NOLIPREL® ARGININ FORTE

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Noliprel® Arginin Forte

Skład:

substancje czynne: perindoprylu argininum, indapamid;

1 tabletka zawiera 5 mg perindoprylu argininy, co odpowiada 3,395 mg perindoprylu oraz 1,25 mg indapamidu;

substancje pomocnicze: laktoza monohydras, magnesium stearat (E 470 B), maltodekstryna, krzemionka koloidalna bezwodna (E 551), natrium krochmalglikolan (typ A), makrogol 6000, gliceryna (E 422), hipromeloza (E 464), tytanu dioksyd (E 171).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

wyprodukowane przez „Laboratoires Servier Industries”, Francja: białe, eliptyczne tabletki powlekane;

wyprodukowane przez „Servier (Ireland) Industries Ltd”, Irlandia: białe, eliptyczne tabletki powlekane z oznaczeniem „ ” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Perindopril i diuretyki. Kod ATX C09B A04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Noliprel® Arginin Forte to kombinacja inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) perindoprylu argininu oraz diuretyku z grupy sulfonamidów – indapamidu. Działanie farmakologiczne wynika z właściwości poszczególnych składników (perindoprylu i indapamidu) oraz ich addytywnego synergizmu.

Mechanizm działania

Noliprel® Arginin Forte wykazuje addytywny synergiczny efekt dwóch składników o działaniu przeciw nadciśnieniowym.

Mechanizm działania perindoprylu

Perindopryl – inhibitor ACE, który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II (substancję zwężającą naczynia), dodatkowo stymuluje wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy oraz rozkład bradukininy (substancji rozszerzającej naczynia) do nieaktywnych heptapeptydów. Inhibicja ACE prowadzi do: obniżenia wydzielania aldosteronu; wzrostu aktywności reniny we krwi, podczas gdy aldosteron nie wywiera wpływu negatywnego; zmniejszenia ogólnego oporu obwodowego dzięki dominującemu działaniu na naczynia mięśniowe i nerkowe; przy czym nie obserwuje się zatrzymania wody i soli ani tachykardii refleksyjnej, nawet po długotrwałym leczeniu. Ponadto perindopryl obniża ciśnienie tętnicze (CT) u pacjentów z normalnym i niskim poziomem reniny we krwi. Działanie perindoprylu jest związane z jego aktywnym metabolitem – perindoprylatem. Inne metabolity są nieaktywne. Perindopryl zmniejsza obciążenie serca poprzez działanie wazodylatacyjne na żyły (prawdopodobnie poprzez zmiany w metabolizmie prostaglandyn) – zmniejszając obciążenie wstępne, oraz poprzez zmniejszenie ogólnego oporu obwodowego – zmniejszając obciążenie następcze serca. Badania przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca wykazały, że stosowanie perindoprylu prowadzi do obniżenia ciśnienia napełnienia lewej i prawej komory serca, zmniejszenia ogólnego oporu obwodowego, zwiększenia rzutu serca oraz poprawy wskaźnika sercowego, zwiększenia regionalnego przepływu krwi w mięśniach. Poprawiają się wyniki testów z obciążeniem fizycznym.

Mechanizm działania indapamidu

Indapamid – pochodna sulfonamidu z pierścieniem indolowym, farmakologicznie spokrewniona z diuretykami tiazydowymi. Indapamid hamuje resorpcję sodu w korowym odcinku nerek. Powoduje to zwiększenie wydalania sodu i chlorków oraz w mniejszym stopniu – potasu i magnezu z moczem, co prowadzi do zwiększenia diurezy i zapewnia działanie przeciw nadciśnieniowe.

Właściwości farmakodynamiczne

Noliprel® Arginin Forte wykazuje zależne od dawki działanie przeciw nadciśnieniowe na ciśnienie skurczowe (CST) i rozkurczowe (CRT) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w każdym wieku, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Działanie przeciw nadciśnieniowe trwa 24 godziny. Obniżenie ciśnienia tętniczego osiąga się w czasie krótszym niż miesiąc bez wystąpienia tachyfilaksji; przerwanie leczenia nie powoduje zespołu odstawienia. W badaniach klinicznych wykazano, że jednoczesne stosowanie perindoprylu i indapamidu prowadzi do synergicznego działania przeciw nadciśnieniowego, będącego wynikiem oddzielnych efektów składników leku.

PICXEL – wieloośrodkowe, randomizowane, podwójne ślepe, kontrolowane badanie, w którym oceniano wpływ kombinacji perindoprylu i indapamidu na hipertrofię lewej komory serca w porównaniu z monoterapią enalaprylem, na podstawie echokardiografii. W badaniu PICXEL pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i hipertrofią lewej komory (z indeksem masy lewej komory > 120 g/m² u mężczyzn i > 100 g/m² u kobiet) podzielono losowo na dwie grupy: jedna grupa przyjmowała 2 mg perindoprylu tert-butylaminy (równoważne 2,5 mg perindoprylu argininu)/0,625 mg indapamidu, druga – 10 mg enalaprylu raz dziennie przez rok. Dawkę dostosowano zgodnie z wartościami CT: dawkę perindoprylu tert-butylaminy zwiększono do 8 mg (równoważne 10 mg perindoprylu argininu), indapamidu – do 2,5 mg, enalaprylu – do 40 mg raz dziennie. Leki w dawce początkowej kontynuowano u 34 % pacjentów w grupie perindoprylu/indapamidu (2 mg perindoprylu i 0,625 mg indapamidu) oraz u 20 % w grupie enalaprylu (10 mg). U wszystkich pacjentów objętych badaniem, na końcu terapii indeks masy lewej komory zmniejszył się istotnie bardziej u pacjentów przyjmujących perindopryl/indapamid (–10,1 g/m²), niż w grupie enalaprylu (–1,1 g/m²). Różnica między grupami wyniosła –8,3 (95 % przedział ufności [PU] od –11,5 do –5,0, p < 0,0001). Lepszy efekt w zakresie zmniejszenia indeksu masy lewej komory osiągnięto przy stosowaniu maksymalnych dawek perindoprylu/indapamidu (10 mg/2,5 mg). Ciśnienie tętnicze zmniejszyło się bardziej efektywnie w grupie perindoprylu/indapamidu: różnica średniego obniżenia CT między grupami pacjentów wyniosła –5,8 mm Hg (95 % PU od –7,9 do –3,7, p < 0,0001) dla CST oraz –2,3 mm Hg (95 % PU od –3,6 do –0,9, p = 0,0004) dla CRT.

ADVANCE – międzynarodowe, wieloośrodkowe, randomizowane badanie z dwuczynnikowym (2×2) projektem, mające na celu określenie korzyści wynikających ze zmniejszenia ciśnienia tętniczego za pomocą stałej kombinacji perindoprylu/indapamidu w porównaniu z placebo na tle aktualnej standardowej terapii (porównanie podwójnie ślepe) oraz korzyści strategii intensywnej kontroli glikemii (poziom HbA1c ≤ 6,5 %) opartej na Gliklazidzie MR (Diabeton® MR) w porównaniu ze standardową kontrolą glikemii (projekt PROBE [przyszłościowe randomizowane badanie otwarte z oceną ślepą]) pod względem wpływu na główne zdarzenia makro- i mikronaczyniowe u pacjentów z cukrzycą typu 2. Pierwotnym punktem końcowym były główne zdarzenia makronaczyniowe (śmiertelny wynik kardiologiczny, nieśmiertelny zawał mięśnia sercowego, nieśmiertelny udar mózgu) i mikronaczyniowe (nowe przypadki lub pogorszenie neuropatii, retinopatii). W badaniu wzięło udział 11140 pacjentów z cukrzycą typu 2. Średni wiek pacjentów wynosił 66 lat, BMI 28 kg/m², czas trwania cukrzycy – 8 lat, HbA1c 7,5 % oraz CST/CRT 145/81 mm Hg. Spośród nich 83 % pacjentów miało nadciśnienie tętnicze, 32 % i 10 % miało w wywiadzie choroby mikro- i makronaczyniowe odpowiednio, a 27 % miało mikroalbuminurię. Leczenie towarzyszące obejmowało leki obniżające CT (75 %), obniżające poziom lipidów (35 %, głównie statyny – 28 %), kwas acetylosalicylowy lub inne leki przeciwpłytkowe (47 %). W ciągu 6 tygodniowego okresu wprowadzenia pacjenci otrzymywali kombinację perindoprylu/indapamidu i kontynuowali standardowe leczenie obniżające poziom glukozy. Następnie pacjentom przydzielono losowo przyjmowanie placebo (n = 5571) lub kombinację perindoprylu/indapamidu (n = 5569). Noliprel® Arginin Forte, 5 mg/1,25 mg, tabletki powlekane, nie jest odpowiedni do rozpoczęcia terapii. Leczenie rozpoczynano od perindoprylu argininu 2,5 mg/indapamidu 0,625 mg – 1 tabletka raz dziennie. Po 3 miesiącach, przy dobrej tolerancji, dawkę zwiększono do leku Noliprel® Arginin Forte, 5 mg/1,25 mg, tabletki powlekane, 1 tabletka raz dziennie. Leczenie przez 4,3 roku kombinacją perindoprylu/indapamidu doprowadziło do istotnego zmniejszenia o 9 % względnego ryzyka wystąpienia pierwotnego punktu końcowego (95 % CI [0,828; 0,996], p = 0,041). Korzyści z leczenia perindoprylem/indapamidem w porównaniu z placebo wynikały z: istotnego zmniejszenia względnego ryzyka ogólnej śmiertelności o 14 % (95 % CI [0,75; 0,98], p = 0,025); istotnego zmniejszenia względnego ryzyka śmiertelności kardiologicznej o 18 % (95 % CI [0,68; 0,98], p = 0,027); istotnego zmniejszenia względnego ryzyka wszelkich powikłań nerek o 21 % (95 % CI [0,74; 0,86], p < 0,001). W podgrupie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym leczonych perindoprylem/indapamidem odnotowano istotne zmniejszenie względnego ryzyka głównych powikłań makro- i mikronaczyniowych o 9 % (95 % CI [0,82; 1,0], p = 0,052) w porównaniu z grupą placebo. W podgrupie pacjentów przyjmujących perindopryl/indapamid w porównaniu z grupą placebo odnotowano również: istotne zmniejszenie względnego ryzyka ogólnej śmiertelności o 16 % (95 % CI [0,73; 0,97], p = 0,019); istotne zmniejszenie względnego ryzyka śmiertelności kardiologicznej o 20 % (95 % CI [0,66; 0,97], p = 0,023); istotne zmniejszenie względnego ryzyka wszelkich powikłań nerek o 20 % (95 % CI [0,73; 0,87], p < 0,001). Korzyści z leczenia skierowanego na obniżenie ciśnienia tętniczego nie zależały od korzyści osiągniętych u pacjentów leczonych zgodnie ze strategią intensywnej kontroli glikemii.

