АКИНЗЕО

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства АКИНЗЕО® (AKYNZEO®)

Состав:

действующие вещества: нетупитант, палоносетрон гидрохлорид в пересчете на палоносетрон;

1 твердая капсула содержит 300 мг нетупитанта и 0,56 мг палоносетрона гидрохлорида, что соответствует 0,5 мг палоносетрона;

вспомогательные вещества: таблетки нетупитанта: целлюлоза микрокристаллическая (рН 101), сахароза сложный эфир лауриновой кислоты, повидон K-30, натрия кроскармеллоза, вода очищенная, диоксид кремния/оксид кремния коллоидный гидратированный, натрия стеарилфумарат, магния стеарат; содержимое мягкой капсулы палоносетрона: глицерола моно-каприлокапроглицерид (тип I), глицерин (безводный), полиглицерил диолеат, вода очищенная, бутилгидроксианизол; оболочка мягкой капсулы: желатин, сорбит (особая смесь: 50 % глицерина и 50 % раствора сорбитола), диоксид титана, вода очищенная; оболочка твердой капсулы: желатин, диоксид титана (Е171), оксид железа желтый (Е172), оксид железа красный (Е172), печатная краска (лак-шеллак ~ 45 % (20 % этерифицированный) в этаноле, оксид железа черный (Е172), пропиленгликоль (Е1520), гидроксид аммония 28 % (Е527).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердая желатиновая капсула размера 0 карамельно-белого цвета с черным обозначением «HE1» на белой части, содержащая три таблетки — круглые, плоские, почти белого цвета, с гладкими скругленными краями, и одну мягкую желатиновую капсулу — гладкую, от круглой до овальной формы, непрозрачную, светло-бежевого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противорвотные средства и препараты, устраняющие тошноту. Антагонисты серотонина (5-HT3).

Код АТХ A04A A55.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика

Механизм действия

Нетупитант — это селективный антагонист рецепторов субстанции Р человека/нейрокинина 1 (NK1).

Палоносетрон — это антагонист серотониновых рецепторов 5-HT3, обладающий высокой аффинностью к этим рецепторам и слабой аффинностью либо вообще её отсутствием к другим рецепторам. Химиотерапевтические препараты вызывают тошноту и рвоту, стимулируя высвобождение серотонина из энтерохромаффинных клеток тонкого кишечника. Затем серотонин активирует 5-HT3-рецепторы, расположенные на афферентных волокнах блуждающего нерва, что запускает рвотный рефлекс.

Задержка рвоты была связана с активацией рецепторов нейрокинина 1 (NK1) из семейства тахикининов (широко распространённых в центральной и периферической нервных системах) с помощью субстанции Р. Исследованиями in vitro и in vivo установлено, что нетупитант подавляет опосредованные субстанцией Р ответы.

Доказано, что нетупитант проникает через гематоэнцефалический барьер, где степень блокады NK1-рецепторов составляет 92,5 %, 86,5 %, 85,0 %, 78,0 % и 76,0 % в полосатом теле соответственно через 6, 24, 48, 72 и 96 часов после приёма 300 мг нетупитанта.

Клиническая эффективность и безопасность

На основании двух отдельных базовых исследований установлено, что пероральное применение препарата Акинзео® в комбинации с дексаметазоном предотвращает возникновение острой и отсроченной тошноты и рвоты, связанных с высокоэметодженной и умеренно эметодженной химиотерапией рака.

Исследование высокоэметодженной химиотерапии (ВЭХ)

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом контролируемом клиническом исследовании с параллельными группами с участием 694 пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших химиотерапию по схеме, включавшей цисплатин (средняя доза — 75 мг/м²), сравнивали эффективность и безопасность однократной пероральной дозы нетупитанта в комбинации с пероральной дозой палоносетрона и однократной пероральной дозы палоносетрона в монотерапии. Эффективность препарата Акинзео® оценивали у 135 пациентов, получавших одну пероральную дозу (нетупитант 300 мг и палоносетрон 0,5 мг), и у 136 пациентов, получавших монотерапию палоносетроном в дозе 0,5 мг.

Схемы лечения препаратом Акинзео® и палоносетроном в дозе 0,5 мг представлены в таблице 1.

Таблица 1

Схема перорального лечения рвоты, исследование ВЭХ

Первичной конечной точкой эффективности был процент пациентов с полным объективным ответом (определенным как отсутствие случаев рвоты, отсутствие экстренного приема лекарственного средства) в течение 120 часов (общая фаза) после начала применения высокоэметогенной химиотерапии.

Сводка основных результатов этого исследования приведена в таблице 2.

Таблица 2

Доля пациентов, получавших химиотерапию на основе цисплатина, и отвечавших на лечение

‡ Острая фаза: от 0 до 24 часов после лечения цисплатином.

† Отсроченная фаза: от 25 до 120 часов после лечения цисплатином.

§ В целом: от 0 до 120 часов после лечения цисплатином.

