TOPIROMAKS 100

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku Topiromax 25 (TOPIROMAX 25) Topiromax 100 (TOPIROMAX 100)

SkÅ ad:

substancja czynna: topiramat;

1 tabletka zawiera 25 mg lub 100 mg topiramatu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokrysztaÅ‚owa; laktoza monohydrat; skrobiÄ przegelatynizowana; sodowa skrobiÄ glikolian (typ A); kopowidon; talk; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; stearynian magnezu;

powłoka filmowa Opadry II White (Topiromax 25): polietylenoglikol, alkohol polowinylowy, talk, dwutlenek tytanu (E 171);

powłoka filmowa Opadry II Yellow (Topiromax 100): alkohol polowinylowy, polietylenoglikol, żółty chinolinowy (E 104), talk, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172).

PostaÄ leku. Tabletki, pokryte powÅ‚okÄ filmowÄ .

Główne fizykochemiczne właściwości:

tabletki 25 mg: tabletki pokryte powÅ‚okÄ filmowÄ biaÅ‚ego koloru, dwuwypukÅ‚e, o ksztaÅ‚cie okrÄ gÅ‚ym;

tabletki 100 mg: tabletki pokryte powÅ‚okÄ filmowÄ Å¼Ã³Å‚tego koloru, dwuwypukÅ‚e, o ksztaÅ‚cie okrÄ gÅ‚ym.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Inne leki przeciwpadaczkowe. Topiramat. Kod ATC: N03A X11.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Topiramaks należy do klasy sulfamianowo zastąpionych monosacharydów. Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego oraz zapobiegającego migrenie topiramaksu nie jest znany. Wykazano trzy właściwości farmakologiczne topiramaksu, które mogą być związane z jego skutecznością przeciwpadaczkową. Topiramaks blokuje kanały sodowe i hamuje powstawanie powtarzalnych potencjałów czynnościowych na tle długotrwałej depolaryzacji błony neuronu. Topiramaks zwiększa częstość aktywacji receptorów GABA_A przez γ-aminomasłowy kwas (GABA), a także zwiększa zdolność GABA do indukowania przepływu jonów chlorkowych do neuronów, co świadczy o właściwościach wzmacniania aktywności tego neuroprzekaźnika hamującego. Działa to nie jest blokowane przez flumazenil, antagonistę benzodiazepin. Ponadto topiramaks nie wydłuża czasu, w którym kanały jonowe pozostają otwarte, co odróżnia go od barbituranów, które modulują receptory GABA_A.

Topiramaks może modyfikować benzodiazepinoniewrażliwy podtyp receptorów GABA_A ze względu na istotne różnice w właściwościach przeciwpadaczkowych topiramaksu i benzodiazepin. Topiramaks przeszkadza w aktywacji podtypu receptora glutaminianowego kaīnat/AMPA (kwas α-amino-3-hydroksy-5-metyloizokszazol-4-propionowy), ale nie wykazuje wyraźnego wpływu na aktywność N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) wśród podtypu receptorów NMDA. Te efekty topiramaksu są zależne od dawki przy stężeniu leku w osoczu krwi od 1 μmol do 200 μmol, z minimalną aktywnością w zakresie od 1 μmol do 10 μmol. Ponadto topiramaks hamuje aktywność niektórych izoenzymów węglanowej anhydrazy. Wyraźność tego efektu farmakologicznego topiramaksu jest znacznie mniejsza niż acetazolamidu – znanego inhibitora węglanowej anhydrazy, dlatego aktywność ta nie jest uważana za główny składnik jego działania przeciwpadaczkowego.

Farmakokinetyka.

Profil farmakokinetyczny topiramaksu, w porównaniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, charakteryzuje się długim okresem półwylęgania z osocza krwi, liniowym charakterem farmakokinetyki, głównie nerkowym klirensie, brakiem istotnego wiązania z białkami osocza krwi oraz brakiem klinicznie istotnych aktywnych metabolitów. Topiramaks nie jest silnym induktorem enzymów metabolizujących leki, może być stosowany niezależnie od przyjęcia pokarmu, nie ma potrzeby monitorowania stężenia topiramaksu w osoczu krwi. Wiadomo, że badania kliniczne nie wykazały istotnej zależności między stężeniami w osoczu a skutecznością lub reakcjami niepożądanymi.

Wchłanianie. Topiramaks jest szybko i skutecznie wchłaniany. Po doustnym podaniu 100 mg topiramaksu zdrowym ochotnikom średnie maksymalne stężenie w osoczu krwi (C_max) wynoszące 1,5 μg/ml osiągane było w ciągu 2–3 godzin (T_max). Po doustnym podaniu znakowanego radioaktywnie topiramaksu i ocenie radioaktywności moczu stwierdzono, że średnia absorpcja doustnej dawki 100 mg 14C-topiramaksu wynosi co najmniej 81%. Pokarm nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na biodostępność topiramaksu.

Rozkład. Z białkami osocza krwi wiąże się 13–17% topiramaksu. Wykazano, że miejsce o słabej zdolności wiązania z topiramaksem na/na erytrocytach osiąga próg nasycenia przy stężeniach w osoczu krwi powyżej 4 μg/ml. Objętość rozkładu zmienia się odwrotnie proporcjonalnie do dawki. Po jednorazowym podaniu dawki od 100 do 1200 mg średnia wartość pozornej objętości rozkładu wynosi 0,80–0,55 l/kg. Wielkość objętości rozkładu zależy od płci: u kobiet wynosi około 50% wartości obserwowanych u mężczyzn, co wiąże się z wyższą zawartością tkanki tłuszczowej w organizmie kobiet; różnica ta nie ma znaczenia klinicznego.

Metabolizm. Wiadomo, że u zdrowych ochotników topiramaks podlega w niewielkim stopniu metabolizmowi (~20%). Jednak u pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą lekami przeciwpadaczkowymi o znanych właściwościach indukujących enzymy metabolizujące leki, metabolizm topiramaksu wzrastał do 50%. Z osocza krwi, moczu i kału człowieka wyizolowano i zidentyfikowano 6 metabolitów powstających w wyniku hydroksylacji, hydrolizy i glukuronidacji. Każdy z tych metabolitów stanowił mniej niż 3% całkowitej radioaktywności moczu po podaniu 14C-topiramaksu. Badania dwóch metabolitów, które zachowały większość struktury topiramaksu, wykazały, że wykazują one niewielki lub wcale nie wykazują działania przeciwpadaczkowego.

Wydalanie. Główną drogą wydalania niezmienionego topiramaksu (co najmniej 81% dawki) i jego metabolitów u człowieka są nerki. Około 66% dawki 14C-topiramaksu wydala się w niezmienionej formie z moczem w ciągu 4 dni. Po podawaniu dawek 50 mg i 100 mg topiramaksu 2 razy dziennie średni nerkowy klirens wynosi odpowiednio około 18 ml/min i 17 ml/min, co wskazuje na kanalikową resorpcję topiramaksu w nerkach. Dane te są zgodne z wynikami badań na szczurach, u których po jednoczesnym podaniu probenecydu zaobserwowano istotne zwiększenie nerkowego klirensu topiramaksu. Po doustnym podaniu klirens osoczowy leku wynosi 20–30 ml/min.

Charakter liniowy. Topiramaks charakteryzuje się niską międzyosobniczą zmiennością stężeń w osoczu krwi, dlatego jego właściwości farmakokinetyczne są przewidywalne. Farmakokinetyka topiramaksu jest liniowa, klirens osoczowy pozostaje stały, a pole pod krzywą „stężenie–czas” zwiększa się proporcjonalnie do dawki po podaniu dawek w zakresie od 100 mg do 400 mg zdrowym ochotnikom. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek stężenie stanu stacjonarnego w osoczu krwi osiągane jest w ciągu 4–8 dni. Wartość C_max po wielokrotnym doustnym podaniu 100 mg topiramaksu 2 razy dziennie zdrowym ochotnikom wynosi 6,76 μg/ml. Po wielokrotnym przyjmowaniu dawek 50 i 100 mg 2 razy dziennie średni okres półwylęgania topiramaksu z osocza krwi wynosi około 21 godzin.