Właściwości farmakodynamiczne związane z perindoprylem

Perindopryl skutecznie obniża CT we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim. Obniżenie CST i CRT obserwuje się zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Maksymalny efekt przeciw nadciśnieniowy rozwija się 4–6 godzin po przyjęciu pojedynczej dawki i utrzymuje się ponad dobę. Perindopryl charakteryzuje się wysokim poziomem trwałego hamowania ACE (około 80 %) po 24 godzinach od przyjęcia. U pacjentów odpowiadających na leczenie, normalizacja CT osiągana jest po miesiącu i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji. Przerywanie terapii nie wiąże się ze zjawiskiem odstawienia. Perindopryl wykazuje właściwości rozszerzające naczynia, przywraca elastyczność dużych tętnic, koryguje zmiany histomorfometryczne w oporności tętnic i zmniejsza hipertrofię lewej komory serca. Dodanie w razie potrzeby diuretyku tiazydowego prowadzi do dodatkowego synergizmu. Kombinowane stosowanie inhibitora ACE i diuretyku tiazydowego zmniejsza ryzyko hipokaliemii, które może wystąpić przy stosowaniu diuretyku w monoterapii.

Właściwości farmakodynamiczne związane z indapamidem

W monoterapii indapamid wykazuje działanie przeciw nadciśnieniowe trwające 24 godziny. Efekt ten występuje w dawkach, w których właściwości moczopędne są minimalne. Działanie przeciw nadciśnieniowe indapamidu jest proporcjonalne do poprawy elastyczności tętnic, zmniejszenia oporności arterioł i ogólnego oporu obwodowego. Indapamid zmniejsza hipertrofię lewej komory serca. Przy przekroczeniu dawki działanie przeciw nadciśnieniowe diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazydowych osiąga plateau, podczas gdy liczba niepożądanych efektów rośnie. Jeśli leczenie nie jest wystarczająco skuteczne, nie należy zwiększać dawki leku. Co więcej, jak wykazano w badaniach o różnej długości trwania (krótkiej, średniej i długiej) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, indapamid nie wpływa na metabolizm lipidów (triglicerydów, lipoprotein o niskiej i wysokiej gęstości) oraz nie wpływa na metabolizm węglowodanów, nawet u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne perindoprylu i indapamidu przy stosowaniu w kombinacji nie różnią się od właściwości tych składników przy ich stosowaniu oddzielnie.

Właściwości farmakokinetyczne perindoprylu

Wchłanianie i biodostępność. Po doustnym przyjęciu perindopryl szybko wchłania się, maksymalna stężenie osiąga się po 1 godzinie. Okres półwydalenia perindoprylu z osocza wynosi 1 godzinę. Ponieważ przyjmowanie pokarmu zmniejsza przekształcanie perindoprylu do perindoprylatu, a tym samym zmniejsza jego biodostępność, perindoprylu arginin należy przyjmować doustnie w jednorazowej dawce dziennej rano przed posiłkiem.

Rozkład. Objętość rozkładu niezwiązanego perindoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Wiązanie perindoprylatu z białkami osocza wynosi 20 %, głównie z ACE, i zależy od stężenia.

Biota transformacja. Perindopryl jest lekiem prolekowym. 27 % przyjętej dawki perindoprylu dociera do krwiobiegu w postaci aktywnego metabolitu – perindoprylatu. Oprócz aktywnego perindoprylatu, perindopryl tworzy jeszcze 5 nieaktywnych metabolitów. Maksymalne stężenie perindoprylatu w osoczu osiąga się po 3–4 godzinach.

Wydalanie. Perindoprylat wydala się z moczem, okres końcowego półwydalenia frakcji niezwiązanej wynosi około 17 godzin. Stan równowagi osiągany jest w ciągu 4 dni.

Liniowość/nieliniowość. Wykazano liniową zależność między dawką perindoprylu a jego stężeniem w osoczu.

Kategorie specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku. Wydalanie perindoprylatu jest zmniejszone u pacjentów w podeszłym wieku oraz u osób z niewydolnością serca lub nerek.

Naruszenie funkcji nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek należy dostosować dawkę w zależności od stopnia zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny).

Potrzeba dializy. Klirens dializacyjny perindoprylatu wynosi 70 ml/min.

Cyrhoza wątroby. Kinetika perindoprylu zmienia się u chorych na cyrrozę wątroby: wątrobowy klirens głównej cząsteczki zmniejsza się dwukrotnie. Jednak ilość powstającego perindoprylatu nie zmniejsza się, a zatem pacjentom tym nie trzeba dostosowywać dawki (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania”).

Właściwości farmakokinetyczne indapamidu

Wchłanianie. Indapamid szybko i całkowicie wchłania się w przewodzie pokarmowym. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga się około 1 godzinę po doustnym przyjęciu leku.

Rozkład. Wiązanie z białkami osocza wynosi 79 %.

Biota transformacja i wydalanie. Okres półwydalenia wynosi 14–24 godziny (średnio – 18 godzin). Powtarzane przyjmowanie nie prowadzi do kumulacji. Wydalanie następuje głównie z moczem (70 % dawki) i kałem (22 %) w postaci nieaktywnych metabolitów.

Kategorie specjalne pacjentów

Naruszenie funkcji nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia tętniczego u dorosłych.

Noliprel® Arginin Forte wskazany jest w przypadku potrzeby dodatkowej kontroli ciśnienia tętniczego podczas stosowania perindoprilu jako monoterapii.

Przeciwwskazania.

Związane z perindoprilu:

• nadwrażliwość na substancję czynną lub na inny inhibitor ACE;
• obrzęk naczynioruchowy (obrzęk Quincka) w wywiadzie, związany z wcześniejszą terapią inhibitorami ACE (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• wrodzony lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy;
• ciąża lub planowanie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”);
• jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (filtracja kłębuszkowa < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Farmakodynamika”);
• jednoczesne stosowanie z sacubitrylem/valsartanem. Noliprel® Arginin Forte nie powinien być stosowany wcześniej niż 36 godzin po podaniu ostatniej dawki sacubitrylu/valsartanu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
• metody leczenia ekstrakorowe prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
• znaczny dwustronny zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jednej czynnej nerki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Związane z indapamidem:

• nadwrażliwość na substancję czynną lub na inne sulfonamidy;
• niewydolność nerek o ciężkim nasileniu (klirens kreatyniny < 30 ml/min);
• encefalopatia wątrobowa;
• ciężkie zaburzenia funkcji wątroby;
• hipokaliemia.

Związane z lekiem Noliprel® Arginin Forte:

• nadwrażliwość na dowolny składnik pomocniczy.