Исследование умеренно эметогенной химиотерапии (УЭХ)

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании с параллельными группами и активным контролем для подтверждения более высокой эффективности и безопасности одну пероральную дозу препарата Акинзео® сравнивали с одной пероральной дозой палоносетрона 0,5 мг у пациентов с онкологическими заболеваниями, которым назначался первый цикл лечения солидной злокачественной опухоли антрациклином и циклофосфамидом. На момент исследования схемы лечения на основе антрациклина и циклофосфамида считались умеренно эметогенными. Согласно недавним рекомендациям, эти схемы были обновлены до высокоэметогенных.

Все пациенты получали однократную пероральную дозу дексаметазона.

Таблица 3

Схема перорального лечения тошноты и рвоты, исследование УЭХ

После окончания цикла 1 пациенты имели возможность принять участие в расширенном многокурсовом лечении, получая такое же лечение, что и в цикле 1. Предварительно установленного ограничения по количеству повторяющихся последовательных циклов для любого пациента не было. В общей сложности 1450 пациентов (препараты Акинзео®, n = 725, палоносетрон, n = 725) получали исследуемый препарат. Из них 1438 пациентов (98,8 %) завершили цикл 1, а 1286 пациентов (88,4 %) продолжили расширенное многокурсовое лечение. В общей сложности 907 пациентов (62,3 %) завершили расширенное многокурсовое лечение не позднее восьмого цикла.

В общей сложности 724 пациента (99,9 %) получали циклофосфамид. Все пациенты дополнительно получали доксорубицин (68,0 %) или эпирубицин (32,0 %).

Основной конечной точкой эффективности был процент пациентов с полным объективным ответом в отсроченной фазе через 25–120 часов после начала применения химиотерапии.

Сводка основных результатов этого исследования приведена в таблице 4.

Таблица 4

Доля пациентов, получавших химиотерапию на основе антрациклинов и циклофосфамида, и отвечавших на лечение, по группам и фазам — цикл 1.

* p-значение по критерию Кохрана – Мантеля – Гензеля, стратифицированное по возрасту, классу и региону.

‡ Острая фаза: от 0 до 24 часов после применения схемы лечения антрациклином и циклофосфамидом,

† Отсроченная фаза: от 25 до 120 часов после применения схемы лечения антрациклином и циклофосфамидом,

§ В целом: от 0 до 120 часов после применения схемы лечения антрациклином и циклофосфамидом.

Пациенты продолжали участие в расширенной многокурсовой фазе лечения в течение 7 курсов химиотерапии. Противорвотное действие препарата Акинзео® сохранялось у пациентов, продолжавших применение препарата в каждом из курсов химиотерапии.

Влияние тошноты и рвоты на повседневную жизнь пациентов оценивалось с помощью индекса функциональной оценки качества жизни при рвоте (FLIE). Доля пациентов без общего влияния на повседневную жизнь в исследуемой группе препарата Акинзео® (78,5 %) была выше на 6,3 % (p-значение составило 0,005), чем в исследуемой группе палоносетрона (72,1 %).

Исследование безопасности многокурсовой фазы лечения у пациентов, получающих высокоэметогенную химиотерапию или умеренно эметогенную химиотерапию

В отдельном исследовании всего 413 пациентов, проходивших начальные и повторные курсы химиотерапии (включая схемы лечения на основе карбоплатина, цисплатина, оксалиплатина и доксорубицина), были рандомизированы для получения препарата Акинзео® (n = 309) или апреманта и палоносетрона (n = 104). Безопасность и эффективность сохранялись на протяжении всех курсов.

Дети

Европейское агентство лекарственных средств отказалось от обязательства представлять результаты исследований применения препарата Акинзео® всем подгруппам детей для профилактики острой или отсроченной тошноты и рвоты, связанных с высокоэметогенной и умеренно эметогенной химиотерапией на основе цисплатина при раке (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

Всасывание

Нетупитант

Точные данные о биодоступности нетупитанта в организме человека отсутствуют; на основании данных двух исследований внутривенного применения нетупитанта установлено, что биодоступность в организме человека составляет более 60 %.

В исследованиях однократных пероральных доз нетупитант определялся в плазме через 15 минут и 3 часа после получения дозы. Концентрации в плазме сопровождались процессом всасывания первого порядка и достигали Cmax приблизительно через 5 часов. Было отмечено супрапропорциональное увеличение параметров Cmax и AUC для доз от 10 мг до 300 мг.

У 82 здоровых добровольцев, получавших нетупитант в однократной пероральной дозе 300 мг, максимальная концентрация нетупитанта в плазме крови (Cmax) составляла 486 ± 268 нг/мл (среднее значение ± СО (стандартное отклонение)), среднее время достижения максимальной концентрации (Tmax) составляло 5,25 часа, а значение AUC — 15032 ± 6858 ч·нг/мл. В объединённом анализе нетупитант оказывал более сильное воздействие на женщин, чем на мужчин; отмечалось увеличение Cmax в 1,31 раза, увеличение AUC в 1,02 раза и увеличение периода полувыведения в 1,36 раза.

