия апрепитанта с дигоксином.

Влияние апрепитанта на фармакокинетику других активных веществ

Подавление активности CYP3A4

Как умеренный ингибитор CYP3A4, апрепитант (125 мг/80 мг) при совместном применении может повышать плазменные концентрации активных веществ, метаболизирующихся через CYP3A4. Общая экспозиция субстратов CYP3A4, принимаемых перорально, может повышаться примерно в 3 раза в течение трехдневного курса лечения апрепитантом; предполагается, что влияние апрепитанта на плазменные концентрации субстратов CYP3A4, вводимых внутривенно, будет менее выраженным. Апрепитант не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом или цизапридом. Подавление активности CYP3A4 апрепитантом может приводить к повышению плазменных концентраций этих активных веществ, потенциально вызывая развитие серьезных или угрожающих жизни реакций. Рекомендуется с осторожностью одновременно применять апрепитант с активными веществами, которые принимаются перорально и метаболизируются преимущественно через CYP3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон, такими как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, алфентанил, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил и хинидин.

Кортикостероиды

Дексаметазон. При совместном применении с апрепитантом в дозах 125 мг/80 мг обычную пероральную дозу дексаметазона следует уменьшить примерно на 50 %. Доза дексаметазона в клинических исследованиях профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией (НРСХ), подбиралась с учетом взаимодействия активных веществ. Апрепитант при применении в дозе 125 мг совместно с пероральным дексаметазоном в дозе 20 мг в 1-й день и апрепитант при применении в дозе 80 мг совместно с пероральным дексаметазоном в дозе 8 мг в дни со 2-го по 5-й повышал площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) дексаметазона (субстрата CYP3A4) в 2,2 раза в 1-й и 5-й дни.

Метилпреднизолон. При совместном приеме с апрепитантом в дозах 125 мг/80 мг обычную внутривенную дозу метилпреднизолона следует уменьшить примерно на 25 %, а обычную пероральную дозу метилпреднизолона — примерно на 50 %. Апрепитант при применении в дозе 125 мг в 1-й день и 80 мг/сут в дни 2-й и 3-й повышал AUC метилпреднизолона (субстрата CYP3A4) в 1,3 раза в 1-й день и в 2,5 раза в 3-й день при совместном внутривенном введении метилпреднизолона в дозе 125 мг в 1-й день и пероральном приеме в дозе 40 мг в дни 2-й и 3-й.

При длительном лечении метилпреднизолоном AUC метилпреднизолона может снижаться не позднее чем через 2 недели после начала применения апрепитанта вследствие индуцирующего действия апрепитанта на CYP3A4. Ожидается, что этот эффект будет более выраженным при пероральном применении метилпреднизолона.

Химиотерапевтические препараты

В ходе фармакокинетических исследований апрепитант при применении в дозе 125 мг в 1-й день и 80 мг/сут в дни 2-й и 3-й не влиял на фармакокинетику доцетаксела, вводимого внутривенно в 1-й день, или винорелбина, вводимого внутривенно в 1-й день или 8-й день. Поскольку влияние апрепитанта на фармакокинетику пероральных субстратов CYP3A4 более выражено, чем на фармакокинетику внутривенных субстратов CYP3A4, взаимодействие с химиотерапевтическими препаратами, вводимыми перорально и метаболизирующимися в основном или частично через CYP3A4 (например, этопозид, винорелбин), исключать нельзя. Рекомендуется соблюдать осторожность и проводить дополнительный мониторинг у пациентов, принимающих препараты, метаболизирующиеся преимущественно или частично через CYP3A4. В постмаркетинговый период сообщали о случаях нейротоксичности (потенциальная побочная реакция ифосфамида) при одновременном применении апрепитанта и ифосфамида.

Иммуносупрессанты

В ходе трехдневного курса терапии НРСХ ожидается временное умеренное повышение, за которым следует незначительное снижение экспозиции иммуносупрессантов, метаболизирующихся через CYP3A4 (например, циклоспорин, такролимус, эверолимус и сиролимус). Учитывая короткий трехдневный курс лечения и ограниченные изменения экспозиции, зависящие от времени, снижать дозу иммуносупрессантов при трехдневном совместном приеме с апрепитантом не рекомендуется.

Мидазолам

Следует учитывать потенциальные эффекты повышенных плазменных концентраций мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизирующихся через CYP3A4 (алпразолам, триазолам), при совместном приеме этих препаратов с апрепитантом (125 мг/80 мг).

