VAZOPROS

INSTRUKCJA stosowania leku Vazopros (VASOPRO®)

Skład:

substancja czynna: meldonium;

1 ml roztworu zawiera meldonium (metonate) 100 mg;

substancja pomocnicza: woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysta, bezbarwna ciecz.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki kardiologiczne. Kod ATC C01EB22.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Meldonium jest prekursorem karnityny, strukturalnym analogiem γ-butyrobetainy (GGB), w której jeden atom węgla został zastąpiony przez atom azotu. Jego działanie na organizm można wyjaśnić na dwa sposoby.

1. Wpływ na biosyntezę karnityny.

Meldonium odwracalnie hamuje γ-butyrobetainę hydroksylazę, co prowadzi do obniżenia biosyntezy karnityny i w ten sposób przeszkadza w transporcie długich łańcuchów kwasów tłuszczowych przez błony komórkowe, zapobiegając tym samym gromadzeniu się w komórkach silnego detergentu – aktywowanych form nieutlenionych kwasów tłuszczowych. W ten sposób zapobiega się uszkodzeniu błon komórkowych.

W warunkach niedokrwienia, przy zmniejszeniu stężenia karnityny, opóźniona zostaje beta-utlenianie kwasów tłuszczowych oraz optymalizowane jest zużycie tlenu w komórkach, stymuluje się utlenianie glukozy oraz przywraca transport ATP z miejsc jego biosyntezy (mitochondria) do miejsc zużycia (cytozol). W istocie komórki są zaopatrzone w substancje odżywcze i tlen, a także optymalizowane jest zużycie tych substancji.

Z kolei przy wzroście biosyntezy prekursora karnityny, czyli GGB, aktywuje się syntetaza NO, co prowadzi do poprawy właściwości reologicznych krwi i zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego.

Przy zmniejszeniu stężenia meldonium biosynteza karnityny ponownie się nasila, a w komórkach stopniowo zwiększa się ilość kwasów tłuszczowych.

Uważa się, że podstawą skuteczności działania meldonium jest zwiększenie tolerancji komórek na obciążenie (przy zmianie ilości kwasów tłuszczowych).

1. Funkcja mediatora w hipotetycznym układzie GGB-ergicznym.

Wysunięto hipotezę, że w organizmie istnieje system przekazywania sygnałów neuronalnych – układ GGB-ergiczny, który zapewnia przekazywanie impulsu nerwowego między komórkami. Mediatorem tego układu jest ostatni prekursor karnityny – eter GGB. W wyniku działania GGB-estrasy mediator oddaje komórce elektron, przenosząc w ten sposób impuls elektryczny i przekształca się w GGB. Dalsza hydrolizowana forma GGB jest aktywnie transportowana do wątroby, nerek i jąder, gdzie przekształca się w karnitynę. W komórkach somatycznych w odpowiedzi na bodziec ponownie syntetyzowane są nowe cząsteczki GGB, zapewniając rozprzestrzenianie się sygnału.

Przy zmniejszeniu stężenia karnityny stymuluje się synteza GGB, w wyniku czego zwiększa się stężenie etru GGB.

Jak wspomniano wcześniej, meldonium jest strukturalnym analogiem GGB i może pełnić funkcje „mediatora”. W przeciwieństwie do tego GGB-hydroksylaza „nie rozpoznaje” meldonium, dlatego stężenie karnityny nie wzrasta, a maleje. W ten sposób meldonium, zastępując „mediator” i sprzyjając wzrostowi stężenia GGB, prowadzi do rozwoju odpowiedniej reakcji organizmu. W rezultacie wzrasta ogólna aktywność metaboliczna również w innych układach, np. w układzie nerwowym centralnym (UKB).

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy.

Badania na zwierzętach wykazały, że meldonium pozytywnie wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego, wykazuje działanie miokardiochronne (w tym przed katecholaminami i alkoholem), może zapobiegać zaburzeniom rytmu serca, zmniejszać obszar zawału mięśnia sercowego. Choroba niedokrwienna serca (stabilna dławica wysiłkowa).

Analiza danych klinicznych dotyczących stosowania meldonium w leczeniu stabilnej dławicy wysiłkowej wykazała, że lek zmniejsza częstotliwość i nasilenie napadów dławicy, a także ilość stosowanego nitrogliceryny. Lek wykazuje wyraźne działanie przeciwarytmiczne u chorych z chorobą niedokrwienną serca (CNS) i ekstrasystolami komorowymi, mniejsze działanie obserwuje się u pacjentów z ekstrasystolami nadkomorowymi.