Значения AUC0-∞ и Cmax нетупитанта увеличились соответственно в 1,1 и 1,2 раза после приёма пищи с высоким содержанием жира.

Палоносетрон

После перорального приёма палоносетрон хорошо всасывается, а абсолютная биодоступность достигает 97 %. После однократных пероральных доз при использовании буферного раствора средние максимальные концентрации палоносетрона (Cmax) и площадь под кривой «концентрация/время» (AUC0-∞) были пропорциональны дозам в диапазоне от 3,0 до 80 мкг/кг у здоровых добровольцев.

У 36 здоровых мужчин и женщин, получавших палоносетрон в однократной пероральной дозе 0,5 мг, средняя максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) составляла 0,81 ± 1,66 нг/мл (среднее значение ± СО), а время достижения максимальной концентрации (Tmax) — 5,1 ± 1,7 часа. У женщин (n = 18) среднее значение AUC было на 35 % выше, а среднее значение Cmax — на 26 % выше, чем у мужчин (n = 18). У 12 пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших палоносетрон в однократной пероральной дозе 0,5 мг за час до химиотерапии, Cmax составляло 0,93 ± 0,34 нг/мл, а время достижения максимальной концентрации — 5,1 ± 5,9 часа. Значение AUC у пациентов с раком было на 30 % выше, чем у здоровых добровольцев. Питание с высоким содержанием жира не влияло на Cmax и AUC при пероральном применении палоносетрона.

Распределение

Нетупитант

После получения однократной пероральной дозы 300 мг у пациентов с раком распределение нетупитанта характеризовалось двухкомпартментной моделью со средним системным клиренсом 20,5 л/ч и большим объёмом распределения в центральном компартменте (486 л). Связывание нетупитанта и двух его основных метаболитов M1 и M3 с белками плазмы крови человека составляет > 99 % при концентрациях от 10 до 1500 нг/мл. Третий основной метаболит, M2, связывается с белками плазмы на > 97 %.

Палоносетрон

Объём распределения палоносетрона составляет приблизительно 8,3 ± 2,5 л/кг. Приблизительно 62 % палоносетрона связывается с белками плазмы.

Биотрансформация

Нетупитант

Три метаболита были выявлены в плазме человека при пероральном применении нетупитанта в дозах 30 мг и более (производное десметила — M1, производное N-оксида — M2, производное OH-метила — M3). Исследования метаболизма in vitro показали, что цитохром CYP3A4 и в меньшей степени цитохромы CYP2D6 и CYP2C9 участвуют в метаболизме нетупитанта. После применения нетупитанта в однократной пероральной дозе 300 мг соотношение среднего уровня нетупитанта в плазме/радиоактивность в плазме составляло от 0,13 до 0,49 в течение 96 часов после приёма. Эти коэффициенты зависели от времени и постепенно снижались в течение 24 часов после применения дозы, что свидетельствует о быстром метаболизме нетупитанта. Среднее значение Cmax составляло приблизительно 11 %, 47 % и 16 % от исходного соединения для M1, M2 и M3 соответственно; M2 имел наименьшее значение AUC по сравнению с исходным соединением (14 %), тогда как среднее значение AUC M1 и M3 было приблизительно 29 % и 33 % от исходного соединения соответственно. Было показано, что все метаболиты M1, M2 и M3 являются фармакологически активными в фармакодинамической модели животных, причём M3 был наиболее активным, а M2 — наименее активным.

Палоносетрон

Палоносетрон выводится несколькими путями, причём приблизительно 50 % метаболизируется с образованием двух основных метаболитов: N-оксид-палоносетрона и 6-S-гидрокси-палоносетрона. Каждый из этих метаболитов имеет менее 1 % активности антагониста рецепторов серотонина 5-НТ3 палоносетрона. Исследования метаболизма in vitro показали, что цитохром CYP2D6 и в меньшей степени цитохромы CYP3A4 и CYP1A2 участвуют в метаболизме палоносетрона. Однако клинические фармакокинетические показатели существенно не различаются у медленных и быстрых метаболизаторов субстратов цитохрома CYP2D6.

Выведение

Нетупитант

После применения однократной дозы препарата Акинзео® нетупитант выводится из организма в мультиэкспоненциальном режиме, при этом средний период полувыведения составляет 88 часов у пациентов с раком.

Почечный клиренс не является преобладающим путём выведения метаболитов нетупитанта. В среднем доля пероральной дозы нетупитанта, выделяемой в неизменённом виде с мочой, составляет менее 1 %; в целом 3,95 % и 70,7 % радиоактивной дозы выделялось с мочой и фекалиями соответственно.

Приблизительно половина радиоактивности, применённой перорально в виде [14С]-нетупитанта, выделялась с мочой и фекалиями в течение 120 часов после приёма дозы. По оценкам, полное выведение из организма двумя путями продолжалось 29–30 дней после применения.

