NEXIUM

INSTRUKCJA dotyczÄ c zastosowania leku NEXIUM (NEXIUM)

SkÅ ad:

substancja czynna: ezomeprazol;

1 tabletka powlekana o powÅ oce filmowej zawiera ezomeprazolu magnezu trihydra t odpowiadajÄ cego 20 mg ezomeprazolu;

substancje pomocnicze: glicerolu monostearan, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropyloceluloza (hipromeloza), stearynian magnezu, kopolimer metakrylowy (typ A), celuloza mikrokrysztaÅ c, parafina syntetyczna, makrogol, polisorbat 80, crospowidon, stearylofumaran sodu, cukier sferyczny, talk, tlenek tytanu (E 171), cytrynian trietylu;

barwniki: tlenek Å elaza czerwonobrunatny (E 172), tlen在玩家中 Å elaza Å óÅ ty (E 172).

PostaÄ lekarska. Tabletki powlekane o powÅ oce filmowej.

GÅ ówne wÅ aÅ ciwoÅ ci fizykochemiczne: Å wietÅ oróÅ owata, owalna, dwuwypukÅ a tabletka powlekana o powÅ oce filmowej z odciskiem 20 mG z jednej strony i z drugiej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna. Å rodki do leczenia wrzodów peptycznych i choroby refluksowej Å oÅ czkowo-pyszczowej. Inhibitory pompy protonowej. Kod ATC A02BC05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Esomeprazol jest S-izomerem omeprazolu, który zmniejsza wydzielanie kwasu w żołądku dzięki specyficznemu, ukierunkowanemu mechanizmowi działania. Jest specyficznym inhibitorem pompy protonowej (IPP) komórek okładzinowych. Izomery R i S omeprazolu wykazują podobną aktywność farmakodynamiczną.

Mechanizm działania

Esomeprazol to słaba zasada, która koncentruje się i przekształca się w formę aktywną w bardzo kwasowym środowisku kanałów sekrecyjnych komórek okładzinowych, gdzie hamuje enzym H⁺K⁺-ATPazę – pompę protonową – oraz tłumi zarówno sekrecję kwasu podstawowego, jak i stymulowaną.

Skutki farmakodynamiczne

Po podaniu doustnym 20 i 40 mg esomeprazolu początek działania leku obserwuje się w ciągu jednej godziny. Po powtarzanym stosowaniu 20 mg esomeprazolu raz na dobę przez pięć dni, w piątym dniu średnie maksymalne wydzielanie kwasu po stymulacji pentagastryną zmniejsza się o 90% w pomiarze wykonanym 6–7 godzin po podaniu ostatniej dawki leku.

Po pięciu dniach stosowania esomeprazolu w dawkach 20 mg i 40 mg doustnie u pacjentów z objawową chorobą refluksową przełyku (GERD) przez okres 24-godzinny, poziom pH wewnątrzżołądkowego powyżej 4 utrzymywał się średnio odpowiednio przez 13 i 17 godzin. Część pacjentów, u których po podaniu esomeprazolu w dawce 20 mg pH żołądka utrzymywało się na poziomie powyżej 4 przez 8, 12 i 16 godzin, wynosiła odpowiednio 76%, 54% i 24%. Odpowiednie wartości przy stosowaniu esomeprazolu w dawce 40 mg wynosiły 97%, 92% i 56%.

Za pomocą AUC jako pośredniego parametru stężenia leku w osoczu krwi wykazano zależność między hamowaniem sekrecji kwasu a zawartością esomeprazolu w osoczu.

Po stosowaniu esomeprazolu w dawce 40 mg około 78% pacjentów z zapaleniem przełyku spowodowanym refluksami wyzdrowiało po czterech tygodniach, a 93% – po ośmiu tygodniach leczenia.

Po jednym tygodniu stosowania esomeprazolu w dawce 20 mg dwa razy na dobę w połączeniu z odpowiednimi antybiotykami, u około 90% pacjentów obserwuje się skuteczną eradykację H. pylori.

Po terapii eradykacyjnej przez jeden tydzień nie ma potrzeby dalszego stosowania monoterapii lekami antysekrecyjnymi w celu skutecznego leczenia owrzodzeń i usuwania objawów u pacjentów z niepowikłanymi owrzodzeniami dwunastnicy.