Ze względu na brak wystarczającej liczby danych klinicznych Noliprel® Arginin Forte nie powinien być stosowany:

• u pacjentów poddawanych hemodializie;
• u pacjentów z nieleczoną, dekompensowaną niewydolnością serca.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Interakcje wspólne dla perindoprilu i indapamidu

Zalecane unikanie jednoczesnego stosowania

Lit. Podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami ACE (iACE) opisywano odwracalne zwiększenie stężenia litu w osoczu i nasilenie jego toksyczności. Jednoczesne stosowanie perindoprilu, indapamidu i litu nie jest zalecane, jednak jeśli jest to konieczne, należy dokładnie monitorować stężenie litu w osoczu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi

Baklofen. Wzmacnia działanie przeciwciśnieniowe. Należy monitorować ciśnienie tętnicze i w razie potrzeby dostosować dawkę leku przeciwciśnieniowego.

Leki niesteroidowe środki przeciwzapalne (NSAID), w tym kwas acetylosalicylowy w dawce ≥ 3 g/dobę. Jednoczesne stosowanie iACE i NSAID, np. kwasu acetylosalicylowego w dawkach przeciwzapalnych, inhibitorów COX-2 oraz nieselektywnych NSAID, może prowadzić do osłabienia działania przeciwciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie iACE i NSAID może zwiększyć ryzyko pogorszenia funkcji nerek, w tym rozwoju ostrej niewydolności nerek, oraz podwyższenia stężenia potasu w osoczu, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Taką kombinację należy stosować ostrożnie, szczególnie u osób starszych. Pacjenci powinni mieć odtworzony bilans wodny przed rozpoczęciem leczenia, a funkcję nerek należy monitorować na początku i w trakcie terapii kombinowanej.

Jednoczesne stosowanie wymagające uwagi

Antydepresanty imipraminopodobne (trójpierścieniowe), neuroleptyki. Wzmacniają działanie przeciwciśnieniowe i zwiększają ryzyko wystąpienia hipotensji ortostatycznej (efekt addytywny).

Interakcje związane z perindoprilu

Dane badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) w wyniku jednoczesnego stosowania iACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się ze zwiększeniem częstości występowania działań niepożądanych, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu ze stosowaniem jednego leku oddziałującego na RAAS (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Farmakodynamika”).

Leki zwiększające ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Jednoczesne stosowanie iACE z sacubitrylem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Rozpoczęcie stosowania sacubitrylu/valsartanu należy odłożyć na co najmniej 36 godzin po ostatniej dawce perindoprilu. Terapię perindoprilu należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po ostatniej dawce sacubitrylu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie iACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) oraz gliptynami (np. linagliptynem, saxagliptynem, sitagliptynem, vildagliptynem) może zwiększyć ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki powodujące hiperkaliemię. Stężenie potasu w osoczu zwykle pozostaje w normie, jednak u niektórych pacjentów przyjmujących Noliprel® Arginin Forte może wystąpić hiperkaliemia. Niektóre leki lub grupy terapeutyczne, takie jak aliskiren, sole potasu, moczopętne zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren lub amilorid), iACE, antagoniści receptorów angiotensyny II, NSAID, heparyny, leki immunosupresyjne (np. cyklosporyna, takrolimus) oraz ko-trimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), ponieważ trimetoprim działa jak moczopętne zatrzymujące potas, podobnie jak amilorid, mogą powodować hiperkaliemię. Kombinacja tych leków zwiększa ryzyko hiperkaliemii. Dlatego jednoczesne stosowanie Noliprel® Arginin Forte z wymienionymi lekami nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie tych substancji jest konieczne, należy je stosować ostrożnie i często monitorować stężenie potasu w osoczu.

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”)

Aliskiren. U pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek zwiększa się ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności.

Metody leczenia ekstrakorowe, prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, takimi jak dializa lub hemofiltracja z użyciem niektórych membran o wysokiej przepuszczalności hydraulicznej (np. poliakrylonitrylowych) oraz afereza LDL z zastosowaniem dekstranu siarczanu, ze względu na zwiększone ryzyko reakcji anafilaktycznych ciężkiego nasilenia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W przypadku konieczności przeprowadzenia takiego leczenia należy rozważyć możliwość użycia membrany dializacyjnej innego typu lub zastosowanie innego leku przeciwciśnieniowego.

Zalecane unikanie jednoczesnego stosowania

Aliskiren. U wszystkich innych grup pacjentów, tak jak u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek, zwiększa się ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Terapia wspomagająca iACE i blokerem receptorów angiotensyny. U pacjentów z potwierdzonym miażdżycą, niewydolnością serca lub cukrzycą z uszkodzeniem narządów docelowych opisywano, że terapia wspomagająca iACE i blokerem receptorów angiotensyny wiązała się ze zwiększeniem częstości występowania hipotensji tętniczej, omdleń, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu ze stosowaniem jednego leku oddziałującego na RAAS. Podwójna blokada (czyli kombinacja iACE i antagonisty receptorów angiotensyny II) może być stosowana tylko w wyjątkowych przypadkach przy warunku dokładnego monitorowania funkcji nerek, stężenia potasu we krwi i ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Estramustyna. Istnieje ryzyko zwiększenia częstości działań niepożądanych, takich jak obrzęk naczynioruchowy (angioedema).

Moczopętne zatrzymujące potas (np. triamteren, amilorid), potas (sole). Istnieje ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (potencjalnie śmiertelnej), szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (addytywny efekt hiperkaliemiczny). Kombinacja perindoprilu z wymienionymi wyżej lekami nie jest zalecana (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jeśli jednoczesne stosowanie jest jednak wskazane, należy je prowadzić ostrożnie i często monitorować stężenie potasu w osoczu. Informacje dotyczące stosowania spironolaktonu u pacjentów z niewydolnością serca zawarte są w punkcie „Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi”.

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi

Środki przeciwdiabetyczne (insulina, doustne środki obniżające stężenie glukozy we krwi). Jednoczesne stosowanie iACE i leków przeciwdiabetycznych (insulina, doustne środki obniżające stężenie glukozy we krwi) może nasilić działanie hipoglikemiczne z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Ten fenomen może występować w pierwszych tygodniach terapii kombinowanej i u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Moczopętne. U pacjentów przyjmujących moczopętne, szczególnie z niedoborem wody i sodu, po rozpoczęciu terapii iACE może dojść do nadmiernej redukcji ciśnienia tętniczego. Ryzyko wystąpienia efektów hipotensyjnych można zmniejszyć poprzez odstawienie moczopętnego, zwiększenie objętości krwi obwodowej lub spożycie soli przed rozpoczęciem terapii perindoprilu, którą należy rozpocząć od niskiej dawki z stopniowym jej zwiększaniem. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których poprzednia terapia moczopętnym mogła spowodować niedobór wody/sodu, należy odstawić moczopętne przed rozpoczęciem stosowania iACE (w takim przypadku stosowanie moczopętnego może być później wznowione) lub rozpocząć leczenie iACE od niskiej dawki z stopniowym jej zwiększaniem. U pacjentów z niewydolnością serca stosujących moczopętne, leczenie iACE należy rozpocząć od dawki minimalnej, ewentualnie po zmniejszeniu dawki moczopętnego. We wszystkich przypadkach należy monitorować funkcję nerek (stężenie kreatyniny) w pierwszych kilku tygodniach terapii iACE.

Moczopętne zatrzymujące potas (eplerenon, spironolakton). Przy jednoczesnym stosowaniu eplerenonu lub spironolaktonu w dawkach od 12,5 mg do 50 mg dziennie z niskimi dawkami iACE u pacjentów z niewydolnością serca II–IV klasy funkcjonalnej według skali New York Heart Association (NYHA) i frakcją wyrzutu < 40 %, którzy wcześniej przyjmowali iACE i moczopętne pętlowe, istnieje ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, potencjalnie śmiertelnej, szczególnie w przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczących przepisywania tej kombinacji. Przed rozpoczęciem stosowania tej kombinacji należy upewnić się o braku hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek. Zaleca się dokładny monitoring stężenia potasu i kreatyniny co tydzień przez pierwszy miesiąc leczenia i co miesiąc później.

Jednoczesne stosowanie wymagające uwagi

Leki przeciwciśnieniowe i wazodylatory. Jednoczesne stosowanie tych leków może nasilić efekty hipotensyjne perindoprilu. Jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną i innymi nitratami lub z innymi wazodylatatorami może przyczynić się do dodatkowego obniżenia ciśnienia tętniczego.

Allopurinol, cytostatyki, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy systemowe lub prokainaamid. Jednoczesne stosowanie z iACE może zwiększyć ryzyko wystąpienia leukopenii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki znieczulające. iACE mogą nasilić działanie hipotensyjne niektórych leków znieczulających (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Środki sympatomietyczne. Środki sympatomietyczne mogą osłabiać działanie przeciwciśnieniowe iACE.

