АКРИПТЕГА

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА АКРИПТЕГА (ACRIPTEGA)

Состав:

действующие вещества: долутегравир, ламивудин, тенофововир дисопроксил фумарат;

1 таблетка содержит долутегравира натрия 52,6 мг, эквивалентно долутегравиру 50 мг, ламивудина 300 мг, тенофововира дисопроксила фумарата 300 мг, эквивалентно тенофововиру дисопроксилу 245 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421); целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят (тип А); повидон К-30; лактоза моногидрат; натрия кроскармеллоза; магния стеарат; оболочка таблетки: Opadry II белый (85F18422) (спирт поливиниловый частично гидролизованный, диоксид титана (Е 171), макрогол 4000, тальк).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: капсуловидные двояковыпуклые таблетки со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, с тиснением М с одной стороны и LTD с другой стороны таблетки.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства прямого действия для системного применения. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции в комбинациях.

Код АТХ J05A R27.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Долутегравир подавляет ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап переноса цепи в процессе интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является ключевым для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Ламивудин, негативный энантиомер 2’-дезокси-3’-тиацидина, является аналогом дидезоксинуклеозида. Тенофововира дизопроксил превращается in vivo в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозинмонофосфата.

Ламивудин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами, образуя соответственно ламивудина трифосфат и тенофовира дифосфат. Ламивудина трифосфат и тенофовира дифосфат конкурентно подавляют обратную транскриптазу ВИЧ-1, что приводит к обрыву цепи ДНК. Обе субстанции активны в отношении ВИЧ-1 и ВИЧ-2, а также вируса гепатита В.

Фармакодинамические эффекты

Противовирусная активность в культуре клеток

Долутегравир

Показатель ИК50 для долутегравира в различных лабораторных штаммах ВИЧ-1 с использованием мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС) составлял 0,5 нМ, а при использовании клеток МТ-4 колебался от 0,7 до 2 нМ. Показатели ИК50 были схожими у клеточных изолятов без существенных различий между подтипами (А, В, С, D, E, F и G). Среднее значение ИК50 для трёх изолятов ВИЧ-2 составляло 0,18 нМ (диапазон 0,09–0,61 нМ).

Ламивудин

Противовирусную активность ламивудина в отношении ВИЧ-1 оценивали в ряде клеточных линий, включая моноциты и РВМС, с использованием стандартных анализов чувствительности. Значения EC50 находились в диапазоне от 0,003 до 15 мкМ в отношении ВИЧ-1 клад A–G и группы O.

Тенофововира дизопроксил

Противовирусную активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивали в Т-лимфобластоидных клеточных линиях, первичных моноцитарных/макрофагальных клетках и РВМС. Значения EC50 для тенофовира находились в диапазоне 0,04–8,5 мкМ. Тенофовир проявлял противовирусную активность в клеточной культуре в отношении ВИЧ-1 клад A, B, C, D, E, F, G и O (значения EC50 колебались от 0,5 до 2,2 мкМ).

Противовирусное действие в комбинации с другими противовирусными препаратами

Не отмечали никакого антагонистического эффекта in vitro при применении долутегравира с другими исследуемыми антиретровирусными препаратами: ставудином, абакавиром, эфавиренцом, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком и ралтегравиром. Кроме того, не отмечали антагонистических эффектов при применении долутегравира и адефовира, а рибавирин не оказывал заметного влияния на действие долутегравира.

При применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные препараты: абакавир, диданозин, невирапин и зидовудин) антагонистических эффектов in vitro не наблюдали.

Резистентность in vitro (долутегравир)

Были отмечены мутации E92Q (кратное изменение, FC 3) и G193E (а также FC 3) штамма NL432. Мутация E92Q отмечена у пациентов с ранее существующей резистентностью к ралтегравиру, которые впоследствии получали долутегравир (квалифицирована как вторичная мутация для долутегравира).

При использовании клинических изолятов подтипов B, C и A/G для определения замещения интегразы R263K и G118R (в C и A/G) о мутации R263K сообщали у двух пациентов, получавших антиретровирусную терапию и не получавших ингибиторы интегразы с подтипами В и С в клинической программе, но без влияния на чувствительность к долутегравиру in vitro. Мутация G118R снижала чувствительность к долутегравиру у сайт-направленных мутантов (FC 10), но не выявлялась у пациентов, получавших долутегравир в программе фазы III.

Первичные мутации при применении ралтегравира/эльвитегравира (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q и T66I) не влияли на чувствительность к долутегравиру in vitro как отдельные мутации. Если мутации, квалифицированные как вторичные, связанные с ингибитором интегразы (для ралтегравира/эльвитегравира), добавлялись к этим первичным мутациям в эксперименте с сайт-направленными мутантами, чувствительность к долутегравиру оставалась неизменной (FC < 2 по сравнению с «диким» типом вируса), за исключением мутаций Q148, при которых в комбинациях с известными вторичными мутациями показатель FC был на уровне 5–10 или выше. Влияние Q148-мутаций (H/R/K) также было подтверждено в экспериментах с пассажами сайт-направленных мутантов. В серийном пассаже со штаммом NL432, начиная с сайт-направленных мутантов с замаскированными мутациями N155H или E92Q, дальнейшей селекции резистентности не наблюдалось (значение FC не изменялось, оставаясь близким к 1). С другой стороны, начиная с мутантов с замаскированными мутациями Q148H (FC 1), отмечали разнообразие вторичных мутаций с последующим увеличением показателя FC до значений > 10.

Клинически значимого порогового значения фенотипа (FC по сравнению с «диким» типом вируса) не установлено; генотипическая резистентность была лучшим прогностическим показателем результата.

При анализе чувствительности к долутегравиру в резистентных к ралтегравиру изолятах, полученных от пациентов, ранее получавших ралтегравир, долутегравир имел показатель FC ≤ 10 у 94 % из 705 клинических изолятов.

Резистентность in vivo (долутегравир)

У пациентов, ранее не получавших лечения и получавших долутегравир в комбинации с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) в клинических исследованиях, не отмечали развития резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы или к НИОТ (n = 1118, наблюдение в течение 48–96 недель).

У пациентов с предыдущей неудачной антиретровирусной терапией, не получавших ингибиторы интегразы, замены ингибитора интегразы отмечали у 4 из 354 пациентов (наблюдение в течение 48 недель), получавших долутегравир в комбинации с фоновым режимом, выбранным исследователем. Из этих четырёх пациентов двое имели уникальную замену интегразы R263K с максимальным показателем FC 1,93, у одного пациента была полиморфная замена интегразы V151V/I с максимальным показателем FC 0,92 и у ещё одного пациента были ранее существующие мутации интегразы и считалось, что он ранее уже получал ингибиторы интегразы или был инфицирован вирусом, резистентным к ингибиторам интегразы. Мутация R263K также была выделена in vitro (см. выше).

В случае наличия резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы после 24-й недели у 32 пациентов (все они получали долутегравир в дозе 50 мг дважды в сутки + оптимизированные фоновые препараты) с вирусологической неэффективностью, определённой протоколом (PDVF), были выделены следующие мутации с парными генотипами: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) и E157E/Q (n = 1). Резистентность к ингибиторам интегразы, возникшая в ходе лечения, обычно появлялась у пациентов с мутацией Q148 в анамнезе (на исходном уровне или исторический контроль). У пяти других пациентов выявлено PDVF между 24-й и 28-й неделями, а также у двух из этих пяти зафиксированы мутации, возникшие в ходе лечения. Мутациями, возникшими в ходе лечения, или комбинациями мутаций были L74I (n = 1), N155H (n = 2). Мутации, возникшие в ходе лечения, наблюдались у 30 пациентов с первичной генотиповой резистентностью к ингибиторам интегразы на момент скрининга, получавших лечение долутегравиром (плюс оптимизированная фоновая терапия), что соответствовало этим наблюдениям.