Палоносетрон

После применения [14С]-палоносетрона в однократной пероральной дозе 0,75 мг у шести здоровых добровольцев 85–93 % общей количества радиоактивности было выведено из организма с мочой, а от 5 % до 8 % — с фекалиями. Количество палоносетрона, выделяемого с мочой в неизменённом виде, составляет приблизительно 40 % от введённой дозы. У здоровых добровольцев, получавших капсулы палоносетрона в дозе 0,5 мг, период полувыведения (t½) палоносетрона составлял 37 ± 12 часов (среднее значение ± СО), а у пациентов с раком — 48 ± 19 часов. После внутривенного введения однократной дозы палоносетрона (приблизительно 0,75 мг) общий клиренс палоносетрона у здоровых добровольцев составлял 160 ± 35 мл/ч/кг (среднее значение ± СО), а почечный клиренс — 66,5 ± 18,2 мл/ч/кг.

Особые популяции

Нарушения функции печени

Нетупитант

Максимальные концентрации и общий эффект нетупитанта были повышены у пациентов с нарушением функции печени лёгкой (n = 8), средней (n = 8) и тяжёлой (n = 2) степени по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев, хотя в обеих исследуемых группах, как здоровых, так и с нарушениями функции печени, наблюдалась выраженная индивидуальная изменчивость. По сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев Cmax, AUC0-t + AUC0-∞ нетупитанта были на 11 %, 28 % и 19 % выше у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой степени и на 70 %, 88 % и 143 % выше у пациентов с нарушением функции печени средней степени соответственно. Таким образом, нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени. Также недостаточно данных о применении препарата пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени (≥ 9 по классификации Child–Pugh).

Палоносетрон

Нарушение функции печени существенно не влияет на общий клиренс палоносетрона по сравнению с таковым у здоровых добровольцев. Хотя период полувыведения в конечной фазе и средний системный эффект палоносетрона повышаются у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени, это не требует уменьшения дозы.

Нарушения функции почек

Нетупитант

Специальные исследования влияния нетупитанта с участием пациентов с нарушениями функции почек не проводились. В исследовании всасывания, распределения, метаболизма и выведения менее 5 % всех веществ, связанных с нетупитантом, выводились с мочой и менее 1 % дозы нетупитанта было выведено в неизменённом виде. Следовательно, любое накопление нетупитанта или метаболитов после приёма однократной дозы было бы незначительным. Кроме того, в популяционном исследовании ФК не было выявлено корреляции между параметрами ФК нетупитанта и маркерами нарушения функции почек.

Палоносетрон

Нарушение функции почек средней и тяжёлой степени не влияют на ФК-показатели палоносетрона. Общий системный эффект введённого внутривенно палоносетрона повышается приблизительно на 28 % у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени по сравнению со здоровыми добровольцами. В популяционном исследовании ФК пациенты со сниженным клиренсом креатинина (CLCR) также имели сниженный клиренс палоносетрона, но это не привело к существенным изменениям эффекта палоносетрона.

Поэтому препарат Акинзео® можно применять без коррекции дозы пациентам с нарушениями функции почек.

Ни нетупитант, ни палоносетрон не были оценены у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Данные доклинических исследований безопасности

Палоносетрон

Эффекты в доклинических исследованиях наблюдались только при экспозициях, значительно превышавших максимальные экспозиции у человека, что указывает на небольшое значение этого для клинического применения.

Доклинические исследования показывают, что палоносетрон только при очень высоких концентрациях может блокировать ионные каналы, участвующие в деполяризации и реполяризации желудочков и удлинять длительность действия. После исследования токсичности при повторном пероральном применении палоносетрона у крыс в течение одного месяца было установлено, что дегенерация эпителия семявыносящих канальцев связана с палоносетроном. Исследования на животных не показали прямого или непрямого вредного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Данные о проникновении палоносетрона через плаценту, полученные на основе исследований на животных, ограничены (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Палоносетрон не является мутагенным. Ежедневное применение высоких доз палоносетрона (каждая доза не менее чем в 15 раз выше терапевтической дозы у человека) в течение двух лет приводило к увеличению частоты появления новообразований печени, эндокринных новообразований (в щитовидной железе, гипофизе, поджелудочной железе, мозговом слое надпочечников) и опухолей кожи у крыс, но не у мышей. Основные механизмы изучены недостаточно, однако, поскольку исследовались высокие дозы, а лекарственное средство предназначено для однократного применения, эти результаты не считаются клинически значимыми.

Нетупитант и комбинация с палоносетроном

В доклинических исследованиях, основанных на фармакологическом исследовании безопасности и токсическом действии при однократном и многократном применении, эффекты наблюдались только при дозах, превышавших максимальные дозы для человека, что указывает на небольшое значение для клинического применения. Фосфолипидоз (пенистые макрофаги) наблюдался у крыс и собак при повторном применении нетупитанта. Последствия были обратимыми или частично обратимыми после периода восстановления. Значимость этих результатов для людей неизвестна.