Preparaty złota. Podczas leczenia pacjentów za pomocą iniekcji leków złota (sodowy aurotiomalamin) i jednoczesnego stosowania iACE, w tym perindoprilu, rzadko opisywano wystąpienie reakcji nitroidowych (zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i hipotensja tętnicza).

Interakcje związane z indapamidem

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi

Leki mogące wywołać napadową tachykardię komorową typu „torsade de pointes”. Ze względu na ryzyko hipokaliemii indapamid należy stosować ostrożnie w połączeniu z lekami mogącymi wywołać napadową tachykardię komorową typu „torsade de pointes”, takimi jak (lista nie jest kompletna): leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, hydrochinidyna, dysopyramid); klasy III (np. amiodaron, dofetylid, ibutilid, bretylium, sotalol); niektóre leki przeciwpsychotyczne: fenotiazyny (np. chloropromazyna, tiamemazyna, lewomepromazyna, tiorydazyna, trifluoperazyna), benzamidy (np. amisulpryd, sulpiryd, sultopryd, tiapryd), butyrofenony (np. droperydol, haloperidol), inne leki przeciwpsychotyczne (np. pimozyd); inne substancje (np. beprydyl, cizapryd, difemanil, erytromycyna dożylne, halofantryna, mizolastyna, moxifloksacyna, pentamidyna, sparfloksacyna, winkamin dożylne, metadon, astemizol, terfenadyna). Należy zapobiegać obniżeniu stężenia potasu we krwi i w razie potrzeby korygować jego poziom, a także monitorować interwał QT.

Leki obniżające stężenie potasu we krwi. Amfotericyna B do wstrzykiwań dożylnych, glikokortykosteroidy i mineralokortykosteroidy (działanie systemowe), tetrakosaktyd, leki przeczyszczające pobudzające perystaltykę, zwiększają ryzyko obniżenia stężenia potasu w osoczu (efekt addytywny). Należy monitorować stężenie potasu we krwi i w razie potrzeby korygować jego poziom, szczególnie przy jednoczesnym leczeniu lekami naparstnicy. Należy stosować leki przeczyszczające nie pobudzające perystaltyki.

Leki naparstnicy. Hipokaliemia i/lub hipomagnezemia sprzyjają działaniu toksycznemu leków naparstnicy. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu, magnezu we krwi, kontrolę EKG oraz w razie potrzeby korektę leczenia.

Allopurinol. Jednoczesne stosowanie z indapamidem może zwiększyć częstość występowania reakcji nadwrażliwości na allopurinol.

Jednoczesne stosowanie wymagające uwagi

Moczopętne zatrzymujące potas (amilorid, spironolakton, triamteren). Możliwe wystąpienie hipokaliemii lub hiperkaliemii (szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek lub cukrzycą). Należy monitorować stężenie potasu we krwi, prowadzić monitorowanie EKG i w razie potrzeby przeanalizować terapię.

Metformina. Może spowodować kwasociecznicę mleczanową w wyniku rozwoju czynnościowej niewydolności nerek związanej z przyjmowaniem moczopętnych, szczególnie pętlowych. Nie należy stosować metforminy, jeśli stężenie kreatyniny we krwi przekracza 15 mg/l (135 µmol/l) u mężczyzn i 12 mg/l (110 µmol/l) u kobiet.

Środki kontrastowe jodowe. W przypadku odwodnienia spowodowanego przez stosowanie moczopętnych zwiększa się ryzyko ostrej niewydolności nerek, szczególnie przy stosowaniu dużych dawek środków kontrastowych jodowych. Przed podaniem środków kontrastowych jodowych należy odtworzyć bilans wodny.

Wapń (sole). Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia wapnia we krwi z powodu zmniejszenia jego wydalania z moczem.

Cyklosporyna, takrolimus. Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi bez zmiany stężenia cyklosporyny w obiegu, nawet przy braku niedoboru wody i sodu.

Kortykosteroidy, tetrakosaktyd (działanie systemowe). Osłabiają działanie przeciwciśnieniowe (zatrzymanie wody i jonów sodu pod wpływem kortykosteroidów).

Szczególne środki ostrożności.

Ostrzeżenia szczególne

Ostrzeżenia szczególne wspólne dla perindoprylu i indapamidu.

Lit. Jednoczesne stosowanie w połączeniu perindoprylu/indapamidu nie jest ogólnie zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Ostrzeżenia szczególne związane z perindoprylem

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Istnieją dane wskazujące, że jednoczesne stosowanie inhibitorek enzymu konwertującego angiotensynę (IEK), blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenem zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii oraz pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego stosowanie podwójnej blokady RAAS w wyniku jednoczesnego przyjmowania IEK, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenem nie jest zalecane (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Farmakodynamika”). Jeśli jednak terapia podwójną blokadą RAAS jest uznawana za absolutnie konieczna, powinna być prowadzona wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy częstym, dokładnym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Pacjentom z nerkową chorobą cukrzycową nie należy stosować jednocześnie IEK i blokerów receptora angiotensyny II.

Leki, suplementy lub substytuty soli zawierające potas. Połączenie perindoprylu z lekami zatrzymującymi potas, suplementami lub substytutami soli zawierającymi potas nie jest ogólnie zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Neutropenia/agranulocytoza/trombocytopenia/ anemia. U pacjentów przyjmujących IEK zgłaszano występowanie neutropenii/agranulocytozy, trombocytopenii i anemii. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek w przypadku braku innych czynników ryzyka neutropenia występuje rzadko. Perindopryl należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z chorobami tkanki łącznej, podczas terapii lekami immunosupresyjnymi, allopurynolem lub prokainamidem lub przy jednoczesnym występowaniu tych czynników ryzyka, szczególnie przy zaburzeniach funkcji nerek. U niektórych z tych pacjentów obserwowano rozwój ciężkich chorób zakaźnych, czasem opornych na intensywną terapię antybiotykami. W przypadku stosowania perindoprylu u takich pacjentów zaleca się okresowe monitorowanie liczby białych krwinek we krwi. Pacjentów należy również poinformować o konieczności powiadomienia lekarza o każdym objawie choroby zakaźnej (np. ból gardła, podwyższenie temperatury ciała) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Działania niepożądane”).

Udżylne tętnice nerkowe. U pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki podczas leczenia IEK zwiększa się ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej i niewydolności nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Stosowanie diuretyków może być czynnikiem sprzyjającym. Obniżenie funkcji nerek może towarzyszyć jedynie nieznacznym zmianom stężenia kreatyniny w surowicy krwi, nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej.

Nadwrażliwość/obrzęk naczynioruchowy (angioedema). U pacjentów przyjmujących IEK, w tym perindopryl, zgłaszano rzadkie przypadki obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, języka, krtani i/lub gardła (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Może to wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku i zapewnić nadzór medyczny aż do całkowitego ustąpienia objawów. Jeśli obrzęk ogranicza się tylko do twarzy i warg, stan pacjenta zazwyczaj poprawia się bez leczenia, choć stosowanie leków przeciwhistaminowych może być pomocne w złagodzeniu objawów. Obrzęk naczynioruchowy związany z obrzękiem krtani może prowadzić do śmiertelnego skutku. Jeśli obrzęk rozprzestrzenia się na język, krtani lub gardło, co może prowadzić do obturacji dróg oddechowych, wymagana jest natychmiastowa terapia ratunkowa, która może obejmować podanie podskórne roztworu adrenaliny 1:1000 (0,3-0,5 ml) i/lub działania mające na celu zapewnienie przepływu powietrza. Obrzęk naczynioruchowy zgłaszano częściej u pacjentów rasy czarnej stosujących IEK w porównaniu z przedstawicielami innych ras. Pacjenci z historią obrzęku naczynioruchowego, który nie był związany z przyjmowaniem IEK, należą do grupy zwiększonych ryzykiem rozwoju obrzęku naczynioruchowego podczas przyjmowania IEK. Zgłaszano rzadkie przypadki obrzęku jelitowego u pacjentów leczonych IEK. U tych pacjentów występuje ból brzucha (z nudnościami i wymiotami lub bez nich); czasem obrzęk jelitowy nie towarzyszy wcześniejszemu obrzękowi twarzy i poziom inhibitora C1-esterazy jest w normie. Diagnozę obrzęku naczynioruchowego stawia się na podstawie takich procedur, jak tomografia komputerowa jamy brzusznej lub badanie ultrasonograficzne, lub podczas zabiegu chirurgicznego; po odstawieniu IEK objawy obrzęku naczynioruchowego ustępują. W przypadku wystąpienia bólu brzucha u pacjentów przyjmujących IEK należy przeprowadzić diagnostykę różnicową, aby wykluczyć obrzęk jelitowy.