Stosowanie współbieżne z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Wielokrotne podawanie topiramaksu w dawkach od 100 do 400 mg 2 razy dziennie współbieżnie z fenytoiną lub karbamazepiną wykazuje dawkowo-proporcjonalny wzrost stężenia topiramaksu w osoczu krwi.

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek klirens osoczowy i nerkowy topiramaksu jest obniżony (klirens kreatyniny ≤ 70 ml/min). W konsekwencji, dla danej dawki leku u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek oczekuje się wyższych stężeń stanu stacjonarnego topiramaksu w osoczu krwi w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek. Pacjentom z znanymi zaburzeniami funkcji nerek może być potrzebny dłuższy czas do osiągnięcia stężeń stanu stacjonarnego po przyjęciu każdej dawki. Pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek zaleca się połowę standardowej dawki początkowej i utrzymaniowej. Topiramaks jest skutecznie usuwany z osocza krwi przez hemodializę. Przedłużony czas hemodializy może prowadzić do obniżenia stężenia topiramaksu poniżej poziomu niezbędnego do utrzymania działania przeciwpadaczkowego. Aby uniknąć szybkiego obniżenia stężenia topiramaksu w osoczu krwi podczas hemodializy, może być konieczne podanie dawki uzupełniającej. Przy doborze dawki należy wziąć pod uwagę: 1) czas trwania dializy; 2) szybkość klirensu stosowanego systemu dializy; 3) wartość nerkowego klirensu topiramaksu u pacjenta poddawanego dializie.

Zaburzenia funkcji wątroby. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o umiarkowanym i ciężkim stopniu klirens topiramaksu jest średnio obniżony o 26%. Dlatego topiramaks należy stosować u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby z ostrożnością.

Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku, którzy nie chorują na choroby nerek, klirens osoczowy topiramaksu nie ulega zmianie.

Farmakokinetyka u dzieci do 12 roku życia.

Właściwości farmakokinetyczne topiramaksu u dzieci, podobnie jak u dorosłych, badane w ramach terapii uzupełniającej, charakteryzują się charakterem liniowym, dawko-niezależnym klirensie oraz stałymi stężeniami w osoczu krwi, które wzrastają proporcjonalnie do dawki. Jednak dzieci charakteryzują się wyższym kliremsem i krótszym okresem półwylęgania. W związku z tym stężenia topiramaksu w osoczu krwi dla tych samych dawek w miligramach na 1 kg masy ciała mogą być niższe u dzieci w porównaniu z dorosłymi. Podobnie jak u dorosłych, leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy wątrobowe zmniejszają stężenia stanu stacjonarnego topiramaksu w osoczu krwi.

Dane kliniczne.

Wskazania.

• Monoterapia w leczeniu dorosłych oraz dzieci od 6. roku życia z napadami częściowymi z lub bez wtórnej generalizacji oraz z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi.

• Terapia uzupełniająca w leczeniu dorosłych oraz dzieci od 2. roku życia z napadami częściowymi z lub bez wtórnej generalizacji, z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi oraz w leczeniu napadów związanych z zespołem Lennox’a-Gastaulta.

• Profilaktyka napadów migrenowych u dorosłych po dokładnej ocenie możliwości leczenia alternatywnego.

Topiromax 25 nie jest zalecany do leczenia stanów ostrych.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na którykolwiek składnik leku.

Profilaktyka migreny:

• w czasie ciąży (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Epilepsja:

• w czasie ciąży, jeśli nie ma odpowiedniego leczenia alternatywnego (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji. Jedynym wyjątkiem są kobiety, dla których nie ma odpowiedniej alternatywy, ale które planują ciążę i są w pełni poinformowane o ryzykach stosowania topiramianu w czasie ciąży (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji.

Wpływ topiramianu na inne leki przeciwpadaczkowe.

Jednoczesne stosowanie topiramianu i innych leków przeciwpadaczkowych (fenytoina, karbamazepina, kwas walproinowy, fenobarbital, primidon) nie wpływa na stężenia stacjonarne tych leków we krwi, z wyjątkiem pojedynczych chorych, u których jednoczesne stosowanie topiramianu i fenytoiny może prowadzić do podwyższenia stężenia fenytoiny we krwi. Może to być związane z hamowaniem specyficznej polimorficznej izoformy enzymu (CYP2C19). U każdego chorego przyjmującego fenytoinę, u którego wystąpią objawy kliniczne lub objawy zatrucia, należy kontrolować stężenie fenytoiny we krwi.

Badania farmakokinetycznych interakcji u pacjentów z epilepsją wykazały, że dodanie topiramianu do lamotryginy nie wpływa na stężenie stacjonarne lamotryginy we krwi przy dawkach topiramianu od 100 do 400 mg na dobę. Ponadto nie zaobserwowano zmian w stężeniach stacjonarnych topiramianu we krwi podczas lub po odstawieniu lamotryginy (średnia dawka – 327 mg na dobę).

Topiramian hamuje enzym CYP2C19 i może wpływać na inne substancje metabolizowane przez ten enzym (np. diazepan, imipramina, moklobemid, proguanil, omeprazol).

Wpływ innych leków przeciwpadaczkowych na lek Topiromax.

Fenytoina i karbamazepina obniżają stężenia topiramianu we krwi. Dodanie (lub odstawienie) fenytoiny lub karbamazepiny do leczenia topiramaksem może wymagać zmiany dawki tego ostatniego. Dawkę należy dobrać, kierując się osiągnięciem niezbędnego efektu terapeutycznego.

Dodanie (lub odstawienie) kwasu walproinowego nie powoduje terapeutycznie istotnych zmian stężenia topiramianu we krwi i w związku z tym nie wymaga zmiany dawki topiramianu.

Wpływ fenobarbitalu i primidonu na stężenie topiramianu nie był badany.

Tabela 1.

↔ = brak wpływu (zmiana ≤ 15 %);

** = wzrost stężenia u poszczególnych pacjentów;

• = obniżenie stężenia we krwi;

ND = nie badano;

PEP = lek przeciwpadaczkowy.

Inne interakcje lekowe.

Dynitydyna. Wiadomo, że w badaniach z zastosowaniem dawki pojedynczej pole pod krzywą „stężenie–czas” dynitydyny we krwi (AUC) zmniejszało się o 12 % podczas jednoczesnego przyjmowania topiramatu. Kliniczne znaczenie tego obserwowania nie jest ustalone. W przypadku przepisywania lub odstawiania topiramatu pacjentom przyjmującym dynitydynę należy zwrócić szczególną uwagę na regularne monitorowanie stężenia dynitydyny w surowicy krwi.

Środki hamujące ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Skutki jednoczesnego stosowania topiramatu z alkoholem lub innymi substancjami hamującymi funkcje OUN nie zostały zbadane. Nie zaleca się przyjmowania topiramatu jednocześnie z alkoholem i lekami powodującymi depresję funkcji OUN.

Preparaty z naparstnicy (Hypericum perforatum). Istnieje możliwość wystąpienia ryzyka zmniejszenia stężeń topiramatu we krwi i odpowiednio – obniżenia skuteczności podczas jednoczesnego stosowania topiramatu i preparatów z naparstnicy. Jednak badań klinicznych tej potencjalnej interakcji nie przeprowadzono.

Systemowe hormonalne środki antykoncepcyjne. Kliniczne znaczenie obserwowanych zmian jest nieznane. U pacjentek przyjmujących systemowe hormonalne środki antykoncepcyjne w połączeniu z lekiem Topiromax należy uwzględnić możliwość obniżenia skuteczności antykoncepcji oraz nasilenia krwawień przebijających. Pacjentki należy poprosić o zgłaszanie wszelkich zmian w charakterze krwawień. Skuteczność antykoncepcji może obniżać się nawet przy braku krwawień przebijających. Kobietom stosującym systemowe hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić dodatkowe stosowanie metody barierycznej.