Доклинические исследования показывают, что нетупитант и его метаболиты, а также комбинация с палоносетроном, только при очень высоких концентрациях, могут блокировать ионные каналы, участвующие в деполяризации и реполяризации желудочков и удлинять длительность действия. Исследования репродуктивности на животных при применении нетупитанта не показали прямого или непрямого вредного влияния на репродуктивную функцию, роды или постнатальное развитие. Увеличение частоты позиционных аномалий конечностей плода, объединённых сегментов грудины и агенеза дополнительной доли лёгких наблюдали у кроликов после ежедневного применения нетупитанта в дозе 10 мг/кг/сут и более в течение периода органогенеза. В экспериментальном исследовании подбора дозы у кроликов расщелина нёба, микрофтальмия и афакия наблюдались у четырёх плодов из одного помёта в группе, где доза составляла 30 мг/кг в сутки. Значение этих результатов для людей неизвестно. Данные о проникновении через плацентарный барьер и в молоко, полученные на основе исследований на животных, отсутствуют. Нетупитант не является мутагенным.

Клинические характеристики.

Показания.

• Профилактика острой или отсроченной тошноты и рвоты, связанных с высокоэметодогенной химиотерапией рака на основе цисплатина, у взрослых.
• Профилактика острой или отсроченной тошноты и рвоты, связанных с применением умеренно эметодогенной химиотерапии рака, у взрослых.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любым вспомогательным компонентам.

Беременность.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При одновременном применении нетупитанта/палоносетрона, капсул, с другим ингибитором цитохрома CYP3A4 концентрация нетупитанта в плазме может быть повышена. При одновременном применении препарата Акинзео® с лекарственными средствами, которые индуцируют активность цитохрома CYP3A4, концентрация нетупитанта в плазме может снижаться, что может привести к уменьшению эффективности препарата. Данный препарат может увеличить концентрацию в плазме одновременно вводимых лекарственных средств, которые метаболизируются цитохромом CYP3A4.

У людей нетупитант выводится преимущественно путем печеночного метаболизма, опосредованного цитохромом CYP3A4, с минимальной почечной экскрецией. Нетупитант в дозе 300 мг у людей является субстратом и умеренным ингибитором цитохрома CYP3A4. Палоносетрон выводится из организма почками и метаболическим путем, причем последний опосредуется несколькими ферментами цитохрома CYP. Палоносетрон преимущественно метаболизируется благодаря цитохрому CYP2D6 при незначительном влиянии изоферментов цитохрома CYP3A4 и CYP1A2. По результатам исследований in vitro, палоносетрон не подавляет и не индуцирует изофермент цитохрома Р450 при клинически значимых концентрациях.

Взаимодействие между нетупитантом и палоносетроном при пероральном применении

Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между нетупитантом и палоносетроном при пероральном применении не выявлено.

Взаимодействие с субстратами цитохрома CYP3A4

Дексаметазон

Одновременное применение однократной дозы 300 мг нетупитанта с дексаметазоном по схеме 20 мг в первый день, затем 8 мг дважды в сутки со 2-го по 4-й день значительно улучшило влияние дексаметазона во времени и дозозависимо. AUC0-24 (день 1), AUC24-36 (день 2), AUC84-108 и AUC84-∞ (день 4) дексаметазона увеличились в 2,4 раза при одновременном применении 300 мг нетупитанта. Фармакокинетический профиль нетупитанта не изменялся при одновременном применении с дексаметазоном.

Таким образом, пероральную дозу дексаметазона необходимо уменьшить примерно на 50 % при одновременном приеме нетупитанта/палоносетрона, капсул (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Химиотерапевтические лекарственные средства (доцетаксел, этопозид, циклофосфамид)

При одновременном применении нетупитанта/палоносетрона, капсул, влияние доцетаксела и этопозида увеличивалось на 37 % и 21 % соответственно. При одновременном применении циклофосфамида с нетупитантом стойкого эффекта не наблюдалось.

Пероральные контрацептивы

Нетупитант/палоносетрон, капсулы, при пероральном применении этинилэстрадиола и левоноргестрела в разовой дозе 60 мкг и 300 мкг соответственно не повлиял на AUC этинилэстрадиола и увеличил AUC левоноргестрела в 1,4 раза; клиническое влияние на эффективность гормональной контрацепции маловероятно. Соответствующие изменения фармакокинетики нетупитанта и палоносетрона не наблюдались.

Эритромицин и мидазолам

Влияние эритромицина и мидазолама увеличивалось примерно в 1,3 и 2,4 раза соответственно при одновременном применении с нетупитантом. Эти эффекты не считаются клинически важными. Одновременное применение нетупитанта с мидазоламом или эритромицином не повлияло на его фармакокинетический профиль. При одновременном применении этих активных веществ с нетупитантом/палоносетроном, капсулами, следует учитывать возможные влияния повышенной концентрации в плазме мидазолама или других бензодиазепинов, которые метаболизируются с помощью цитохрома CYP3A4 (алпразолам, триазолам).

