NIMOTOP®

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku Nimotop® (Nimotop®)

SkÅ ad:

substancja czynna: nimodypina;

1 butelka 50 ml zawiera 10 mg nimodypiny;

substancje pomocnicze: alkohol etylowy 96%, makrogol 400, cytrynian sodu, kwas cytrynowy bezwodny, woda do wstrzykiwań.

PostaÄ lekarska. Roztwór do wlewu.

GÅ ówne wÅ asciwoÅ ci fizykochemiczne: przejrzysty, Å wieżożółty roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Selektwne blokery kanaųw wapniowych o szczególnym wpŠywie na naczynia.

Kod ATC C08CA06.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Nimodypina jest antagonistą kanałów wapniowych z grupy 1,4-dihydropirydyn. Ze względu na wysoką lipofilowość substancja dobrze przenika przez barierę krew–mózg. W badaniach przedklinicznych stwierdzono, że nimodypina, wykazując wysoką powinność i selektywność, wiąże się z kanałami wapniowymi Ca2+ typu L i blokuje przenikanie Ca2+ przez błonę komórkową. W stanach patologicznych związanych z zwiększonym napływem jonów Ca2+ do komórek nerwowych, np. w niedokrwieniu mózgu, uważa się, że nimodypina poprawia ich stabilność i właściwości funkcjonalne. U pacjentów z krwotokiem podpajęczynówkowym stosowanie nimodypiny istotnie zmniejsza występowanie niedokrwieniowych uszkodzeń neurologicznych oraz poziom śmiertelności.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Substancja czynna nimodypina jest praktycznie całkowicie wchłaniana po podaniu doustnym. Już po 10–15 minutach od przyjęcia tabletek substancja czynna w niezmienionej postaci oraz wczesne metabolity pierwszego przejścia mogą być wykryte we krwi. U osób starszych po wielokrotnym doustnym stosowaniu leku (30 mg 3 razy dziennie) średnie stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) wynosi 7,3–43,2 ng/ml i osiągane jest po 0,6–1,6 godz. (tmax). U młodszych osób po jednorazowym przyjęciu leku w dawce 30 mg lub 60 mg średnie stężenie maksymalne w osoczu wynosi odpowiednio 16±8 ng/ml i 31±12 ng/ml. Stężenie maksymalne w osoczu i pole pod krzywą stężenia (AUC) wzrasta proporcjonalnie do dawki aż do najwyższej badanej dawki (90 mg). Przy dawkowaniu

0,03 mg/kg/godz. (infuzja ciągła) osiągane jest stężenie równowagowe w osoczu krwi wynoszące 17,6–26,6 ng/ml. Po dożylnej iniekcji bolusowej obserwowano dwufazowy spadek stężenia nimodypiny w osoczu krwi z okresem połowicznego wyeliminowania wynoszącym 5–10 minut oraz około 60 minut.

Obliczony objętość rozprzestrzenienia (Vss, dwuskładnikowy model) przy podaniu dożylnej wynosi 0,9–1,6 l/kg masy ciała. Całkowity (systemowy) klirens wynosi 0,6–

1,9 l/godz./kg.

Wiązanie z białkami i rozprzestrzenienie

Nimodypina wiąże się z białkami osocza krwi w 97–99%. W badaniach przedklinicznych stwierdzono, że nimodypina przenika przez barierę łożyskową. Pomimo braku danych u ludzi, możliwe jest przenikanie leku przez barierę krew–łożysko u kobiet. W badaniach przedklinicznych w mleku karmiących zwierząt stwierdzono znacznie wyższe stężenia nimodypiny i/lub jej metabolitów niż we krwi. W mleku kobiet nimodypina występuje w stężeniach podobnych do stężeń w osoczu krwi.

Po podaniu doustnym i dożylnej nimodypina może być wykryta w płynie mózgowo-rdzeniowym w stężeniu stanowiącym około 0,5% stężenia określonego w osoczu krwi. Odpowiada to w przybliżeniu stężeniu niezwiązanego leku w osoczu krwi.