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z sakubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego. Stosowanie sakubitrylu/walsartanu należy rozpoczynać nie wcześniej niż po 36 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki perindoprylu. W przypadku przerwania leczenia sakubitrylem/walsartanem terapię perindoprylem należy rozpocząć nie wcześniej niż po 36 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Jednoczesne stosowanie IEK z inhibitorami neutralnej endopeptydazy (NEP) (np. racekadotryl), inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptynami (np. linagliptyna, saxagliptyna, sitagliptyna, vildagliptyna) może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniem funkcji oddechowej lub bez) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy ostrożnie rozpoczynać leczenie racekadotrylem, inhibitorami mTOR i gliptynami u pacjentów, którzy już przyjmują IEK.

Reakcje anafilaktyczne podczas desensytyzacji. Zgłaszano pojedyncze przypadki długotrwałych reakcji anafilaktycznych zagrażających życiu u pacjentów przyjmujących IEK podczas terapii desensytyzacyjnej lekami zawierającymi jad pszczoły. IEK należy stosować z ostrożnością u pacjentów z alergią po przeprowadzeniu desensytyzacji i unikać ich stosowania podczas immunoterapii lekami zawierającymi jad pszczoły. Jednak u pacjentów, którzy wymagają stosowania zarówno IEK, jak i desensytyzacji, takich reakcji można uniknąć poprzez tymczasowe przerwanie przyjmowania IEK co najmniej 24 godziny przed rozpoczęciem terapii desensytyzacyjnej.

Reakcje anafilaktyczne podczas aferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). U pacjentów przyjmujących IEK podczas aferezy LDL z użyciem dekstranu siarczanu rzadko zgłaszano występowanie zagrażających życiu reakcji anafilaktycznych. Tych reakcji można uniknąć, jeśli tymczasowo zrezygnuje się z terapii IEK przed każdą aferezą.

Pacjenci poddawani hemodializie. Zgłaszano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznych u pacjentów przyjmujących IEK podczas hemodializy z użyciem wysokoprzepustowych membran poliakrylowych (np. AN 69®). Takim pacjentom należy stosować inny typ membran dializacyjnych lub przepisać inny klasę leków przeciwnadciśnieniowych.

Pierwotny hiperaldosteronizm. Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie odpowiadają na leczenie lekami przeciwnadciśnieniowymi działającymi poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. Dlatego nie zaleca się stosowania tego leku u takich pacjentów.

Pacjenci po przeszczepie nerki. Brak doświadczenia w stosowaniu perindoprylu argininy u pacjentów po niedawno przeprowadzonej operacji przeszczepu nerki.

Hipotensja tętnicza. Zgłaszano występowanie objawowej hipotensji tętniczej u pacjentów z objawową niewydolnością serca z towarzyszącą niewydolnością nerek lub bez niej. Wystąpienie objawowej hipotensji tętniczej jest bardziej prawdopodobne u pacjentów z cięższym stopniem niewydolności serca, którzy przyjmują diuretyki pętlowe w dużych dawkach, mają hiponatremię lub niewydolność nerek o charakterze czynnościowym. Aby zmniejszyć ryzyko objawowej hipotensji tętniczej na początku terapii i w trakcie doboru dawek, pacjenci powinni być poddawani dokładnemu nadzorowi lekarza. Takie same ostrzeżenia dotyczą osób z chorobą niedokrwienną serca lub chorobami naczyniowymi mózgu, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może spowodować zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu.

Choroba niedokrwienna serca. Jeśli w ciągu pierwszego miesiąca leczenia perindoprylem wystąpi epizod niestabilnej dławicy piersiowej (dowolnego stopnia ciężkości), należy dokładnie rozważyć stosunek ryzyka do korzyści przed podjęciem decyzji o kontynuacji terapii.

Ostrzeżenia szczególne związane z indapamidem

Encefalopatia wątrobowa. U pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby stosowanie diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazydowych, szczególnie w przypadku zaburzeń równowagi elektrolitów, może spowodować wystąpienie encefalopatii wątrobowej, która może postępować do śpiączki wątrobowej. W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie diuretyków.

Wrażliwość na światło. Podczas stosowania diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazydowych zgłaszano występowanie reakcji fotouczulenia (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia reakcji fotouczulenia zaleca się przerwanie przyjmowania leku. Jeśli istnieje potrzeba wznowienia jego stosowania, zaleca się ochronę narażonych obszarów przed słońcem lub sztucznymi źródłami promieniowania ultrafioletowego.

Środki zapobiegawcze

Środki zapobiegawcze wspólne dla perindoprylu i indapamidu

Zaburzenia funkcji nerek. W przypadku ciężkiego stopnia niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) leczenie lekiem jest przeciwwskazane. Jeśli u niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez objawów zaburzeń funkcji nerek wyniki badań laboratoryjnych krwi wykazują oznaki czynnościowej niewydolności nerek, leczenie lekiem należy przerwać z możliwością wznowienia w niższej dawce lub tylko jednym z jego składników. Takim pacjentom należy przeprowadzać częste monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny we krwi: po 2 tygodniach od rozpoczęcia leczenia i następnie co 2 miesiące w okresie terapeutycznej stabilizacji. Przypadki wystąpienia niewydolności nerek obserwowano głównie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub zaburzeniami funkcji nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej. Nie należy stosować tego leku pacjentom z istotnym dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki.

Hipotensja tętnicza i niedobór wody i elektrolitów. U pacjentów z niedoborem sodu (szczególnie przy obecności zwężenia tętnic nerkowych) istnieje ryzyko gwałtownego obniżenia ciśnienia tętniczego. Wymagane jest systematyczne monitorowanie pod kątem objawów klinicznych niedoboru wody i elektrolitów, które mogą wystąpić w przypadku współwystępujących przypadków wymiotów lub biegunki. U takich pacjentów należy regularnie kontrolować poziom elektrolitów w osoczu krwi. W przypadku wystąpienia znacznej hipotensji tętniczej może być konieczne wstrzyknięcie dożylne izotonicznego roztworu chlorku sodu. Tymczasowa hipotensja nie jest przeciwwskazaniem do kontynuacji leczenia. Po przywróceniu objętości krążącej i normalizacji ciśnienia tętniczego leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce lub tylko jednym z jego składników.

Poziom potasu. Połączenie perindoprylu i indapamidu nie wyklucza możliwości wystąpienia hipokaliemii, szczególnie u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek. Tak jak w przypadku stosowania dowolnego leku przeciwnadciśnieniowego w połączeniu z diuretykiem, należy przeprowadzać regularny kontrolę poziomu potasu w osoczu krwi.

Składniki pomocnicze. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Poziom sodu.

Noliprel® Arginin Forte zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, czyli jest prawie pozbawiony sodu.

Środki zapobiegawcze związane z perindoprylem

Kaszel. Zgłaszano występowanie suchego kaszlu podczas terapii IEK. Kaszel ten jest trwały i ustępuje po odstawieniu leku. W przypadku pojawienia się tego objawu należy wziąć pod uwagę możliwość jego jatrogennej etiologii. Jeśli przepisanie IEK do leczenia pacjenta jest konieczne, może zostać podjęta decyzja o kontynuacji terapii.

Ryzyko hipotensji tętniczej i/lub niewydolności nerek (w przypadku niewydolności serca, niedoboru wody i elektrolitów). Znaczna stymulacja RAAS obserwowana była w ostrym niedoborze wody i elektrolitów (surowa dieta bez soli lub długotrwałe leczenie diuretykami) u pacjentów z niskim ciśnieniem tętniczym, przy obecności zwężenia tętnic nerkowych, przewlekłej niewydolności serca lub marskości wątroby z obrzękami i wodobrzuszem. Blokowanie tego układu przez IEK, szczególnie podczas pierwszego stosowania i w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, może spowodować gwałtowne obniżenie ciśnienia tętniczego i/lub podwyższenie stężenia kreatyniny w osoczu krwi, co potwierdza obecność czynnościowej niewydolności nerek. Czasem, choć rzadko, może to wystąpić w dowolnym czasie i mieć ostry początek. W takich przypadkach leczenie należy rozpocząć od niższej dawki z stopniowym jej zwiększaniem.

Pacjenci w podeszłym wieku. Przed rozpoczęciem leczenia należy sprawdzić funkcję nerek i poziom potasu we krwi. Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia nagłej hipotensji tętniczej, szczególnie przy obecności niedoboru wody lub elektrolitów, dawkę początkową należy dostosować w zależności od odpowiedzi ciśnienia tętniczego na leczenie.

Ateroskleroza. Ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej istnieje we wszystkich grupach pacjentów, ale pacjentom z chorobą niedokrwienną serca lub niedostatecznością krążenia mózgowego lek należy stosować z szczególną ostrożnością, rozpoczynając leczenie od niskiej dawki.

