ROZUWASTATYNA IC

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ROZUWASTATYNA IC

Skład:

substancja czynna: rosuvastatin;

1 tabletka zawiera wapń rosuvastatynu 5,2 mg (przeliczono na rosuvastatynę 5 mg) lub wapń rosuvastatynu 10,4 mg (przeliczono na rosuvastatynę 10 mg), lub wapń rosuvastatynu 20,8 mg (przeliczono na rosuvastatynę 20 mg), lub wapń rosuvastatynu 41,6 mg (przeliczono na rosuvastatynę 40 mg);

substancje pomocnicze: MicroceLac® 100 (laktoza monohydrat, celuloza mikryształowa), wapń wodorofosforan dwuwodny, kroszpawidon, sodu wodorowęglan, stearyna magnezu, hipromeloza (hydroksypropylometyloceluloza), dwutlenek tytanu (E 171), triacetyna, polisorbat.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki o kształcie okrągłym, powierzchnia dwuwypukła, powlekane powłoką filmową, białe.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki hipolipidemiczne. Inhibitory HMG-CoA reduktazy. Rozuwastatyna. Kod ATC C10AA07.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Rozuwastatyna jest selektywnym i konkurencyjnym inhibitorem HMG-CoA-reduktazy, enzymu decydującego o szybkości reakcji przekształcającej 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzym A w mevalonat, prekursor cholesterolu. Głównym miejscem działania rozwastatyny jest wątroba, organ docelowy w redukcji poziomu cholesterolu.

Rozuwastatyna zwiększa liczbę receptorów lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) na powierzchni komórek wątrobowych, zwiększając wychwyt i katabolizm LDL oraz hamując wątrobową syntezę lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), co prowadzi do zmniejszenia całkowitej liczby cząstek VLDL i LDL.

Skutki farmakodynamiczne

Rozuwastatyna obniża podwyższony poziom cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-C), ogólnego cholesterolu i trójglicerydów (TG) oraz zwiększa poziom cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL-C). Ponadto zmniejsza stężenie apolipoproteiny B (apoB), cholesterolu niezwiązanego z lipoproteinami o wysokiej gęstości (non-HDL-C), LDL-C, TG-VLDL oraz zwiększa poziom apolipoproteiny A-I (apoA-I) (patrz tabela 1). Rozuwastatyna zmniejsza również stosunek LDL-C/HDL-C, całkowity cholesterol/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C oraz apoB/apoA-I.

Tabela 1

Odpowiedź na dawkę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemia typu IIa i IIb

(skorygowana średnia procentowa zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym)

Efekt terapeutyczny osiągany jest w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia terapii lekiem, 90 % maksymalnego efektu – po 2 tygodniach. Maksymalna odpowiedź terapeutyczna zazwyczaj osiągana jest po 4 tygodniach i utrzymuje się dalej.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Rozuwastatyna jest skuteczna w leczeniu dorosłych z hipercholesterolemią – z hipertriglicerydiemią lub bez – niezależnie od rasy, płci czy wieku, a także w leczeniu pacjentów z grup szczególnych, takich jak chorzy na cukrzycę lub pacjenci z hipercholesterolemią rodzinną.

Na podstawie połączonych danych z badań fazy III rozuwastatyna skutecznie obniżała poziom cholesterolu LDL u większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średni początkowy poziom cholesterolu LDL około 4,8 mmol/l) do wartości docelowych ustalonych przez Europejskie Towarzystwo Aterosklerozy (EAS; 1998); u około 80 % pacjentów przyjmujących rozuwastatynę w dawce 10 mg osiągnięto docelowy poziom cholesterolu LDL według EAS (< 3 mmol/l).

W dużym badaniu z udziałem 435 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy przyjmowali rozuwastatynę w dawkach od 20 do 80 mg według schematu nasycenia dawkowego, zaobserwowano korzystny wpływ leku na parametry lipidowe i osiągnięcie poziomów docelowych przy stosowaniu wszystkich dawek. Po nasyceniu do dawki dobowej 40 mg (12 tygodni leczenia) poziom cholesterolu LDL obniżył się o 53 %. U 33 % pacjentów osiągnięto docelowy poziom cholesterolu LDL według EAS (< 3 mmol/l).

W otwartym badaniu z nasyceniem dawkowym odpowiedź na rozuwastatynę w dawkach 20–40 mg oceniano u 42 pacjentów (w tym 8 dzieci) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W populacji ogólnej poziom cholesterolu LDL zmniejszył się średnio o 22 %.

W badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów obserwowano efekt addytywny rozuwastatyny na obniżenie poziomu triglicerydów przy stosowaniu w połączeniu z fenofibratem oraz na podniesienie poziomu cholesterolu HDL przy stosowaniu w połączeniu z niacyną (kwas nikotynowy) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W wieloośrodkowym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (METEOR) 984 pacjentów w wieku 45–70 lat z niskim ryzykiem choroby niedokrwiennej serca (określonym jako ryzyko według skali Framinghama < 10 % w ciągu 10 lat), ze średnią wartością cholesterolu LDL 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną aterosklerozą [określoną jako zwiększenie grubości kompleksu intima-media tętnicy szyjnej (IMT)] zostało losowo przydzielonych do dwóch grup i przyjmowało raz dziennie albo rozuwastatynę w dawce 40 mg, albo placebo przez 2 lata. W porównaniu z placebo rozuwastatyna istotnie spowalniała postępowanie maksymalnej IMT w 12 punktach tętnicy szyjnej o -0,0145 mm/rok [95 % przedział ufności -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową wyniosła -0,0014 mm/rok [-0,12 %/rok (statystycznie nieistotne)] w grupie rozuwastatyny w porównaniu z postępem +0,0131 mm/rok [1,12 %/rok (p < 0,0001)] w grupie placebo. Bezpośredniej korelacji między zmniejszeniem IMT a zmniejszeniem ryzyka zaburzeń układu sercowo-naczyniowego nie wykazano. Do tego badania włączono pacjentów z niskim ryzykiem choroby niedokrwiennej serca, którzy nie są reprezentantami grupy docelowej stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg. Dawkę 40 mg należy stosować wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem zaburzeń sercowo-naczyniowych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W badaniu JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) wpływ rozuwastatyny na częstość występowania istotnych aterosklerotycznych chorób układu sercowo-naczyniowego oceniano u 17 802 mężczyzn (≥ 50 lat) i kobiet (≥ 60 lat). Uczestnicy badania zostali losowo przydzieleni do dwóch grup i przyjmowali raz dziennie albo rozuwastatynę w dawce 20 mg (n = 8901), albo placebo (n = 8901) przez średnio 2 lata. Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45 % (p < 0,001) w grupie rozuwastatyny w porównaniu z grupą placebo.