Szczególnie ważną cechą leku jest zdolność do zmniejszania zużycia tlenu w stanie spoczynku, co uznaje się za skuteczny kryterium terapii antydziaśnicowej CNS.

Meldonium korzystnie wpływa na procesy miażdżycowe w naczyniach wieńcowych i obwodowych, zmniejszając ogólny poziom cholesterolu w osoczu krwi oraz indeks aterogenny.

Przewlekła niewydolność serca.

W wielu badaniach klinicznych analizowano rolę meldonium w leczeniu przewlekłej niewydolności serca spowodowanej CNS i odnotowano jego zdolność do zwiększania tolerancji na obciążenie fizyczne oraz objętości pracy wykonywanej przez pacjentów z niewydolnością serca.

Sprawdzono skuteczność meldonium w przypadku niewydolności serca klasy funkcjonalnej NYHA I-III o średnim stopniu nasilenia. Pod wpływem terapii meldonium 59–78 % pacjentów, u których na początku stwierdzono niewydolność serca klasy II funkcjonalnej, zakwalifikowano do grupy klasy I funkcjonalnej. Stwierdzono, że stosowanie meldonium poprawia funkcję inotropową mięśnia sercowego i zwiększa tolerancję na obciążenie fizyczne, poprawia jakość życia pacjentów, nie powodując ciężkich działań niepożądanych.

W przypadku ciężkiej niewydolności serca meldonium należy stosować w połączeniu z innymi tradycyjnymi środkami terapii niewydolności serca.

Wpływ na UKB.

W badaniach na zwierzętach stwierdzono działanie antyhipoksyjne meldonium oraz wpływ na przepływ krwi mózgowej. Lek optymalizuje przepływ krwi mózgowej na rzecz ognisk niedokrwienia, zwiększa odporność neuronów w warunkach hipoksji.

Lek wykazuje działanie stymulujące na UKB – zwiększa aktywność ruchową i wytrzymałość fizyczną, stymuluje reakcje behawioralne, a także działanie antystresowe – stymuluje układ sympatoadrenalowy, powoduje gromadzenie się katecholamin w mózgu i nadnerczach, chroni narządy wewnętrzne przed zmianami wywołanymi stresem.

Skuteczność w chorobach neurologicznych.

Wykazano, że meldonium jest skutecznym środkiem w kompleksowym leczeniu ostrych i przewlekłych zaburzeń przepływu krwi mózgowej (udar niedokrwienny, przewlekła niedostateczność przepływu krwi mózgowej). Meldonium normalizuje napięcie i oporność naczyń włosowatych i arteriołów mózgu, przywraca ich reaktywność.

Zbadano wpływ meldonium na proces rehabilitacji pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi (po przebytych chorobach naczyń mózgowych, operacjach mózgu, urazach, przebytym zapaleniu mózgu kleszczowym).

Wyniki oceny aktywności terapeutycznej meldonium świadczą o jego zależnej od dawki pozytywnej dawce na wytrzymałość fizyczną i przywracanie niezależności funkcjonalnej w okresie rekonwalescencji.

Przy analizie zmian pojedynczych i sumarycznych funkcji intelektualnych po zastosowaniu leku stwierdzono pozytywny wpływ na proces regeneracji funkcji intelektualnych w okresie rekonwalescencji.

Stwierdzono, że meldonium poprawia jakość życia w okresie rekonwalescencji (głównie dzięki odnowie funkcji fizycznej organizmu), a także usuwa zaburzenia psychiczne.

Meldonium wykazuje pozytywny wpływ na funkcję układu nerwowego, zmniejszając zaburzenia u pacjentów z deficytem neurologicznym w okresie rekonwalescencji.

Poprawia się ogólny stan neurologiczny pacjentów (zmniejszenie uszkodzenia nerwów mózgowych i patologii odruchów, regresja porażenia, poprawa koordynacji ruchów i funkcji wegetatywnych).

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę badano u zdrowych ochotników po dożylnej i doustnej aplikacji meldonium.

Wchłanianie

Biologiczna dostępność wynosi 100%. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest bezpośrednio po podaniu. Po wielokrotnej dożylnej aplikacji dawek Cmax osiąga 25,5±3,63 μg/ml.

Po dożylnej aplikacji powierzchnia pod krzywą stężenie-czas (AUC) po pojedynczym i powtarzanym podaniu dawek meldonium różni się, co wskazuje na możliwe kumulowanie się meldonium w osoczu krwi.

Rozkład

Meldonium szybko z krwi rozkłada się w tkankach o wysokiej powinowactwie do serca. Meldonium i jego metabolity częściowo przechodzą przez barierę łożyskową. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że meldonium przenika do mleka matki.