Udżylne tętnice nerkowe. Leczeniem udżylnej nadciśnienia tętniczego jest rewaskularyzacja. Jednak IEK mogą być pomocne u pacjentów z udżylnym nadciśnieniem tętniczym oczekujących na operację lub jeśli operacja jest niemożliwa. Jeśli Noliprel® Arginin Forte jest przepisywany pacjentom z istniejącym zwężeniem tętnicy nerkowej lub podejrzeniem jej, leczenie należy rozpocząć w warunkach szpitalnych od niskiej dawki i pod kontrolą poziomu potasu we krwi, ponieważ u niektórych pacjentów obserwowano czynnościową niewydolność nerek, która była odwracalna po przerwaniu leczenia.

Niewydolność serca/niewydolność serca ciężkiego stopnia. Leczenie pacjentów z niewydolnością serca ciężkiego stopnia (klasa IV) należy rozpocząć pod nadzorem medycznym od zmniejszonej dawki początkowej. Lecenia β-blokerami pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i niedokrwieniem wieńcowym nie należy przerywać, należy dodać IEK do β-blokera.

Pacjenci z cukrzycą. Leczenie pacjentów z cukrzycą insulinozależną (z naturalną tendencją do podwyższenia poziomu potasu we krwi) należy rozpocząć pod nadzorem medycznym od zmniejszonej dawki początkowej. U pacjentów z cukrzycą, którzy wcześniej stosowali doustne leki obniżające poziom glukozy lub insulinę, należy dokładnie kontrolować poziom glukozy we krwi, szczególnie w ciągu pierwszego miesiąca leczenia IEK (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Cechy rasowe. Perindopryl, jak i inne IEK, mniej skutecznie obniża ciśnienie tętnicze u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym niż u osób innych ras, co może być wyjaśniane niskim poziomem reniny w osoczu krwi u tych chorych.

Zabieg chirurgiczny/anesztezja. IEK mogą powodować hipotensję tętniczą podczas przeprowadzania znieczulenia, szczególnie podczas stosowania znieczulenia z potencjałem hipotensyjnym. Dlatego lecenie IEK o długim działaniu, takim jak perindopryl, w razie możliwości zaleca się przerwać na 1 dobę przed zabiegiem chirurgicznym.

Stenoza zastawki aortalnej lub mitralnej/hipertroficzna kardiomiopatia. IEK należy stosować z ostrożnością u pacjentów z przeszkodą w odpływie z lewej komory.

Niewydolność wątroby. Rzadko stosowanie IEK wiązano z wystąpieniem zespołu rozpoczynającego się od żółtaczki cholestatycznej i postępującego do szybko postępującego martwicy wątroby, czasem ze skutkiem śmiertelnym. Pacjentom, u których podczas przyjmowania IEK rozwinęła się żółtaczka z podwyższeniem poziomu enzymów wątrobowych, należy przerwać stosowanie IEK i zapewnić stosowny nadzór medyczny (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Hiperkaliemia. U niektórych pacjentów przyjmujących IEK, w tym perindopryl, obserwowano zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi. Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek ten efekt jest zazwyczaj nieznaczny. Do czynników ryzyka wystąpienia hiperkaliemii należą niewydolność nerek, pogorszenie funkcji nerek, wiek powyżej 70 lat, cukrzyca, stany współwystępujące, szczególnie odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie z diuretykami zatrzymującymi potas (np. spironolakton, eplerenon, triamteren, amilorid), suplementami lub substytutami soli zawierającymi potas; lub stosowanie innych leków związanych ze wzrostem stężenia potasu w surowicy krwi (np. heparyny, ko-trimoksazolu, znanego również jako trimetoprim/sulfametoksazol, a szczególnie antagonistów aldosteronu lub blokerów receptora angiotensyny, innych IEK, antagonistów receptora angiotensyny II, kwasu acetylosalicylowego w dawce ≥ 3 g/dobę, inhibitorów COX-2 i nieselektywnych NLPZ, leków immunosupresyjnych, takich jak cyklosporyna lub tachrolimus, trimetoprim). Stosowanie suplementów lub substytutów soli zawierających potas, diuretyków zatrzymujących potas, szczególnie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek, może prowadzić do znacznego wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi. Hiperkaliemia może spowodować poważne, czasem śmiertelne zaburzenia rytmu serca. Pacjentom przyjmującym IEK należy ostrożnie stosować diuretyki zatrzymujące potas i blokery receptora angiotensyny, a także dokładnie monitorować poziom potasu w surowicy krwi i funkcję nerek. Jeśli jednoczesne stosowanie powyższych leków jest uznawane za stosowne, należy je stosować z ostrożnością i z częstym kontrolowaniem poziomu potasu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Środki zapobiegawcze związane z indapamidem

Równowaga wody i elektrolitów

Poziom sodu. Przed rozpoczęciem leczenia i następnie w regularnych odstępach czasu należy oznaczać poziom sodu w osoczu krwi. Obniżenie poziomu sodu we krwi może być początkowo bezobjawowe, dlatego wymagane jest regularne monitorowanie. Kontrolę należy przeprowadzać częściej u pacjentów w podeszłym wieku i u chorych na marskość wątroby (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Przedawkowanie”). Każde leczenie diuretykami może spowodować hiponatremię, czasem z bardzo poważnymi skutkami. Hiponatremia w połączeniu z hipowolemia może prowadzić do odwodnienia i ortostatycznej hipotensji tętniczej. Towarzysząca utrata jonów chloru może prowadzić do wtórnego kompensacyjnego alkalosis metabolicznego: częstość i nasilenie tego efektu są niewielkie.

Poziom potasu. Obniżenie poziomu potasu we krwi z rozwojem hipokaliemii jest głównym czynnikiem ryzyka przy stosowaniu diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazydowych. Hipokaliemia może spowodować zaburzenia mięśniowe. Napływano informacje o wystąpieniu rabdomiolizy, głównie z towarzyszącą ciężką hipokaliemią. Należy zapobiegać obniżeniu poziomu potasu (< 3,4 mmol/l) u określonych kategorii pacjentów z wysokim ryzykiem, takich jak pacjenci w podeszłym wieku i/lub ci, którzy źle się odżywiają, niezależnie od stosowania innych leków, pacjenci z marskością wątroby towarzyszącą obrzękom i wodobrzuszem, pacjenci z chorobą niedokrwienną serca i niewydolnością serca. W takich przypadkach hipokaliemia zwiększa kardiotoksyczność glikozydów naparstnika i ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca. Pacjenci z przedłużonym interwałem QT wrodzonego lub jatrogenicznego pochodzenia również należą do grupy ryzyka. Hipokaliemia, jak i bradykardia, są czynnikami sprzyjającymi wystąpieniu zaburzeń rytmu serca ciężkiego stopnia, szczególnie paroksystycznego tachykardii komorowej typu „pistoletowy strzał”, która może być śmiertelna. Wymagana jest częstsza kontrola poziomu potasu we krwi. Pierwsze oznaczenie poziomu potasu w osoczu krwi należy przeprowadzić w pierwszym tygodniu leczenia. W przypadku obniżonego poziomu potasu we krwi konieczna jest jego korekta.

Wykrycie hipokaliemii wymaga jej korekty. Hipokaliemia, która wystąpiła na tle niskiego stężenia magnezu w surowicy krwi, może być oporna na leczenie, jeśli nie przeprowadzi się korekty poziomu magnezu.

Poziom wapnia. Diuretyki tiazydowe i podobne do tiazydowych mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i prowadzić do nieznacznego, tymczasowego podwyższenia poziomu wapnia we krwi. Znaczne podwyższenie poziomu wapnia we krwi może być związane z niezdiagnozowanym hiperparatyreoidyzmem. W takich przypadkach leczenie należy przerwać i przeprowadzić monitorowanie funkcji gruczołów przytarczycznych.

Magnez w osoczu krwi. Wykazano, że tiazydy i związane z nimi diuretyki, w tym indapamid, zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezji (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Działania niepożądane”).

Poziom glukozy we krwi. Kontrola poziomu glukozy we krwi jest bardzo ważna dla pacjentów z cukrzycą, szczególnie przy obniżonym poziomie potasu.

Kwas moczowy. U pacjentów z podwyższonym poziomem kwasu moczowego we krwi możliwe jest zwiększenie liczby napadów podagry.