Резистентность in vitro и in vivo (тенофовир)

Мутация K65R была выделена in vitro, когда ВИЧ-1 культивировали в присутствии возрастающих концентраций тенофовира. Это также может происходить in vivo при вирусологической неэффективности схемы лечения, включающей тенофовир. K65R снижает чувствительность к тенофовиру in vitro примерно в 2 раза и связана с потерей ответа на схемы лечения, включающие тенофовир. В клинических исследованиях с участием пациентов, ранее получавших лечение, оценивали активность тенофовира против ВИЧ в отношении штаммов ВИЧ-1 с мутациями, связанными с аналогом тимидина (ТАМ), которые не были выделены при применении тенофовира. Штаммы ВИЧ, экспрессирующие 3 или более ТАМ, включая мутацию M41L или L210W, демонстрировали сниженный ответ на тенофовир.

Резистентность in vitro и in vivo (ламивудин)

Во многих случаях, когда схема лечения, включающая ламивудин, является неэффективной (что происходит реже, когда схема лечения включает потенцированный ритонавиром ингибитор протеазы), мутация M184V выделяется на ранней стадии. M184V вызывает высокий уровень резистентности к ламивудину (> 300-кратное снижение чувствительности). Репликация вируса с M184V происходит не так хорошо, как репликация «дикого» типа вируса. Данные in vitro свидетельствуют, что продолжение применения ламивудина в составе антиретровирусной схемы лечения, несмотря на развитие M184V, может обеспечить остаточную антиретровирусную активность (вероятно, за счёт нарушения вирусной репликации). Клиническая значимость этих наблюдений не установлена. Поэтому вопрос о продолжении лечения ламивудином, несмотря на появление мутации M184V, следует рассматривать только тогда, когда активность наиболее эффективных и доступных НИОТ значительно ослаблена.

Перекрёстная резистентность, обусловленная мутацией M184V, ограничена антиретровирусными препаратами класса нуклеозидных/нуклеотидных ингибиторов. Зидовудин и ставудин сохраняют свою антиретровирусную активность против резистентного к ламивудину ВИЧ-1. Абакавир сохраняет свою антиретровирусную активность против резистентного к ламивудину ВИЧ-1, имеющего только мутацию M184V. Штаммы с мутацией M184V демонстрируют < 4-кратное снижение чувствительности к диданозину; клиническое значение этого не установлено.

Влияние на электрокардиограмму (долутегравир)

При применении дозы, превышающей клиническую в три раза, влияния на интервал QTc не отмечали.

Клиническая эффективность и безопасность

В нескольких клинических исследованиях была подтверждена эффективность отдельных компонентов этого препарата в комбинации с фиксированной дозой. Долутегравир, ламивудин и тенофововира дизопроксил применяли как отдельные препараты в различных комбинированных схемах лечения. Клинических исследований комбинации долутегравира, ламивудина и тенофововира дизопроксила не проводили.

В двух клинических исследованиях эмтрицитабин и тенофововира дизопроксил в комбинации с долутегравиром применяли пациентам с ВИЧ-1-инфекцией, ранее не получавшим лечения. Доля пациентов (ИТТ) с ВИЧ-РНК < 50 копий/мл составляла соответственно 93 % и 94 % через 48 недель.

Фармакокинетика.

Параметры всасывания лекарственного средства Акриптега, определявшиеся после перорального приёма здоровыми добровольцами одной таблетки натощак, приведены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1

Фармакокинетические параметры

Таблица 2

Фармакокинетика (ФК) долутегравира, ламивудина и тенофовира дизопроксила

Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

В исследовании по определению оптимальной дозы, в котором пациенты получали монотерапию долутегравиром, была продемонстрирована быстрая и дозозависимая противовирусная активность со средним снижением на 2,5 log₁₀ РНК ВИЧ-1 на 11-й день при применении дозы 50 мг. Противовирусный ответ сохранялся в течение 3–4 дней после последней дозы у группы, получавшей 50 мг препарата.

Результаты моделирования с использованием объединённых данных клинических исследований у пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы свидетельствуют о том, что увеличение дозы с 50 мг 2 раза в сутки до 100 мг 2 раза в сутки может повысить эффективность долутегравира у пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы и ограниченным выбором вариантов лечения, обусловленным резистентностью к препаратам различных классов. Предполагалось, что среди пациентов с мутацией Q148 и двумя или более вторичными мутациями G140A/C/S, E138A/K/T, L74I доля пациентов с ответом (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл) на 24-й неделе увеличится примерно на 4–18 %. Хотя эти результаты моделирования не были подтверждены в клинических исследованиях, такую высокую дозу можно рассматривать при наличии мутации Q148 и двух или более вторичных мутаций G140A/C/S, E138A/K/T, L74I у пациентов с ограниченным выбором вариантов лечения, обусловленным резистентностью к препаратам различных классов. Клинические данные по безопасности и эффективности дозы 100 мг 2 раза в сутки отсутствуют. При одновременном применении атазанавира значительно возрастает экспозиция долутегравира, поэтому при комбинированном применении не следует назначать такую высокую дозу долутегравира, поскольку безопасность такой экспозиции не установлена.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика долутегравира у 10 детей (в возрасте от 12 до 18 лет), инфицированных ВИЧ-1, получавших антиретровирусную терапию, показала, что доза долутегравира 50 мг один раз в сутки приводит к экспозиции долутегравира, сопоставимой с таковой у взрослых, получавших долутегравир в дозе 50 мг один раз в сутки. Фармакокинетика у 11 детей в возрасте от 6 до 12 лет продемонстрировала, что применение дозы 25 мг один раз в сутки пациентам с массой тела не менее 20 кг и 35 мг один раз в сутки пациентам с массой тела не менее 30 кг приводит к экспозиции долутегравира, сопоставимой с таковой у взрослых. Кроме того, популяционное моделирование ФК и имитационный анализ показали, что дозирование на основе диапазона массы тела (20, 25, 35 и 50 мг) детям в возрасте от 6 лет с массой тела не менее 15 кг обеспечивает сопоставимую экспозицию с показателями у взрослых (50 мг), при этом нижний диапазон массы тела составляет 15–20 кг, что соответствует дозе 20 мг в сутки.

Экспозиция тенофовира у детей, получавших тенофовир дисопроксил перорально в дозе 245 мг в сутки, была аналогична экспозиции у взрослых, получавших тенофовир дисопроксил по 245 мг один раз в сутки. Фармакокинетические исследования с применением тенофовира дисопроксила в таблетках по 245 мг детям в возрасте до 12 лет или при нарушении функции почек не проводились.

Данные по применению детям ламивудина в дозе 300 мг в сутки ограничены. Фармакокинетические параметры сопоставимы с параметрами, наблюдавшимися у взрослых.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный анализ фармакокинетики долутегравира с использованием данных у взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста пациента на экспозицию долутегравира.

Фармакокинетические данные для долутегравира, тенофовира и ламивудина у пациентов в возрасте > 65 лет ограничены.

Нарушение функции почек

Фармакокинетические данные получены для долутегравира, тенофовира и ламивудина отдельно. Почечный клиренс неизменённого действующего вещества — это второстепенный путь выведения долутегравира. Исследование фармакокинетики долутегравира в дозе 50 мг проводилось с участием взрослых пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (CL_кр < 30 мл/мин) и здоровых добровольцев из контрольной группы. Экспозиция долутегравира снижалась примерно на 40 % у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью. Механизм этого явления неизвестен. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с нарушением функции почек. Долутегравир не изучался у пациентов, находящихся на диализе.

Исследования ламивудина показали, что концентрация в плазме крови (AUC) повышается у пациентов с нарушением функции почек вследствие снижения клиренса. С учётом данных по ламивудину лекарственное средство Акриптега не рекомендуется применять пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек у лиц, не инфицированных ВИЧ или вирусом гепатита В, у которых клиренс креатинина превышает 80 мл/мин, средняя экспозиция тенофовира увеличивалась с 2185 нг·ч/мл до 3064 нг·ч/мл, 6009 нг·ч/мл и 15 985 нг·ч/мл у пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью соответственно.

Ожидается, что увеличение интервала между приёмом доз у пациентов с нарушением функции почек приведёт к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и более низким уровням C_min по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Клиническое значение этого неизвестно.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 10 мл/мин), которым требуется проведение гемодиализа, концентрация тенофовира между сеансами диализа значительно повышалась в течение 48 часов, достигая среднего значения C_max 1032 нг/мл и среднего значения AUC_{0–48 ч} 42 857 нг·ч/мл. Рекомендуется изменить интервал между приёмом тенофовира дисопроксила 245 мг у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым требуется проведение диализа.

