TERBINAFINA

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU TERBINAFIN (TERBINAFIN)

Skład:

substancja czynna: terbinafin;

1 tabletka zawiera terbinafinu chlorowodorek (przeliczony na terbinafin) 250 mg;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; stearynian magnezu; celuloza mikrokryształowa; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; polietyloglikol-1500; sodowa sól kroskarboksymetylocelulozy.

Postać leku. Tabletka.

Główne właściwości fizykochemiczne: całe, regularne, okrągłe, cylindryczne, o płaskich górnych i dolnych powierzchniach, z zaokrąglonymi brzegami, z rowkiem do podziału, koloru białego z żółtawym odcieniem.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwdrożdżycowe do stosowania systemowego.

Kod ATC D01B A02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Terbinafina jest allylamidem o szerokim spektrum działania przeciwko grzybiczym infekcjom skóry, włosów i paznokci wywołanym przez takie dermatofity jak Trichophyton (np. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum (np. Microsporum canis), Epidermophyton floccosum oraz drożdżaki z rodzaju Candida (np. Candida albicans) i Pityrosporum. W niskich stężeniach terbinafina wykazuje działanie grzybobójcze (fungicydne) wobec dermatofitów, grzybów pleśniowych i niektórych grzybów dimorficznych. Aktywność wobec drożdżaków może być zależna od gatunku – fungicydna lub fungistatyczna.

Terbinafina specyficznie hamuje wczesny etap biosyntezy steroidów w komórce grzyba. Powoduje to niedobór ergosterolu oraz akumulację skwalenu wewnątrzkomórkowego, co prowadzi do obumarcia komórki grzyba. Działanie terbinafiny odbywa się poprzez hamowanie enzymu skwaleenepoksydazy w błonie komórkowej grzyba. Enzym ten nie należy do układu cytochromu P450.

Po podaniu doustnym lek gromadzi się w skórze, włosach i paznokciach w stężeniach zapewniających działanie grzybobójcze.

Farmakokinetyka.

Po podaniu doustnym, z uwzględnieniem metabolizmu przy pierwszym przejściu przez wątrobę, terbinafina jest dobrze wchłaniana (>70%), a jej absolutna biodostępność wynosi około 50%. Jednorazowa dawka doustna 250 mg terbinafiny wywołała średnią maksymalną stężenie (Cmax) w osoczu krwi wynoszące 1,3 μg/ml po 1,5 godziny od przyjęcia.

W stanie stacjonarnym Cmax terbinafiny była średnio o 25% wyższa, a pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) osocza krwi zwiększyło się 2,3-krotnie w porównaniu do dawki pojedynczej. Na podstawie wzrostu AUC osocza krwi można obliczyć efektywny okres półtrwania wynoszący około 30 godzin. Pokarm słabo wpływa na biodostępność terbinafiny (zwiększenie AUC o około 20%), co nie wymaga korekty dawki.

Terbinafina silnie wiąże się z białkami osocza krwi (99%). Szybko dyfuunduje przez skórę i gromadzi się w lipofilnym warstwie rogowej. Terbinafina wydzielana jest również w sebum skóry i osiąga wysokie stężenia w mieszkach włosowych, włosach i skórze. Udowodniono, że terbinafina rozprowadza się w płytkach paznokciowych już w pierwszych tygodniach od rozpoczęcia terapii.

Terbinafina szybko ulega metabolizmowi przy udziale co najmniej 7 izoenzymów cytochromu P450, przy czym główną rolę odgrywają izoenzymy CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8, CYP2C19. Nie zaobserwowano zmian stężenia równowagowego terbinafiny w osoczu krwi w zależności od wieku, jednak u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby może występować spowolnienie eliminacji leku, co prowadzi do wyższych stężeń terbinafiny we krwi.

W wyniku biotransformacji terbinafiny powstają metabolity pozbawione aktywności przeciwgrzybiczej, które wydalane są głównie z moczem.

Badania farmakokinetyczne jednorazowej dawki u pacjentów z uszkodzeniem nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) lub z wcześniejszymi chorobami wątroby wykazały, że klirens terbinafiny może zmniejszyć się o około 50%.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania

Grzybicze infekcje skóry i paznokci spowodowane przez Trichophyton (np. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis oraz Epidermophyton floccosum.