Na podstawie analizy post-hoc danych podgrupy pacjentów z wysokim ryzykiem z wartością wyjściową > 20 % według skali Framinghama (1558 uczestników) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości złożonego punktu końcowego obejmującego śmierć z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p = 0,028) w grupie rozuwastatyny w porównaniu z grupą placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyrażone częstością zdarzeń wyniosło 8,8 przypadków na 1000 pacjentów-roku. Wskaźnik ogólnej śmiertelności pozostał niezmieniony w tej podgrupie wysokiego ryzyka (p = 0,193). Na podstawie analizy post-hoc danych podgrupy wysokiego ryzyka (9302 uczestnicy ogółem) z wartością wyjściową ≥ 5 % według skali SCORE (ekstrapolowanej w celu uwzględnienia danych uczestników powyżej 65 roku życia) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości złożonego punktu końcowego obejmującego śmierć z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p = 0,0003) w grupie rozuwastatyny w porównaniu z grupą placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyrażone częstością zdarzeń wyniosło 5,1 przypadku na 1000 pacjentów-roku. Wskaźnik ogólnej śmiertelności w tej podgrupie wysokiego ryzyka pozostał niezmieniony (p = 0,076).

W badaniu JUPITER 6,6 % uczestników grupy przyjmującej rozuwastatynę i 6,2 % uczestników grupy placebo przerwało stosowanie badanego leku z powodu działań niepożądanych. Najczęstsze działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia to mięśniaki (0,3 % w grupie rozuwastatyny, 0,2 % – placebo), ból brzucha (0,03 % w grupie rozuwastatyny, 0,02 % – placebo) i wysypka (0,02 % w grupie rozuwastatyny, 0,03 % – placebo). Najczęstsze działania niepożądane obserwowane w grupie rozuwastatyny z częstością większą lub równą tej w grupie placebo to infekcje dróg moczowych (8,7 % w grupie rozuwastatyny, 8,6 % – placebo), zapalenie nosa i gardła (7,6 % w grupie rozuwastatyny, 7,2 % – placebo), ból pleców (7,6 % w grupie rozuwastatyny, 6,9 % – placebo) i mięśniaki (7,6 % w grupie rozuwastatyny, 6,6 % – placebo).

Dzieci

W podwójnie ślepych, randomizowanych, wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo 12-tygodniowych badaniach (n = 176; 97 uczestników męskich i 79 – żeńskich) z późniejszym 40-tygodniowym okresem (n = 173; 96 uczestników męskich i 77 – żeńskich) otwartego nasycenia dawkowego rozuwastatyny pacjenci w wieku 10–17 lat (II–V stadium rozwoju według Tanner, dziewczęta, u których menstruacje rozpoczęły się co najmniej rok wcześniej) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przez 12 tygodni otrzymywali rozuwastatynę w dawce 5, 10 lub 20 mg na dobę albo placebo, po czym wszyscy uczestnicy przyjmowali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni. Na początku badania około 30 % pacjentów miało 10–13 lat i około 17 %, 18 %, 40 % i 25 % znajdowało się odpowiednio na II, III, IV i V stadium rozwoju według Tanner. Poziom cholesterolu LDL zmniejszył się o 38,3 %, 44,6 % i 50,0 % odpowiednio w grupach przyjmujących rozuwastatynę w dawkach 5, 10 i 20 mg w porównaniu z 0,7 % w grupie placebo. Na końcu 40-tygodniowego okresu otwartego nasycenia dawkowego w celu osiągnięcia poziomu docelowego (maksymalna dawka wynosiła 20 mg raz dziennie) u 70 z 173 pacjentów (40,5 %) osiągnięto docelowy poziom cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l. Po 52 tygodniach badania nie zaobserwowano wpływu na wzrost, masę ciała, wskaźnik masy ciała (BMI) ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). To badanie (n = 176) nie nadaje się do porównywania rzadkich działań niepożądanych.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rozuwastatyny oceniano również w 2-letnim otwartym badaniu z celowym nasyceniem dawkowym u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 uczestników męskich i 110 – żeńskich, < II–V stadium rozwoju według Tanner). Początkowa dawka dla wszystkich pacjentów wynosiła 5 mg rozuwastatyny raz dziennie. Pacjentom w wieku od 6 do 9 lat (n = 64) dawkę nasyczano do maksymalnej dawki 10 mg raz dziennie, a pacjentom w wieku od 10 do 17 lat (n = 134) – do maksymalnej dawki 20 mg raz dziennie. Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie zmniejszenie od wartości wyjściowej cholesterolu LDL, określone metodą najmniejszych kwadratów, wyniosło -43 % (wartość wyjściowa: 236 mg/dl, miesiąc 24: 133 mg/dl). Dla każdej grupy wiekowej – od 6 do < 10 lat, od 10 do < 14 lat i od 14 do < 18 lat – średnie zmniejszenie od wartości wyjściowej cholesterolu LDL, określone metodą najmniejszych kwadratów, wyniosło odpowiednio -43 % (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl), -45 % (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl) i -35 % (wartość wyjściowa: 241 mg/dl, miesiąc 24: 153 mg/dl). Wynikiem stosowania rozuwastatyny w dawkach 5, 10 i 20 mg były również istotne statystycznie średnie zmiany następujących wtórnych zmiennych lipidowych i lipoproteinowych w porównaniu z wartościami wyjściowymi: cholesterol HDL, całkowity cholesterol, cholesterol nieHDL, cholesterol LDL/cholesterol HDL, całkowity cholesterol/cholesterol HDL, triglicerydy/cholesterol HDL, cholesterol nieHDL/cholesterol HDL, ApoB, ApoB/ApoA-I. Zmiany każdej z tych wartości wykazywały poprawę reakcji lipidowych i utrzymywały się przez 2 lata. Po 24 miesiącach leczenia nie zaobserwowano wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W randomizowanym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu krzyżowym oceniano skuteczność stosowania rozuwastatyny w dawce 20 mg raz dziennie w porównaniu z placebo u 14 dzieci i nastolatków (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie obejmowało aktywną 4-tygodniową fazę przygotowawczą z dietą, podczas której pacjenci przyjmowali rozuwastatynę w dawce 10 mg, fazę krzyżową składającą się z 6-tygodniowego okresu leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym lub następującym 6-tygodniowym leczeniem placebo oraz 12-tygodniową fazę utrzymującą, podczas której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg. Pacjenci leczeni ezetymibem lub aferezą kontynuowali to leczenie przez cały okres badania. Zaobserwowano istotne statystycznie (p = 0,005) zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, czyli 2,2 mmol/l) po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie całkowitego cholesterolu (20,1 %, p = 0,003), cholesterolu nieHDL (22,9 %, p = 0,003) i ApoB (17,1 %, p = 0,024). Zaobserwowano również zmniejszenie poziomu triglicerydów, stosunku cholesterolu LDL/cholesterol HDL, całkowity cholesterol/cholesterol HDL, cholesterol nieHDL/cholesterol HDL oraz ApoB/ApoA-I po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z następującym 6-tygodniowym stosowaniem placebo utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłej terapii. U jednego pacjenta zaobserwowano dalsze zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL (8,0 %), całkowitego cholesterolu (6,7 %) i cholesterolu nieHDL (7,4 %) po 6 tygodniach leczenia z nasyceniem dawki do 40 mg. Podczas kontynuacji otwartej terapii rozuwastatyną w dawce 20 mg u 9 z tych pacjentów zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL utrzymywało się w zakresie od -12,1 % do -21,3 % do 90 tygodni.