Metabolizm, wydalanie i ekskrecja

Nimodypina metabolizowana jest przez system cytochromu P4503A4, głównie poprzez dehydrogenację pierścienia dihydropirydyny i utleniające rozszczepienie etru. Utleniające rozszczepienie etru, hydroksylacja grup 2- i 6-metylowych oraz glukuronidacja jako reakcja koniugacji są dalszymi ważnymi etapami metabolizmu leku. Trzy główne metabolity stwierdzone w osoczu krwi nie wykazały lub wykazały jedynie nieznaczną resztkową aktywność terapeutyczną.

Nie stwierdzono indukcyjnej ani hamującej aktywności wobec enzymów wątrobowych. Wydalanie metabolitów u ludzi zachodzi w 50% przez nerki i w 30% drogą żółciową.

Kinetyka wydalania jest liniowa. Okres połowicznego wydalenia nimodypiny wynosi od 1,1 do 1,7 godziny. Okres połowicznego wydalenia końcowego 5–10 godzin nie jest istotny dla ustalenia odstępu między dawkami leku.

Średnia krzywa stężenia nimodypiny w osoczu krwi po przyjęciu doustnym tabletki 30 mg oraz po podaniu dożylnej w postaci infuzji 0,015 mg/kg przez 1 godzinę (n=24, osoby starsze)

Dostępność biologiczna

Dzięki intensywnemu metabolizmowi przy pierwszym przejściu przez wątrobę (pierwsze przejście około 85–95%) absolutna dostępność biologiczna wynosi 5–15%.

Dane badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa

Dane badań przedklinicznych nie wykazały specyficznych ryzyk dla człowieka na podstawie standardowych badań toksyczności dawki pojedynczej i wielokrotnych dawek, genotoksyczności, potencjału kancerogennego oraz wpływu na płodność u mężczyzn i kobiet.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka i leczenie niedokrwieniowych zaburzeń neurologicznych spowodowanych skurczem naczyń mózgowych po krwotoku podpajęczynkowym spowodowanym pęknięciem aneurysmy.

Przeciwwskazania.

Indywidualna nadwrażliwość na nimodypynę lub którykolwiek składnik leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki wpływające na nimodypynę

Fluoksetyna

Jednoczesne stosowanie nimodypyny i antydepresantu fluoksetyny powoduje wzrost stężenia nimodypyny w osoczu o około 50% w stanie równowagi. Stężenie fluoksetyny w osoczu znacząco maleje, natomiast działanie jej aktywnego metabolitu norfluoksetyny nie zmienia się (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Nortryptylina

Jednoczesne stosowanie nimodypyny z nortryptyliną prowadzi do nieznacznego zmniejszenia ekspozycji na nimodypynę w stanie równowagi, stężenie nortryptyliny w osoczu pozostaje bez zmian.

Wpływ nimodypyny na inne leki

Leki przeciwhypertensyjne

Nimodypyna może nasilać działanie hipotensyjne następujących leków przeciwhypertensyjnych przy ich jednoczesnym stosowaniu:

• diuretyków,
• blokerów β,
• inhibitorów ACE (inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę),
• antagonistów A1,
• innych antagonistów wapnia,
• α-adrenoblokatorów,

• inhibitorów fosfodiesterazy-5,

• α-metylodopy.

Jednak jeśli nie można uniknąć takich kombinacji, należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Zidowudyna

Badania przeprowadzone na małpach wykazały, że jednoczesne dożylne podawanie nimodypyny (w formie wstrzyknięcia bolusowego) i leku przeciwwirusowego HIV zidowudyny prowadzi do istotnego wzrostu stężenia zidowudyny w osoczu (AUC) oraz do zmniejszenia objętości rozprowadzenia i klirensu.

Przy jednoczesnym dożylnej podawaniu nimodypyny z β-adrenoblockerami możliwe jest wzajemne nasilenie negatywnego wpływu inotropowego i nawet rozwój niewydolności serca.