Leki litowe. Wiadomo, że u zdrowych ochotników obserwowano obniżenie (do 18 %) AUC litu podczas jednoczesnego stosowania topiramatu w dawce 200 mg na dobę. U pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi farmakokinetyka litu pozostawała niezmieniona podczas jednoczesnego leczenia topiramatem w dawkach 200 mg na dobę, natomiast przy stosowaniu topiramatu w dawkach 600 mg na dobę obserwowano wzrost AUC litu do 26 %. Zaleca się monitorowanie poziomu litu podczas jednoczesnego stosowania z topiramatem.

Rysperydon. Wiadomo, że badania interakcji przeprowadzone z zastosowaniem dawek pojedynczych u zdrowych ochotników oraz dawek wielokrotnych u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi wykazały podobne wyniki. Podczas jednoczesnego stosowania z topiramatem w rosnących dawkach 100, 250 i 400 mg na dobę obserwowano obniżenie pola pod krzywą „stężenie–czas” (AUC) rysperydonu, podawanego w dawkach 1–6 mg na dobę, o 16 % i 33 % odpowiednio dla dawek 250 i 400 mg topiramatu na dobę. Jednak różnice w AUC dla całkowitych aktywnych metabolitów przy stosowaniu wyłącznie rysperydonu lub w połączeniu z topiramatem nie były istotne statystycznie. Obserwowano minimalne zmiany w farmakokinetyce aktywnych metabolitów (rysperydon + 9-hydroksyrysperydon), a żadnych zmian nie zaobserwowano w przypadku 9-hydroksyrysperydonu. Nie obserwowano również klinicznie istotnych zmian w farmakokinetyce aktywnych metabolitów zarówno rysperydonu, jak i topiramatu. Po dodaniu topiramatu (250–400 mg na dobę) do terapii rysperydonem (1–6 mg na dobę) obserwowano wzrost częstości występowania działań niepożądanych w porównaniu z okresem leczenia przed włączeniem topiramatu (90 % i 54 % odpowiednio). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi po włączeniu topiramatu do leczenia rysperydonem były: senność, parestezje i nudności.

Hydrochlorotiazyd. Wiadomo, że w badaniu interakcji u zdrowych ochotników oceniano farmakokinetykę stężeń równowagowych hydrochlorotiazydu (25 mg co 24 godziny) i topiramatu (96 mg co 12 godzin) przy monoterapii oraz jednoczesnym stosowaniu. Wyniki badania wykazały, że przy jednoczesnym przyjmowaniu topiramatu i hydrochlorotiazydu wartości Cmax i AUC topiramatu wzrastały odpowiednio o 27 % i 29 %. Kliniczne znaczenie tych zmian jest nieznane. Przepisanie hydrochlorotiazydu pacjentom przyjmującym topiramatu może wymagać dostosowania dawki topiramatu. Parametry farmakokinetyczne hydrochlorotiazydu nie ulegały istotnym zmianom przy wspomaganej terapii topiramatem. Badania wykazały obniżenie poziomu potasu w surowicy krwi przy stosowaniu topiramatu lub hydrochlorotiazydu, które było bardziej znaczące przy stosowaniu topiramatu i hydrochlorotiazydu w połączeniu.

Metformina.

W badaniu interakcji u zdrowych ochotników oceniano farmakokinetykę stężeń równowagowych metforminy i topiramatu we krwi przy monoterapii metforminą oraz jednoczesnym stosowaniu metforminy i topiramatu. Wyniki badania wykazały, że średnie wartości Cmax i AUC0-12h metforminy zwiększały się odpowiednio o 18 % i 25 %, natomiast średnia wartość CL/F zmniejszała się o 20 % przy stosowaniu metforminy jednocześnie z topiramatem. Topiram nie wpływał na tmax metforminy. Kliniczne znaczenie wpływu topiramatu na farmakokinetykę metforminy jest nieznane. Przy doustnym stosowaniu klirens topiramatu z osocza krwi zmniejsza się przy jednoczesnym stosowaniu z metforminą. Poziom zmiany klirensu jest nieznany. Kliniczne znaczenie wpływu metforminy na farmakokinetykę topiramatu jest nieznane.

W przypadkach przepisywania lub odstawiania topiramatu pacjentom leczonym metforminą należy regularnie kontrolować ich stan cukrzycowy.

Pioglitazon.

W badaniu interakcji u zdrowych ochotników oceniano farmakokinetykę stężeń równowagowych topiramatu i pioglitazonu we krwi przy monoterapii pioglitazonem oraz jednoczesnym stosowaniu pioglitazonu i topiramatu. Obserwowano obniżenie AUCτ,ss pioglitazonu o 15 % bez zmiany Cmax,ss. Wynik nie jest istotny statystycznie. Ponadto obserwowano obniżenie Cmax,ss i AUCτ,ss aktywnego metabolitu hydroksy o 13 % i 16 % odpowiednio oraz obniżenie Cmax,ss i AUCτ,ss aktywnego metabolitu ketonowego o 60 %. Kliniczne znaczenie tych wyników nie jest ustalone. Podczas jednoczesnego przepisywania pacjentom topiramatu i pioglitazonu należy regularnie kontrolować ich stan cukrzycowy.

Glibenklamid. W badaniu interakcji u pacjentów z cukrzycą typu II oceniano farmakokinetykę stężeń równowagowych glibenklamidu w dawce 5 mg na dobę przy monoterapii oraz jednoczesnym stosowaniu z topiramatem w dawce 150 mg na dobę. Obserwowano obniżenie AUC24 glibenklamidu o 25 % przy jednoczesnym stosowaniu z topiramatem. Systemowy wpływ aktywnych metabolitów 4-trans-hydroksyglibenklamidu (M1) i 3-cis-hydroksyglibenklamidu (M2) zmniejszał się odpowiednio o 13 % i 15 %. Jednoczesne leczenie glibenklamidem nie wpływało na stężenia równowagowe topiramatu.

Podczas jednoczesnego przepisywania topiramatu i glibenklamidu należy regularnie kontrolować stan cukrzycowy pacjentów.

Inne rodzaje interakcji.

Leki sprzyjające rozwojowi nefrolitazy.

Jednoczesne stosowanie topiramatu i innych leków powodujących występowanie nefrolitazy może zwiększać ryzyko powstawania kamieni nerkowych. Podczas leczenia topiramatem należy unikać stosowania takich leków, ponieważ mogą one powodować zmiany fizjologiczne prowadzące do nefrolitazy.

Kwas walproinowy. Jednoczesne stosowanie topiramatu z kwasem walproinowym powodowało hiperamonemię z lub bez encefalopatii u pacjentów dobrze tolerujących monoterapię tymi lekami. W większości przypadków objawy ustępowały po odstawieniu jednego z leków. Opisane działanie niepożądane nie jest związane z interakcją farmakokinetyczną.

Zgłaszano przypadki hipotermii, zdefiniowanej jako przypadkowe obniżenie temperatury ciała do < 35 °C, związane z jednoczesnym stosowaniem kwasu walproinowego i topiramatu zarówno z hiperamonemią, jak i bez niej. To działanie niepożądane u pacjentów stosujących topiramatu i kwas walproinowy jednocześnie może wystąpić zarówno na początku leczenia topiramatem, jak i po zwiększeniu dobowej dawki.

Warfaryna. Zgłaszano obniżenie czasu protrombinowego/stosunku międzynarodowego znormalizowanego (PTC/MNW) u pacjentów przyjmujących topiramatu w połączeniu z warfaryną. Dlatego MNW należy dokładnie kontrolować u pacjentów jednoczesnie przyjmujących topiramatu i warfarynę.

Dodatkowe badania interakcji farmakokinetycznej leków.

W celu oceny możliwych wariantów interakcji farmakokinetycznej topiramatu z innymi lekami przeprowadzono dodatkowe badania kliniczne. Zmiany parametrów Cmax i AUC wynikające z interakcji przedstawiono w tabeli 2. W pierwszej kolumnie podano lek stosowany w terapii wspomagającej. W drugiej kolumnie opisano zmiany stężenia leku stosowanego w terapii wspomagającej po dodaniu topiramatu. W trzeciej kolumnie (stężenie topiramatu) podano wpływ jednoczesnego stosowania leku na stężenie topiramatu.

Tabela 2

Podsumowanie wyników dodatkowych badań klinicznych interakcji farmakokinetycznych leków.