Funkcja nerek i diuretyki. Diuretyki tiazydowe i podobne do tiazydowych są najskuteczniejsze, gdy funkcja nerek jest w normie lub zaburzenia są niewielkie (poziom kreatyniny we krwi < 25 mg/l, czyli 220 µmol/l u dorosłych). U pacjentów w podeszłym wieku poziom kreatyniny w osoczu krwi należy oznaczać za pomocą wzoru Cockcrofta z uwzględnieniem wieku, masy ciała i płci: klirens kreatyniny (clcr) = (140 – wiek) × masa ciała/0,814 × poziom kreatyniny w osoczu krwi, gdzie wiek wyrażony jest w latach, masa ciała w kilogramach, poziom kreatyniny w osoczu krwi w µmol/l. Ten wzór jest stosowny do oznaczania poziomu kreatyniny w osoczu krwi u mężczyzn w podeszłym wieku, ale dla kobiet należy go dostosować poprzez pomnożenie wyniku przez 0,85. Hipowolemia spowodowana utratą wody i sodu w wyniku przyjmowania diuretyków na początku leczenia zmniejsza filtrację kłębuszkową, co może prowadzić do podwyższenia poziomu mocznika i kreatyniny we krwi. Ta przemijająca czynnościowa niewydolność nerek nie ma skutków ubocznych u pacjentów z prawidłową funkcją nerek, ale może pogorszyć istniejącą niewydolność nerek.

Wypływ w choroidzie, ostre krótkowzroczność (miopia) i wtórna zamkniętociążowa jaskra. Leki zawierające sulfonamid lub pochodne sulfonamidu mogą powodować reakcję idiosynkratyczną prowadzącą do wypływu w choroidzie z defektem pola widzenia, przemijającego krótkowzroczności i ostrej zamkniętociążowej jaskry. Objawy obejmują ostry początek obniżenia ostrości widzenia lub ból oka i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia stosowania leku. Nieleczona ostra zamkniętociążowa jaskra może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawowe leczenie polega na jak najszybszym przerwaniu stosowania leku. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczne zastosowanie operacyjnych, medykamentoznych lub chirurgicznych metod leczenia. Czynnikami ryzyka rozwoju ostrej zamkniętociążowej jaskry może być alergia na sulfonamid lub penicylinę w wywiadzie.

Sportowcy. Sportowcy powinni pamiętać, że ten lek zawiera substancję czynną, która może spowodować pozytywną reakcję podczas kontroli dopingu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Stosowanie leku jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży lub u kobiet planujących zajść w ciążę.

Ostrzeżenia związane z perindoprylem

Nie ma przekonujących dowodów epidemiologicznych co do ryzyka teratogennego przy stosowaniu inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży; jednak nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia tego ryzyka. Jeśli kontynuacja leczenia inhibitorami ACE jest uznawana za konieczną, pacjentki planujące zajście w ciążę należy przepisać na alternatywne leki przeciwnadciśnieniowe, które mają potwierdzone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w okresie ciąży. Jeśli w trakcie leczenia potwierdzona zostanie ciąża, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży. Wiadomo, że przyjmowanie inhibitorów ACE w II i III trymestrze ciąży wywiera działanie toksyczne na płód (obniżenie funkcji nerek, małowodzie, spowolnienie formowania tkanki kostnej czaszki) i na organizm noworodka (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia). Jeśli inhibitorów ACE stosowano w II i III trymestrze ciąży, zaleca się wykonanie badania ultrasonograficznego funkcji nerek i budowy czaszki noworodka. Noworodków, których matki w trakcie ciąży przyjmowały inhibitory ACE, należy obserwować w celu wczesnego wykrycia i korekty hipotensji tętniczej.

Ostrzeżenia związane z indapamidem

Brak danych lub ograniczone dane (mniej niż 300 przypadków) dotyczące stosowania indapamidu u kobiet w ciąży. Skutkiem długotrwałego stosowania diuretyku tiazydowego w III trymestrze ciąży może być zmniejszenie objętości krążącej u ciężarnej i napełnienia krwiowego macicy i łożyska, co może prowadzić do niedokrwienia fetoplacentalnego i opóźnienia rozwoju płodu. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego toksycznego wpływu na rozrodczość. Jako środek ostrożności należy unikać stosowania indapamidu w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Noliprel® Arginin Forte nie jest zalecany w okresie karmienia piersią. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią na czas leczenia lub odstawieniu leku w okresie karmienia piersią, biorąc pod uwagę znaczenie terapii dla matki.

Ostrzeżenia związane z perindoprylem

Stosowanie perindoprylu w okresie karmienia piersią nie jest zalecane ze względu na brak danych. Należy preferować alternatywne leczenie z udokumentowanym profilem bezpieczeństwa, szczególnie w okresie karmienia piersią noworodka lub wcześniaka.

Ostrzeżenia związane z indapamidem

Dane dotyczące przenikania indapamidu/metabolitów do mleka matki są niewystarczające. Mogą rozwinąć się nadwrażliwość na pochodne sulfonamidu i hipokaliemia. Ryzyko dla noworodków/młodziorodków nie można wykluczyć. Indapamid należy do diuretyków podobnych do tiazydowych, których stosowanie w okresie karmienia piersią wiąże się ze zmniejszeniem lub nawet zahamowaniem laktacji. Indapamid nie jest zalecany w okresie karmienia piersią.

Plodność

Ostrzeżenia wspólne dla perindoprylu i indapamidu

Badania toksyczności rozrodczej wykazały brak wpływu na płodność samców i samic zwierząt. Nie oczekuje się wpływu na płodność człowieka.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Dwie substancje czynne, stosowane oddzielnie lub w połączeniu w postaci leku Noliprel® Arginin Forte, nie wpływają na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami, ale u niektórych pacjentów mogą wystąpić indywidualne reakcje związane z obniżeniem ciśnienia tętniczego, szczególnie na początku leczenia lub przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi. W rezultacie zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami może się pogorszyć.

Sposób stosowania i dawki.

Do stosowania doustnego.

Zalecana dawka leku Noliprel® Arginin Forte to 1 tabletka na dobę, najlepiej rano przed posiłkiem. Może być zalecane indywidualne doboru dawki poszczególnych składników leku. W razie uzasadnienia klinicznego możliwe jest przejście bezpośrednio z monoterapii na leczenie lekiem Noliprel® Arginin Forte.

Osoby z grup szczególnego ryzyka

Pacjenci w wieku podeszłym (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Leczenie należy rozpocząć, biorąc pod uwagę poziom ciśnienia tętniczego oraz funkcję nerek.

Upośledzenie funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). W przypadku ciężkiego upośledzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) leczenie lekiem jest przeciwwskazane. U pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) zaleca się rozpoczęcie leczenia od odpowiednich dawek pojedynczych składników leku. Pacjenci z klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min nie wymagają korekty dawki. Standardowa opieka medyczna powinna obejmować regularne monitorowanie stężenia kreatyniny i potasu w osoczu.

Upośledzenie funkcji wątroby (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”). W przypadku ciężkiego upośledzenia funkcji wątroby leczenie lekiem jest przeciwwskazane. Pacjenci z umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby nie wymagają korekty dawki.

Dzieci.

Noliprel® Arginin Forte nie powinien być stosowany w leczeniu dzieci i młodzieży. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania perindoprylu argininy/indapamidu u pacjentów pediatrycznych. Brak danych.

Przedawkowanie.

Objawy. W przypadku przedawkowania najczęściej występującą reakcją niepożądaną jest hipotensja tętnicza, która czasem może towarzyszyć nudnościom, wymiotom, drgawkom, zawrotom głowy, senności, dezorientacji, oligurii, która może postępować do anurii (w wyniku hipowolemii), a także szoku cyrkulacyjnego. Może dojść do zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej (obniżenie stężenia potasu i sodu w osoczu), niewydolności nerek, nadwentylacji, tachykardii, przyspieszonego rytmu serca (kołatanie serca), bradykardii, niepokoju, kaszlu.

Leczenie. Środki pierwszej pomocy obejmują szybkie usunięcie leku z organizmu – przepłukanie żołądka i/lub zastosowanie węgla aktywnego, a następnie należy przywrócić równowagę wodno-elektrolitową w warunkach szpitalnych. W przypadku wystąpienia znacznej hipotensji tętniczej pacjent powinien zostać ułożony w pozycji poziomej z niskim położeniem nóg. W razie potrzeby należy podać wlewnie roztwór izotoniczny chlorku sodu lub zastosować inną metodę przywrócenia objętości krwi. Perindoprylat, aktywna forma perindoprylu, może być usuwany z organizmu przez hemodializę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Efekty uboczne.