Leki potencjalnie nefrotoksyczne

Jednoczesna terapia lekami potencjalnie nefrotoksycznymi (np. aminoglikozydami, cefalosporynami, furosemidem) lub leczenie pacjentów z zaburzoną funkcją nerek może prowadzić do dalszego pogorszenia czynności nerek. Takie leczenie należy prowadzić pod ścisłym nadzorem czynności nerek. Jeśli stwierdzi się pogorszenie czynności nerek, należy rozważyć przerwanie terapii nimodypyną (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki niekompatybilne z alkoholem

Roztwór do wlewu NIMOTOP® zawiera 23,7% objętościowych alkoholu; należy uwzględnić możliwą interakcję z lekami niekompatybilnymi z alkoholem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania

Zaleca się staranne monitorowanie stanu pacjenta w przypadku podwyższonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego lub zwiększonej zawartości wody w tkankach mózgu (ogólnym obrzęku mózgu), choć stosowanie nymodypiny nie wiąże się z podwyższeniem ciśnienia wewnątrzczaszkowego.

Stosowanie nymodypiny wymaga szczególnej ostrożności u pacjentów z hipotensją tętniczą (ciśnienie skurczowe poniżej 100 mm Hg).

U pacjentów z niestabilną chorobą wieńcową lub w ciągu pierwszych 4 tygodni po przebytym ostrym zespole wieńcowym lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek potencjalnego ryzyka (np. zmniejszony przepływ wieńcowy i niedokrwienie mięśnia sercowego) do korzyści wynikających ze stosowania leku (np. poprawa perfuzji mózgu).

W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania leków przeciwhypotensyjnych, Nimotop®, roztwór do wlewu, należy podawać wyłącznie pod warunkiem starannego monitorowania (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesna terapia lekami potencjalnie nefrotoksycznymi (np. aminoglikozydami, cefalosporynami, furosemidem) lub leczenie pacjentów z zaburzoną funkcją nerek może prowadzić do dalszego pogorszenia czynności nerek. Takie leczenie należy prowadzić pod ścisłym kontrolą czynności nerek. W przypadku stwierdzenia pogorszenia czynności nerek należy rozważyć możliwość przerwania terapii nymodypiną (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Substancja czynna leku Nimotop®, roztwór do wlewu, jest nieco wrażliwa na działanie światła, dlatego należy unikać bezpośredniego nasłonecznienia podczas stosowania. Jednakże, jeśli Nimotop®, roztwór do wlewu, jest podawany w warunkach rozproszonego światła dziennego lub oświetlenia sztucznego, przez okres 10 godzin nie są wymagane żadne specjalne środki ochronne. Jeśli nie można uniknąć nasłonecznienia podczas wlewu, należy podjąć odpowiednie środki ostrożności (np. osłonięcie pompy wlewową i układu przewodów nieprzepuszczalną dla światła osłoną; stosowanie zestawów do wlewu o zaciemnionych przewodach).

Ostrzeżenie

Ten lek zawiera 23,7% objętościowych etanolu.

Lek zawiera 1 mmol (23 mg) sodu na 1 butelkę (50 ml roztworu), co odpowiada 1,15% maksymalnej dziennej dawki sodu (2 g) zgodnie z zaleceniami WHO dla dorosłych.

Nimotop®, roztwór do wlewu to klarowny, lekko żółtawy roztwór. Butelki zawierające mętny roztwór lub roztwór o zmienionej barwie należy wycofać. Pozostałe, niewykorzystane ilości leku należy zutylizować.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak odpowiednich kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania leku u kobiet w ciąży. Dlatego, jeśli konieczne jest zastosowanie leku Nimotop® w czasie ciąży, należy dokładnie rozważyć korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem leku w zależności od ciężkości stanu klinicznego.

Karmienie piersią

Stwierdzono, że stężenie nymodypiny i jej metabolitów w mleku matki odpowiada co do rzędu wielkości stężeniu we krwi matki. Dlatego w czasie stosowania leku należy przerwać karmienie piersią.