W otwartym badaniu z nasyceniem dawkowym u 7 ocenianych dzieci i nastolatków (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (patrz wyżej) procent zmniejszenia poziomu cholesterolu LDL (21,0 %), całkowitego cholesterolu (19,2 %) i cholesterolu nieHDL (21,0 %) od wartości wyjściowej po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg odpowiadał temu, co zaobserwowano w wyżej wspomnianym badaniu u dzieci i nastolatków z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Europejska Agencja Leków odmówiła obowiązku przedstawienia wyników badań stosowania rozuwastatyny we wszystkich podgrupach dzieci z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, pierwotną dyslipidemią mieszaną (kombinowaną) oraz w celu zapobiegania zaburzeniom układu sercowo-naczyniowego.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Maksymalne stężenie rozuwastatyny w osoczu (Cmax) osiągane jest około 5 godzin po podaniu doustnym. Bezpośrednia biodostępność wynosi około 20 %.

Rozkład

Rozuwastatyna jest intensywnie wychwytywana przez wątrobę, która jest głównym miejscem syntezy cholesterolu i klirensu cholesterolu LDL. Objętość rozkładu rozuwastatyny wynosi około 134 l. Rozuwastatyna wiąże się z białkami osocza w około 90 %, głównie z albuminą.

Metabolizm

Rozuwastatyna podlega ograniczonemu metabolizmowi (około 10 %). Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem hepatocytów ludzkich wskazują, że rozuwastatyna jest niespecyficznym substratem metabolizmu pośredniczonego przez enzymy cytochromu P450. Głównym zaangażowanym izoenzymem jest CYP2C9, mniejszą rolę odgrywają izoenzymy CYP2C19, CYP3A4 i CYP2D6. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są N-demetylowy i laktonowy metabolit. N-demetylowy metabolit jest około 50 % mniej aktywny niż rozuwastatyna, metabolit laktonowy uznawany jest za klinicznie nieaktywny. Na rozuwastatynę przypada ponad 90 % aktywności krążącego inhibitora HMG-CoA-reduktazy.

Wydalanie

Około 90 % dawki rozuwastatyny wydawane jest w niezmienionej postaci z kałem (łącznie wchłonięta i nie wchłonięta substancja czynna), reszta wydawana jest z moczem (około 5 % – w niezmienionej postaci). Okres półtrwania wydalenia z osocza wynosi około 19 godzin i nie zwiększa się przy zwiększaniu dawki. Średnia geometryczna wartość klirensu osoczowego rozuwastatyny wynosi około 50 l/h (współczynnik zmienności – 21,7 %). Jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, wychwyt rozuwastatyny przez wątrobę odbywa się za pośrednictwem transportera błonowego OATP-C, który odgrywa ważną rolę w wątrobowej eliminacji rozuwastatyny.

Liniowość

Eksposycja systemowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Przy wielokrotnym codziennym podawaniu parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się.

Grupy specjalne pacjentów

Wiek i płeć

Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu wieku lub płci na farmakokinetykę rozuwastatyny u dorosłych. Eksposycja na rozuwastatynę u dzieci i nastolatków z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną była podobna lub niższa w porównaniu z eksposycją u dorosłych pacjentów z dyslipidemią (patrz podsekcja „Dzieci” w tym rozdziale).

Rasa

Badania farmakokinetyki wykazały, że u pacjentów rasy mongolskiej (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy i Koreańczycy) medianowe wartości pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) i maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) są około dwukrotnie wyższe niż u przedstawicieli rasy europejskiej; u Indian medianowe wartości AUC i Cmax są podwyższone około 1,3-krotnie. Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała klinicznie istotnej różnicy między pacjentami rasy europejskiej i czarnoskórej.

Niewydolność nerek

W badaniu z udziałem pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji nerek nie zaobserwowano zmian stężenia rozuwastatyny ani metabolitu N-demetylowego w osoczu u pacjentów z zaburzeniami lekkiego lub umiarkowanego stopnia. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenie rozuwastatyny w osoczu było 3 razy wyższe, a stężenie metabolitu N-demetylowego 9 razy wyższe niż u zdrowych ochotników. Równowagowe stężenia rozuwastatyny w osoczu u pacjentów poddawanych hemodializie były około 50 % wyższe niż u zdrowych ochotników.