Biortransformacja

Badania metabolizmu na zwierzętach wykazały, że meldonium metabolizuje się głównie w wątrobie.

Wydalanie

Istotne znaczenie w wydalaniu meldonium i jego metabolitów z organizmu ma wydalanie nerkowe. Po pojedynczej dożylnej aplikacji dawek meldonium 250 mg, 500 mg i 1000 mg okres półtrwania wczesnego wydalania meldonium wynosi 5,56–6,55 godziny, końcowy okres wydalania wynosi 15,34 godziny.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjentom w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby i nerek, u których wzrasta dostępność biologiczna, należy zmniejszyć dawkę meldonium.

Zaburzenia funkcji nerek

Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek, u których wzrasta dostępność biologiczna, należy zmniejszyć dawkę meldonium. Istnieje interakcja między nerkową resorpcją meldonium lub jego metabolitów (np. 3-hydroksymeldonium) a karnityną, w wyniku której zwiększa się klirens nerkowy karnityny. Brak bezpośredniego wpływu meldonium, GGB oraz kombinacji meldonium/GGB na układ renina-angiotensyna-aldosteron.

Zaburzenia funkcji wątroby

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby, u których wzrasta dostępność biologiczna, należy zmniejszyć dawkę meldonium. W badaniach toksyczności na szczurach po podaniu meldonium w dawce powyżej 100 mg/kg stwierdzono zabarwienie wątroby na żółto i denaturację tłuszczów. W badaniach histopatologicznych na zwierzętach po podaniu dużych dawek meldonium (400 mg/kg i 1600 mg/kg) stwierdzono gromadzenie się lipidów w komórkach wątroby. Zmiany wskaźników funkcji wątroby u ludzi po podaniu dużych dawek 400–800 mg nie obserwowano. Nie można wykluczyć możliwej infiltracji tłuszczowej komórek wątroby.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

W leczeniu wspomagającym następujących chorób:

• choroby serca i układu naczyniowego: stabilna dławica wysiłkowa, przewlekła niewydolność serca (klasa funkcjonalna NYHA I-IIІ), kardiomiopatia, zaburzenia czynności serca i układu naczyniowego;
• ostry i przewlekły niedokrwienie mózgu;
• zmniejszona wydolność, przeciążenie fizyczne i psychoemocjonalne;
• okres rekonwalescencji po zaburzeniach mózgowo-naczyniowych, urazach głowy i encefalitach.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na meldonidu i/lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku;
• podwyższone ciśnienie śródczaszkowe (przy zaburzeniach odpływu żylnego, guzach śródczaszkowych);
• ciężka niewydolność wątroby i/lub nerek (brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Meldonidu można stosować razem z nitratami o przedłużonym działaniu i innymi lekami przeciwdławicowymi (stabilna dławica wysiłkowa), glikozydami nasierdziowymi i lekami moczopędnymi (niewydolność serca).

Może być również stosowany w połączeniu z lekami przeciwkrzepliwymi, lekami przeciwagregacyjnymi, lekami przeciwwybuchowymi i innymi lekami poprawiającymi mikrokrążenie.

Meldonid może nasilać działanie leków zawierających nitroglicerynę, nifedypinę, blokerów β-adrenergicznych, inne leki obniżające ciśnienie tętnicze oraz leki rozszerzające naczynia obwodowe.

W wyniku jednoczesnego stosowania leków żelaza i meldonidu u pacjentów z anemią spowodowaną niedoborem żelaza, poprawił się skład kwasów tłuszczowych w erytrocytach.

Przy stosowaniu meldonidu w połączeniu z kwasem orotowym w celu wyeliminowania uszkodzeń spowodowanych niedokrwieniem/rewaskularyzacją, obserwuje się dodatkowy efekt farmakologiczny.

Meldonid pomaga wyeliminować patologiczne zmiany serca spowodowane azidotymidyną (AZT) oraz pośrednio wpływa na reakcje stresu oksydacyjnego wywołane przez AZT, prowadzące do dysfunkcji mitochondriów. Stosowanie meldonidu w połączeniu z azidotymidyną lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu AIDS ma pozytywny wpływ w terapii nabytego zespołu niewydolności odporności (AIDS).

W teście utraty refleksu równowagi wywołanej etanolem, meldonid skracał czas snu.