Wyrażone w procentach zmiany wartości Cmax we krwi lub AUC w porównaniu z monoterapią.

↔ – brak wpływu na Cmax i AUC (nie więcej niż 15 % w stosunku do danych początkowych).

ND – nie badano.

*DEA – dezacetyldiltiazem, DEM – N-dimetylodiltiazem.

bAUC flunarzyny wzrosła o 14 % u pacjentów przyjmujących wyłącznie flunarzynę. Zwiększenie wpływu może być związane z jej nagromadzeniem się w trakcie osiągania stężenia równowagowego.

Szczególne środki ostrożności.

Program zapobiegania ciążom.

Topiramian może powodować poważne wady wrodzone i opóźnienie wzrostu płodu, gdy stosowany jest przez kobiety w czasie ciąży.

Niektóre dane wskazują na zwiększone ryzyko zaburzeń rozwoju układu nerwowego u dzieci narażonych na działanie topiramianu w okresie wewnątrzmacicznym w porównaniu do dzieci, które nie były na niego narażone (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Kobiety w wieku rozrodczym

Przed rozpoczęciem leczenia topiramianem kobiety w wieku rozrodczym należy zbadać pod kątem ciąży. Pacjentka musi być w pełni poinformowana i rozumieć ryzyka związane ze stosowaniem topiramianu w czasie ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”). Obejmuje to konieczność konsultacji z lekarzem specjalistą, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, aby omówić przejście na alternatywne metody leczenia przed odstawieniem środków antykoncepcyjnych, jak również natychmiastowe zgłoszenie się do lekarza specjalisty, jeśli zajdzie w ciążę lub uzna, że może być w ciąży.

Dziewczęta.

• Lekarz przepisujący lek musi upewnić się, że rodzice/opiekunowie dziewcząt przyjmujących topiramian rozumieją konieczność skonsultowania się z lekarzem specjalistą po wystąpieniu u dziecka menarche. W tym czasie pacjentce i rodzicom/opiekunom należy dostarczyć wyczerpujących informacji o ryzykach związanych z wewnątrzmacicznym działaniem topiramianu, jak również o konieczności stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych, gdy tylko stanie się to stosowne. Należy ponownie ocenić potrzebę kontynuacji terapii topiramianem i rozważyć alternatywne opcje leczenia.
• Dostępne są materiały edukacyjne dla personelu medycznego oraz pacjentów (lub rodziców/opiekunów) dotyczące tych środków ostrożności.

W przypadku konieczności szybkiego odstawienia topiramianu zaleca się kliniczne obserwowanie stanu pacjenta (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w celu uzyskania dodatkowych informacji).

Tak jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, u niektórych pacjentów podczas stosowania topiramianu może występować wzrost częstości napadów lub pojawienie się nowych typów napadów. Zjawiska te mogą być spowodowane przedawkowaniem, obniżeniem stężenia w osoczu leków przeciwpadaczkowych stosowanych jednocześnie, postępem choroby lub efektem paradoksalnym.

Wystarczająca hydratacja ma bardzo duże znaczenie przy stosowaniu topiramianu w celu zmniejszenia ryzyka kamicy nerkowej. Spożywanie odpowiedniej ilości płynów przed i podczas wysiłku fizycznego lub w warunkach wysokich temperatur może zmniejszyć ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych zależnych od temperatury (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Oligohydrosis.

Zgłaszano przypadki oligohydrosis (zmniejszonego pocenia się) związane ze stosowaniem topiramianu. Zmniejszone pocenie się i hipertermia (podwyższenie temperatury ciała) mogą występować głównie u małych dzieci narażonych na działanie wysokich temperatur otoczenia.

Zaburzenia nastroju/depresja.

Zgłaszano częstsze występowanie zaburzeń nastroju i depresji podczas leczenia topiramianem.

Samobójstwo/samobójcze myśli.

Zgłaszano przypadki pojawienia się myśli samobójczych i zachowań samobójczych u pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi z różnych wskazań. Wiadomo, że metaanaliza badań placebo-kontrolowanych leków przeciwpadaczkowych wykazała niewielki wzrost ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm rozwoju tego zjawiska jest nieznany, a istniejące dane nie wykluczają możliwości zwiększenia ryzyka w związku ze stosowaniem topiramianu.

Dlatego zaleca się monitorowanie objawów myśli i zachowań samobójczych u pacjentów oraz odpowiednie leczenie. Pacjentom (oraz osobom, które o nich opiekują się) należy zalecić konsultację z lekarzem przy pierwszym pojawieniu się myśli lub zachowań samobójczych.

Kamica nerkowa.

Niektórzy pacjenci, szczególnie ci z predyspozycją do kamicy nerkowej, mogą mieć zwiększone ryzyko powstawania kamieni nerkowych i związanych z tym objawów, takich jak kolka nerkowa, ból nerek lub ból w boku. Czynnikami ryzyka rozwoju kamicy nerkowej są: wcześniejsze powstawanie kamieni, kamica nerkowa w wywiadzie rodzinnym, hiperkalcynuria. Żaden z tych czynników ryzyka nie może w wystarczającym stopniu przewidywać powstawania kamieni podczas przyjmowania topiramianu. Ponadto ryzyko dodatkowo wzrasta u pacjentów przyjmujących leki współistniejące sprzyjające rozwojowi kamicy nerkowej.

Zaburzenia funkcji nerek.

Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek (CLCR ≤ 70 ml/min) topiramian należy przepisywać ostrożnie ze względu na obniżony klirens osoczkowy i nerkowy topiramianu u tych pacjentów. Zalecenia dotyczące dawkowania pacjentom z znanym zaburzeniem funkcji nerek podano w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby topiramian należy przepisywać ostrożnie ze względu na możliwą obniżkę klirensu topiramianu.

Ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra z zamkniętym kątem.

Podczas stosowania topiramianu zgłaszano przypadki zespołu ostrej krótkowzroczności związanej z wtórną jaskrą z zamkniętym kątem. Objawy obejmują nagłe pogorszenie ostrości wzroku i/lub ból oka. Badanie okulistyczne może wykazać krótkowzroczność, zmniejszenie głębokości komory przedniej oka, zaczerwienienie (hiperemię) i podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe. Może również występować midriaza. Opisany zespół może być związany z wyciekiem nadcylarnym, powodującym przesunięcie soczewki i tęczówki oraz rozwój wtórnej jaskry z zamkniętym kątem. Objawy zazwyczaj pojawiały się w ciągu pierwszego miesiąca leczenia topiramianem. W przeciwieństwie do pierwotnej jaskry z otwartym kątem, rzadko obserwowanej u pacjentów poniżej 40 roku życia, wtórną jaskrę z zamkniętym kątem związaną ze stosowaniem topiramianu obserwowano zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Leczenie obejmuje jak najszybsze odstawienie topiramianu i podjęcie odpowiednich działań w celu obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego.

Podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe o dowolnej etiologii w przypadku braku odpowiedniego leczenia może prowadzić do poważnych powikłań, w tym trwałej utraty wzroku.

Należy rozważyć możliwość przepisania topiramianu pacjentom z zaburzeniami wzroku w wywiadzie.

Wady pola widzenia.

U pacjentów leczonych topiramianem obserwowano wady pola widzenia niezależne od podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego. Zgłaszano, że w większości przypadków podczas badań klinicznych objawy te były odwracalne i ustępowały po zakończeniu leczenia. W przypadku wystąpienia zaburzeń wzroku w dowolnym czasie trwania terapii należy rozważyć konieczność odstawienia leku.

Acidoza metaboliczna.