1. Terbinafina do stosowania doustnego jest wskazana w leczeniu strzyżenia (trichofityza skóry gładkiej, trichofityza pachwin, grzybica stóp) w przypadkach, gdy lokalizacja, nasilenie lub rozległość zmian uzasadniają stosowanie terapii doustnej.
2. Terbinafina do stosowania doustnego jest wskazana w leczeniu onychomicozy.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na terbinafinę lub na którykolwiek z substancji pomocniczych produktu leczniczego.

Ostre lub przewlekłe choroby wątroby.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych leków na farmakokinetykę terbinafiny

W metabolizmie terbinafiny udział biorą izoenzymy cytochromu P450 (CYP450). Klirens terbinafiny w osoczu krwi może być zwiększany przez leki indukujące te enzymy oraz może być obniżany przez leki hamujące cytochrom P450. W razie potrzeby leczenia współbieżnego lekami takimi dawkowanie Terbinafiny należy odpowiednio skorygować.

Inhibitory enzymów

Cymetydyna obniżała klirens terbinafiny o 30% i zwiększała AUC o 34%.

Flukonazol (inhibitor CYP3A4 i CYP2C9) zwiększał wartości Cmax i AUC terbinafiny odpowiednio o 52% i 69%. Takie samo zwiększenie wartości może występować przy jednoczesnym stosowaniu z terbinafiną leków hamujących CYP2C9 i CYP3A4, takich jak przeciwgrzybicze z grupy azoli, antybiotyki makrolidowe lub amiodaron.

Induktory enzymów

Ryfampicyna (induktor CYP3A4) zwiększała klirens terbinafiny o 100%. Wartości AUC i Cmax obniżały się odpowiednio o 50% i 45%.

Wpływ terbinafiny na farmakokinetykę innych leków

Substraty CYP2D6: badania in vitro i in vivo wykazały, że terbinafina hamuje CYP2D6. Takie wyniki dotyczą szczególnie substancji, które są głównie metabolizowane przy udziale tego enzymu, zwłaszcza jeśli mają wąski zakres działania terapeutycznego (patrz: „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Dotyczy to na przykład niektórych leków z następujących grup: trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe, blokery beta-adrenergiczne, selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, leki przeciwarytmiczne (w tym klasy 1A, 1B i 1C) lub inhibitory monoaminooksydazy typu B.

Terbinafina obniżała klirens dezypiraminy o 82%, a AUC zwiększała pięciokrotnie.

U szybkich metabolizatorów CYP2D6 terbinafina zwiększała współczynnik interakcji metabolicznej dextrometorfan/dextrorfan w moczu średnio od 16 do 97 razy. Wskazuje to, że terbinafina spowalnia metabolizm substratów CYP2D6 u szybkich metabolizatorów CYP2D6 (tzw. metabolizatorów ekstensywnych), czyli metabolizm u tych pacjentów odpowiada maksymalnie metabolizmowi u wolnych metabolizatorów (tzw. metabolizatorów słabych).

Substraty innych enzymów CYP450. Wyniki badań in vitro oraz przeprowadzonych na zdrowych ochotnikach wskazują, że terbinafina ma niewielki potencjał hamowania lub zwiększania klirensu większości leków metabolizowanych przez inne izoformy układu cytochromu P450 (np. terfenadyny, triazolamu lub doustnych środków antykoncepcyjnych).

Inne drogi metaboliczne: terbinafina zwiększała klirens cyklosporyny o 15% (zmniejszenie AUC o 13%).

Możliwość interakcji między terbinafiną a zazwyczaj stosowanymi lekami przeciwkrzepliwymi nie była badana. W badaniu z udziałem warfaryny nie zaobserwowano żadnych interakcji.

W badaniach klinicznych nie stwierdzono odpowiedniego wpływu na farmakokinetykę kotrymoksazolu (trimetoprimu i sulfametoksazolu), digoksyny, flukonazolu, fenazonu, teofiliny ani zidowudyny.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Terbinafinę doustnie należy stosować tylko wtedy, gdy niemożliwe jest zastosowanie leku w sposób miejscowy.