W randomizowanym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym pacjentów z potwierdzonym endoskopowo krwawieniem z wrzodu żołądkowego lub dwunastnicy klasy Ia, Ib, IIa lub IIb (9%, 43%, 38% i 10% odpowiednio) według Forresta, pacjentów przydzielono do grupy stosującej lek Nexium, roztwór do wlewu (n = 375), lub placebo (n = 389). Po endoskopowym zatrzymaniu krwawienia pacjentom podawano esomeprazol w dawce 80 mg w postaci wlewania dożylnego trwającego 30 minut, a następnie długotrwałe wlewanie z szybkością 8 mg/godz. lub placebo przez 72 godziny. Po wstępnym okresie 72-godzinnym wszystkich pacjentów przeniesiono na otwarte doustne stosowanie leku Nexium w dawce 40 mg przez 27 dni w celu hamowania sekrecji kwasu. Częstość nawrotu krwawienia w ciągu 3 dni wyniosła 5,9% w grupie stosującej Nexium i 10,3% w grupie stosującej placebo. Po 30 dniach od terapii częstość nawrotów krwawienia w grupie stosującej Nexium i placebo wynosiła odpowiednio 7,7% i 13,6%.

W okresie leczenia lekami antysekrecyjnymi poziomy gastryny w surowicy krwi wzrastają w odpowiedzi na zmniejszenie sekrecji kwasu. Poziom chromograniny A (CgA) również wzrasta w wyniku zmniejszenia kwasowości soku żołądkowego. Ze względu na podwyższenie poziomu CgA możliwe jest wpływanie na wyniki badań laboratoryjnych wykrywających nowotwory neuroendokrynne. Zgodnie z opublikowanymi danymi, co najmniej 5–14 dni przed oznaczeniem poziomu CgA należy przerwać stosowanie inhibitorów pompy protonowej. Pozwoli to, aby poziom CgA, który może być fałszywie podwyższony po leczeniu inhibitorami pompy protonowej (IPP), powrócił do zakresu wartości normalnych.

Podczas długotrwałej terapii esomeprazolem zarówno u dzieci, jak i u dorosłych obserwowano zwiększenie liczby komórek enterochromafinopodobnych (enterochromaffin-like cells (ECL)), co mogło być spowodowane podwyższeniem stężenia gastryny w surowicy. Uważa się, że te wyniki są klinicznie nieistotne.

W trakcie długotrwałego leczenia lekami antysekrecyjnymi obserwowano pewne zwiększenie częstości powstawania kyst gruczołowych żołądka. Takie zmiany są fizjologicznym następstwem wyraźnego hamowania sekrecji soku żołądkowego; są one dobroczynne i ustępują po zakończeniu leczenia.

Obniżenie kwasowości soku żołądkowego z dowolnych przyczyn, w tym w wyniku stosowania inhibitorów pompy protonowej, prowadzi do zwiększenia liczby bakterii w żołądku, które zazwyczaj występują w przewodzie pokarmowym. Leczenie inhibitorami pompy protonowej może nieco zwiększać ryzyko infekcji przewodu pokarmowego wywołanych np. Salmonella i Campylobacter, a u hospitalizowanych pacjentów, możliwe, również Clostridium difficile.

Skuteczność kliniczna

W dwóch badaniach z rytonidyną jako aktywnym porównawczym wykazano lepszą skuteczność leku Nexium w leczeniu wrzodów żołądka u pacjentów stosujących niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2).

W dwóch badaniach z placebo jako porównawczym wykazano lepszą skuteczność leku Nexium w zapobieganiu wrzodom żołądka i dwunastnicy u pacjentów (w wieku > 60 lat i/lub z już istniejącym wrzodem), którzy stosowali NSAID, w tym selektywne inhibitory COX-2.

Dzieci

W badaniu przeprowadzonym wśród dzieci z GERD (w wieku od < 1 do 17 lat), które otrzymywały długotrwałe leczenie inhibitorami pompy protonowej (IPP), u 61% dzieci zaobserwowano hiperplazję komórek ECL niewielkiego stopnia, kliniczna istotność której była nieznana; nie odnotowano rozwoju zapalenia atroficznego lub guzów karcynoidowych.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Esomeprazol jest niestabilny w środowisku kwasowym, dlatego do stosowania doustnego stosuje się granulki z powłoką opóźniającą uwalnianie. W warunkach in vivo tylko niewielka część esomeprazolu przekształca się w izomer R. Lek szybko wchłania się: maksymalne stężenie w osoczu krwi osiąga się po 1–2 godzinach po podaniu. Bezpośrednia biodostępność esomeprazolu po jednorazowym podaniu dawki 40 mg wynosi 64% i wzrasta do 89% przy codziennym przyjmowaniu raz na dobę. Dla dawki 20 mg esomeprazolu te wartości wynoszą odpowiednio 50% i 68%.