Апрепитант повышал AUC мидазолама, чувствительного субстрата CYP3A4, в 2,3 раза в 1-й день и в 3,3 раза в 5-й день при совместном приеме однократной пероральной дозы мидазолама 2 мг в 1-й и 5-й дни в ходе курса лечения апрепитантом в дозе 125 мг в 1-й день и в дозе 80 мг/сут в дни со 2-го по 5-й.

В ходе другого исследования с внутривенным введением мидазолама апрепитант принимали в дозе 125 мг в 1-й день и 80 мг/сут в дни 2-й и 3-й, а мидазолам вводили внутривенно в дозе 2 мг до начала трехдневного курса лечения апрепитантом и в дни 4-й, 8-й и 15-й. Апрепитант повышал AUC мидазолама на 25 % в 4-й день и снижал AUC мидазолама на 19 % в 8-й день и на 4 % — в 15-й день. Считалось, что эти эффекты не имели клинической значимости.

В ходе третьего исследования с внутривенным и пероральным применением мидазолама апрепитант принимали в дозе 125 мг в 1-й день и 80 мг/сут в дни 2-й и 3-й совместно с ондансетроном в дозе 32 мг в 1-й день, дексаметазоном в дозе 12 мг в 1-й день и в дозе 8 мг в дни 2–4-й. Такая комбинация (апрепитант, ондансетрон и дексаметазон) снижала AUC мидазолама на 16 % в 6-й день, на 9 % в 8-й день, на 7 % в 15-й день и на 17 % в 22-й день. Считалось, что эти эффекты не имели клинической значимости.

Было проведено дополнительное исследование с внутривенным введением мидазолама и апрепитанта. Мидазолам вводили внутривенно в дозе 2 мг через 1 час после перорального приема однократной дозы апрепитанта 125 мг. Плазменная AUC мидазолама повышалась в 1,5 раза. Считалось, что этот эффект не имел клинической значимости.

Индукция

Как слабый индуктор CYP2С9, CYP3A4 и глюкуронидации апрепитант может снижать плазменные концентрации субстратов, выводящихся таким путем, в течение 2 недель после начала лечения. Этот эффект может проявляться только после завершения лечения апрепитантом. Для субстратов CYP2С9 и CYP3A4 индукция является временной с достижением максимального эффекта через 3–5 дней после окончания трехдневного курса апрепитантом. Этот эффект сохраняется в течение нескольких дней, после чего постепенно ослабевает и не имеет клинической значимости через две недели после окончания лечения апрепитантом. Также наблюдается слабая индукция глюкуронидации при пероральном приеме 80 мг апрепитанта в течение 7 дней. Информация относительно влияния на CYP2С8 и CYP2С19 отсутствует. Рекомендуется с осторожностью применять в этот период варфарин, аценокумарол, толбутамид, фенилтоин или другие активные вещества, метаболизирующиеся через CYP2С9.

Варфарин. У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, во время лечения апрепитантом и в течение 2 недель после каждого трехдневного курса апрепитанта, применяемого для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, следует проводить тщательный мониторинг протромбинового времени (МНО). При приеме однократной дозы 125 мг апрепитанта в 1-й день и 80 мг/сут в дни 2-й и 3-й здоровыми добровольцами, состояние которых было стабилизировано постоянным приемом варфарина, влияния апрепитанта на плазменные AUC R(+) или S(-) варфарина, определявшиеся в 3-й день, не наблюдалось; однако наблюдалось 34 % снижение минимальной концентрации S(-) варфарина (субстрата CYP2С9), сопровождавшееся 14 % снижением МНО через 5 дней после окончания применения апрепитанта.

Толбутамид. Апрепитант, принимаемый в дозе 125 мг в 1-й день и 80 мг/сут в дни 2-й и 3-й, снижал AUC толбутамида (субстрата CYP2С9) на 23 % в 4-й день, на 28 % в 8-й день и на 15 % в 15-й день при пероральном приеме однократной дозы толбутамида 500 мг до начала трехдневного курса апрепитанта и в дни 4-й, 8-й и 15-й.