Фармакокинетику тенофовира у пациентов с клиренсом креатинина < 10 мл/мин, которым гемодиализ не проводится, и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым проводится перитонеальный или другие виды диализа, не изучали.

Нарушение функции печени

Фармакокинетические данные получены для долутегравира, тенофовира и ламивудина отдельно. Долутегравир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Однократную дозу долутегравира 50 мг применяли 8 пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлда–Пью) и 8 здоровым добровольцам из контрольной группы. Общая концентрация долутегравира в плазме крови была сопоставимой. Однако у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью наблюдалось увеличение концентрации несвязанного долутегравира в 1,5–2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами из контрольной группы. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с печеночной недостаточностью лёгкой или умеренной степени. Влияние тяжёлого нарушения функции печени на фармакокинетику долутегравира не изучалось.

Фармакокинетику тенофовира после однократного приёма тенофовира дисопроксила в дозе 245 мг изучали у пациентов без ВИЧ-инфекции с умеренным или тяжёлым нарушением функции печени (классы B и C по шкале Чайлда–Пью).

Существенных изменений фармакокинетики ламивудина и тенофовира дисопроксила у пациентов с различной степенью нарушения функции печени не наблюдалось.

Полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственное средство

Отсутствуют доказательства того, что обычный полиморфизм ферментов, метаболизирующих препарат, оказывает существенное клиническое влияние на фармакокинетику долутегравира. Метаанализ с использованием фармакогеномики показал, что у лиц с генотипами UGT1A1 клиренс долутегравира на 32 % ниже, а показатель AUC на 46 % выше по сравнению с лицами, имеющими генотипы, ассоциированные с нормальным метаболизмом препарата путём UGT1A1.

Пол

Популяционный анализ фармакокинетики с использованием объединённых данных исследований, проведённых с участием взрослых, не выявил клинически значимого влияния пола пациента на экспозицию долутегравира. Нет свидетельств того, что требуется коррекция дозы долутегравира, тенофовира или ламивудина в зависимости от влияния пола пациента на параметры ФК этих препаратов.

Раса/этническая принадлежность

Популяционный анализ ФК с использованием объединённых данных исследований, проведённых с участием взрослых, не выявил клинически значимого влияния расы пациента на экспозицию долутегравира. Нет свидетельств того, что требуется коррекция дозы долутегравира, тенофовира или ламивудина в зависимости от влияния расы/этнической принадлежности пациента на параметры ФК этих препаратов.

Сопутствующая инфекция вирусами гепатита В или С

Анализ фармакокинетики указывает на то, что сопутствующая инфекция вирусом гепатита С не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию долутегравира. Данные по пациентам с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В ограничены.

Доклинические данные по безопасности

Долутегравир

Долутегравир не проявлял мутагенных или кластогенных свойств в исследованиях на бактериях и культивируемых клетках млекопитающих, а также в микроядерном тесте in vivo на грызунах. Долутегравир не выявил канцерогенных свойств в длительных исследованиях на мышах и крысах.

Долутегравир не влиял на репродуктивную функцию самцов или самок крыс; экспозиция при самой высокой изучаемой дозе в 24 раза превышала экспозицию у человека по показателю AUC при применении дозы 50 мг 2 раза в сутки. При пероральном введении долутегравира беременным самкам крыс в дни гестации с 6-го по 17-й не выявлено токсического влияния на материнский организм, внутриутробное развитие или тератогенного действия (по показателю AUC экспозиция в 27 раз превышала экспозицию у человека при применении дозы 50 мг 2 раза в сутки).

При пероральном введении долутегравира беременным самкам кроликов в дозах до 1000 мг/кг/сут в дни гестации с 6-го по 18-й не выявлено токсического влияния на внутриутробное развитие или тератогенного действия. У кроликов токсическое влияние на организм матери (снижение потребления пищи, малое количество/отсутствие физиологических испражнений/диуреза, снижение прироста массы тела) отмечалось при дозе 1000 мг/кг.

В исследовании ювенильной токсичности на крысах было зафиксировано два случая смерти потомства крыс в период лактации при дозе долутегравира 75 мг/кг в сутки. В период лактации средний прирост массы тела снижался, и это снижение сохранялось в течение всего исследования у самок после периода лактации. Системная экспозиция долутегравира при этой дозе (по показателю AUC) примерно в 17–20 раз превышала экспозицию при применении рекомендованных в педиатрической практике доз. У потомства в ювенильный период не было выявлено новых органов-мишеней по сравнению со взрослыми животными. В исследовании пренатального и постнатального развития крыс масса тела уменьшалась у потомства в период лактации при применении токсических для самок доз (когда экспозиция примерно в 27 раз превышала экспозицию у человека при применении максимальной рекомендованной дозы).

Влияние длительного ежедневного лечения высокими дозами долутегравира оценивали в исследованиях на крысах (до 26 недель) и обезьянах (до 38 недель). При дозах, которые обеспечивают у крыс и обезьян системную экспозицию, в 21 раз и 0,82 раза превышающую экспозицию у человека по показателю AUC при применении 50 мг 2 раза в сутки, основными проявлениями были желудочно-кишечная непереносимость или раздражение. Поскольку желудочно-кишечная непереносимость связывается с местными эффектами действующего вещества, для этой токсичности соответствующим является сравнение на основе массы тела или площади поверхности тела. Желудочно-кишечная непереносимость у обезьян возникала при дозе, в 15 раз превышающей эквивалентную дозу для человека, выраженную в мг/кг (за основу берётся человек с массой тела 50 кг), и в 5 раз превышающей эквивалентную дозу для человека, выраженную в мг/м², для клинической дозы 50 мг 2 раза в сутки.

Тенофовир

В доклинических исследованиях на крысах, собаках и обезьянах наблюдали влияние на органы-мишени (желудочно-кишечный тракт, почки, кости) и снижение концентрации фосфатов в сыворотке крови. Токсическое влияние на кости проявлялось в виде остеомаляции (обезьяны) и снижения минеральной плотности костной ткани (крысы и собаки). Результаты исследований на крысах и обезьянах продемонстрировали, что существует связанное с этим веществом снижение кишечной абсорбции фосфата с потенциальным вторичным снижением минеральной плотности костной ткани. Однако никаких выводов о механизмах, лежащих в основе такого токсического влияния, сделать не удалось.

Исследования репродукции проводили на крысах и кроликах. Не наблюдали никакого влияния на параметры спаривания или фертильности, а также на течение беременности или состояние плода. Макроскопических аномалий мягких тканей или костей плода не наблюдали. Тенофовир дисопроксил снижал индекс жизнеспособности и массу тела потомства в пери-/постнатальных исследованиях токсичности.

Исследования генотоксичности продемонстрировали, что тенофовир дисопроксил не был генотоксичным в микроядерном тесте костного мозга мышей in vivo, но индуцировал прямые мутации в тесте на L5178Y-клетках лимфомы мышей in vitro в присутствии или при отсутствии метаболической активации S9. Тенофовир дисопроксил был положительным в тесте Эймса (штамм TA 1535) в двух из трёх исследований, один раз в присутствии смеси S9 (увеличение в 6,2–6,8 раза) и один раз без смеси S9. Тенофовир дисопроксил также был слабоположительным в незапланированном тесте синтеза ДНК in vivo/in vitro в первичных гепатоцитах крыс.

Тенофовир дисопроксил не продемонстрировал канцерогенного потенциала в долгосрочном исследовании канцерогенности на крысах с пероральным введением препарата. Исследование канцерогенности на мышах с долгосрочным пероральным введением препарата продемонстрировало низкую частоту возникновения дуоденальных опухолей, что, вероятно, связано с высокой локальной концентрацией тенофовира дисопроксила в желудочно-кишечном тракте при введении дозы 600 мг/кг/сут. Хотя механизм образования опухолей неизвестен, маловероятно, что полученные результаты будут иметь значение для человека.