Серотонинергические лекарственные средства (например, СИОЗС и СИОЗСН)

Сообщалось о серотониновом синдроме после одновременного применения антагонистов 5-HT3 и других серотонинергических лекарственных средств (включая СИОЗС, такие как флуоксетин, пароксетин, сертралин, флувоксамин, циталопрам или эсциталопрам, и СИОЗСН, такие как венлафаксин или дулоксетин) (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику препарата Акинзео®

Нетупитант преимущественно метаболизируется с помощью цитохрома CYP3A4; таким образом, одновременное применение лекарственных средств, которые подавляют или индуцируют активность цитохрома CYP3A4, может влиять на концентрацию нетупитанта в плазме. Следовательно, при одновременном применении препарата с сильными ингибиторами цитохрома CYP3A4 (например, кетоконазолом) следует быть осторожными, а также следует избегать одновременного применения препарата с сильными индукторами цитохрома CYP3A4 (например, рифампицином). Кроме того, данный лекарственный препарат следует применять с осторожностью у пациентов, которые одновременно получают пероральные действующие вещества с узким терапевтическим диапазоном, которые метаболизируются преимущественно CYP3A4, такие как циклоспорин, таколимус, сиролимус, эверолимус, алфентанил, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил и хинидин.

Влияние кетоконазола и рифампицина

Введение ингибитора цитохрома CYP3A4 кетоконазола с нетупитантом/палоносетроном, капсулами, увеличивало AUC нетупитанта в моче в 1,8 раза и Cmax в 1,3 раза по сравнению с монотерапией нетупитантом/палоносетроном, капсулами. Одновременное применение с кетоконазолом не влияло на фармакокинетику палоносетрона.

Введение индуктора цитохрома CYP3A4 рифампицина вместе с препаратом Акинзео® снизило AUC нетупитанта в моче в 5,2 раза и Cmax в 2,6 раза. Одновременное применение рифампицина не влияло на фармакокинетику палоносетрона. Следовательно, при одновременном применении препарата с сильными ингибиторами цитохрома CYP3A4 (например, кетоконазолом) следует быть осторожными, а также следует избегать одновременного применения препарата с сильными индукторами цитохрома CYP3A4 (например, рифампицином).

Дополнительные взаимодействия

Маловероятно, что нетупитант/палоносетрон, капсулы, взаимодействуют с лекарственными средствами, которые являются субстратами Р-гликопротеина. Нетупитант не является субстратом Р-гликопротеина. Когда нетупитант вводили одновременно с дигоксином на 8-й день 12-дневной схемы приема, изменений фармакокинетики дигоксина не наблюдалось.

Подавление выделения транспортера белка устойчивости к раку молочной железы (БРРМЗ) и изофермента UGT2B7 под влиянием нетупитанта и его метаболитов является маловероятным, а если это происходит, то имеет незначительную клиническую значимость.

Данные in vitro показывают, что нетупитант подавляет UGT2B7; клиническое значение такого влияния не установлено. Рекомендуется быть осторожными при одновременном применении нетупитанта с пероральным субстратом этого фермента (например, зидовудином, вальпроевой кислотой, морфином).

Данные in vitro показывают, что нетупитант подавляет выделение транспортера БРРМЗ. Клиническая значимость этого эффекта не установлена.

Данные in vitro указывают на то, что нетупитант является ингибитором Р-гликопротеина. В исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, нетупитант не влиял на экспозицию дигоксина, субстрата Р-гликопротеина, но увеличивал его Cmax в 1,09 раза [90 % ДИ – 0,9–1,31]. Не исключено, что такое влияние может быть более заметным, а затем клинически значимым у пациентов с онкологическими заболеваниями, особенно у тех, кто имеет нарушение функции почек. Поэтому рекомендуется быть осторожными при одновременном применении нетупитанта с дигоксином или другими субстратами Р-гликопротеина, такими как дабигатран или колхицин.

Особенности применения.

Запор

Поскольку палоносетрон может увеличить время транзита через толстую кишку, пациентов с анамнезом запоров или признаками подострой кишечной непроходимости следует наблюдать после применения препарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Серотониновый синдром

Сообщалось о случаях серотонинового синдрома при применении антагонистов 5-НТ3 как монотерапии или в комбинации с другими серотонинергическими лекарственными средствами, включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Рекомендуется надлежащее наблюдение за пациентами, у которых наблюдаются симптомы, схожие с серотониновым синдромом (см. раздел «Побочные реакции»).

Удлинение интервала QT

Проводилось исследование с регистрацией ЭКГ у взрослых добровольцев мужского и женского пола, которым перорально применяли нетупитант в дозе 200 мг или 600 мг в комбинации с пероральным палоносетроном в дозе 0,5 мг или 1,5 мг соответственно. Исследование не выявило клинически значимого влияния на показатели ЭКГ: наибольшие точечные оценки плацебо-корректированного интервала QT составили 7,0 мс (односторонняя верхняя граница 95 % доверительного интервала — 8,8 мс) и наблюдались через 16 часов после приёма доз, превышающих терапевтические (600 мг нетупитанта и 1,5 мг палоносетрона). Верхняя граница 95 % доверительного интервала для плацебо-корректированного интервала QT постоянно оставалась в пределах 10 мс во всех точках в течение 2 дней после приёма исследуемого препарата.