Гормональные контрацептивы

Во время и в течение 28 дней после применения апрепитанта эффективность гормональных контрацептивов может снижаться. Во время лечения препаратом Апро и в течение 2 месяцев после последней дозы апрепитанта следует применять альтернативные или дополнительные методы контрацепции. В ходе клинического исследования применяли однократные дозы пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и норэтистерон, с 1-го по 21-й день с апрепитантом, принимаемым в дозе 125 мг в 8-й день и 80 мг/сут в дни 9-й и 10-й с внутривенным ондансетроном в дозе 32 мг в 8-й день и пероральным дексаметазоном в дозе 12 мг в 8-й день и 8 мг/сут в дни 9-й, 10-й и 11-й. С 9-го по 21-й день этого исследования снижение минимальных концентраций этинилэстрадиола достигало 64 %, а снижение минимальных концентраций норэтистерона — 60 %.

Антагонисты 5-НТ3. В клинических исследованиях взаимодействий апрепитант не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику ондансетрона, гранисетрона или гидродолазетрона (активного метаболита долазетрона).

Влияние других препаратов на фармакокинетику апрепитанта

Следует с осторожностью применять апрепитант одновременно с активными веществами, подавляющими активность CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и ингибиторы протеаз), поскольку ожидается, что такая комбинация приведет к повышению плазменных концентраций апрепитанта.

Следует избегать совместного применения апрепитанта с активными веществами, которые сильно индуцируют активность CYP3A4 (например, рифампицин, фенилтоин, карбамазепин, фенобарбитал), поскольку такая комбинация приводит к снижению плазменных концентраций апрепитанта, что может вызывать снижение эффективности апрепитанта. Одновременное применение апрепитанта с растительными препаратами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), не рекомендуется.

Кетоконазол

При приеме однократной дозы апрепитанта 125 мг в 5-й день 10-дневного курса лечения кетоконазолом (сильный ингибитор CYP3A4) в дозе 400 мг/сут AUC апрепитанта повышалась примерно в 5 раз, а средний конечный период полувыведения апрепитанта повышался примерно в 3 раза.

Рифампицин

При приеме апрепитанта в однократной дозе 375 мг в 9-й день 14-дневного курса лечения рифампицином (сильный индуктор CYP3A4) в дозе 600 мг/сут AUC апрепитанта снижалась на 91 %, а средний конечный период полувыведения снижался на 68 %.

Дилтиазем

У пациентов с умеренной гипертензией применение апрепитанта в дозе 230 мг 1 раз в сутки совместно с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней повышает AUC апрепитанта вдвое и одновременно повышает AUC дилтиазема в 1,7 раза. Такое фармакокинетическое действие не влияет на ЭКГ, частоту сердечных сокращений или артериальное давление, не учитывая изменения, вызванные действием дилтиазема, применяемого отдельно.

Пароксетин

Совместное применение апрепитанта в дозе 85 мг или 170 мг с пароксетином в дозе 20 мг 1 раз в сутки снижает AUC как апрепитанта, так и пароксетина примерно на 25 % и Cmax примерно на 20 %.

Особенности применения.

Пациенты с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени. Данные по применению у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени ограничены; отсутствуют данные у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени. Препарат апрепитант следует применять с осторожностью у таких пациентов.

Взаимодействия, опосредованные CYP3A4

Апрепитант следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, метаболизирующиеся преимущественно системой CYP3A4 и имеющие узкий терапевтический диапазон, такие как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, алфентанил, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил и хинидин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Кроме того, следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении с иринотеканом, поскольку такая комбинация может привести к повышению токсичности.

Одновременное применение апрепитанта с производными алкалоидов спорыньи, являющихся субстратами CYP3A4, может приводить к повышению концентраций этих действующих веществ в плазме крови. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность из-за потенциального риска токсического действия, связанного с применением спорыньи.

Следует избегать одновременного применения апрепитанта с активными веществами, которые сильно индуцируют активность CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал), поскольку такая комбинация приводит к снижению концентраций апрепитанта в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Совместное применение апрепитанта с растительными препаратами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), не рекомендуется.

С осторожностью следует применять апрепитант одновременно с активными веществами, которые ингибируют активность CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и ингибиторы протеаз), поскольку ожидается, что такая комбинация приведет к повышению концентраций апрепитанта в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с варфарином (субстрат CYP2C9). Совместное применение апрепитанта с варфарином приводит к снижению протромбинового времени, выраженного как международное нормализованное отношение (МНО). У пациентов, получающих постоянную терапию варфарином, следует тщательно контролировать МНО во время лечения апрепитантом и в течение 2 недель после каждого трехдневного курса апрепитанта, применяемого для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с гормональными контрацептивами. Во время и в течение 28 дней после применения апрепитанта эффективность гормональных контрацептивов может снижаться. Во время лечения апрепитантом и в течение 2 месяцев после последней дозы апрепитанта следует применять альтернативные дополнительные негормональные методы контрацепции (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества. Препарат содержит сахарозу. Поэтому пациентам с редкими наследственными нарушениями в виде непереносимости фруктозы, нарушения всасывания глюкозы-галактозы или недостаточности сахаразы-изомальтазы не следует применять этот лекарственный препарат.