Ламивудин

Применение ламивудина в высоких дозах в исследованиях токсичности на животных не было связано с какой-либо значительной органной токсичностью. Ламивудин не был мутагенным в бактериальных тестах, но продемонстрировал активность в цитогенетическом тесте in vitro и анализе лимфомы мышей. Ламивудин не был генотоксичным in vitro в дозах, которые приводят к концентрациям в плазме крови, примерно в 40–50 раз превышающим ожидаемые клинические уровни. Поскольку мутагенную активность ламивудина in vitro нельзя подтвердить in vivo, предполагается, что ламивудин не должен представлять генотоксической опасности для пациентов, получающих лечение.

Результаты длительных исследований канцерогенности на крысах и мышах не продемонстрировали никакого канцерогенного потенциала, имеющего значение для человека.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение взрослых и детей с массой тела не менее 40 кг, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Схемы лечения должны соответствовать последним рекомендациям ВОЗ с учётом других официальных руководств.

При применении антиретровирусных лекарственных средств в целях постконтактной профилактики следует учитывать информацию, изложенную в последних официальных руководствах, например, в руководствах, опубликованных ВОЗ.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любой из вспомогательных веществ.

Одновременное применение с лекарственными средствами с узким терапевтическим окном, являющимися субстратами переносчика органических катионов 2 (OCT2), включая дофетилид и фампридин (также известный как далфампринид; см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования лекарственного взаимодействия препарата Акриптега не проводились. Поскольку этот лекарственный препарат содержит долутегравир, ламивудин и тенофовир дизопроксил, все взаимодействия, идентифицированные для этих действующих веществ по отдельности, могут относиться к данной комбинированной фиксированной дозе в виде таблеток. Исследования взаимодействия этих действующих веществ проводились только с участием взрослых.

Взаимодействия, касающиеся долутегравира

Влияние других агентов на фармакокинетику долутегравира

Следует избегать факторов, снижающих концентрацию долутегравира в плазме крови, при наличии ВИЧ-1, устойчивого к ингибиторам интегразы. К ним относится одновременное применение лекарственных средств, снижающих концентрацию долутегравира в крови (например, антациды, содержащие магний или алюминий, добавки железа и кальция, поливитамины и средства-индукторы, этравирин (без усиления ингибиторами протеазы), типранавир/ритонавир, рифампицин, рифапентин, зверобой и некоторые противоэпилептические лекарственные средства) (см. таблицу 3).

Долутегравир преимущественно выводится путём метаболизма под действием фермента уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT1A1). Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP); таким образом, лекарственные средства, стимулирующие эти ферменты, могут снижать плазменную концентрацию долутегравира и уменьшать его терапевтический эффект (см. таблицу 3). Одновременное применение долутегравира с другими лекарственными средствами, которые ингибируют эти ферменты, может повышать плазменную концентрацию долутегравира (см. таблицу 3).

Абсорбция долутегравира снижается некоторыми антацидными средствами (см. таблицу 3).

Влияние долутегравира на фармакокинетику других агентов

In vivo долутегравир не влияет на мидазолам — детектор CYP3A4. С учётом данных in vivo и in vitro не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами любого основного фермента или переносчика, таких как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp (см. раздел «Фармакокинетика»).

In vitro долутегравир ингибировал почечный транспортный белок органических катионов 2 (OCT2) и транспортный белок экструзии лекарств и токсинов 1 (MATE-1). In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10–14 % (секреторная фракция зависит от транспорта OCT2 и MATE-1). In vivo долутегравир может повышать плазменную концентрацию лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 и/или MATE-1 (например, фампридин (также известный как далфампринид), метформин), см. таблицу 3 ниже.

In vitro долутегравир ингибировал транспортные белки почечного захвата, транспортные белки органических анионов (OAT1) и OAT3. Ввиду отсутствия влияния in vivo на фармакокинетику субстрата OAT — тенофовира — ингибирование OAT1 in vivo маловероятно. Ингибирование OAT3 in vivo не изучалось. Долутегравир может повышать плазменную концентрацию лекарственных средств, выведение которых зависит от OAT3.

Установленные и вероятные взаимодействия с определёнными антиретровирусными и другими лекарственными средствами перечислены в таблице 3, фармакокинетические данные отражают результаты исследований, проведённых с участием взрослых.

Взаимодействия, касающиеся ламивудина

Вероятность метаболических взаимодействий низка из-за ограниченного метаболизма и связывания с белками плазмы крови и почти полного почечного клиренса.

Приём триметоприма/сульфаметоксазола в дозе 160 мг/800 мг приводит к увеличению экспозиции ламивудина на 40 % за счёт содержания триметоприма; сульфаметоксазол не взаимодействует. Однако, если у пациента нет нарушения функции почек, коррекция дозы ламивудина не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Если одновременное применение необходимо, пациенты должны находиться под клиническим наблюдением. Следует избегать одновременного применения ламивудина с высокими дозами котримоксазола для лечения пневмонии Pneumocystis jirovecii и токсоплазмоза.

Следует учитывать возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами, применяемыми одновременно, особенно когда основным путём элиминации является активная почечная секреция через систему транспортёра органических катионов, например, с триметопримом. Другие лекарственные средства (например, ранитидин, циметидин) лишь частично выводятся с участием этого механизма, и для них продемонстрировано отсутствие взаимодействия с ламивудином. Нуклеозидные аналоги, подобные зидовудину, не выводятся с участием этого механизма, и их взаимодействие с ламивудином маловероятно.

При одновременном применении с ламивудином наблюдалось умеренное увеличение Cmax (28 %) зидовудина, однако общая экспозиция (AUC) существенно не изменилась. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Из-за сходства не следует применять одновременно с другими аналогами цитидина, такими как эмтрицитабин. Кроме того, лекарственный препарат Акриптега не следует применять одновременно с любыми другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин.

In vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что приводит к потенциальному риску потери эффективности кладрибина при одновременном применении в клинической практике. Некоторые клинические данные также подтверждают возможное взаимодействие между ламивудином и кладрибином. Поэтому одновременное применение ламивудина с кладрибином не рекомендуется.

CYP3A не участвует в метаболизме ламивудина, что делает маловероятным взаимодействие с лекарственными средствами, метаболизирующимися этой системой (такими как ингибиторы протеазы).

Одновременное применение раствора сорбита (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) с однократным пероральным применением раствора ламивудина 300 мг приводило к дозозависимому снижению экспозиции ламивудина на 14 %, 32 % и 36 % (AUC∞) и Cmax ламивудина на 28 %, 52 % и 55 % у взрослых. Если возможно, следует избегать длительного одновременного применения лекарственного препарата Акриптега с лекарственными средствами, содержащими сорбит или другие осмотически действующие полиспирты или моносахаридные спирты (например, ксилит, маннит, лактит, мальтит). Если невозможно избежать такого длительного одновременного применения, следует рассмотреть целесообразность более частого мониторинга вирусной нагрузки ВИЧ-1.

Взаимодействия, касающиеся тенофовира

Поскольку тенофовир выводится преимущественно почками, одновременное применение тенофовира дизопроксила с лекарственными средствами, снижающими функцию почек или конкурирующими за активную канальцевую секрецию с участием транспортных белков hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (такими как цидофовир), может увеличивать сывороточные концентрации тенофовира и/или лекарственных средств, применяемых одновременно.

Следует избегать одновременного применения тенофовира дизопроксила с нефротоксичными лекарственными средствами. К последним относятся, в частности, нестероидные противовоспалительные препараты, применяемые в высоких дозах, или одновременное применение нескольких НПВП, аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир и интерлейкин-2 (см. раздел «Особенности применения»).

Поскольку такролимус может влиять на функцию почек, при его одновременном применении с тенофовиром дизопроксилом рекомендуется тщательно наблюдать за состоянием пациента.

С учётом результатов экспериментов in vitro и установленного пути элиминации тенофовира потенциальная возможность CYP450-опосредованных взаимодействий между тенофовиром и другими лекарственными средствами низка.

Лекарственный препарат Акриптега не следует применять одновременно с любыми другими лекарственными средствами, содержащими:

• тенофовир дизопроксил;
• тенофовир алафенамид;
• адефовир дипивоксил;
• диданозин.

Взаимодействия между лекарственным препаратом Акриптега и одновременно применяемыми лекарственными средствами представлены в таблице 3, где повышение обозначается символом ↑, снижение — ↓, отсутствие изменений — ↔, площадь под кривой «концентрация-время» — AUC, максимальная зарегистрированная концентрация — Cmax, концентрация в конце периода дозирования — Cτ.