Plodność

W pojedynczych przypadkach w warunkach zapłodnienia in vitro antagonisty wapnia były kojarzone z odwracalnymi zmianami biochemicznymi w obszarze główki plemników, co może prowadzić do zaburzeń funkcji plemników. Nie wiadomo, na ile te zmiany są istotne przy krótkotrwałym leczeniu.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów może być zaburzona ze względu na możliwość wystąpienia zawrotów głowy. W przypadku stosowania roztworu do wlewu Nimotop® ten czynnik zazwyczaj nie ma znaczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Leczenie za pomocą infuzji rozpoczyna się od wewnątrzżylnego podania leku Nimotop® w dawce 1 mg nymodypiny/(5 ml roztworu do wlewu) na godzinę przez pierwsze 2 godziny (około 15 µg/kg/na godzinę).

W przypadku dobrej tolerancji leku oraz braku wyrażonego obniżenia ciśnienia tętniczego po pierwszych dwóch godzinach dawkowanie należy zwiększyć do 2 mg nymodypiny/(10 ml roztworu do wlewu) na godzinę (około 30 µg/kg/na godzinę).

U pacjentów o masie ciała znacznie niższej niż 70 kg oraz u osób z niestabilnym ciśnieniem tętniczym podawanie leku należy rozpocząć od dawki 0,5 mg/(2,5 ml leku Nimotop®, roztworu do wlewu) na godzinę.

Podanie do cystern mózgowych.

Podczas zabiegu chirurgicznego świeżą mieszaninę nymodypiny (1 ml roztworu do wlewu Nimotop® i 19 ml roztworu Ringera), podgrzaną do temperatury ciała, można podawać wewnątrzciekowo. Przygotowanego roztworu należy użyć natychmiast po jego sporządzeniu.

U pacjentów, u których występują współistniejące niepożądane reakcje, może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.

W przypadku jednoczesnego stosowania leków indukujących lub hamujących układ cytochromu P450 3A4 może być konieczna korekta dawki (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

W przypadku ciężkich zaburzeń funkcji wątroby, szczególnie przy postaci z dojrzałym włóknieniem wątroby, biodostępność nymodypiny może wzrastać wskutek zmniejszenia efektu pierwszego przejścia oraz obniżenia klirensu metabolicznego. Działanie leku oraz reakcje niepożądane, takie jak hipotensja tętnicza, mogą być u tych pacjentów bardziej nasilone.

W takich przypadkach należy rozważyć zmniejszenie dawki lub, w razie potrzeby, przerwanie leczenia.

Sposób i czas stosowania

Pacjentom, u których obciążenie objętościowe jest niepożądane lub przeciwwskazane, lek można podawać przez żyłę centralną za pomocą kaniuli bez dodatkowego wlewu współbieżnego roztworu do infuzji.

Roztwór do wlewu Nimotop® podaje się w formie ciągłej infuzji wewnątrzżylnej przez kaniulę centralną z użyciem pompy wlewniczej. Układy łączy się za pomocą trójdrożnego zaworu. Roztworu do wlewu Nimotop® nie zaleca się podawać do worka lub fiolki z roztworem współbieżnym ani nie należy mieszać z innymi lekami.

Lek można podawać razem z jednym z następujących roztworów: 5% roztworem glukozy, 0,9% roztworem chlorku sodu, roztworem Ringera z mleczanem, roztworem Ringera z mleczanem i magnezem, roztworem dekstranu 40, poli(0-2-hydroksyetylo)skrobi 6%, albuminą osocza krwi 5% lub całkowitą krwią. Ze względu na wyniki badań, manitol można również podawać w okresie do 24 godzin jako współbieżny wlew. Stosunek roztworu Nimotop® do wlewu i roztworu współbieżnego powinien wynosić 1:4.

Stosowanie leku Nimotop®, roztworu do wlewu, może być kontynuowane podczas znieczulenia, zabiegu chirurgicznego oraz angiografii.

Stosowanie profilaktyczne

Terapię wewnątrzżylną nymodypiną należy rozpocząć nie później niż w ciągu 4 dni od krwotoku i kontynuować przez cały okres największego ryzyka wystąpienia wazospazmu, tj. do 10–14 dnia po krwotoku podpajęczynówkowym.

Jeśli w trakcie profilaktycznego stosowania roztworu Nimotop® przeprowadza się leczenie chirurgiczne krwotoku, terapię wewnątrzżylną nymodypiną należy kontynuować co najmniej przez 5 dni po zabiegu operacyjnym.