Натрий

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу, то есть его можно считать практически «свободным от натрия».

Применение в период беременности или лактации.

Контрацепция у мужчин и женщин. Эффективность гормональных контрацептивов может снижаться во время и в течение 28 дней после применения апрепитанта. Во время лечения апрепитантом и в течение 2 месяцев после последней дозы апрепитанта следует применять альтернативные дополнительные негормональные методы контрацепции.

Беременность. Отсутствуют клинические данные о применении апрепитанта в период беременности. Возможность репродуктивной токсичности апрепитанта полностью не установлена, поскольку уровни экспозиции, превышающие терапевтическую экспозицию у человека при применении дозы 125 мг/80 мг, не могут быть достигнуты в исследованиях на животных. Эти исследования не выявили прямого или косвенного вредного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Потенциальное влияние нейрокининовой регуляции на репродуктивную функцию неизвестно. Апрепитант не следует применять в период беременности, за исключением случаев явной необходимости.

Лактация (грудное вскармливание). Апрепитант проникает в молоко кормящих крыс. Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко у женщин, поэтому на период лечения препаратом Апро грудное вскармливание не рекомендуется.

Фертильность. Возможность влияния апрепитанта на фертильность полностью не изучена, поскольку уровни экспозиции, превышающие терапевтическую экспозицию у человека, не могут быть достигнуты в исследованиях на животных. Исследования фертильности не продемонстрировали прямого или косвенного неблагоприятного влияния на спаривание, фертильность, развитие эмбриона/плода, а также на количество сперматозоидов и их подвижность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Апро может незначительно влиять на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. После применения препарата могут возникать головокружение и повышенная утомляемость.

Способ применения и дозы.

Капсулу следует проглатывать целиком.

Апремант можно принимать с пищей или натощак.

Апремант применяют в течение 3 дней в составе схемы, включающей кортикостероид и антагонист 5-НТ3. Рекомендуемая доза апремантана — 125 мг перорально (p.o.) за 1 час до химиотерапии (в 1-й день) и 80 мг 1 раз в сутки утром во 2-й и 3-й дни.

Нижеуказанные схемы лечения рекомендованы для профилактики тошноты и рвоты, связанных с эметогенной противоопухолевой химиотерапией.

Схема для химиотерапии с высоким эметогенным риском

Дексаметазон следует применять за 30 минут до химиотерапии в 1-й день и утром со 2-го по 4-й день. Доза дексаметазона была выбрана с учётом взаимодействия препаратов.

Курс для химиотерапии со средним эметогенным риском

Дексаметазон следует применять за 30 минут до химиотерапии в 1-й день. Доза дексаметазона была выбрана с учётом взаимодействия препаратов.

Ограничены данные об эффективности комбинации с другими кортикостероидами и антагонистами 5-HT3. Дополнительную информацию о совместном применении с кортикостероидами см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». Следует ознакомиться с инструкцией по применению антагониста 5-HT3, применяемого одновременно.

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). В коррекции дозы для пациентов пожилого возраста нет необходимости.

Пол. В коррекции дозы в зависимости от пола нет необходимости.

Пациенты с нарушением функции почек. В коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек или пациентов с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на гемодиализе, нет необходимости.

Пациенты с нарушением функции печени. Для пациентов с лёгкой степенью нарушения функции печени коррекция дозы не требуется. Ограничены данные о применении у пациентов со средней степенью нарушения функции печени, и отсутствует информация о применении у пациентов с тяжёлой степенью нарушения функции печени. Апрепитант следует применять с осторожностью у таких пациентов.

Дети.

Безопасность и эффективность применения апрепитанта для лечения детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют, поэтому препарат не рекомендуется применять у таких пациентов.

Передозировка.

В случае передозировки следует прекратить приём апрепитанта и назначить общую поддерживающую терапию, а также обеспечить мониторинг. Из-за противорвотной активности апрепитанта препараты, вызывающие рвоту, будут неэффективны. Апрепитант не удаляется при гемодиализе.

Побочные реакции.