Spożycie pokarmu opóźnia i zmniejsza wchłanianie esomeprazolu, jednak nie wpływa istotnie na działanie esomeprazolu na kwasowość wewnątrzżołądkową.

Rozkład

Objętość rozkładu w stanie równowagi u zdrowych ochotników wynosi około 0,22 l/kg masy ciała. Esomeprazol wiąże się z białkami osocza krwi w 97%.

Biotransformacja

Esomeprazol ulega całkowitej biotransformacji za pomocą układu cytochromu P450 (CYP). Główna część metabolizmu esomeprazolu zależy od polimorficznej izoformy CYP2C19, która odpowiada za powstawanie metabolitów hydroksy- i desmetylowych esomeprazolu. Metabolizm pozostałej części zapewnia inna specyficzna izoforma, CYP3A4, która odpowiada za powstawanie esomeprazolu sulfonu, głównego metabolitu obecnego w osoczu krwi.

Wydalanie

Parametry podane poniżej odzwierciedlają głównie charakter farmakokinetyki u pacjentów z aktywnym enzymem CYP2C19, u których metabolizm zachodzi szybko.

Ogólny klirens osocza wynosi około 17 l/godz. po jednorazowym podaniu leku i około 9 l/godz. po wielokrotnym podawaniu. Okres półtrwania w osoczu krwi wynosi około 1,3 godziny przy regularnym przyjmowaniu leku raz na dobę. Esomeprazol jest całkowicie usuwany z osocza krwi między dawkami, a nie obserwuje się tendencji do jego gromadzenia się w organizmie przy stosowaniu raz na dobę.

Główne metabolity esomeprazolu nie wpływają na sekrecję kwasu soku żołądkowego. Po doustnym podaniu esomeprazolu do 80% dawki wydala się w postaci metabolitów z moczem, reszta wydala się z kałem. W moczach wykrywa się mniej niż 1% niezmienionego esomeprazolu.

Liniowość/nieliniowość

Farmakokinetykę esomeprazolu badano przy stosowaniu leku w dawkach do 40 mg dwa razy na dobę. Pole powierzchni pod krzywą stężenia leku w osoczu krwi w funkcji czasu zwiększa się po powtarzanym podawaniu esomeprazolu. Zwiększenie to jest zależne od dawki i prowadzi do nieliniowego wzrostu stosunku „dawka – AUC” po powtarzanym stosowaniu leku. Ta zależność od czasu i dawki wynika ze zmniejszenia metabolizmu przy pierwszym przejściu i klirensu systemowego, co może być związane z hamowaniem enzymu CYP2C19 przez esomeprazol i/lub jego metabolit sulfonowy.

Osobne grupy pacjentów

Powolni metabolizatorzy

Około 2,9 ± 1,5% populacji nie posiada funkcjonalnego enzymu CYP2C19 i określa się ich jako powolnych metabolizatorów. U takich osób metabolizm esomeprazolu prawdopodobnie jest katalizowany głównie przez CYP3A4. Po wielokrotnym podawaniu esomeprazolu w dawce 40 mg raz na dobę średnie pole powierzchni pod krzywą „stężenie w osoczu krwi – czas” było o około 100% wyższe u powolnych metabolizatorów niż u osób z funkcjonalnym enzymem CYP2C19 (szybkich metabolizatorów). Średnie maksymalne stężenie w osoczu krwi było podwyższone o około 60%. Dane te nie wymagają zmian w dawkowaniu esomeprazolu.

Płeć

Po jednorazowym podaniu esomeprazolu w dawce 40 mg średnie pole powierzchni pod krzywą „stężenie w osoczu krwi – czas” u kobiet jest o około 30% wyższe niż u mężczyzn. Nie obserwuje się różnicy zależnej od płci przy powtarzanym stosowaniu leku raz na dobę. Dane te nie wpływają na dawkowanie esomeprazolu.

Zaburzenia funkcji wątroby

Metabolizm esomeprazolu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby może być zaburzony. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby szybkość metabolizmu zmniejsza się, w wyniku czego pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia esomeprazolu w osoczu krwi od czasu wzrasta dwukrotnie. Dlatego maksymalna dawka leku dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie powinna przekraczać 20 mg. Esomeprazol ani jego główne metabolity nie wykazują tendencji do gromadzenia się przy stosowaniu raz na dobę.

Zaburzenia funkcji nerek

Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów ze zmniejszoną funkcją nerek. Ponieważ nerki odpowiadają za wydalanie metabolitów esomeprazolu, ale nie za wydalanie głównej substancji, nie oczekuje się zmian metabolizmu esomeprazolu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Pacjenci starsi

Metabolizm esomeprazolu zmienia się nieznacznie u pacjentów starszych (71–80 lat).