Niewydolność wątroby

W badaniu z udziałem pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji wątroby nie wykazano objawów zwiększonej eksposycji na rozuwastatynę u pacjentów ocenianych na 7 lub mniej punktów według skali Childa-Pugha. Jednak u dwóch pacjentów z punktacją 8 i 9 według skali Childa-Pugha eksposycja systemowa na rozuwastatynę była co najmniej dwukrotnie wyższa niż u pacjentów z niższą punktacją. Brak doświadczenia w stosowaniu rozuwastatyny u pacjentów ocenianych na więcej niż 9 punktów według skali Childa-Pugha.

Polimorfizm genetyczny

Rozkład inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w tym rozuwastatyny, odbywa się za pośrednictwem białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmem genetycznym SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej eksposycji na rozuwastatynę. Odrębne formy polimorfizmu SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA są skojarzone ze zwiększeniem eksposycji (AUC) rozuwastatyny w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Specjalne genotypowanie w praktyce klinicznej nie jest przewidziane, jednak pacjentom z takim polimorfizmem zaleca się stosowanie niższej dawki dobowej rozuwastatyny.

Dzieci

Dwa badania farmakokinetyki rozuwastatyny (w postaci tabletek) u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 10 do 17 lat lub od 6 do 17 lat (łącznie 214 pacjentów) wykazały, że eksposycja na rozuwastatynę u dzieci jest podobna lub niższa w porównaniu z eksposycją u dorosłych pacjentów. Eksposycja na rozuwastatynę była przewidywalna zgodnie z dawką i długością przyjmowania przez ponad 2 lata obserwacji.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Leczenie hipercholesterolemii

Dorosłym, młodzieży oraz dzieciom od 6. roku życia z pierwotną hipercholesterolemią (typ IIa, w tym z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną) lub z dyslipidemią mieszaną (typ IIb) jako uzupełnienie diety, gdy stosowanie diety oraz inne metody nielikowe (np. aktywność fizyczna, redukcja masy ciała) są niewystarczające.

Dorosłym, młodzieży oraz dzieciom od 6. roku życia z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną jako uzupełnienie diety oraz innych leków obniżających stężenie lipidów (np. aferezy LDL) lub w przypadku, gdy takie leczenie jest niemożliwe.

Profilaktyka zaburzeń sercowo-naczyniowych

W celu zapobiegania poważnym zaburzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których stwierdzono wysokie ryzyko wystąpienia pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”), jako uzupełnienie korygowania innych czynników ryzyka.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na rozuwastatynę lub którykolwiek z pozostałych składników leku.

Choroby wątroby w fazie aktywnej, w tym trwałe podwyższenie transaminaz osoczowych o nieustalonej etiologii oraz każde podwyższenie poziomu transaminaz osoczowych przekraczające 3-krotnie górny limit normy (GLN).

Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).

Miopatia.

Jednoczesne stosowanie kombinacji sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny.

Okres ciąży lub karmienia piersią.

Lek jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych.

Dawka 40 mg jest przeciwwskazana u pacjentów z predyspozycją do miopatii/ rabdomiolizy. Do czynników ryzyka należą:

• umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min);
• hipotyreozę;
• osobisty lub rodzinny wywiad chorób mięśniowych dziedzicznych;
• wywiad miotoksyczności podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• sytuacje mogące prowadzić do zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu;
• przynależność do rasy mongoloidalnej;
• jednoczesne stosowanie fibratów (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Wpływ współlekujących leków na rozuwastatynę

Inhibitory białek transportujących

Rozuwastatyna jest substratem niektórych białek transportujących, w tym transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1 oraz transporterów efluksem BCRP. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z lekami, które hamują te białka transportujące, może prowadzić do zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań” (tabela 2), „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Cyklosporyna

Podczas jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i cyklosporyny wartości AUC rozuwastatyny były średnio około 7-krotnie wyższe niż u zdrowych ochotników (patrz tabela 2). Rozuwastatyna jest przeciwwskazana u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują cyklosporynę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny nie wpływało na stężenie cyklosporyny w osoczu.

Inhibitory proteazy

Choć dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może istotnie zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę (patrz tabela 2). Na przykład, w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podanie 10 mg rozuwastatyny i leku kombinowanego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru/100 mg rytonawiru) u zdrowych ochotników wiązało się ze wzrostem AUC i Cmax rozuwastatyny odpowiednio o około 3 i 7 razy. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych kombinacji inhibitorów proteazy jest możliwe po dokładnym rozważeniu korekty dawki rozuwastatyny ze względu na oczekiwany wzrost ekspozycji (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań” (tabela 2), „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Gemfibrozyl i inne leki obniżające stężenie lipidów

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu prowadziło do wzrostu AUC i Cmax rozuwastatyny o około 2 razy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ze względu na dane z badań specjalistycznych nie przewiduje się farmakokinetycznie istotnej interakcji z fenofibratem, jednak możliwa jest interakcja farmakodynamiczna. Gemfibrozyl, fenofibrat, inne fibraty oraz dawki lipidotwórcze niacyny (kwasu nikotynowego) (≥ 1 g/dobę) zwiększają ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami HMG-CoA reduktazy, prawdopodobnie dlatego, że mogą powodować miopatię, gdy są stosowane samodzielnie. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Takim pacjentom należy również rozpocząć terapię od dawki 5 mg.

Ezetymiba

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 10 mg i ezetymiby w dawce 10 mg u pacjentów z hipercholesterolemią prowadziło do wzrostu AUC rozuwastatyny o 1,2 razy (patrz tabela 2). Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rozuwastatyną a ezetymibą, która może prowadzić do niepożądanych działań (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki przeciwwskazowe

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z zawiesinami leków przeciwwskazowych zawierających wodorotlenek glinu i magnezu obniża stężenie rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Ten efekt był mniej wyrażony, gdy leki przeciwwskazowe były stosowane 2 godziny po podaniu rozuwastatyny. Klinicznej istotności tej interakcji nie badano.

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny obniża AUC rozuwastatyny o 20%, a Cmax – o 30%. Ta interakcja może wynikać z nasilonej perystaltyki jelit spowodowanej działaniem erytromycyny.

Enzymy cytochromu P450

Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że rozuwastatyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów cytochromu P450. Ponadto rozuwastatyna jest niespecyficznym substratem tych izoenzymów. W związku z tym nie przewiduje się interakcji rozuwastatyny z innymi lekami wynikającej z metabolizmu zależnego od P450. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji między rozuwastatyną a flukenazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4).