Podczas stosowania topiramianu może wystąpić hiperchlorowemiczna, niezwiązana z niedoborem anionów, acidoza metaboliczna (czyli obniżenie stężenia bikarbonianów w osoczu krwi poniżej normy przy braku alkalozy oddechowej). Obniżenie stężenia bikarbonianów w surowicy krwi jest wynikiem hamowania przez topiramian karboanhydrazy w nerkach. W większości przypadków obniżenie stężenia bikarbonianów występuje na początku przyjmowania leku, choć ten efekt może pojawić się w dowolnym czasie trwania leczenia topiramianem. Stopień obniżenia stężenia jest zazwyczaj niewielki lub umiarkowany (średnio o 4 mmol/l u dorosłych przy dawce 100 mg na dobę i około 6 mg/kg masy ciała na dobę u dzieci). W niektórych przypadkach u pacjentów stwierdzono obniżenie stężenia poniżej 10 mmol/l. Niektóre choroby lub zabiegi leczenia prowadzące do rozwoju acydozy (np. choroby nerek, ciężkie choroby oddechowe, stan padaczkowy, biegunka, zabiegi chirurgiczne, dieta ketogeniczna, przyjmowanie niektórych leków) mogą być dodatkowymi czynnikami nasilającymi wpływ topiramianu na obniżenie stężenia bikarbonianów.

Przewlekła acidoza metaboliczna zwiększa ryzyko powstawania kamieni nerkowych i potencjalnie może prowadzić do rozwoju osteopenii.

U dzieci przewlekła acidoza metaboliczna może prowadzić do spowolnienia wzrostu. Wpływ topiramianu na powikłania związane z tkanką kostną nie był systematycznie badany ani u dzieci, ani u dorosłych pacjentów.

W zależności od podstawowej choroby, podczas leczenia topiramianem zaleca się odpowiednie badania, w tym poziom bikarbonianów w surowicy krwi. W przypadku wystąpienia objawów lub oznak (np. oddech Kussmaula, duszność, brak apetytu, nudności, wymioty, nadmierna senność, tachykardia lub arytmia) wskazujących na acydozę metaboliczną, zaleca się badanie poziomu bikarbonianów w surowicy krwi. W przypadku wystąpienia i postępu acydozy metabolicznej zaleca się zmniejszenie dawki lub odstawienie topiramianu (poprzez stopniowe zmniejszanie dawki).

Pacjentom z czynnikami ryzyka wystąpienia acydozy metabolicznej topiramian należy przepisywać ostrożnie.

Zaburzenia funkcji poznawczych.

Zaburzenia poznawcze w padacce są spowodowane wieloma czynnikami i mogą być związane z podstawową przyczyną choroby, bezpośrednio z padaczką lub leczeniem przeciwpadaczkowym. W literaturze opisano przypadki pogorszenia funkcji poznawczych u dorosłych leczonych topiramianem, które wymagały zmniejszenia dawki lub odstawienia leku. Dane dotyczące wpływu topiramianu na funkcje poznawcze u dzieci są jednak niewystarczające, a związek wymaga dalszych badań.

Hyperamoniemia i encefalopatia.

Zgłaszano hiperamoniemię z encefalopatią lub bez niej podczas leczenia topiramianem (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Ryzyko rozwoju hiperamoniemii podczas stosowania topiramianu zależy od dawki. O rozwoju hiperamoniemii zgłaszano częściej, gdy topiramian stosowano jednocześnie z kwasem walproinowym (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjentom, u których rozwija się niejasna osłabłość lub zmiany stanu psychicznego związane z monoterapią topiramianem lub terapią dodatkową, zaleca się rozważyć możliwość encefalopatii hiperamoniemicznej i oznaczenie poziomu amoniaku we krwi.

Zalecenia dietetyczne. Jeśli u pacjenta podczas stosowania topiramianu zmniejsza się masa ciała, może być zalecana dieta wspierająca lub intensyfikacja odżywiania.

Lek zawiera laktozę, dlatego nie jest zalecany pacjentom z niedoborem laktozy, galaktozemią lub zespołem zaburzeń wchłaniania glukozy/galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Ryzyko związane z padaczką i stosowaniem leków przeciwpadaczkowych.

Kobietom w wieku rozrodczym, szczególnie tym planującym zajście w ciążę, oraz kobietom w ciąży, należy udzielić konsultacji specjalisty w sprawie potencjalnych ryzyk dla płodu wynikających zarówno z napadów, jak i leczenia przeciwpadaczkowego. W przypadku planowania ciąży należy przeanalizować potrzebę leczenia lekami przeciwpadaczkowymi. Kobiety przyjmujące leki przeciwpadaczkowe powinny unikać nagłego odstawienia leczenia, ponieważ może to prowadzić do nasilenia napadów i poważnych konsekwencji zarówno dla kobiety, jak i dla płodu. Jeśli to możliwe, należy preferować monoterapię, ponieważ ryzyko wystąpienia wad wrodzonych jest wyższe przy terapii skojarzonej lekami przeciwpadaczkowymi.

Ryzyko związane ze stosowaniem topiramianu. Topiramian wykazał działanie teratogenne u myszy, szczurów i królików. U szczurów topiramian przenika przez barierę łożyskową.

U człowieka topiramian przenika przez łożysko, a podobne stężenia stwierdza się we krwi pępowinowej i krwi matki.

Dane kliniczne z rejestrów ciąż wskazują, że noworodki narażone na działanie topiramianu jako monoterapii w okresie wewnątrzmacicznym mają:

Poważne wady wrodzone i opóźnienie wzrostu płodu

• zwiększone ryzyko rozwoju wad wrodzonych (w tym wrodzonego rozszczepienia wargi/podniebienia, hipospadii i wad różnych układów organizmu) w wyniku stosowania topiramianu w I trymestrze ciąży. Dane z Rejestru Leków Przeciwpadaczkowych Ameryki Północnej (NAAED) wskazują na prawie trzykrotnie wyższe występowanie wad rozwojowych (4,3%) w porównaniu z grupą kontrolną nieprzyjmującą leków przeciwpadaczkowych (1,4%). Dane obserwacyjnego populacyjnego badania rejestrowego przeprowadzonego w krajach skandynawskich wskazują na 2-3-krotne zwiększenie częstości poważnych wad wrodzonych (do 9,5%) w porównaniu z grupą kontrolną nieprzyjmującą PEP (3,0%). Ponadto dane innych badań wskazują na zwiększone ryzyko efektów teratogennych przy terapii skojarzonej lekami przeciwpadaczkowymi w porównaniu do ich stosowania jako monoterapii. Jak się donosi, ryzyko zależy od dawki; efekty obserwowano przy stosowaniu wszystkich dawek. U kobiet, które przyjmowały topiramian i urodziły dziecko z wadami wrodzonymi, stwierdza się zwiększone ryzyko wad wrodzonych w kolejnych ciążach pod wpływem topiramianu.
• zwiększoną częstość przypadków urodzenia dzieci z niską masą ciała (<2500 gramów) w porównaniu z grupą kontrolną.
• zwiększoną częstość przypadków opóźnienia wzrostu płodu (SGA; definiowane jako masa ciała noworodka poniżej 10 percentyla z uwzględnieniem wieku ciążowego i stratyfikacji według płci). W Północnoamerykańskim rejestrze ciężarnych przyjmujących leki przeciwpadaczkowe ryzyko SGA u dzieci kobiet przyjmujących topiramian wyniosło 18% w porównaniu z 5% u dzieci kobiet bez padaczki nieprzyjmujących PEP. Długoterminowe skutki SGA u noworodków nie są ustalone.

Zaburzenia rozwoju nerwowego

• Dane dwóch obserwacyjnych populacyjnych badań rejestrowych przeprowadzonych na niemal identycznym zestawie danych w krajach skandynawskich wskazują, że częstość zaburzeń spektrum autystycznego, upośledzenia intelektualnego lub zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z niedostateczną uwagą (ADHD) u niemal 300 dzieci, których matki chorowały na padaczkę i stosowały topiramian w czasie ciąży, była 2-3 razy wyższa niż u dzieci matek z padaczką, które nie przyjmowały PEP w czasie ciąży. Trzecie obserwacyjne badanie kohortowe przeprowadzone w USA nie wykazało zwiększonej częstości kumulatywnej tych skutków do 8 roku życia u około 1000 dzieci, których matki chorowały na padaczkę i stosowały topiramian w czasie ciąży, w porównaniu z dziećmi matek z padaczką, które nie przyjmowały PEP.

Stosowanie w padaczkach. Topiramian jest przeciwwskazany w czasie ciąży, jeśli nie ma odpowiedniego leczenia alternatywnego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności”).