Dzieci w wieku 12–18 lat

Po powtarzanym stosowaniu esomeprazolu w dawkach 20 mg i 40 mg całkowite narażenie (AUC) i czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w osoczu krwi (t_max) u dzieci w wieku 12–18 lat były podobne do wartości AUC i t_max u dorosłych przy stosowaniu obu dawek esomeprazolu.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Nexium, tabletki powlekane, wskazane są u dorosłych pacjentów w następujących stanach:

Choroba refluksowa przełyku (GERD):

• leczenie erozyjnego zapalenia przełyku spowodowanego refluksowym;
• długotrwałe leczenie pacjentów z wyleczonym zapaleniem przełyku w celu zapobiegania nawrotom;
• leczenie objawowe choroby refluksowej przełyku (GERD).

W połączeniu z odpowiednimi lekami przeciwbakteryjnymi w celu eliminacji Helicobacter pylori oraz:

• leczenie wrzodu dwunastnicy spowodowanego Helicobacter pylori oraz
• zapobieganie nawrotom wrzodów trawiennych u pacjentów z wrzodami spowodowanymi Helicobacter pylori.

Pacjenci wymagający długotrwałego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID):

• gojenie wrzodów żołądka spowodowanych stosowaniem NSAID;
• zapobieganie powstawaniu wrzodów żołądka i dwunastnicy spowodowanych stosowaniem NSAID u pacjentów należących do grupy ryzyka.

Leczenie zespołu Zollingera-Ellisona.

Nexium, tabletki powlekane, wskazane są u dzieci w wieku od 12 lat w następujących stanach:

Choroba refluksowa przełyku (GERD):

• leczenie erozyjnego zapalenia przełyku spowodowanego refluksowym;
• długotrwałe leczenie pacjentów z wyleczonym zapaleniem przełyku w celu zapobiegania nawrotom;
• leczenie objawowe choroby refluksowej przełyku (GERD).

W połączeniu z antybiotykami w leczeniu wrzodu dwunastnicy spowodowanego Helicobacter pylori.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną, pochodne benzimidazolu lub którykolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”.

Ezomeprazol nie powinien być stosowany jednocześnie z nelfinawirem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Wpływ ezomeprazolu na farmakokinetykę innych leków

Inhibitory proteazy

Obserwowano interakcje omeprazolu z niektórymi inhibitorami proteazy. Kliniczne znaczenie oraz mechanizmy takich interakcji nie są zawsze znane. Podwyższone wartości pH soku żołądkowego w czasie leczenia omeprazolem mogą zmieniać wchłanianie inhibitorów proteazy. Inne możliwe mechanizmy interakcji obejmują hamowanie aktywności CYP2C19.

Zgłaszano obniżenie stężenia atazanawiru i nelfinawiru w surowicy krwi podczas współpodawania z omeprazolem, dlatego ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Podczas jednoczesnego stosowania omeprazolu (40 mg raz dziennie) z atazanawirem 300 mg/rytonawirem 100 mg u zdrowych ochotników ekspozycja na atazanawir znacząco obniżyła się (wartości AUC, Cmax i Cmin zmniejszyły się o około 75%). Zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg nie kompensowało wpływu omeprazolu na ekspozycję na atazanawir. Podczas jednoczesnego stosowania omeprazolu (20 mg dziennie) z atazanawirem 400 mg/rytonawirem 100 mg u zdrowych ochotników obserwowano obniżenie ekspozycji na atazanawir o około 30% w porównaniu z ekspozycją obserwowaną przy codziennym stosowaniu 300 mg atazanawiru/100 mg rytonawiru bez omeprazolu w dawce 20 mg dziennie. Jednoczesne stosowanie omeprazolu (40 mg dziennie) prowadziło do zmniejszenia średnich wartości AUC, Cmax i Cmin nelfinawiru o 36–39%, a średnie wartości AUC, Cmax i Cmin farmakologicznie aktywnego metabolitu M8 obniżyły się o 75–92%. Ze względu na podobieństwo efektów farmakodynamicznych oraz właściwości farmakokinetycznych omeprazolu i ezomeprazolu nie zaleca się stosowania ezomeprazolu jednocześnie z atazanawirem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); jednoczesne stosowanie ezomeprazolu z nelfinawirem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Podczas jednoczesnej terapii omeprazolem (40 mg dziennie) i saquinawirem (w połączeniu z rytonawirem) zgłaszano wzrost stężenia saquinawiru w surowicy krwi (80–100%). Leczenie omeprazolem w dawce 20 mg dziennie nie wpływało na ekspozycję darunawiru (w połączeniu z rytonawirem) i amprenewiru (w połączeniu z rytonawirem). Leczenie ezomeprazolem w dawce 20 mg dziennie nie wpływało na ekspozycję amprenewiru (w połączeniu z rytonawirem i bez niego). Leczenie omeprazolem w dawce 40 mg dziennie nie wpływało na ekspozycję lopinawiru (w połączeniu z rytonawirem).