Tykagrelor

Tykagrelor może wpływać na wydalanie rozuwastatyny z moczem, zwiększając ryzyko jej kumulacji. Choć dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tykagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, podwyższenia poziomu kinazy kreatynowej (KK) oraz rozwoju rabdomiolizy.

Interakcje wymagające korekty dawki rozuwastatyny (patrz tabela 2)

W razie konieczności jednoczesnego stosowania rozuwastatyny z innymi lekami, które mogą zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę, należy dostosować dawkę rozuwastatyny. Jeśli oczekuje się, że ekspozycja (AUC) rozuwastatyny wzrośnie około 2 lub więcej razy, należy rozpocząć stosowanie rozuwastatyny od dawki 5 mg raz dziennie. Maksymalną dobową dawkę rozuwastatyny należy dostosować w taki sposób, aby oczekiwana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekraczała ekspozycji obserwowanej przy dawce 40 mg/dobę bez jednoczesnego stosowania leków oddziałujących; na przykład przy stosowaniu z gemfibrozylem dawka rozuwastatyny wynosi 20 mg (zwiększenie ekspozycji 1,9 razy), przy stosowaniu z kombinacją rytonawir/atazanawir – 10 mg (zwiększenie ekspozycji 3,1 razy). Jeśli lek zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2 razy, początkowej dawki rozuwastatyny nie trzeba obniżać, jednak należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki rozuwastatyny powyżej 20 mg.

Tabela 2

Wpływ współlekujących leków na ekspozycję na rozuwastatynę

(AUC; w kolejności malejącej wartości) według opublikowanych danych badań klinicznych

* Dane przedstawione jako zmiana „x” razy to stosunek wyników przy stosowaniu rozuwastatyny w kombinacji do wyników przy stosowaniu rozuwastatyny oddzielnie. Dane przedstawione jako zmiana w procentach to różnica procentowa w odniesieniu do wartości przy stosowaniu rozuwastatyny oddzielnie.

Zwiększenie oznaczone znakiem „↑”, zmniejszenie – „↓”.

** Przeprowadzono kilka badań interakcji przy różnych dawkach rozuwastatyny; w tabeli 2 podano najbardziej istotne stosunki.

Następujące leki/kombinacje nie wykazywały klinicznie istotnego wpływu na AUC rozuwastatyny przy współstosowaniu: aleglitazar 0,3 mg, przez 7 dni; fenofibrat 67 mg trzy razy dziennie, przez 7 dni; fluconazol 200 mg raz dziennie, przez 11 dni; fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg dwa razy dziennie, przez 8 dni; ketokonazol 200 mg dwa razy dziennie, przez 7 dni; ryfampicyna 450 mg raz dziennie, przez 7 dni; silimarin 140 mg trzy razy dziennie, przez 5 dni.

Wpływ rozuwastatyny na współstosowane leki

Antagoniści witaminy K

Tak jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, na początku terapii rozuwastatyną lub przy zwiększeniu jej dawki u pacjentów równocześnie przyjmujących antagoniści witaminy K (np. warfarynę lub inne doustne leki przeciwkrzepliwe z grupy kumaryn) możliwe jest wzrost Międzynarodowego Znormalizowanego Stosunku (INR). Przecenienie leczenia rozuwastatyną lub zmniejszenie jej dawki może prowadzić do obniżenia INR. W takich przypadkach zalecane jest odpowiednie monitorowanie INR.

Antykoncepcja doustna/terapia hormonalna zastępcza (THZ)

Współstosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych prowadziło do wzrostu AUC etynilostradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Takie wzrosty stężenia we krwi należy uwzględnić przy doborze dawki doustnych środków antykoncepcyjnych. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących rozuwastatyny i leków stosowanych w terapii hormonalnej zastępczej przy ich współstosowaniu, dlatego nie można wykluczyć podobnego efektu przy stosowaniu tej kombinacji. Jednakże kombinacja ta była szeroko stosowana u kobiet w ramach badań klinicznych i była dobrze tolerowana.

Inne leki

Digoksyna

Na podstawie specjalistycznych badań nie przewiduje się klinicznie istotnej interakcji z digoksyną.

Kwas fusydowy

Nie przeprowadzono badań interakcji rozuwastatyny z kwasem fusydownym. Ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrosnąć przy współstosowaniu leków zawierających kwas fusydowy o działaniu ogólnoustrojowym z inhibitorami HMG-CoA reduktazy. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny, lub oba jednocześnie) nie został jeszcze wyjaśniony. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym zakończone śmiertelnie) u pacjentów otrzymujących tę kombinację leków. Jeśli konieczne jest zastosowanie leku zawierającego kwas fusydowy o działaniu ogólnoustrojowym, leczenie rozuwastatyną należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydownym. Zobacz również sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”.

Dzieci

Badania interakcji prowadzono wyłącznie wśród dorosłych. Zakres interakcji u dzieci jest nieznany.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Wpływ na nerki

Białkomocz pochodzenia kanalikowego, wykryty w badaniu paskiem testowym, obserwowano u pacjentów leczonych wyższymi dawkami rozuwastatyny, w szczególności 40 mg, i w większości przypadków był on tymczasowy lub przerywany. Białkomocz nie był zapowiedzią ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Częstość donoszenia o poważnych zjawiskach ze strony nerek w badaniach pozarejestrowych rozuwastatyny jest wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg. U pacjentów przyjmujących rozuwastatynę w dawce 40 mg należy regularnie kontrolować funkcję nerek.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Zaburzenia ze strony mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia i rzadko rabdomioliza, obserwowano u pacjentów przyjmujących rozuwastatynę w dowolnych dawkach, szczególnie powyżej 20 mg. Bardzo rzadko przypadki rabdomiolizy odnotowano przy stosowaniu ezetymibu w połączeniu z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Nie można wykluczyć możliwości interakcji farmakodynamicznej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), dlatego taką kombinację należy stosować z ostrożnością.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, częstość donoszenia o przypadkach rabdomiolizy związanej ze stosowaniem rozuwastatyny w okresie pozarejestrowym jest wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg.