Таблица 3

Лекарственные взаимодействия

Особенности применения.

Общие

Перед началом лечения, включающего ламивудин и тенофовир дизопроксил, у всех пациентов необходимо определить наличие антител к ВГВ (см. ниже «Пациенты с коинфекцией ВИЧ и вируса гепатита В (ВГВ) или С (ВГС)»).

Передача ВИЧ

Эффективная противовирусная терапия может существенно снизить риск передачи ВИЧ половым путем. Однако риск может быть устранён не полностью. Поэтому для предотвращения передачи важно соблюдать меры предосторожности в соответствии с национальными и другими авторитетными рекомендациями.

Резистентность ВИЧ-1 к ингибиторам интегразы

При принятии решения о применении долутегравира при резистентности ВИЧ-1 к ингибиторам интегразы необходимо учитывать, что активность долутегравира существенно снижается при инфицировании пациента штаммами вирусов с двумя или более вторичными мутациями Q148 в сочетании с G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Неизвестно, насколько долутегравир обеспечивает эффективность при лечении ВИЧ-1 при наличии такого типа резистентности к ингибиторам интегразы.

Реакции гиперчувствительности

При применении долутегравира сообщали о реакциях повышенной чувствительности, которые характеризуются сыпью, структурными изменениями, а иногда — дисфункцией органов, включая тяжёлые реакции со стороны печени. Если развиваются реакции гиперчувствительности (включая, но не ограничиваясь, тяжёлую сыпь или сыпь, сопровождающуюся повышением уровня печеночных ферментов, лихорадкой, общим недомоганием, повышенной утомляемостью, болью в мышцах или суставах, образованием пузырей, поражением полости рта, конъюнктивитом, отёком лица, эозинофилией и ангионевротическим отёком), долутегравир и другие препараты, которые могут вызвать такие реакции, необходимо немедленно отменить. Необходимо контролировать клиническое состояние, включая исследование уровня печеночных аминотрансфераз и билирубина. Задержка отмены лечения долутегравиром или другими действующими веществами, которые могут вызвать реакции гиперчувствительности, после возникновения таких реакций может привести к развитию аллергической реакции, угрожающей жизни.

Синдром иммунного восстановления

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители и вызвать серьёзные клинические проявления или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдали в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы необходимо оценить, и при необходимости начать лечение.

Также сообщали об аутоиммунных расстройствах (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), которые возникали в условиях восстановления иммунной системы. Однако время до возникновения заболевания, о котором сообщали, является более вариабельным, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения.

У некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В или С на начале лечения долутегравиром наблюдали повышение уровня ферментов печени, что согласуется с синдромом иммунного восстановления. Рекомендуется контролировать функцию печени у пациентов с гепатитом В или С. Особую осторожность необходимо проявлять при начале или поддержании эффективной терапии гепатита В (необходимо обратиться к руководствам по лечению), если терапия на основе долутегравира начинается у пациентов с гепатитом В.

Панкреатит

Применение лекарственного средства Акриптега следует немедленно прекратить при появлении клинических признаков, симптомов или лабораторных отклонений, свидетельствующих о развитии панкреатита (см. раздел «Побочные реакции»).

Функция почек

Ламивудин и тенофовир дизопроксил выводятся преимущественно почками путём как клубочковой фильтрации, так и активной канальцевой секреции. Не рекомендуется применять лекарственное средство Акриптега пациентам с умеренным или тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин). Пациентам с умеренным или тяжёлым нарушением функции почек необходима коррекция дозы ламивудина и тенофовира дизопроксилу, которая невозможна при применении таблеток с комбинацией фиксированных доз (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»). При применении тенофовира дизопроксилу в клинической практике сообщали о почечной недостаточности, нарушении функции почек, повышении уровня креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) (см. раздел «Побочные реакции»).

Рекомендуется определять клиренс креатинина/оценочную клубочковую функцию у всех пациентов до начала лечения, а при клинической необходимости также и во время лечения лекарственным средством Акриптега. Если тест на креатинин является рутинно доступным, то перед началом применения схем лечения, включающих тенофовир дизопроксил, следует использовать оценку скорости клубочковой фильтрации на исходном уровне. Если тест на креатинин не является рутинно доступным, то индикаторные полоски для мочи могут быть использованы для выявления глюкозурии или тяжёлой нефротоксичности при применении тенофовира дизопроксилу пациентам без факторов риска. Тест на креатинин особенно рекомендован пациентам с высоким риском (пожилой возраст, сопутствующее заболевание почек, длительный сахарный диабет или неконтролируемая артериальная гипертензия одновременно с приёмом усиленных ингибиторов протеазы или нефротоксических препаратов), чтобы выявить и ограничить дальнейшее прогрессирование нарушения функции почек. Следует тщательно взвесить пользу и риски. Если возможно, также следует измерить уровень фосфатов в сыворотке крови таких пациентов. Если уровень фосфатов в сыворотке крови пациента, принимающего это лекарственное средство, составляет < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижается до < 50 мл/мин, необходимо повторно оценить функцию почек такого пациента в течение одной недели, включая измерение уровня глюкозы и калия в крови, а также глюкозы в моче (см. «Проксимальная тубулопатия» в разделе «Побочные реакции»). Поскольку лекарственное средство Акриптега является комбинированным лекарственным средством и интервал дозирования отдельных компонентов не может быть изменён, необходимо прекратить применение этого лекарственного средства пациентам с подтверждённым клиренсом креатинина < 50 мл/мин или с понижением уровня фосфатов в сыворотке крови до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л).

Следует также рассмотреть необходимость прерывания применения этого лекарственного средства при прогрессирующем снижении функции почек, когда не выявлено другой причины. В случае, когда есть показания для прекращения лечения одним из компонентов лекарственного средства или когда необходима коррекция дозы, можно применять отдельные лекарственные средства долутегравира, ламивудина и тенофовира дизопроксилу.

Следует избегать применения этого лекарственного средства одновременно или после недавнего применения нефротоксического препарата (например, нестероидного противовоспалительного препарата в высоких дозах или нескольких НПВП одновременно, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира, интерлейкина-2). Если одновременное применение лекарственного средства Акриптега и нефротоксических лекарственных средств является необходимым, следует еженедельно контролировать функцию почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Не проводили клинического оценивания применения тенофовира дизопроксилу пациентам, которым одновременно применяли лекарственные средства, которые секретируются тем же почечным путём, включая белок-транспортер органических анионов человека (hOAT) 1 и 3 или MRP 4 (например, цидофовир — лекарственное средство с установленной нефротоксичностью). Эти почечные транспортные белки могут быть ответственны за канальцевую секрецию и частично за почечную элиминацию тенофовира и цидофовира. Следовательно, фармакокинетика этих лекарственных средств, которые секретируются одним и тем же почечным путём, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может изменяться при их одновременном применении. В отсутствие явной необходимости не рекомендуется одновременно применять лекарственные средства, которые секретируются тем же почечным путём, но если такое применение является необходимым, следует еженедельно контролировать функцию почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста

У пожилых пациентов снижение функции почек является более вероятным, поэтому следует соблюдать осторожность при применении тенофовира дизопроксилу пожилым пациентам.

Влияние на кости

В контролируемом клиническом исследовании сравнения применения тенофовира дизопроксилу и ставудина (оба в комбинации с ламивудином и эфавиренцем) у взрослых пациентов минеральная плотность костей позвоночника снижалась, а костные биомаркеры изменялись по сравнению с исходными показателями в обеих группах лечения, но изменения были значительно больше в группе тенофовира дизопроксилу на 144-й неделе. Снижение минеральной плотности бедренной кости было значительно больше в этой группе до 96-й недели. Однако через 144 недели риск переломов не повышался и не было признаков клинически значимых костных аномалий.

У детей в возрасте от 12 лет, инфицированных ВИЧ-1, средняя скорость прироста костной массы была меньшей в группе, которая получала тенофовир дизопроксил, по сравнению с группой плацебо. Влияния на скелетный рост (рост) не наблюдали. Маркеры костного ремоделирования у детей, которым применяли тенофовир дизопроксил, свидетельствуют об увеличении костного ремоделирования, что согласуется с эффектами у взрослых. Из-за возможного влияния тенофовира на метаболизм костной ткани лекарственное средство Акриптега следует применять детям (в возрасте до 18 лет) только тогда, когда ожидаемая польза превышает риск (см. также раздел «Побочные реакции»).