Поскольку капсулы нетупитанта/палоносетрона содержат антагонист рецепторов 5-НТ3, следует соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, удлиняющих интервал QT, а также при назначении пациентам, у которых имеется или может развиваться удлинённый интервал QT, в частности пациентам с индивидуальной или генетической предрасположенностью к удлинению интервала QT, электролитными нарушениями, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушениями проводимости, а также пациентам, принимающим антиаритмические препараты или другие лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала QT или электролитные нарушения. Гипокалиемию и гипомагниемию необходимо скорректировать до начала приёма.

Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени, поскольку недостаточно данных о применении препарата у таких пациентов.

Этот препарат следует применять с осторожностью у пациентов, которые перорально одновременно получают действующие вещества, метаболизирующиеся цитохромом CYP3A4 и имеющие узкий терапевтический диапазон (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Химиотерапевтические средства, являющиеся субстратами цитохрома CYP3A4

Нетупитант является умеренным ингибитором цитохрома CYP3A4 и может усиливать эффект химиотерапевтических средств, являющихся субстратами цитохрома CYP3A4, например доцетаксела (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Таким образом, у пациентов необходимо контролировать повышение токсичности при применении химиотерапевтических средств, являющихся субстратами цитохрома CYP3A4, включая иринотекан. Кроме того, нетупитант может также влиять на эффективность химиотерапевтических средств, требующих активации в метаболическом цикле цитохрома CYP3A4.

Вспомогательные вещества

Препарат Акинзео® содержит сорбит (особая смесь: 50 % глицерина и 50 % раствора сорбита сорбитола) — 7 мг на каждую твёрдую капсулу. Необходимо учитывать аддитивный эффект при одновременном применении лекарственных средств и пищевых продуктов, содержащих сорбит (или фруктозу). Содержание сорбита в лекарственных средствах для перорального применения при одновременном приёме с другими пероральными лекарственными средствами может влиять на их биодоступность.

Этот лекарственный препарат также содержит 20 мг сложного эфира сахарозы лауриновой кислоты на каждую капсулу. Пациенты с редкими наследственными нарушениями непереносимости фруктозы, нарушением всасывания глюкозы и галактозы или сахарозо-изомальтазной недостаточностью не должны принимать этот препарат.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на твёрдую капсулу, то есть практически не содержит натрия.

Он также может содержать следовые количества лецитина, полученного из сои. Поэтому состояние пациентов с известной повышенной чувствительностью к арахису или сое необходимо контролировать на предмет появления признаков аллергической реакции (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение в период беременности или лактации.

Применение капсул нетупитанта/палоносетрона противопоказано во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у женщин

Во время лечения капсулами нетупитанта/палоносетрона женщины репродуктивного возраста не должны беременеть или быть беременными. Перед началом лечения необходимо провести тест на беременность всем женщинам в пременопаузальном периоде. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время проведения терапии и в течение одного месяца после окончания лечения этим препаратом.

Беременность

Нетупитант

Данных о применении нетупитанта у беременных женщин нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, включая тератогенные эффекты у кроликов без коэффициента безопасности (см. раздел «Данные доклинических исследований безопасности»).

Палоносетрон

Данных о применении палоносетрона у беременных женщин нет. Данные, полученные в исследованиях на животных, не указывают на прямое или косвенное вредное влияние палоносетрона на репродуктивную функцию (см. раздел «Данные доклинических исследований безопасности»).

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяются ли палоносетрон или нетупитант с грудным молоком у человека. Невозможно исключить риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании. Капсулы нетупитанта/палоносетрона не следует применять в период грудного вскармливания. Во время лечения препаратом Акинзео® и в течение 1 месяца после получения последней дозы необходимо прекратить грудное вскармливание.

Репродуктивная функция

Нетупитант

В исследовании на животных влияния на репродуктивную функцию не наблюдалось.

Палоносетрон

В исследовании препарата на крысах наблюдалась дегенерация эпителия семявыносящих протоков (см. раздел «Данные доклинических исследований безопасности»).

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Капсулы нетупитанта/палоносетрона оказывают умеренное влияние на скорость реакции при вождении автотранспорта или работе с другими механизмами. Поскольку препарат может вызывать головокружение, сонливость или утомление, пациентов следует предупреждать о недопустимости вождения автотранспорта в случае возникновения таких симптомов.

Способ применения и дозы.

Для перорального применения.

Твёрдую капсулу необходимо проглатывать целиком, не вскрывая, поскольку она содержит 4 отдельных лекарственных компонента, которые следует применять одновременно.

Принимать её можно независимо от приёма пищи.

Взрослые

Применяют одну твёрдую капсулу препарата Акинзео® примерно за час до начала каждого цикла химиотерапии.