Poziom kinazy kreatynowej

Poziom kinazy kreatynowej (KK) nie powinien być oznaczany po znaczącym wysiłku fizycznym lub w obecności możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia KK, które mogą utrudniać interpretację wyników. Jeśli wyjściowy poziom KK jest znacząco podwyższony (> 5 razy powyżej GGN), należy powtórzyć badanie w ciągu 5–7 dni, aby potwierdzić wyniki. Jeśli wyniki powtórnego badania potwierdzają, że wyjściowa wartość KK przekracza więcej niż 5 razy GGN, nie należy rozpoczynać leczenia.

Przed rozpoczęciem leczenia

Rozuwastatynę, tak jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z predyspozycją do miopatii/rabdomiolizy. Do czynników ryzyka należą:

• zaburzenia funkcji nerek;
• niedoczynność tarczycy;
• obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym chorób mięśni o podłożu genetycznym;
• wywiad o miotoksyczności podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• wiek > 70 lat;
• sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia rozuwastatyny w osoczu (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”);
• jednoczesne stosowanie fibratów.

U tych pacjentów należy ocenić ryzyko związane z leczeniem w porównaniu do oczekiwanej korzyści; zaleca się również monitorowanie kliniczne. Jeśli wyjściowy poziom KK jest znacząco podwyższony (> 5 × GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

W trakcie leczenia

Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia bólu mięśni, osłabienia lub kurczów o nieznanej etiologii, szczególnie jeśli towarzyszą im niedyspozycja lub gorączka. U takich pacjentów należy oznaczyć poziom KK. Stosowanie leku należy przerwać, jeśli poziom KK jest znacząco podwyższony (> 5 × GGN) lub jeśli objawy ze strony mięśni są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort (nawet jeśli poziom KK ≤ 5 × GGN). Po ustąpieniu objawów i normalizacji poziomu KK można wznowić terapię rozuwastatyną lub alternatywnym inhibitorem HMG-CoA-reduktazy w najniższej dawce i pod ścisłą kontrolą lekarską. Regularnego oznaczania poziomu KK u pacjentów bezobjawowych nie wymaga się. Bardzo rzadko donoszono o przypadkach immunoo pośredniczonej miopatii nekrotycznej (IMN) podczas lub po terapii sterydami, w tym rozuwastatyną. Objawami klinicznymi IMN są osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższenie poziomu KK w surowicy, które utrzymuje się nawet po przerwaniu stosowania statyn.

W kilku przypadkach donoszono, że leczenie statynami wywołało denovo lub doprowadziło do nasilenia już istniejącej miastenii gravis lub postaci okularnej miastenii (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Stosowanie leku Rozuwastatyna IC należy przerwać w przypadku nasilenia objawów. Donoszono o nawrotach po ponownym stosowaniu tej samej lub innej statyny.

W badaniach klinicznych nie uzyskano dowodów na zwiększone działanie na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rozuwastatynę i leki współistniejące. Jednak zwiększoną częstość miopatii i miopatii obserwowano u pacjentów przyjmujących inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy w połączeniu z pochodnymi kwasu fibrowego, w tym gemfibrozylem, z cyklosporyną, niacyną (kwasem nikotynowym), lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy i antybiotykami makrolidowymi. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Dlatego nie zaleca się stosowania rozuwastatyny w połączeniu z gemfibrozylem. Korzyść z dalszych zmian poziomu lipidów przy stosowaniu rozuwastatyny w połączeniu z fibratami lub niacyną (kwasem nikotynowym) musi być starannie ważona w porównaniu z potencjalnymi ryzykami związanymi ze stosowaniem takich kombinacji. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Rozuwastatyny nie należy stosować jednoczesnie z lekami zawierającymi kwas fusydowy o działaniu ogólnoustrojowym ani w ciągu 7 dni po przerwaniu leczenia kwasem fusydownym. U pacjentów, u których stosowanie leków zawierających kwas fusydowy o działaniu ogólnoustrojowym jest uznawane za konieczne z powodów życiowych, leczenie statynami należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydownym. Donoszono o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku przypadkach zakończonych śmiercią) u pacjentów otrzymujących kombinację kwasu fusydowego i statyn (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego skorzystania z pomocy medycznej, jeśli odczuwają jakiekolwiek objawy osłabienia mięśni, bólu lub wrażliwości bólowej. Terapię statynami można wznowić 7 dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe leczenie lekami zawierającymi kwas fusydowy o działaniu ogólnoustrojowym, np. w celu leczenia ciężkich chorób zakaźnych, konieczność jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i kwasu fusydowego należy rozważyć w każdym konkretnym przypadku i stosować pod ścisłą kontrolą medyczną.

Rozuwastatyny nie należy stosować pacjentom z ostrymi, poważnymi stanami wskazującymi na miopatię lub możliwość rozwoju niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (takimi jak sepsa, hipotensja tętnicza, rozległe zabiegi chirurgiczne, urazy, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne i elektrolitowe lub niekontrolowane napady).

Wpływ na wątrobę

Tak jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, rozuwastatynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub mających w wywiadzie choroby wątroby.

Zaleca się oznaczenie biochemicznych wskaźników funkcji wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz po 3 miesiącach od tego czasu. Stosowanie rozuwastatyny należy przerwać lub zmniejszyć dawkę, jeśli stężenia transaminaz w surowicy przekraczają trzykrotnie górną granicę normy. Częstość donoszenia o poważnych zjawiskach ze strony wątroby (głównie o podwyższeniu stężenia transaminaz wątrobowych) w okresie pozarejestrowym jest wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg.

W okresie pozarejestrowym stosowania rozuwastatyny rzadko donoszono o przypadkach niewydolności wątroby, w tym zakończonych śmiercią, u pacjentów przyjmujących statyny, w tym rozuwastatynę. Jeśli podczas leczenia rozuwastatyną rozwija się ciężkie uszkodzenie wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką, należy natychmiast przerwać stosowanie rozuwastatyny. Jeśli nie wykryto innych przyczyn, nie należy wznowić leczenia rozuwastatyną.

U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym należy najpierw wyleczyć chorobę podstawową, zanim rozpocznie się terapię rozuwastatyną.