У пациентов, получавших апрепитант при проведении химиотерапии с высоким риском эметогенности, наиболее часто возникали следующие побочные реакции, обусловленные приемом препарата: икота (4,6 %), повышение уровня АЛТ (2,8 %), диспепсия (2,6 %), запор (2,4 %), головная боль (2,0 %), снижение аппетита (2,0 %). Наиболее распространенной побочной реакцией, связанной с препаратом, о которой чаще всего сообщали во время терапии апрепитантом при проведении химиотерапии у пациентов со средним риском эметогенности, была повышенная утомляемость (1,4 %).

Нижеуказанные побочные реакции наблюдались в объединенном анализе исследований химиотерапии с высокой или умеренной степенью эметогенности с большей частотой у пациентов, получавших апрепитант, по сравнению с пациентами, получавшими стандартное лечение, а также в ходе постмаркетингового применения.

Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (частоту невозможно определить на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: редко — кандидоз, стафилококковая инфекция.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — фебрильная нейтропения, анемия.

Со стороны иммунной системы: неизвестно — реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — снижение аппетита; редко — полидипсия.

Со стороны психики: нечасто — тревожность; редко — дезориентация, эйфорическое настроение.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, сонливость; редко — когнитивные нарушения, летаргия, дисгевзия.

Со стороны органов зрения: редко — конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и равновесия: редко — шум в ушах.

Со стороны сердца: нечасто — сердцебиение; редко — брадикардия, сердечно-сосудистые нарушения.

Со стороны сосудистой системы: нечасто — приливы.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — икота;
редко — боль в ротоглотке, чихание, кашель, постназальный затек, раздражение гортани.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — запор, диспепсия; нечасто — отрыжка, тошнота*, рвота*, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боли в животе, сухость во рту, метеоризм; редко — перфорация дуоденальной язвы, стоматит, вздутие живота, твердый стул, нейтропенический колит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь, акне; редко — реакция фоточувствительности, гипергидроз, себорея, поражение кожи, зудящая сыпь, синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз; неизвестно — зуд, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: редко — мышечная слабость, мышечные спазмы.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: нечасто — дизурия; редко — полиурия.

Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата: часто — повышенная утомляемость; нечасто — астения, недомогание; редко — отек, дискомфорт в области грудной клетки, нарушение походки.

Лабораторные и инструментальные обследования: часто — повышение АЛТ; нечасто — повышение АСТ, повышение уровня щелочной фосфатазы; редко — положительный тест мочи на эритроциты, снижение уровня натрия в крови, снижение массы тела, уменьшение количества нейтрофилов, наличие глюкозы в моче, усиление диуреза.

*Тошнота и рвота являлись параметрами эффективности в течение первых 5 дней после химиотерапии и учитывались как побочные реакции только после этого периода.

Характер побочных реакций, возникавших при многократных циклах (до 6 циклов) химиотерапии, был схож с таковым, наблюдавшимся в первом цикле.

В дополнительном активно контролируемом клиническом исследовании у 1169 пациентов, получавших апрепитант и химиотерапию с высокой степенью эметогенности, профиль побочных реакций в целом был аналогичен профилю, наблюдавшемуся в других исследованиях химиотерапии с высокой степенью эметогенности при применении апрепитанта.

Исследования по НБСХ

Дополнительные побочные реакции наблюдались у пациентов, получавших однократную дозу 40 мг апрепитанта для лечения послеоперационной тошноты и рвоты, с большей частотой, чем при применении ондансетрона: боль в верхней части живота, патологические шумы в кишечнике, запор*, дизартрия, одышка, гипестезия, бессонница, миоз, тошнота, нарушения чувствительности, дискомфорт в желудке, частичная кишечная непроходимость*, снижение остроты зрения, хрипы.

* Сообщалось у пациентов, принимавших апрепитант в высоких дозах.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения.

Лекарственное средство не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 3 твердые капсулы. Комбинированная упаковка содержит 1 капсулу по 125 мг и 2 капсулы по 80 мг в блистерах; по 2 блистера в пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

РОНТИС ХЕЛЛАС МЕДИКАЛ ЭНД ФАРМАСЬЮТИКАЛ ПРОДАКТС С.А. /
Rontis Hellas Medical And Pharmaceutical Products S.A.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Ларисса Индастриал Эриа, P.O. BOX 3012, Ларисса, 41 500, Греция /
Larissa Industrial Area, P.O. Box 3012, Larissa, 41 500, Greece.