Костные аномалии (иногда способствующие переломам) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией (см. раздел «Побочные реакции»). Если есть подозрение на аномалии костной ткани, то пациент должен получить консультацию соответствующего специалиста.

Остеонекроз

О случаях остеонекроза сообщали, в частности, у пациентов с прогрессирующим заболеванием ВИЧ и/или после длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Этиология может быть многофакторной и включать применение кортикостероидов, бисфосфонатов, чрезмерное употребление алкоголя, тяжёлую иммуносупрессию и избыточную массу тела. Пациентов следует предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боль в суставах, скованность в суставах или затруднения движений.

Функция печени

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Акриптега для пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями печени не установлены.

Пациенты с наличием дисфункции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и нуждаются в наблюдении в соответствии со стандартной практикой. В случае наличия признаков ухудшения состояния печени необходимо рассмотреть вопрос о приостановке или отмене применения препарата таким пациентам (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с коинфекцией ВИЧ и вируса гепатита В (ВГВ) или С (ВГС)

Медицинские работники должны руководствоваться соответствующими действующими рекомендациями по оптимальному лечению пациентов с ВИЧ-инфекцией, коинфицированных ВГВ или ВГС.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые получают комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжёлых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. При одновременном применении противовирусных препаратов для лечения гепатита В или С необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями для медицинского применения этих лекарственных средств.

Ламивудин и тенофовир дизопроксил также активны против ВГВ. Поэтому прекращение применения лекарственного средства Акриптега пациентам, коинфицированным ВИЧ и ВГВ, может быть связано с тяжёлыми обострениями гепатита. Пациенты, коинфицированные ВИЧ и ВГВ, которые прекращают лечение лекарственным средством Акриптега, должны находиться под тщательным наблюдением с проведением как клинического, так и лабораторного мониторинга (функциональные тесты печени и маркеры репликации ВГВ) в течение не менее шести месяцев после прекращения лечения. При необходимости можно возобновить лечение гепатита В. Не рекомендуется прекращать лечение пациентам с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом печени, поскольку обострение гепатита после завершения лечения может привести к печеночной декомпенсации.

Обострение гепатита

Обострения во время лечения: спонтанные обострения хронического гепатита В являются относительно распространёнными и характеризуются транзиторным повышением уровня АЛТ в сыворотке крови. После начала противовирусной терапии у некоторых пациентов может повышаться уровень АЛТ в сыворотке крови (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени эти повышения АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или печеночной декомпенсацией. Пациенты с циррозом печени могут быть склонны к более высокому риску развития печеночной декомпенсации после обострения гепатита, и поэтому следует тщательно наблюдать за их состоянием во время терапии.

Обострения после прекращения лечения: о случаях обострения гепатита также сообщали у пациентов, которые прекратили лечение гепатита В. Обострения после лечения обычно связаны с повышением уровня ДНК ВГВ, и большинство из них, как правило, не требуют вмешательства. Однако сообщали о серьёзных обострениях, включая летальные случаи. Необходим периодический мониторинг функции печени с проведением как клинической, так и лабораторной оценки в течение не менее шести месяцев после прекращения лечения гепатита В. При необходимости можно возобновить лечение гепатита В. Не рекомендуется прекращать лечение пациентам с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом печени, поскольку обострение гепатита после завершения лечения может привести к печеночной декомпенсации.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени печеночные обострения являются особенно серьёзными, а иногда приводят к летальным исходам.

Противовирусные препараты для лечения ВГС

Было продемонстрировано, что одновременное применение тенофовира дизопроксилу с ледипасвиром/софосбувиром, софосбувиром/велпатасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром повышает плазменные концентрации тенофовира, особенно при одновременном применении со схемой лечения ВИЧ, включающей тенофовир дизопроксил и фармакокинетический усилитель (например, ритонавир). Пациенты, которым применяют ледипасвир/софосбувир, софосбувир/велпатасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир одновременно с тенофовиром дизопроксилом, должны находиться под наблюдением по побочным реакциям, связанным с тенофовиром дизопроксилом.

Одновременное применение других лекарственных средств

Поскольку лекарственное средство Акриптега является комбинацией фиксированных доз, его не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими любые из этих же действующих веществ, а именно долутегравир, ламивудин или тенофовир дизопроксил.

Из-за сходства с ламивудином лекарственное средство Акриптега не следует применять одновременно с другими аналогами цитидина, такими как эмтрицитабин. Лекарственное средство Акриптега не следует применять одновременно с лекарственными средствами, содержащими адефовир дипивоксил или тенофовир алафенамид.

В случае наличия резистентности к ингибиторам интегразы следует избегать факторов, которые снижают экспозицию долутегравира, в частности, одновременного применения с лекарственными средствами, которые уменьшают экспозицию долутегравира (например, антациды, содержащие магний/алюминий, добавки железа и кальция, поливитамины и средства для индукции, этравирин (без усиленных ингибиторов протеазы), типранавир/ритонавир, рифампицин, зверобой, чеснок и некоторые противосудорожные лекарственные средства) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При приёме вместе с пищей долутегравир и пищевые добавки или поливитамины, содержащие кальций, железо или магний, можно принимать в одно и то же время. Если долутегравир принимают натощак, пищевые добавки или поливитамины с кальцием, железом или магнием следует принимать через 2 часа после или за 6 часов до его приёма.

Долутегравир повышает концентрацию метформина. Следует рассмотреть целесообразность коррекции дозы метформина при начале и при прекращении одновременного применения долутегравира с метформином для соблюдения гликемического контроля (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Метформин выводится почками, поэтому при одновременном применении с долутегравиром важно контролировать функцию почек. Эта комбинация может повысить риск развития лактоацидоза у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина стадии 3а (45–59 мл/мин)), поэтому рекомендуется соблюдать осторожность. Уменьшение дозы метформина настоятельно рекомендуется.

Одновременное применение тенофовира дизопроксилу и диданозина не рекомендуется, поскольку экспозиция диданозина значительно повышается после одновременного применения с тенофовиром дизопроксилом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сообщали о редких случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом.

Комбинация ламивудина с кладрибином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Отсутствует информация о безопасности и эффективности применения комбинации долутегравира, ламивудина и тенофовира дизопроксилу с другими антиретровирусными препаратами.

Оппортунистические инфекции

У пациентов, которые получают лекарственное средство Акриптега или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением медицинских работников, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Масса тела и метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения частично могут быть связаны с лечением заболевания и со способом жизни. Что касается уровня липидов, то в некоторых случаях есть доказательства связи с эффектами лечения, тогда как для увеличения массы тела нет убедительных доказательств связи с какими-либо конкретными эффектами лечения. Что касается проведения мониторинга уровня липидов и глюкозы в крови, следует соблюдать действующие рекомендации по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения обмена липидов следует лечить в соответствии с клинической целесообразностью.

Митохондриальная дисфункция после экспозиции in utero

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут вызывать повреждение митохондрий различной степени. Сообщали о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных новорождённых, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов in utero или в постнатальном периоде; это в основном касалось схем, включающих зидовудин. Основными побочными реакциями являются гематологические (анемия, нейтропения) и метаболические (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти реакции часто являются транзиторными. Редко сообщали о некоторых поздних неврологических расстройствах (гипертонус, судороги, расстройства поведения). В настоящее время неизвестно, являются ли такие неврологические расстройства транзиторными или постоянными. Все дети, подвергшиеся воздействию нуклеозидных и нуклеотидных аналогов in utero, даже ВИЧ-негативные дети, нуждаются в клиническом и лабораторном мониторинге и должны быть полностью обследованы на возможную митохондриальную дисфункцию в случае наличия соответствующих признаков или симптомов. Эти наблюдения не влияют на национальные рекомендации по антиретровирусному лечению беременных женщин для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит маннит, который может иметь лёгкий слабительный эффект.