Stosowanie perindoprilu hamuje układ renina-angiotensyna-aldo­steron i sprzyja zmniejszeniu utraty potasu w osoczu krwi wywołanej przez indapamid. U 4 % pacjentów leczonych lekiem Noliprel® Arginin Forte występuje hipokaliemia (poziom potasu < 3,4 mmol/l). Najczęściej zgłaszane były następujące efekty uboczne: przy stosowaniu perindoprilu – zawroty głowy, ból głowy, parestezje, dysgezja, zaburzenia wzroku, zawroty głowy, szumy w uszach, hipotensja tętnicza, kaszel, duszność, ból brzucha, zaparcia, dyspepsja, biegunka, nudności, wymioty, świąd, wysypka, skurcze mięśni i osłabienie; przy stosowaniu indapamidu – hipokaliemia, reakcje nadwrażliwości, głównie dermatologiczne, u osób skłonnych do reakcji alergicznych i astmatycznych oraz wysypki makulopapularne.

Podczas przeprowadzania badań klinicznych oraz po rejestracji leku obserwowano poniższe efekty uboczne, które pod względem częstości występowania zostały sklasyfikowane następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje: katar (bardzo rzadko – perindopril).

Zaburzenia układu endokrynnego: zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (zespół SIADH) (rzadko – perindopril).

Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego: eozynofilia (rzadko* – perindopril); agranulocytoza (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”) (bardzo rzadko – perindopril i indapamid); anemia aplastyczna (bardzo rzadko – indapamid); pancytopenia (bardzo rzadko – perindopril); leukopenia (bardzo rzadko – perindopril i indapamid); neutropenia (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”) (bardzo rzadko – perindopril); anemia hemolityczna (bardzo rzadko – perindopril i indapamid); trombocytopenia (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”) (bardzo rzadko – perindopril i indapamid).

Zaburzenia układu odpornościowego: nadwrażliwość (głównie reakcje dermatologiczne u pacjentów skłonnych do rozwoju reakcji alergicznych i astmatycznych) (często – indapamid).

Zaburzenia przemiany materii i zaburzenia metaboliczne: hipokaliemia (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”) (często – indapamid); hipoglikemia (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”) (rzadko* – perindopril); hiperkaliemia, odwracalna po odstawieniu leku (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”) (rzadko* – perindopril); hiponatremia (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”) (rzadko* – perindopril, rzadko – indapamid); hipochloremia (rzadko – indapamid); hipomagnezemia (rzadko – indapamid); hiperkalcemia (bardzo rzadko – indapamid).

Zaburzenia psychiczne: zaburzenia nastroju (rzadko – perindopril); zaburzenia snu (rzadko – perindopril); depresja (rzadko* – perindopril); dezorientacja (bardzo rzadko – perindopril).

Zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy (często – perindopril); ból głowy (często – perindopril, rzadko – indapamid); parestezje (często – perindopril, rzadko – indapamid); dysgezja (często – perindopril); senność (rzadko* – perindopril); omdlenia (rzadko* – perindopril, częstość nieznana – indapamid); w wyniku nadmiernej hipotensji tętniczej u pacjentów z wysokim ryzykiem możliwe jest wystąpienie udaru mózgu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”) (bardzo rzadko – perindopril); w przypadku niewydolności wątroby możliwe jest wystąpienie encefalopatii wątrobowej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”) (częstość nieznana – indapamid).

Zaburzenia narządu wzroku: zaburzenia widzenia (często – perindopril, częstość nieznana – indapamid); krótkowzroczność (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”) (częstość nieznana – indapamid); nieostre widzenie (częstość nieznana – indapamid), wylew w choroidzie (częstość nieznana – indapamid); ostre glaukoma zamknięciokątowe (częstość nieznana – indapamid).

Zaburzenia narządu słuchu i narządu przedsionkowego: zawroty głowy (często – perindopril, rzadko – indapamid); szumy w uszach (często – perindopril).

Zaburzenia serca: kołatanie serca (rzadko* – perindopril); tachykardia (rzadko* – perindopril); dławica piersiowa (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”) (bardzo rzadko – perindopril); arytmia (w tym bradykardia, tachykardia komorowa, migotanie przedsionków) (bardzo rzadko – perindopril i indapamid); w wyniku nadmiernej hipotensji tętniczej u pacjentów z wysokim ryzykiem możliwe jest wystąpienie zawału mięśnia sercowego (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”) (bardzo rzadko – perindopril); paroksystyczna tachykardia komorowa typu „pilno” (potencjalnie śmiertelna) (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”) (częstość nieznana – indapamid).

Zaburzenia naczyń: hipotensja tętnicza (i objawy związane z hipotensją) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”) (często – perindopril, bardzo rzadko – indapamid); zapalenie naczyń (rzadko* – perindopril); napływy gorąca (rzadko* – perindopril); zespół Raynauda (częstość nieznana – perindopril).

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy śródpiersia: kaszel (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”) (często – perindopril); duszność (często – perindopril); skurcz oskrzeli (rzadko – perindopril); zapalenie płuc eozynofilowe (bardzo rzadko – perindopril).

Zaburzenia przewodu pokarmowego: ból brzucha (często – perindopril); zaparcia (często – perindopril, rzadko – indapamid); biegunka (często – perindopril); dyspepsja (często – perindopril); nudności (często – perindopril, rzadko – indapamid); wymioty (często – perindopril, rzadko – indapamid); suchość w ustach (rzadko – perindopril, rzadko – indapamid); zapalenie trzustki (bardzo rzadko – perindopril i indapamid).

Zaburzenia układu wątrobowo-pęcherzowego: zapalenie wątroby (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”) (bardzo rzadko – perindopril, częstość nieznana – indapamid); zaburzenia funkcji wątroby (bardzo rzadko – indapamid).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: świąd (często – perindopril); wysypka (często – perindopril); wysypka makulopapularna (często – indapamid); pokrzywka (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”) (rzadko – perindopril, bardzo rzadko – indapamid); obrzęk naczynioruchowy (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”) (rzadko – perindopril, bardzo rzadko – indapamid); purpura (rzadko – indapamid); hiperhidroza (rzadko – perindopril); reakcje fotouczulenia (rzadko* – perindopril, częstość nieznana – indapamid); pęcherzyca (rzadko* – perindopril); nasilenie objawów łuszczycy (rzadko* – perindopril); zespół wielopostaciowej rumieniowca (bardzo rzadko – perindopril); toksyczny epidermalny nekroliz (bardzo rzadko – indapamid); zespół Stevensa-Johnsona (bardzo rzadko – indapamid).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: skurcze mięśni (często – perindopril, częstość nieznana – indapamid); możliwe pogorszenie istniejącego ostrzego toczonego rumienia układowego (częstość nieznana – indapamid); artralgia (rzadko* – perindopril); mialgia (rzadko* – perindopril, częstość nieznana – indapamid); osłabienie mięśni (częstość nieznana – indapamid); rabdomioliza (częstość nieznana – indapamid).

Zaburzenia układu moczowego: niewydolność nerek (rzadko – perindopril, bardzo rzadko – indapamid); ostra niewydolność nerek (rzadko – perindopril); anuria/oliguria (rzadko* – perindopril).

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: zaburzenia erekcji (rzadko – perindopril i indapamid).

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: osłabienie (często – perindopril); ból w klatce piersiowej (rzadko* – perindopril); niedobór samopoczucia (rzadko* – perindopril); obrzęki obwodowe (rzadko* – perindopril); gorączka (rzadko* – perindopril); zmęczenie (rzadko – indapamid).

Wyniki badań laboratoryjnych: podwyższenie poziomu mocznika we krwi (rzadko* – perindopril); podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi (rzadko* – perindopril); podwyższenie poziomu bilirubiny we krwi (rzadko – perindopril); podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (rzadko – perindopril, częstość nieznana – indapamid); obniżenie poziomu hemoglobiny i hematokrytu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”) (bardzo rzadko – perindopril); podwyższenie poziomu glukozy we krwi (częstość nieznana – indapamid); podwyższenie poziomu kwasu moczowego we krwi (częstość nieznana – indapamid); wydłużenie odcinka QT w EKG (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”) (częstość nieznana – indapamid).

Urazy, zatrucia i komplikacje związane z procedurami: upadki (rzadko* – perindopril).

* Częstość występowania efektów ubocznych wykrytych na podstawie spontanicznych zgłoszeń została obliczona na podstawie danych z badań klinicznych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać tabletki w szczelnie zamkniętym pojemniku. Nie wymaga szczególnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

14 tabletek w pojemniku; 1 pojemnik w pudełku z tektury.

30 tabletek w pojemniku; 1 lub 3 pojemniki w pudełku z tektury.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Laboratoires Servier Industrie / Les Laboratoires Servier Industrie.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

905 route de Saran, 45520 Gidy, Francja / 905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Producent.

Servier (Ireland) Industries Ltd.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Y14 E284, Irlandia / Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Y14 E284, Ireland.

Wnioskodawca.

Les Laboratoires Servier.

Siedziba wnioskodawcy.

50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, Francja / 50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, France.

W przypadku pytań należy kontaktować się z spółką „Servier Ukraina” pod numerem telefonu (044) 490 3441.