Funkcja wątroby

Preparat Terbinafina w tabletach jest przeciwwskazany u pacjentów z przewlekłą lub ostrą chorobą wątroby. Przed zastosowaniem leku należy ocenić wszystkie istniejące choroby wątroby. Należy co najmniej ustalić wyjściowe poziomy ALAT [alaninaminotransferazy] i ASPAT [asparaginianaminotransferazy], aby porównać je z wartościami uzyskanymi w trakcie leczenia. U pacjentów z istniejącymi chorobami wątroby klirens terbinafiny może być obniżony o około 50%.

Toksykożółciowość może występować zarówno u pacjentów z historią chorób wątroby, jak i bez niej, dlatego zaleca się okresowe monitorowanie funkcji wątroby (po 4–6 tygodniach leczenia). Stosowanie leku należy natychmiast przerwać w przypadku wzrostu aktywności wskaźników funkcji wątroby. U pacjentów przyjmujących Terbinafinę w tabletach bardzo rzadko odnotowano przypadki ciężkiej niewydolności wątroby (niektóre z nich kończyły się śmiercią lub wymagały przeszczepienia wątroby). W większości przypadków niewydolności wątroby pacjenci mieli ciężkie podstawowe choroby układowe (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Działania niepożądane”).

Pacjentów przyjmujących Terbinafinę należy poinformować, że należy natychmiast powiadomić lekarza o wszelkich objawach lub symptomach wskazujących na zaburzenia funkcji wątroby, takich jak trwające nudności, utrata apetytu, żółtaczka, wymioty, zwiększona zmęczliwość, bóle w prawym górnym kwadrancie brzucha, ciemny kolor moczu lub odbarwione stolce. Pacjenci z takimi objawami powinni przerwać doustne stosowanie terbinafiny, a funkcję wątroby należy natychmiast ocenić.

Reakcje nadwrażliwości / ciężkie reakcje skórne

Bardzo rzadko zgłaszano poważne reakcje skórne (np. zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz, reakcja lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi [zespoł DRESS]) u pacjentów przyjmujących terbinafinę w tabletach. Podobnie jak reakcje skórne i eozynofilia, zespół DRESS może obejmować jeden lub więcej narządów, powodując zapalenie wątroby, nefryt międzykomórkowy, zapalenie międzykomórkowe płuc, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia. W przypadku wystąpienia postępujących wysypek skórnych lub innych możliwych objawów nadwrażliwości należy przerwać leczenie Terbinafiną w tabletach.

Czerwony toczeń / łuszczycy

Terbinafinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łuszczycą lub skórnym lub układowym czerwonym lupusem, ponieważ w okresie postmarketingowym napływały doniesienia o przypadkach nasilenia tych chorób.

Efekty hematologiczne

Bardzo rzadko zgłaszano patologiczne zmiany ze strony krwi (neutropenia, agranulocytoza, trombocytopenia, pancytopenia) u pacjentów przyjmujących Terbinafinę w tabletach. Należy ocenić przyczynę wszelkich patologicznych zmian ze strony krwi u pacjentów i rozważyć możliwość zmiany trybu leczenia, w tym przerwanie leczenia Terbinafiną w tabletach.

Funkcja nerek

Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących stosowania Terbinafiny w tabletach u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 50 ml/min lub poziom kreatyniny w surowicy większy niż 300 µmol/l), dlatego nie zaleca się jej stosowania.

Interakcje

Badania in vitro i in vivo wykazały, że terbinafina jest inhibitorem wątrobowego enzymu CYP2D6. Należy dokładnie monitorować stan pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki metabolizowane głównie przez enzym CYP2D6 (np. trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, blokery beta-adrenergiczne, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, leki przeciwarytmiczne (w tym klasy 1A, 1B i 1C) lub inhibitory monoaminooksydazy typu B), szczególnie jeśli te leki mają wąski zakres terapeutyczny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Składniki pomocnicze

Zawartość sodu w jednej tabletce tego leku jest mniejsza niż 1 mmol (23 mg), co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Lek zawiera laktozę, dlatego nie należy go stosować u pacjentów z dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktoazy lub zespolem złego wchłaniania glukozy i galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Badania toksyczności rozrodczej przeprowadzone na zwierzętach wykazały brak ryzyka dla płodu, jednak nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych u ciężarnych kobiet. Doświadczenie kliniczne stosowania Terbinafiny u ciężarnych kobiet jest bardzo ograniczone, dlatego Terbinafiny nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków wyraźnej konieczności.