Одна таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит приблизительно 136 мг лактозы моногидрата. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарственное средство.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (1 мг) на одну таблетку, то есть практически свободно от натрия. Важно учитывать содержание вспомогательных веществ во всех лекарственных средствах, которые принимает пациент.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Долутегравир

Беременность

Долутегравир можно применять во время беременности при клинической необходимости.

Большое количество данных, полученных от беременных женщин (более 1000 случаев наблюдения за результатами экспозиции лекарственного средства), не свидетельствует о повышенном риске развития пороков и фетальной или неонатальной токсичности.

Два крупных исследования наблюдения за результатами беременности (более 14 000 случаев наблюдения), проведённых в Ботсване (Tsepamo) и Эсватини, а также данные из других источников, не свидетельствуют о повышенном риске развития дефектов нервной трубки после экспозиции долутегравира.

Количество случаев дефектов нервной трубки в общей популяции колеблется в пределах 0,5–1 случай на 1000 живорождённых (0,05–0,1 %).

Данные исследования Tsepamo свидетельствуют об отсутствии значительной разницы в распространённости дефектов нервной трубки (0,11 %) у новорождённых, матери которых принимали долутегравир во время зачатия (более 9 400 экспозиций), по сравнению с теми, кто принимал антиретровирусную терапию без долутегравира во время зачатия (0,11 %) или по сравнению с женщинами без ВИЧ (0,07 %).

Данные исследования, проведённого в Эсватини, свидетельствуют об одинаковой распространённости дефектов нервной трубки (0,08 %) у новорождённых, матери которых принимали долутегравир во время зачатия (более 4 800 экспозиций), и у детей, рождённых женщинами без ВИЧ (0,08 %).

Данные регистра применения антиретровирусных препаратов во время беременности не указывают на повышенный риск серьёзных врождённых дефектов у более чем 1000 женщин, которые принимали долутегравир в первом триместре беременности, по сравнению с базовым уровнем или женщинами без ВИЧ.

В исследованиях репродуктивной токсичности на животных не было выявлено неблагоприятного влияния на развитие плода, включая случаи возникновения дефектов нервной трубки (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Долутегравир проникает через плаценту у человека. У беременных женщин, живущих с ВИЧ, медиана концентрации долутегравира в пуповинной крови была в 1,3 раза выше концентрации в плазме периферической крови матери. Информации о влиянии долутегравира на новорождённых недостаточно.

Ламивудин и тенофовир дизопроксил

Исследования тенофовира дизопроксилу и ламивудина на животных не свидетельствуют о репродуктивной токсичности как прямом или непрямом негативном влиянии этих веществ (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Данные по применению беременным женщинам не свидетельствуют о пороках развития и влиянии на плод/новорождённых, связанном с тенофовиром дизопроксилом или ламивудином. Применение тенофовира дизопроксилу и ламивудина можно рассмотреть во время беременности при клинической необходимости.

У пациенток, одновременно инфицированных вирусами гепатита, которые получают ламивудин, при наступлении беременности следует учесть возможность рецидива гепатита при отмене ламивудина.

Митохондриальная дисфункция

Исследования in vitro и in vivo продемонстрировали, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут вызывать повреждение митохондрий различной степени. Сообщали о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных новорождённых, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов in utero или в постнатальном периоде (см. раздел «Особенности применения»).

Кормление грудью

Долутегравир, ламивудин и тенофовир дизопроксил обнаруживаются в грудном молоке женщин.

Долутегравир экскретируется в грудное молоко человека в небольшом количестве (отношение медианы концентрации долутегравира в грудном молоке к концентрации в материнской плазме составляет 0,033). Информации о влиянии долутегравира на новорождённых/младенцев недостаточно.

Женщинам, живущим с ВИЧ, рекомендуется не кормить грудью для предотвращения передачи ВИЧ новорождённому.

Перед консультированием пациенток по вопросам кормления грудью следует ознакомиться с текущими рекомендациями по ВИЧ и кормлению грудью (например, рекомендациями, опубликованными ВОЗ). Рекомендации могут зависеть от местных условий.

Фертильность

Данные по эффектам долутегравира на фертильность мужчин и женщин отсутствуют. Исследования на животных не продемонстрировали негативного влияния долутегравира, ламивудина и тенофовира дизопроксилу на фертильность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентов следует проинформировать, что Акриптега может вызывать головокружение. Следует учитывать клиническое состояние пациента и побочные эффекты лекарственного средства Акриптега при принятии решения о способности пациента управлять транспортным средством или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство Акриптега должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Дозировка

Взрослые и дети с массой тела не менее 40 кг

Доза лекарственного средства Акриптега для инфицированных ВИЧ-1 взрослых и детей с массой тела не менее 40 кг, не имеющих резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы, составляет одну таблетку один раз в сутки.

Коррекция дозы для взрослых и детей

В случае необходимости прекращения лечения одним из компонентов лекарственного средства Акриптега или при необходимости коррекции дозы следует применять отдельные лекарственные средства долутегравира, ламивудина и тенофовира дизопроксила. Необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению каждого отдельного лекарственного средства.

Если у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, подтверждена или подозревается резистентность к ингибиторам интегразы, взрослым пациентам могут назначаться дополнительные дозы долутегравира. Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению долутегравира для получения дополнительной информации или соблюдать текущие рекомендации ВОЗ. Информация о применении долутегравира детям, инфицированным ВИЧ-1 с резистентностью к ингибиторам интегразы, является недостаточной.

Пациенты пожилого возраста

Лекарственное средство Акриптега следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек

Пациентам с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Применение лекарственного средства Акриптега пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин не рекомендуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»), поскольку невозможно провести соответствующую коррекцию дозы. Таким пациентам следует применять отдельные лекарственные средства долутегравира, ламивудина и тенофовира дизопроксила.

Нарушение функции печени

Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (класс А или В по шкале Чайлда–Пью).

Отсутствуют данные о применении долутегравира у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью), поэтому лекарственное средство Акриптега следует применять с осторожностью у таких пациентов.

Прекращение терапии

При прекращении применения лекарственного средства Акриптега у пациентов с коинфекцией ВИЧ и вируса гепатита В (ВГВ) за состоянием таких пациентов требуется тщательное наблюдение на предмет появления признаков обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Пропущенные дозы и рвота после приема дозы

Важно регулярно принимать это лекарственное средство в соответствии с назначением. Пропуск дозы может увеличить риск развития резистентности и снизить эффективность лечения.

Пациент должен принять пропущенную дозу, если до приема следующей дозы остается не менее 12 часов. Если с момента времени, когда доза должна была быть принята, прошло более 12 часов, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а необходимо принять следующую запланированную дозу в обычное время. Пациент не должен принимать двойную дозу.

Если у пациента наблюдалась рвота в течение одного часа после приема лекарственного средства Акриптега, пациенту следует принять дополнительную дозу. Если рвота возникает более чем через час после приема дозы, пациенту не нужно принимать дополнительную дозу, и он может принять следующую дозу в положенное время.

Способ применения

Применять перорально.

Рекомендуется проглатывать таблетку лекарственного средства Акриптега целиком, запивая водой.

Лекарственное средство, как правило, можно принимать независимо от приема пищи. При наличии резистентности к классу интеграз лекарственное средство рекомендуется принимать вместе с пищей для улучшения его действия (особенно пациентам с мутациями Q148).

Дети

Лекарственное средство Акриптега не следует применять детям с массой тела менее 40 кг, поскольку этот препарат не позволяет провести соответствующую коррекцию дозы. Необходимы отдельные препараты, содержащие меньшее количество долутегравира, тенофовира дизопроксила или ламивудина.

Передозировка

Специфического лечения передозировки лекарственного средства Акриптега не существует. В случае передозировки, при необходимости, следует применять поддерживающую терапию и наблюдать за состоянием пациента на предмет появления признаков токсичности (см. раздел «Побочные реакции»). Поскольку долутегравир имеет высокую степень связывания с белками плазмы, маловероятно, что его выведение путем диализа будет значительным.

Во время проведения (4-часового) гемодиализа, постоянного амбулаторного перитонеального диализа и автоматизированного перитонеального диализа удалялось лишь незначительное количество ламивудина, поэтому неизвестно, будет ли постоянный гемодиализ иметь клиническую пользу при передозировке ламивудина.