• Kobieta w wieku rozrodczym musi być w pełni poinformowana o ryzykach stosowania topiramianu w czasie ciąży i musi je rozumieć. Obejmuje to omówienie ryzyk niekontrolowanej padaczki dla ciąży.
• Jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, należy podjąć wysiłki w celu przejścia na odpowiednie leczenie alternatywne przed odstawieniem środków antykoncepcyjnych.
• Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas przyjmowania topiramianu, należy natychmiast skierować ją do specjalisty w celu ponownej oceny leczenia topiramianem i rozważenia alternatywnych opcji leczenia.
• Jeśli topiramian stosowany jest w czasie ciąży, pacjentkę należy skierować do specjalisty w celu badania i konsultacji w sprawie ciąży. Należy przeprowadzać staranne badania przesiewowe prenatalne.

Stosowanie w profilaktyce migreny. Topiramian jest przeciwwskazany w profilaktyce migreny u kobiet w czasie ciąży (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności”, „Przeciwwskazania”).

Kobiety w wieku rozrodczym

Topiramian jest przeciwwskazany kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych środków antykoncepcyjnych. Jedynym wyjątkiem są kobiety z padaczką, dla których nie ma odpowiedniej alternatywy, ale które planują zajście w ciążę i są w pełni poinformowane o ryzykach związanych z przyjmowaniem topiramianu w czasie ciąży (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Podczas leczenia i co najmniej przez 4 tygodnie po zakończeniu leczenia topiramianem należy stosować co najmniej jedną z wysokoskutecznych metod antykoncepcji (np. wkładkę wewnątrzmaciczną) lub dwie dodatkowe formy antykoncepcji, w tym metodę barierową (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kobietom w wieku rozrodczym należy rozważyć alternatywne metody leczenia.

Przed rozpoczęciem leczenia topiramianem kobiety w wieku rozrodczym należy przeprowadzić test na ciążę.

Pacjentka musi być w pełni poinformowana i musi rozumieć ryzyka związane ze stosowaniem topiramianu w czasie ciąży. Obejmuje to konieczność konsultacji z lekarzem specjalistą, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, oraz natychmiastowe zgłoszenie się do lekarza specjalisty, jeśli zajdzie w ciążę lub uzna, że może być w ciąży i przyjmuje topiramian.

U kobiet chorych na padaczkę należy również wziąć pod uwagę ryzyko niekontrolowanej padaczki dla ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności”).

Dla dziewcząt patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”.

Okres karmienia piersią.

Wiadomo, że podczas badań na zwierzętach stwierdzono wydzielanie się topiramianu w mleko matki. Wydzielania się topiramianu w mleko ludzkie nie badano w kontrolowanych badaniach. Ograniczone obserwacje sugerują, że topiramian przenika do mleka matki w znacznych ilościach. Efekty obserwowane u noworodków/niemowląt karmionych piersią obejmują biegunkę, senność, drażliwość i niewłaściwy wzrost masy ciała.

Ponieważ większość leków przenika do mleka matki, należy rozważyć kwestię zasadności odstawienia karmienia piersią lub odstawienia przyjmowania leku, biorąc pod uwagę stopień jego znaczenia dla matki (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Plodność.

Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu topiramianu na płodność. Wpływ topiramianu na płodność człowieka nie jest ustalony.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania innych urządzeń.

Topiramian ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi urządzeniami.

Topiramian działa na ośrodkowy układ nerwowy i może powodować senność, zawroty głowy i inne podobne objawy. Może również powodować zaburzenia wzroku i/lub zamazanie widzenia. Wymienione działania niepożądane są słabo lub umiarkowanie nasilone, ale mogą stanowić potencjalne zagrożenie dla pacjentów prowadzących samochód lub pracujących z techniką, szczególnie w przypadku, gdy pacjent nie ma jeszcze osobistego doświadczenia z przyjmowaniem leku.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie należy rozpoczynać od dawki minimalnej, a następnie stopniowo dobrać skuteczną dawkę. Dawkę leku oraz tempo jej zwiększania należy dostosować do efektu terapeutycznego. Preparat można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu.

Monitorowanie stężenia topiramatu we krwi nie jest konieczne w celu optymalizacji leczenia. W rzadkich przypadkach, aby osiągnąć optymalny efekt kliniczny, wspomagająca terapia fenytyną w połączeniu z topiramatem może wymagać korekty dawki fenytyny. Dodanie lub odstawienie fenytyny lub karbamazepiny podczas wspomagającej terapii topiramatem może wymagać korekty dawki preparatu.

Leków przeciwdrgawkowych, w tym topiramatu, nie należy odstawiać nagle, aby zminimalizować możliwość wystąpienia napadów oraz zwiększenia ich częstości, niezależnie od obecności w wywiadzie napadów lub epilepsji. Dawkę dzienną należy zmniejszać o 50–100 mg z tygodniowym odstępem u dorosłych pacjentów z epilepsją oraz o 25–50 mg u dorosłych, którzy otrzymywali topiramatu w dawkach do 100 mg dziennie w celu zapobiegania migrenie. U dzieci odstawianie topiramatu należy prowadzić stopniowo przez 2–8 tygodni.

Dziewczynki, kobiety w wieku rozrodczym.

Leczenie topiramatem powinno być rozpoczynane i kontrolowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu epilepsji lub migreny.

U dziewcząt i kobiet w wieku rozrodczym należy rozważyć alternatywne metody leczenia. Potrzebę stosowania topiramatu u tych grup pacjentek należy przeglądać co najmniej raz w roku (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Stosowanie w okresie ciąży lub laktacji”).

Epilepsja.

Monoterapia.

Przy odstawianiu towarzyszących leków przeciwdrgawkowych w celu przejścia na monoterapię topiramatem należy wziąć pod uwagę możliwość wpływu tego kroku na częstość napadów. Jeśli z powodów bezpieczeństwa nie ma potrzeby natychmiastowego odstawienia towarzyszących leków przeciwdrgawkowych, zaleca się stopniowe zmniejszanie ich dawki o około jedną trzecią poprzedniej dawki w ciągu 2 tygodni. Po zakończeniu stosowania leków o właściwościach induktorów enzymów metabolizujących leki, stężenia topiramatu rosną. W takich sytuacjach, w obecności wskazań klinicznych, dawkę topiramatu można zmniejszyć.

Dorośli. Dawkę należy dobrać w zależności od odpowiedzi klinicznej. Leczenie należy rozpocząć od przyjęcia 25 mg topiramatu na noc przez tydzień. Następnie dawkę można zwiększać o 25–50 mg z tygodniowym lub dwutygodniowym odstępem, przyjmując ją w dwóch dawkach dziennie. Jeśli pacjent nie nadąża z adaptacją do zwiększonej dawki, można zastosować mniejsze zwiększenia dawki lub dłuższe odstępy między ich zwiększaniem.

Zalecana początkowa dawka celowa preparatu Topiromax w monoterapii u dorosłych to od 100 mg do 200 mg dziennie, podzielona na dwa przyjęcia, a maksymalna zalecana dawka wynosi 500 mg dziennie. Niektórzy pacjenci z formami opornymi na leczenie dobrze tolerują monoterapię preparatem Topiromax w dawce 1000 mg dziennie. Powyższe zalecenia dotyczące dawkowania mogą dotyczyć wszystkich dorosłych pacjentów, w tym osób starszych, pod warunkiem braku chorób nerek.

Dzieci w wieku od 6 lat.

Dawkę dla dzieci należy dobrać w zależności od odpowiedzi klinicznej. Leczenie dzieci w wieku od 6 lat należy rozpocząć od przyjęcia 0,5–1 mg/kg masy ciała topiramatu na noc przez pierwszy tydzień. Następnie dawkę można zwiększać o 0,5–1 mg/kg masy ciała dziennie z tygodniowym lub dwutygodniowym odstępem; dawkę dzienną można podzielić na dwa przyjęcia. Jeśli dziecko nie nadąża z adaptacją do trybu doboru dawki, można zastosować mniejsze zwiększenia dawki lub dłuższe odstępy między ich zwiększaniem.