Po zakończeniu terapii wlewową, przez kolejne 7 dni lub dłużej, zaleca się doustne stosowanie tabletek nymodypiny w dawce 60 mg 6 razy na dobę, zachowując odstępy między dawkami nie krótsze niż 4 godziny.

Stosowanie terapeutyczne.

Jeśli występują już objawy niedokrwienia ośrodkowego układu nerwowego spowodowane wazospazmem po krwotoku podpajęczynówkowym, terapię wlewową należy rozpocząć jak najszybciej i kontynuować przez co najmniej 5 dni, ale nie dłużej niż 14 dni.

Po zakończeniu terapii wlewową, przez kolejne 7 dni zaleca się doustne stosowanie tabletek nymodypiny w dawce 60 mg 6 razy na dobę, zachowując odstępy między dawkami nie krótsze niż 4 godziny.

Jeśli w trakcie terapeutycznego stosowania roztworu Nimotop® przeprowadza się leczenie chirurgiczne krwotoku, terapię wewnątrzżylną nymodypiną należy kontynuować co najmniej przez 5 dni po zabiegu operacyjnym.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Nimotop® u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Ze względu na obecnie niewystarczające doświadczenie w stosowaniu nymodypiny u dzieci, lek Nimotop® nie jest wskazany w leczeniu pacjentów z tej grupy wiekowej.

Przedawkowanie.

Objawy zatrucia: w przypadku ostrego przedawkowania obserwuje się nasilone obniżenie ciśnienia tętniczego, tachykardię lub bradykardię, nudności, a przy doustnym przedawkowaniu – zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego i nudności.

Leczenie zatrucia: w przypadku ostrego przedawkowania zaleca się natychmiastowe odstawienie leku. W razie potrzeby udzielenia pomocy ratunkowej postępuje się zgodnie z objawami. W przypadku doustnego przedawkowania nymodypiny jako terapię ratunkową zaleca się przepłukanie żołądka, a następnie podanie węgla aktywowanego. W przypadku dalszego obniżenia ciśnienia tętniczego podaje się wewnątrzżylnie noradrenaliny lub dopaminy. Ponieważ nie znano specyficznego antydota, w leczeniu innych niepożądanych reakcji kieruje się najbardziej nasilonymi objawami.

Efekty uboczne.

Poniżej przedstawiono listę efektów ubocznych zaobserwowanych podczas badań klinicznych stosowania nymodypiny w przypadku krwotoku podpajęczynówkowego spowodowanego aneurysmą, sklasyfikowanych według częstości zgodnie z kategoriami CIOMS III (badania placebo-kontrolowane: nymodypina N=703; placebo N=692; badania niekontrolowane: nymodypina N=2496 – stan na 31 sierpnia 2005 roku).

W ramach każdej grupy efekty uboczne wymieniono według malejącego stopnia nasilenia. Poniżej wymienione efekty uboczne sklasyfikowano według częstości występowania według następującej skali: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), rzadko (≥1/1000, <1/100), pojedyncze przypadki (od ≥1/10000 do <1/1000), rzadkie (<1/10000), częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego jest ważne. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w odniesieniu do leku. Osoby pracujące w służbie zdrowia powinny zgłaszać wszelkie podejrzane działania niepożądane.

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C, w oryginalnym opakowaniu, w miejscu chronionym przed światłem i niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Nimodypina, substancja czynna roztworu do wlewu Nymotop®, jest absorbowana przez polichlorek winylu, dlatego do podania dożylnego leku Nymotop® należy stosować wyłącznie systemy z rurkami polietylenowymi.

Nie zaleca się wprowadzania roztworu do wlewu Nymotop® do worka lub butelki z roztworem współinfuzyjnym oraz nie należy mieszać go z innymi lekami.

Opakowanie.

50 ml w fiolce; 1 fiolka wraz z połączeniową rurką polietylenową do infuzomatu oraz instrukcją opisu dla rurki, w pudełku tekturowym; 5 pudełek w opakowaniu polietylenowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Bayer AG.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368, Leverkusen, Niemcy.