Niewielka ilość terbinafiny przenika do mleka matki, dlatego kobiety karmiące piersią nie powinny przyjmować leczenia Terbinafiną.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Odpowiednich badań nie przeprowadzono. Pacjentom, u których występują niepożądane działania leku, takie jak zawroty głowy i zaburzenia wzroku (patrz sekcja „Działania niepożądane”), należy unikać prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Lek jest przeznaczony do stosowania doustnego. Tabletki należy połykać, popijając wodą, najlepiej o tej samej porze dnia. Tabletki można przyjmować niezależnie od posiłków.

Dorosłym przepisuje się po 1 tabletce 250 mg 1 raz dziennie.

Czas trwania leczenia zależy od rodzaju i ciężkości przebiegu choroby. Należy zadbać o to, aby leczenie było prowadzone przez odpowiedni czas. Nieodpowiednia długość leczenia i/lub nieregularne stosowanie leku może prowadzić do nawrotu infekcji. Należy przestrzegać zasad higieny osobistej, aby zapobiec ponownemu zakażeniu (np. bielizny, skarpet, obuwia itp.).

Zalecany czas trwania leczenia:

• Dermatofitoza stóp (międzypaluchowa, podeszwowa/typu „mokasynowa”) – 2–6 tygodni;
• Trichofitoza gładkiej skóry – 4 tygodnie;
• Trichofitoza pachwin – od 2 do 4 tygodni;
• Kandydoza skóry – od 2 do 4 tygodni;
• Trichofitoza owłosionej skóry głowy – 4 tygodnie;
• Onychomikoza wywołana dermatofitami – 6–12 tygodni. Dłuższe leczenie może być konieczne u pacjentów z powolnym wzrostem paznokci.

Zakażenia paznokci: w większości przypadków wystarcza 6 tygodni leczenia.

Zakażenia dużego palca stopy: w większości przypadków wystarcza 12 tygodni leczenia.

W przypadku grzybiczych zakażeń paznokci efekt kliniczny pojawia się zazwyczaj kilka miesięcy po zakończeniu leczenia mikologicznego. Jest to związane z odrastaniem zdrowego paznokcia.

Osobiste populacje

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. Terbinafina w tabletach jest przeciwwskazana u pacjentów z przewlekłą lub ostrą chorobą wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Stosowanie Terbinafiny w tabletach u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie zostało odpowiednio zbadane i dlatego nie jest zalecane tej grupie chorych.

Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma danych wskazujących, że pacjenci w podeszłym wieku wymagają dawek różniących się od dawek stosowanych u młodszych pacjentów. U tej grupy wiekowej należy jednak wziąć pod uwagę możliwość zaburzeń funkcji wątroby lub nerek.

Postępowanie w przypadku pominięcia dawki

Jeśli pacjent zapomni przyjąć kolejnej dawki, następną dawkę należy przyjąć tak szybko jak to możliwe, gdy tylko o niej pamięta. Jednak biorąc pod uwagę właściwości farmakokinetyczne terbinafiny, pominiętej dawki nie należy przyjmować, jeśli odstęp czasu między przyjęciem pominiętej dawki a następną dawką jest krótszy niż 4 godziny.

Dzieci

Dane dotyczące stosowania leku u dzieci są ograniczone, dlatego nie zaleca się jego stosowania tej grupie wiekowej pacjentów.

Przedawkowanie

Znane są pojedyncze przypadki przedawkowania (przyjmowanie doustne do 5 g terbinafiny). Obserwowano wówczas ból głowy, nudności, ból nadbrzusza i zawroty głowy.

W przypadku przedawkowania zaleca się przede wszystkim usunięcie leku za pomocą węgla aktywnego oraz, w razie potrzeby, stosowanie terapii objawowej wspomagającej.

Niepożądane działania.

Do oceny częstości występowania różnych niepożądanych działań zastosowano następującą klasyfikację:

bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); nieczęsto (≥ 1/1000, < 1/100); rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Informacja o podejrzanych niepożądanych odczynach.

Zgłaszanie niepożądanych odczynów po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzanych niepożądanych odczynów oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blistrze; 1 blistr w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. SPÓŁKA AKCYJNA „Lubnifarm”.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności. Ukraina, 37500, obwód połtawski, miasto Lubny, ul. Barwinkowa, 16.