Zalecana początkowa dawka celowa preparatu Topiromax w monoterapii u dzieci w wieku od 6 lat to 100 mg dziennie, w zależności od odpowiedzi klinicznej (około 2 mg/kg masy ciała dziennie u dzieci w wieku 6–16 lat). W przypadku potrzeby stosowania mniejszych dawek należy rozważyć inne preparaty topiramatu umożliwiające takie dawkowanie.

Terapia wspomagająca w epilepsji (napady częściowe z lub bez wtórnej generalizacji, pierwotne napady toniczno-kloniczne lub napady związane z zespołem Lennox’a-Gastauta).

Dorośli. Leczenie rozpoczyna się od przyjęcia 25–50 mg preparatu na noc przez tydzień. Istnieją doniesienia o stosowaniu niższych dawek początkowych, jednak nie były one badane systematycznie. Następnie dawkę można zwiększać o 25–50 mg z tygodniowym lub dwutygodniowym odstępem i podzielić ją na dwa przyjęcia. Dobór dawki należy prowadzić z uwzględnieniem efektu terapeutycznego. U niektórych pacjentów efekt może być osiągnięty przy przyjmowaniu leku raz dziennie.

Minimalna skuteczna dawka to 200 mg. Dawka utrzymująca wynosi od 200 do 400 mg dziennie, podzielona na dwa przyjęcia.

Powyższe zalecenia dotyczące dawkowania mogą dotyczyć wszystkich dorosłych pacjentów, w tym osób starszych, pod warunkiem braku chorób nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci w wieku od 2 lat.

Zalecana dawka dzienna preparatu Topiromax w terapii wspomagającej wynosi średnio 5–9 mg/kg masy ciała, podzielona na dwa przyjęcia. Leczenie należy rozpocząć od doboru dawki poprzez przyjęcie 25 mg (lub mniej, przyjmując dawkowanie 1–3 mg/kg masy ciała dziennie) na noc przez tydzień. Następnie dawkę można zwiększać o 1–3 mg/kg masy ciała dziennie z tygodniowym lub dwutygodniowym odstępem, przyjmując ją w dwóch dawkach dziennie, aż do osiągnięcia efektu terapeutycznego. Dobór dawki należy prowadzić z uwzględnieniem efektu terapeutycznego. Wiadomo, że w badaniach klinicznych dobrze sprawdziła się dawka 30 mg/kg masy ciała dziennie.

Migrena.

Dorośli.

W celu zapobiegania napadom migreny u dorosłych zalecana dawka dzienna topiramatu wynosi 100 mg, podzielona na dwa przyjęcia. Należy rozpocząć od przyjęcia 25 mg wieczorem przez tydzień. Następnie dawkę należy zwiększać o 25 mg dziennie co tydzień po każdym zwiększeniu dawki. Można zastosować mniejsze zwiększenia dawki lub dłuższe odstępy między ich zwiększaniem, jeśli pacjent źle toleruje wskazany tryb doboru dawki.

U niektórych pacjentów pozytywny efekt uzyskuje się przy dawce dziennej topiramatu 50 mg. Wiadomo, że w badaniach klinicznych pacjenci otrzymywali dawki dzienne topiramatu do 200 mg dziennie. Takie dawkowanie może być skuteczne u niektórych pacjentów, jednak zaleca się przepisywanie go ostrożnie, aby zapobiec zwiększeniu częstości występowania działań niepożądanych. Dobór dawki należy prowadzić z uwzględnieniem skuteczności terapeutycznej.

Grupy specjalne pacjentów.

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (CLCR ≤ 70 ml/min) topiramatu należy stosować ostrożnie, ponieważ klirens plazmatyczny i nerkowy topiramatu u tych pacjentów jest obniżony. Takim pacjentom potrzeba więcej czasu na osiągnięcie stanu równowagi po przyjęciu każdej dawki. Zaleca się połowę standardowej dawki początkowej i utrzymującej.

Topiramatu wydala się z plazmy krwi podczas hemodializy. Pacjentom z nerek w stadium terminalnym w dniach przeprowadzania hemodializy zaleca się stosowanie dodatkowej dawki topiramatu, która powinna wynosić około połowę dawki dziennej. Dodatkową dawkę należy podzielić na dwa przyjęcia i podać przed rozpoczęciem i po zakończeniu procedury hemodializy. Dodatkowa dawka może się różnić w zależności od charakterystyki sprzętu stosowanego do przeprowadzania hemodializy.

Zaburzenia funkcji wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby topiramatu należy stosować ostrożnie ze względu na obniżony klirens.

Pacjenci w wieku starszym. W leczeniu pacjentów w wieku starszym nie ma potrzeby korekty dawki, pod warunkiem braku zaburzeń funkcji nerek.

Dzieci.

Monoterapia w epilepsji. Stosować u dzieci od 6 roku życia.

Terapia wspomagająca (napady częściowe z lub bez wtórnej generalizacji, pierwotne napady toniczno-kloniczne lub napady związane z zespołem Lennox’a-Gastauta). Stosować u dzieci od 2 roku życia.

Migrena. Topiramatu nie zaleca się w leczeniu ani zapobieganiu migrenie u dzieci ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności.

Przedawkowanie.

Zgłaszano przypadki przedawkowania topiramatu.

Objawy i objawy przedawkowania: drgawki, senność, zaburzenia mowy i widzenia, podwójne widzenie, zaburzenia myślenia, zaburzenia koordynacji, letargia, stupor, hipotensja tętnicza, ból brzucha, pobudzenie, zawroty głowy i depresja. W większości przypadków objawy kliniczne nie były ciężkie, ale odnotowano przypadki śmiertelne w wyniku przedawkowania przy stosowaniu w połączeniu z kilkoma lekami, w tym z topiramatem.

Przedawkowanie topiramatu może powodować ciężki kwasobłonność metaboliczną (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leczenie. W przypadku ostrzego przedawkowania topiramatu, jeśli od przyjęcia minęło niewiele czasu, należy natychmiast przepłukać żołądek lub wywołać wymioty. W badaniach in vitro stwierdzono, że węgiel aktywny adsorbuje topiramatu. W razie potrzeby leczenie objawowe pacjentom zaleca się spożywanie dużej ilości płynów. Skuteczną metodą wyprowadzania topiramatu z organizmu jest hemodializa.

Efekty uboczne.

Najczęstsze reakcje niepożądane to anoreksja, zmniejszony apetyt, bradyfrenia, depresja, zaburzenia mowy ekspresyjnej, bezsenność, zaburzenia koordynacji ruchowej, zaburzenia koncentracji uwagi, zawroty głowy, dysartria, zaburzenia smaku, hipestezja, letargia, zaburzenia pamięci, drgawki gałek ocznych, parestezje, senność, drżenie, podwójne widzenie, zamazane widzenie, biegunka, nudności, zmęczenie, pobudzenie i spadek masy ciała.

Niepożądane reakcje sklasyfikowano według częstości występowania następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadziej (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000) oraz nieznane (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje: bardzo często – zapalenie nosa i gardła*.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego: często – anemia; rzadziej – eozynofilia, leukopenia, limfadenopatia, trombocytopenia; rzadko – neutropenia*.

Zaburzenia układu odpornościowego: często – nadwrażliwość; nieznane – obrzęk alergiczny*.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: często – anoreksja, zmniejszony apetyt; rzadziej – hipokaliemia, kwasica metaboliczna, zwiększenie apetytu, polidyksja; rzadko – kwasica z wysokim stężeniem chlorków, hiperamonemia*, encefalopatia hiperamonemiczna*.