Рекомендуемую дозу дексаметазона для перорального применения следует уменьшить примерно на 50 % при одновременном применении с нетупитантом/палоносетроном, капсулами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и схему проведения клинических исследований, приведённую в разделе «Фармакодинамика»).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется. При применении препарата пациентам в возрасте 75 лет и старше следует соблюдать осторожность из-за продолжительного периода полувыведения действующих веществ и ограниченного опыта применения у данной популяции.

Нарушения функции почек

Коррекция дозы для пациентов с лёгкой или тяжёлой степенью нарушения функции почек не считается необходимой. Нетупитант в незначительной степени выводится почками. Нарушения функции почек лёгкой или средней степени тяжести не влияют на фармакокинетические показатели палоносетрона. Общее системное воздействие внутривенно введённого палоносетрона повышается примерно на 28 % при тяжёлой степени нарушения функции почек по сравнению с нормальной функцией почек. Фармакокинетика палоносетрона или нетупитанта не изучалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе, а также отсутствуют данные о безопасном и эффективном применении капсул нетупитанта/палоносетрона у таких пациентов. Поэтому применение препарата у таких пациентов следует избегать.

Нарушения функции печени

Для пациентов с лёгкой или средней степенью нарушения функции печени коррекция дозы не требуется (5–8 по классификации Чайлда–Пью). Также недостаточно данных о применении препарата пациентам с тяжёлой степенью нарушения функции печени (≥ 9 по классификации Чайлда–Пью). Препарат Акинзео® следует применять с осторожностью пациентам с тяжёлой степенью нарушения функции печени, поскольку это может привести к усилению действия нетупитанта (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Акинзео® у детей не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

С учётом результатов исследования, проведённого с участием здоровых добровольцев, получавших перорально нетупитант в дозе 600 мг в комбинации с палоносетроном в дозе 1,50 мг, потенциальными острыми симптомами передозировки являются головная боль, головокружение, запор, чувство тревоги, учащённое сердцебиение, эйфорическое настроение и боль в ногах. При передозировке необходимо прекратить применение препарата, а также обеспечить общую поддерживающую терапию и мониторинг. Лечение лекарственными средствами, вызывающими рвоту, может быть неэффективным вследствие антиэметического действия нетупитанта и палоносетрона. Исследования во время диализа не проводились. Однако из-за большого объёма распределения палоносетрона и нетупитанта маловероятно, что диализ будет эффективным методом лечения передозировки.

Побочные реакции.

Краткий обзор профиля безопасности

К числу наиболее частых побочных реакций, сообщавшихся при применении нетупитанта/палоносетрона в капсулах, относятся головная боль (3,6 %), запор (3,0 %) и утомление (1,2 %).

Табличный перечень побочных реакций

Побочные реакции указаны ниже по классам органов и систем и частоте возникновения в соответствии с терминологией MedDRA.

Для классификации частоты побочных реакций использовались следующие критерии:

Очень часто (≥ 1/10)

Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10)

Нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100)

Редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000)

Очень редко (< 1/10000)

Неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 5

Побочные реакции

Постмаркетинговые данные указывают на то, что профиль побочных реакций в целом подобен тому, что наблюдался в клинических исследованиях.

Описание отдельных побочных реакций

Нетупитант

Ни одна частая побочная реакция не связана с применением нетупитанта — нового компонента фиксированной комбинации.

Палоносетрон

Сообщалось о случаях запора с копростазом, возникших при применении палоносетрона в дозе 0,75 мг, которые требовали госпитализации пациентов.

Кроме этого, при пероральном применении палоносетрона отмечались такие побочные реакции, как отек глаз, одышка и миалгия, однако они не наблюдались во время разработки препарата Акинзео®. Все эти реакции возникали редко.

Сообщалось о возникновении очень редких случаев побочных реакций, таких как анафилаксия, анафилактические/анафилактоидные реакции и шок. Симптомы могут включать крапивницу, зуд, ангионевротический отек, снижение артериального давления, ощущение сдавливания в горле, в груди, одышку, потерю сознания.

Также поступали сообщения о развитии серотонинового синдрома, признаками которого являются тремор, возбуждение, потливость, миоклонические движения, артериальная гипертензия и лихорадка.

Нетупитант и палоносетрон, комбинированная капсула

Этот лекарственный препарат может содержать следы лецитина, полученного из сои. Поэтому у пациентов с известной гиперчувствительностью к арахису и сое возможно развитие аллергических реакций, таких как крапивница, кожная сыпь, зуд, затрудненное дыхание или глотание, отек слизистой оболочки рта, лица, губ, языка или горла, иногда — снижение артериального давления.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 1 капсуле в алюминиевом блистере. По 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Хелсинн Бирекс Фармасьютикалз Лтд / Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Дамастаун, Малхаддарт, Дублин 15, Ирландия / Damastown, Mulhuddart, Dublin 15, Ireland.

Заявитель.

Хелсинн Хелскеа СА / Helsinn Healthcare SA.

Местонахождение заявителя.

Виа Пьян Скайроло, 9, 6912 Лугано, Швейцария / Via Pian Scairolo 9, 6912 Lugano, Switzerland.