Ciężkie działania niepożądane ze strony skóry

Podczas stosowania rozuwastatyny donoszono o ciężkich działaniach niepożądanych ze strony skóry, w tym o zespole Stevensa-Johnsona i wywołanej lekiem reakcji z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoł DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do śmierci (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Przed rozpoczęciem terapii lekiem Rozuwastatyna IC pacjentów należy poinformować o objawach i sygnalizacji ciężkich reakcji skórnych. W trakcie leczenia należy dokładnie monitorować pacjentów pod kątem pojawienia się tych charakterystycznych objawów. W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na ciężkie działania niepożądane ze strony skóry należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku i rozważyć leczenie alternatywne. Jeśli u pacjenta w wyniku stosowania leku Rozuwastatyna IC rozwinął się taki poważny zespół jak zespół Stevensa-Johnsona lub zespół DRESS, nie można wznowić leczenia tym lekiem.

Przynależność rasowa

Badania farmakokinetyki wskazują na wzrost ekspozycji na rozuwastatynę u pacjentów rasy mongolskiej około dwukrotnie w porównaniu do przedstawicieli rasy europejskiej (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Przeciwwskazania” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Inhibitory proteazy

Zwiększono ekspozycję systemową na rozuwastatynę u osób przyjmujących rozuwastatynę jednoczesnie z różnymi inhibitorami proteazy w połączeniu z rytonawirem. Należy ocenić zarówno korzyść z obniżenia poziomu lipidów za pomocą rozuwastatyny u pacjentów z HIV przyjmujących inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu krwi na początku terapii i przy zwiększaniu dawki rozuwastatyny u tej grupy pacjentów. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z niektórymi inhibitorami proteazy nie jest zalecane, jeśli dawka rozuwastatyny nie została skorygowana (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Nietolerancja laktozy

Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi problemami z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy stosować tego leku.

Choroba międzywątrobowa płuc

Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie przy długotrwałym leczeniu, donoszono o rzadkich przypadkach choroby międzywątrobowej płuc (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Objawami tej choroby mogą być duszność, nieproduktywny kaszel i ogólny zły stan (zwiększona zmęczoność, spadek masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia choroby międzywątrobowej płuc należy przerwać stosowanie statyn.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny jako klasa leków zwiększają poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować hiper- glikemię na tyle znaczącą, że wymaga odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednakże korzyść z obniżenia ryzyka zaburzeń naczyniowych przy stosowaniu statyn przewyższa to zagrożenie, dlatego nie powinno być ono podstawą do przerwania terapii statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, wskaźnik masy ciała (BMI) > 30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy poddać zarówno kontroli klinicznej, jak i biochemicznej zgodnie z krajowymi wytycznymi.

W badaniu klinicznym JUPITER ogólna częstość cukrzycy wyniosła 2,8% w grupie przyjmującej rozuwastatynę i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów z poziomem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Dzieci

Ocena wzrostu liniowego (wzrost), masy ciała, BMI oraz wtórnych cech dojrzewania płciowego wg Tannera u dzieci w wieku od 6 do 17 lat przyjmujących rozuwastatynę jest ograniczona do okresu 2 lat. Po 2 latach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). W badaniu klinicznym u dzieci i młodzieży przyjmujących rozuwastatynę przez 52 tygodnie częściej obserwowano podwyższenie poziomu KK > 10 × GGN oraz objawy ze strony mięśni po wysiłku fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej w porównaniu z dorosłymi (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Lek jest przeciwwskazany w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu odgrywają istotną rolę w rozwoju płodu, potencjalne ryzyko związane z hamowaniem HMG-CoA-reduktazy przewyższa korzyść z zastosowania rozuwastatyny w okresie ciąży. Dane badań na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą są ograniczone. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania leku Rozuwastatyna IC, leczenie należy natychmiast przerwać.

Rozuwastatyna przechodzi do mleka u szczurów. Brak danych dotyczących przenikania rozuwastatyny do mleka matki u ludzi (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Badania wpływu rozuwastatyny na zdolność prowadzenia samochodu i pracy z innymi mechanizmami nie przeprowadzono. Jednak biorąc pod uwagę właściwości farmakodynamiczne rozuwastatyny, mało prawdopodobne jest, aby lek wpływał na tę zdolność. Przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy w trakcie leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien otrzymać zalecenie standardowej diety hipochloresterynowej, której należy przestrzegać również w trakcie leczenia. Dawkowanie należy dobrać indywidualnie, w zależności od celu terapii i odpowiedzi pacjenta na leczenie, kierując się zaleceniami obowiązujących ogólnie uznanych wytycznych.

Lek Rozuwastatyna IC można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków.

Leczenie hipercholesterolemii

Zalecana dawka początkowa wynosi 5 lub 10 mg doustnie 1 raz na dobę, zarówno dla pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali statyn, jak i dla pacjentów przełożonych na rozuwastatynę z innego inhibitora HMG-CoA reduktazy. Przy doborze dawki początkowej należy uwzględnić poziom cholesterolu u każdego pacjenta, ryzyko wystąpienia zaburzeń sercowo-naczyniowych w przyszłości oraz prawdopodobieństwo wystąpienia niepożądanych reakcji. W razie potrzeby dawkę można zwiększać do kolejnego poziomu po 4 tygodniach (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Ze względu na to, że przy stosowaniu leku w dawce 40 mg częściej występują niepożądane reakcje niż przy niższych dawkach (patrz sekcja „Działania niepożądane”), ostateczne dobowe dawkowanie do 40 mg należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem zaburzeń sercowo-naczyniowych (w szczególności u pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną), u których nie osiągnięto celu leczenia przy dawce 20 mg i którzy będą poddawani regularnej kontroli (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Profilaktyka zaburzeń sercowo-naczyniowych

W badaniu oceniającym zmniejszenie ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych rozuwastatynę stosowano w dawce 20 mg na dobę (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów w wieku powyżej 70 lat wynosi 5 mg (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Innej korekty dawki ze względu na wiek nie wymaga się.