Podczas drgawek wywołanych pentylentetrazolem stwierdzono wyraźne działanie przeciwdrgawkowe meldonidu. Z kolei przy stosowaniu przed terapią meldonidem alfa2-adrenoblokera johimbinu w dawce 2 mg/kg oraz inhibitora syntazy tlenku azotu (NO-syntazy) N-(G)-nitro-L-argininy w dawce 10 mg/kg, działanie przeciwdrgawkowe meldonidu było całkowicie blokowane.

Przedawkowanie meldonidu może nasilić kardiotoxyczność wywołaną cyklofosfamidem.

Niedobór karnityny, który powstaje przy stosowaniu meldonidu, może nasilić kardiotoxyczność wywołaną ifosfamidem.

Meldonid wykazuje działanie ochronne w przypadku kardiotoxyczności wywołanej indynawirem oraz neurotoksyczności wywołanej efawirenzem.

Nie należy stosować razem z innymi lekami zawierającymi meldonid, ponieważ może wzrosnąć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Właściwości stosowania.

U pacjentów z łagodnym lub średnim zaburzeniem funkcji wątroby i/lub nerek w wywiadzie należy zachować ostrożność podczas stosowania leku (powinien być kontrolowany stan funkcji wątroby i/lub nerek). Długotrwałe doświadczenie w leczeniu ostrych zawałów mięśnia sercowego oraz niestabilnej choroby wieńcowej w oddziałach kardiologicznych wskazuje, że meldonium nie jest lekiem pierwszego rzutu w ostrym syndromie wieńcowym.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Nie przeprowadzono wystarczających badań u zwierząt w celu oceny wpływu meldonium na ciążę, rozwój embrionalny/rozwój płodu, poród oraz rozwój poporodowy. Ryzyko potencjalne dla człowieka jest nieznane, dlatego meldonium jest przeciwwskazane w okresie ciąży.

Karmienie piersią.

Dostępne dane u zwierząt wskazują na przenikanie meldonium do mleka matki. Nie wiadomo, czy meldonium przenika do ludzkiego mleka matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt, dlatego w okresie karmienia piersią meldonium jest przeciwwskazane.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Stosować dożylnie. Stosowanie leku nie wymaga specjalnego przygotowania przed podaniem.

Ze względu na możliwy efekt pobudzający, zaleca się stosowanie leku w pierwszej połowie dnia.

• Dorośli *

Dawka wynosi 500–1000 mg (5–10 ml) na dobę; dawkę podaje się jednorazowo lub podzielić na 2 podania. Czas leczenia zwykle wynosi 10–14 dni, po czym leczenie kontynuuje się w postaci doustnej.

Czas trwania cyklu leczenia – 4–6 tygodni. Cykl leczenia można powtarzać 2–3 razy w ciągu roku.

• Pacjenci w podeszłym wieku *

U pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek możliwe jest zmniejszenie dawki meldoniu.

• Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek *

Ze względu na to, że lek jest wydalany z organizmu przez nerki, u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek w stopniu od łagodnego do umiarkowanego należy stosować mniejszą dawkę meldoniu.

• Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby *

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby w stopniu od łagodnego do umiarkowanego należy stosować mniejszą dawkę meldoniu.

• Dzieci *

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldoniu u dzieci, dlatego stosowanie meldoniu u tej grupy pacjentów jest przeciwwskazane.

*** Przedawkowanie. ***

Nie odnotowano przypadków przedawkowania meldoniu. Lek charakteryzuje się niską toksycznością i nie powoduje groźnych działań niepożądanych.

Przy obniżonym ciśnieniu tętniczym możliwe są bóle głowy, zawroty głowy, tachykardia, osłabienie ogólne. Leczenie objawowe.

W przypadku ciężkiego przedawkowania należy kontrolować funkcje wątroby i nerek.

Hemodializa nie ma istotnego znaczenia przy przedawkowaniu meldoniu ze względu na wyraźne wiązanie się z białkami krwi.

Niepożądane reakcje.

Niepożądane efekty sklasyfikowano zgodnie z układami narządów i częstością występowania według MedDRA: często (≥1/100 do <1/10), rzadko (≥1/10000 do <1/1000).

Niepożądane efekty obserwowane w badaniach klinicznych oraz w okresie pogwarancyjnym:

* Efekty uboczne obserwowane w wcześniejszych, niekontrolowanych badaniach klinicznych meldoniu.

Okres ważności. 2 lata.

Nie stosować leku po upływie okresu ważności wskazanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25°C. Nie zamrażać. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 5 ml w ampułce. Po 10 ampułek w pudełku. Po 5 ml w ampułce. Po 5 ampułek w blisterze. Po 2 blistery w pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Spółka Akcyjna „Farmak”.

Adres siedziby producenta i miejsce wykonywania działalności.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kirylowska 74.