Тенофовир дизопроксил может быть удален с помощью гемодиализа; медиана клиренса тенофовира дизопроксила при гемодиализе составляет 134 мл/мин. Выведение тенофовира дизопроксила путем перитонеального диализа не изучалось.

Побочные реакции.

Оценка частоты побочных явлений, связанных с лечением долутегравиром, основывается на данных клинических исследований. Наиболее тяжелыми побочными реакциями были реакции гиперчувствительности, включавшие сыпь и тяжелое поражение печени. Побочными реакциями, наиболее часто возникающими при лечении долутегравиром, были тошнота (13 %), диарея (18 %) и головная боль (13 %).

При применении тенофовира дизопроксила пациентам сообщали о редких случаях нарушения функции почек, почечной недостаточности и проксимальной почечной тубулопатии (включая синдром Фанкони), что иногда приводило к костным аномалиям (иногда способствовавшим переломам). Рекомендуется контролировать функцию почек у пациентов, получающих лекарственное средство Акриптега (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, определенные как связанные с применением долутегравира, тенофовира дизопроксила и ламивудина, указаны далее по классам систем органов и абсолютной частоте. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: нейтропения, анемия (иногда тяжелая), тромбоцитопения.

Очень редко: истинная эритроцитарная аплазия.

Нарушения обмена веществ и питания

Очень часто: гипофосфатемия.

Редко: лактоацидоз.

Неизвестно: гипокалиемия.

Респираторные, торакальные и средостенные нарушения

Часто: кашель, назальные симптомы.

Очень редко: одышка.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: гиперчувствительность (см. раздел «Особенности применения»), синдром иммунного восстановления (см. раздел «Особенности применения», а также «Описание отдельных побочных реакций» ниже).

Нарушения со стороны психики

Часто: бессонница, аномальные сновидения, депрессия, тревога.

Нечасто: паническая атака, суицидальные мысли или попытки самоубийства (особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе).

Редко: завершенный суицид (особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе).

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение, бессонница.

Очень редко: периферическая нейропатия (парестезии).

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Очень часто: тошнота, диарея.

Часто: метеоризм, боль в животе, боль в верхней части живота, ощущение дискомфорта в животе, вздутие живота, рвота.

Редко: панкреатит, повышение уровня амилазы в сыворотке крови.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы

Часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ).

Нечасто: гепатит.

Редко: стеатоз печени, острая печеночная недостаточность, повышение уровня билирубина (одновременно с повышением трансаминаз).

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто: сыпь.

Часто: зуд, выпадение волос.

Редко: ангионевротический отек.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: артралгия, нарушения мышц, снижение минеральной плотности костной ткани.

Нечасто: миалгия, рабдомиолиз, мышечная слабость.

Редко: остеомаляция (проявляется как боль в костях и редко приводит к переломам), миопатия.

Неизвестно: остеонекроз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы

Нечасто: повышение уровня креатинина, проксимальная почечная тубулопатия (включая синдром Фанкони).

Редко: острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый канальцевый некроз, нефрит (в том числе острый интерстициальный нефрит), нефрогенный несахарный диабет.

Общие нарушения

Очень часто: астения.

Часто: повышенная утомляемость, недомогание, лихорадка.

Неизвестно: синдром иммунного восстановления.

Отклонения в результатах исследований

Часто: повышение уровня креатинфосфокиназы, увеличение массы тела.

Описание отдельных побочных реакций

Изменения уровня креатинина сыворотки

Повышение уровня сывороточного креатинина может возникать в течение первой недели лечения долутегравиром и затем оставаться стабильным в течение 48 недель. Через 48 недель лечения отмечали среднее отклонение от исходного показателя, составлявшее 9,96 мкмоль/л. Повышение уровня креатинина было схожим при различных фоновых режимах. Изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменений скорости клубочковой фильтрации.

Синдром иммунного восстановления

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщали об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), однако время до возникновения заболеваний, о которых сообщали, было более вариабельным, и эти явления могут возникать через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек

Поскольку ламивудин и тенофовир дизопроксил могут вызывать поражение почек, рекомендуется контролировать функцию почек (см. раздел «Особенности применения»). Проксимальная почечная тубулопатия, как правило, проходила или ее проявления уменьшались после прекращения применения тенофовира дизопроксила. Однако у некоторых пациентов снижение клиренса креатинина полностью не проходило, несмотря на прекращение применения тенофовира дизопроксила. Пациенты с риском развития нарушения функции почек (например, пациенты с исходными факторами риска поражения почек, поздними стадиями ВИЧ-инфекции или пациенты, которым одновременно применяют нефротоксические препараты) имеют повышенный риск неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение применения тенофовира дизопроксила (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная тубулопатия

Побочные реакции, перечисленные выше по классам систем органов, могут возникать вследствие проксимальной почечной тубулопатии: рабдомиолиз, остеомаляция (проявляется как боль в костях и иногда способствует переломам), гипокалиемия, мышечная слабость, миопатия и гипофосфатемия. При отсутствии проксимальной почечной тубулопатии маловероятно, что причина возникновения таких явлений связана с применением тенофовира дизопроксила.

Взаимодействие с диданозином

Одновременное применение тенофовира дизопроксила и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к увеличению системной экспозиции диданозина на 40–60 %, что может повысить риск развития побочных реакций, связанных с диданозином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сообщали о редких случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом.

Метаболические параметры

Масса тела и уровни липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться во время антиретровирусной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз

Сообщали о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, поздними стадиями ВИЧ-инфекции или длительным проведением КАРТ. Частота этого явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С

В клинические исследования фазы III разрешалось включать пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или С, при условии, что исходные показатели функции печени не превышали верхнюю границу нормы более чем в 5 раз. В целом профиль безопасности пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или С, был схожим с таким у пациентов без коинфекции вирусами гепатита В или С. Однако патологически измененные показатели АСТ и АЛТ были выше у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С во всех группах лечения. Повышение биохимических показателей функции печени, соответствовавшее синдрому иммунного восстановления, наблюдали у некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С в начале лечения долутегравиром, особенно у тех, кому было отменено лечение гепатита В (см. раздел «Особенности применения»).

Ограниченные данные по пациентам, коинфицированным ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС, указывают на то, что профиль побочных реакций при применении эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила у пациентов, коинфицированных ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС, аналогичен профилю побочных реакций у инфицированных ВИЧ пациентов без коинфекции. Однако, как и ожидалось, повышение уровней АСТ и АЛТ наблюдали чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов.

Обострение гепатита после прекращения лечения

У ВИЧ-инфицированных пациентов, коинфицированных ВГВ, после прекращения лечения могут появиться клинические и лабораторные признаки гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Отдельные категории пациентов

Дети

Имеющиеся ограниченные данные по детям (в возрасте от 12 лет и с массой тела не менее 40 кг) свидетельствуют об отсутствии каких-либо дополнительных побочных реакций, кроме определенных у взрослых.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у детей, которым применяли тенофовир дизопроксил или ламивудин в виде отдельных препаратов, были схожими с теми, что наблюдались в клинических исследованиях с участием взрослых пациентов.

Сообщали о снижении минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у детей при применении тенофовира дизопроксила. Z-показатели МПКТ у ВИЧ-инфицированных детей, которым применяли тенофовир дизопроксил, были ниже, чем у тех, кому применяли плацебо. Z-показатели МПКТ у ВИЧ-инфицированных детей, которые перешли на применение тенофовира дизопроксила, были ниже, чем у тех, кому продолжали применять схемы, включающие ставудин или зидовудин.

Пациенты пожилого возраста

Следует соблюдать осторожность, поскольку у пациентов пожилого возраста снижение функции почек является более вероятным.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

Флаконы № 30 и № 90 – 48 месяцев.

Флаконы № 180 – 36 месяцев.

90 дней после первого вскрытия флакона.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в флаконе с осушителем или по 90 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в флаконе с осушителем, или по 180 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в флаконе с осушителем.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Майлан Лабораториз Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Участок № 11, 12 и 13, Индор СЭЗ, Фарма Зона, Фаза II, Сектор III, район Дхар, Питампур, Мадхья-Прадеш, 454775, Индия.

Лекарственное средство было произведено по лицензии Патентного пула лекарственных средств.