Zaburzenia psychiczne: bardzo często – depresja; często – bradyfrenia, bezsenność, zaburzenia mowy ekspresyjnej, niepokój, dezorientacja, agresja, zaburzenia nastroju, pobudzenie, wahania nastroju, nastrój depresyjny, złość, nietypowe zachowanie; rzadziej – myśli samobójcze, próba samobójstwa, halucynacje, zaburzenia psychiczne, halucynacje słuchowe, halucynacje wzrokowe, apatia, zaburzenia mowy spontanicznej, zaburzenia snu, niestabilność afektywna, obniżone libido, niepokój, płacz, dysfemia, nastrój euforyczny, paranoja, perseveracja, atak paniki, skłonność do płaczu, zaburzenia umiejętności czytania, bezsenność pierwotna, spłaszczenie afektu emocjonalnego, nietypowe myślenie, utrata libido, obojętność, zaburzenia wewnętrzne snu, rozproszenie uwagi, wczesne przebudzenie, reakcje paniki, podniesiony nastrój; rzadko – mania, zaburzenia typu paniki, uczucie rozpaczy*, hipomania.

Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często – zawroty głowy, parestezje, senność; często – zaburzenia koncentracji uwagi, zaburzenia pamięci, amnezja, zaburzenia poznawcze, zaburzenia funkcji umysłowej, zaburzenia funkcji psychomotorycznych, napady padaczkowe, zaburzenia koordynacji, drżenie, letargia, hipestezja, drgawki gałek ocznych, dysgezja, zaburzenia równowagi, dysartria, drżenie intencyjne, osłabienie; rzadziej – stłumienie świadomości, wielki napad padaczkowy, defekt pola widzenia, napady padaczkowe częściowe złożone, zaburzenia mowy, nadaktywność psychomotoryczna, omdlenia, zaburzenia czuciowe, ślinienie, hipersomnii, afazja, powtarzalność mowy, hipokinezja, dyskinezja, zawroty głowy ortostatyczne, niska jakość snu, uczucie pieczenia, zaburzenia czucia, parosmia, zespół móżdżkowy, dysestezja, hipogeuzja, stupor, niezgrabność, aura, aguzja, dysgrafia, dysfazja, neuropatia obwodowa, stan przedomdleniowy, dystonia, uczucie "mrowienia mrówek"; rzadko – apraksja, zaburzenia rytmu dobowego snu, hiperestezja, hiposmia, anosmia, drżenie esencjalne, akinezja, brak reakcji na bodźce.

Zaburzenia narządu wzroku: często – podwójne widzenie, zamazane widzenie, zaburzenia widzenia; rzadziej – obniżenie ostrości wzroku, skotoma, krótkowzroczność przyspieszona*, nietypowe uczucia w oczach*, suchość oczu, fotofobia, blefarospazm, zwiększone łzawienie, fotopsje, midriaza, prezbiopia; rzadko – jednostronna ślepotę, tymczasowa ślepotę, jaskra, zaburzenia akomodacji, zmienione wizualne postrzeganie głębi, migotliwa skotoma, obrzęk powiek*, ślepotę nocną, ambliopię; nieznane – jaskra z zamknięciem kąta*, retinopatia plamicy*, zaburzenia ruchu oczu*, obrzęk spojówek*, zapalenie tunic uwealnych.

Zaburzenia narządu słuchu i przedsionka: często – zawroty głowy, szumy w uszach, ból w uszach; rzadziej – głuchota, jednostronna głuchota, głuchota czuciowo-nnerwowa, uczucie dyskomfortu w uszach, zaburzenia słuchu.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego: rzadziej – bradykardia, bradykardia zatokowa, kołatanie serca.

Zaburzenia naczyń: rzadziej – napływy gorąca, hipotensja tętnicza, hipotensja ortostatyczna, hipertermia; rzadko – zespół Raynauda.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: często – duszność, krwawienie z nosa, zatkany nos, katar, kaszel*; rzadziej – duszność przy wysiłku, nadmierna wydzielina z zatok przynosowych, dysfonia.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: bardzo często – nudności, biegunka; często – wymioty, zaparcia, ból w górnej części brzucha, niestrawność, ból brzucha, suchość w ustach, uczucie dyskomfortu w żołądku, parestezje błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie żołądka, dyskomfort brzuszny; rzadziej – zapalenie trzustki, wzdęcia, choroba refluksowa przełyku, ból w dolnej części brzucha, hipestezja błony śluzowej jamy ustnej, krwawienie dziąseł, brzuchanie, uczucie dyskomfortu w nadbrzuszu, ból przy palpacji brzucha, nadmierna wydzielina śliny, ból w jamie ustnej, nieprzyjemny zapach z ust, ból języka.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego: rzadko – zapalenie wątroby, niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często – łysienie, świąd, wysypka; rzadziej – anhidroza, hipestezja twarzy, pokrzywka, rumień, świąd ogólny, wysypka makularna, przebarwienia skóry, zapalenie skóry alergiczne, obrzęk twarzy; rzadko – zespół Stevensa-Johnsona*, zmienna rumień*, nietypowy zapach skóry, obrzęk okolniczy*, lokalizowana pokrzywka; nieznane – toksyczny epidermalny nekroliz.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – ból stawów, skurcze mięśni, ból mięśni, mimowolne skurcze mięśni, osłabienie mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej; rzadziej – obrzęk stawów*, sztywność mięśniowo-szkieletowa, ból boku, zmęczenie mięśni; rzadko – uczucie dyskomfortu w kończynkach*.

Zaburzenia układu moczowego: często – dyzuria, kamica nerkowa, częste oddawanie moczu (polakiuria), nefrokalkynoza*; rzadziej – konkrementy w moczu, hematuria, nietrzymanie moczu, inkontynencja, parcie na mocz, kolka nerkowa, ból nerek; rzadko – kamienie w drogach moczowych, kwasica kanalikowa nerek*.

Zaburzenia układu rozrodczego: rzadziej – dysfunkcja erektilna, zaburzenia seksualne.

Zaburzenia ogólne: bardzo często – zwiększona zmęczliwość; często – gorączka, osłabienie, pobudzenie, zaburzenia chodu, nietypowe uczucia, niedobór samopoczucia; rzadziej – hipertermia, uczucie pragnienia, stan podobny do grypy*, osłabienie, zimne kończyny, uczucie upojenia, uczucie niepokoju; rzadko – obrzęk twarzy.

Badania: bardzo często – zmniejszenie masy ciała; często – zwiększenie masy ciała*; rzadziej – obecność kryształów w moczu, nieprawidłowy wynik testu „chód tandemowy”, zmniejszona liczba białych krwinek, podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych; rzadko – obniżenie poziomu węglanów w krwi.

Zachowanie społeczne: rzadko – niemożność nauki.

*Reakcje niepożądane zgłaszane w okresie postmarketingowym (doniesienia spontaniczne). Ich częstość została oszacowana na podstawie danych z badań klinicznych.

Wady wrodzone i ograniczenie wzrostu płodu (patrz sekcje „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Charakterystyka profilu bezpieczeństwa u dzieci.

Reakcje niepożądane obserwowane u dzieci z częstością ≥ 2 razy większą niż u dorosłych w trakcie podwójnie ślepych badań kontrolowanych: zmniejszony apetyt, zwiększenie apetytu, kwasica z wysokim stężeniem chlorków, hipokaliemia, zaburzenia zachowania, agresja, apatia, bezsenność pierwotna, myśli samobójcze, zaburzenia koncentracji uwagi, letargia, zaburzenia rytmu dobowego snu, niska jakość snu, zwiększone łzawienie, bradykardia zatokowa, nietypowe uczucia, zaburzenia chodu.

Reakcje niepożądane obserwowane wyłącznie u dzieci w trakcie podwójnie ślepych badań kontrolowanych: eozynofilia, nadaktywność psychomotoryczna, zawroty głowy, wymioty, hipertermia, gorączka oraz niemożność nauki.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Opakowanie.

Topiromax 25: po 10 tabletek w blistrze; 1 lub 3 blistry w pudełku kartonowym.

Topiromax 100: po 10 tabletek w blistrze; 1 lub 3 blistry w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Sp. z o.o. „Farma Start”, Ukraina.

Miejsce produkcji i adres działalności.

Ukraina, 03124, miasto Kijów, bulwar Wacława Gavela, 8.

W przypadku wystąpienia efektów ubocznych lub pytań dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku prosimy o kontakt z działem farmakonadzoru spółki „ASINO UKRAINA” pod adresem: bulwar Wacława Gavela, 8, miasto Kijów, 03124, tel./faks: +38 044 281 2333.