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lekkiego lub umiarkowanego stopnia nie wymaga się korekty dawki. Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) wynosi 5 mg. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana tym pacjentom. Stosowanie rozuwastatyny pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek jest przeciwwskazane w każdej dawce (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby ocenianymi na 7 lub mniej punktów według skali Childa-Pugha nie obserwowano wzrostu ekspozycji systemowej na rozuwastatynę. Jednak u pacjentów z zaburzeniami ocenianymi na 8 i 9 punktów według skali Childa-Pugha ekspozycja systemowa wzrastała (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). U tych pacjentów zaleca się ocenę funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Brak doświadczenia w stosowaniu rozuwastatyny u pacjentów, którzy uzyskali więcej niż 9 punktów według skali Childa-Pugha. Rozuwastatyna jest przeciwwskazana pacjentom z chorobami wątroby w fazie aktywnej (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Przynależność rasowa

U pacjentów rasy mongolskiej obserwowano zwiększoną ekspozycję systemową na rozuwastatynę (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Zalecana dawka początkowa dla pacjentów rasy mongolskiej wynosi 5 mg. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana tym pacjentom.

Polimorfizm genetyczny

Niektóre typy polimorfizmu genetycznego mogą prowadzić do zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Pacjentom z znanym występowaniem takich typów polimorfizmu zaleca się stosowanie niższej dawki dobowej rozuwastatyny.

Pacjenci z predyspozycją do rozwoju miopatii

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju miopatii wynosi 5 mg (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Dawka 40 mg jest przeciwwskazana niektórym z tych pacjentów (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stosowanie współbieżne

Rozuwastatyna jest substratem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) wzrasta przy współbieżnym stosowaniu rozuwastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu krwi w wyniku interakcji z tymi białkami transportowymi (np. z cyklosporyną i niektórymi inhibitorami proteazy, w tym kombinacjami rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub tipranawirem; patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jeśli jest to możliwe, należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych i w razie potrzeby tymczasowo przerwać leczenie rozuwastatyną. Jeśli nie można uniknąć współbieżnego stosowania tych leków z rozuwastatyną, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka jednoczesnego stosowania leków i odpowiednio skorygować dawkę rozuwastatyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci.

Stosowanie leku u dzieci powinno odbywać się wyłącznie pod nadzorem specjalisty.

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat (˂II–V stopień rozwoju wg Tannera)

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinną

Zwykła dawka początkowa dla dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 5 mg na dobę.

• Zwykła dawka dla dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 5–10 mg doustnie 1 raz na dobę. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 10 mg u tej populacji nie były badane.
• Zwykła dawka dla dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 5–20 mg doustnie 1 raz na dobę. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 20 mg u tej populacji nie były badane.

Dawkę należy zwiększać zgodnie z indywidualną odpowiedzią dziecka na leczenie i tolerancją leku, przestrzegając zaleceń dotyczących leczenia dzieci (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Przed rozpoczęciem terapii rozuwastatyną dzieciom i młodzieży należy przepisać standardową dietę hipochloresterynową, której pacjenci powinni przestrzegać również w trakcie leczenia.

Homozigotyczna hipercholesterolemia rodzinną

Zalecana maksymalna dawka dla dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 20 mg 1 raz na dobę.

Zalecana dawka początkowa wynosi 5–10 mg 1 raz na dobę, w zależności od wieku, masy ciała i wcześniejszego stosowania statyn. Dawkę należy zwiększać do maksymalnej – 20 mg 1 raz na dobę – zgodnie z indywidualną odpowiedzią dziecka na leczenie i tolerancją leku, przestrzegając zaleceń dotyczących leczenia dzieci (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Przed rozpoczęciem terapii rozuwastatyną dzieciom i młodzieży należy przepisać standardową dietę hipochloresterynową, której pacjenci powinni przestrzegać również w trakcie leczenia.

Doświadczenie w stosowaniu rozuwastatyny w dawkach powyżej 20 mg u tej populacji jest ograniczone.

Tabletek o dawce 40 mg nie stosuje się u dzieci.

Dzieci poniżej 6. roku życia

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci poniżej 6. roku życia nie były badane. Dlatego lek nie jest zalecany u dzieci poniżej 6. roku życia.

Przedawkowanie.

Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania. Leczenie powinno być objawowe, w razie potrzeby należy podjąć działania wspierające. Należy monitorować funkcję wątroby i poziom kinazy kreatynowej. Skuteczność hemodializy jest mało prawdopodobna.

Efekty uboczne.

Niepożądane reakcje występujące podczas stosowania rozwastatyny są zazwyczaj łagodne i przejściowe. W kontrolowanych badaniach klinicznych mniej niż 4% pacjentów stosujących rozwastatynę wycofało się z badania z powodu niepożądanych reakcji.

Poniżej przedstawiono profil niepożądanych reakcji związanych ze stosowaniem rozwastatyny, na podstawie danych z badań klinicznych oraz dużego doświadczenia po rejestracji. Niepożądane reakcje sklasyfikowano według częstości występowania i układów narządowych.

Niepożądane reakcje podzielono według częstości: często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Z układy nerwowego: często – ból głowy, zawroty głowy; bardzo rzadko – polineuropatia, zaburzenia pamięci; częstość nieznana – neuropatia obwodowa, zaburzenia snu (w tym bezsenność i koszmary nocne), miastenia gravis.

Z narządu wzroku: częstość nieznana – postać oczna miastenii.

Z zakresu psychiki: częstość nieznana – depresja.

Z układu pokarmowego: często – zaparcia, nudności, ból brzucha; rzadko – zapalenie trzustki; częstość nieznana – biegunka.

Z układu wątrobowo-żółciowego: rzadko – podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych; bardzo rzadko – żółtaczka, zapalenie wątroby.

Z układu endokrynnego: często – cukrzyca [częstość zależy od obecności czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie)].

Z układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej: częstość nieznana – kaszel, duszność.

Z układu krwi i układu limfatycznego: rzadko – trombocytopenia.

Z układu immunologicznego: rzadko – reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy.

Z skóry i tkanki podskórnej: rzadko – świąd, wysypka, pokrzywka; częstość nieznana – zespół Stevensa-Johnsona, wywołana lekiem reakcja z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoł DRESS).

Z układu mięśniowego i tkanki łącznej: często – miastenia; rzadko – miopatia (w tym mięsienie), rabdomioliza, zespół podobny do toczenia, pęknięcie mięśnia; bardzo rzadko – artralgia; częstość nieznana – zaburzenia ścięgniste, czasem komplikowane pęknięciami, miopatia nekrotyczna pośredniczona immunologicznie.

Z nerek i układu moczowego: bardzo rzadko – hematuria.

Z układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: bardzo rzadko – ginekomastia.

Ogólne zaburzenia: często – osłabienie; często游戏副本