Metotreksat

U niektórych pacjentów obserwowano podwyższenie stężenia metotreksatu podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami pompy protonowej. Przy przepisywaniu metotreksatu w wysokich dawkach należy rozważyć możliwość tymczasowego odstawienia ezomeprazolu.

Takrolimus

Podczas jednoczesnego stosowania ezomeprazolu zgłaszano wzrost stężenia takrolimusu w surowicy krwi. Należy prowadzić wzmocnioną kontrolę stężenia takrolimusu oraz funkcji nerek (klirens kreatyniny); w razie potrzeby należy dostosować dawkowanie takrolimusu.

Leki, których wchłanianie zależy od pH

Obniżenie kwasowości soku żołądkowego podczas leczenia ezomeprazolem i innymi lekami z grupy inhibitorek pompy protonowej (IPP) może zmniejszać lub zwiększać absorpcję leków, których wchłanianie zależy od pH treści żołądka. Tak jak w przypadku innych leków zmniejszających kwasowość w żołądku, wchłanianie takich leków jak ketokonazol, itrakonazol oraz erlotynib może się zmniejszać, podczas gdy wchłanianie takich leków jak dicygoxyna może wzrastać podczas leczenia ezomeprazolem. Jednoczesne stosowanie omeprazolu (20 mg dziennie) i dicygoxyny u zdrowych ochotników zwiększało biodostępność dicygoxyny o 10% (u dwóch z dziesięciu badanych osób – do 30%). Rzadko odnotowano przypadki toksyczności wywołanej przez dicygoxynę. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu wysokich dawek ezomeprazolu u pacjentów w podeszłym wieku. Należy wzmocnić kliniczne monitorowanie leczenia dicygoxyną.

Leki metabolizowane przez CYP2C19

Ezomeprazol jest inhibitorem CYP2C19, głównego enzymu metabolizującego ezomeprazol. W związku z tym, przy łączeniu ezomeprazolu z lekami metabolizowanymi przez CYP2C19, takimi jak diazepan, cytalopram, imipramina, klozapina, fenytoina itp., stężenia tych leków w osoczu mogą wzrosnąć i może pojawić się potrzeba zmniejszenia ich dawki. Należy to szczególnie brać pod uwagę, gdy ezomeprazol jest stosowany według zasady „na żądanie”.

Diazepan

Jednoczesne stosowanie ezomeprazolu w dawce 30 mg prowadziło do obniżenia klirensu diazepanu, substratu CYP2C19, o 45%.

Fenytoina

Podczas jednoczesnego stosowania ezomeprazolu w dawce 40 mg u pacjentów z padaczką obserwowano wzrost minimalnego stężenia fenytoiny w osoczu krwi o 13%. Zaleca się kontrolowanie stężenia fenytoiny w osoczu krwi na początku terapii ezomeprazolem lub w przypadku jej odstawienia.

Worykonazol

Stosowanie omeprazolu (40 mg raz dziennie) zwiększało Cmax i AUCτ worykonazolu (substratu CYP2C19) odpowiednio o 15% i 41%.

Cylostazol

Omeprazol, jak również ezomeprazol, działają jako inhibitory CYP2C19. W przebiegu badania krzyżowego stosowania omeprazolu w dawce 40 mg u zdrowych ochotników zauważono wzrost Cmax i AUC cylostazolu odpowiednio o 18% i 26%, a jednego z jego aktywnych metabolitów – odpowiednio o 29% i 69%.

Cizapryd

U zdrowych ochotników podczas jednoczesnego stosowania z ezomeprazolem (40 mg) pole pod krzywą stężenia cizaprydu w osoczu krwi w funkcji czasu (AUC) wzrosło o 32%, a okres półwytrącania (t½) wzrósł o 31%, ale nie zaobserwowano istotnego wzrostu maksymalnego stężenia cizaprydu w osoczu krwi. Nie zaobserwowano również istotnego wydłużenia interwału QTc, które obserwowano podczas monoterapii cizaprydem (patrz również sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Warfaryna

W badaniu klinicznym wykazano, że jednoczesne stosowanie ezomeprazolu w dawce 40 mg u pacjentów leczonych warfaryną nie wpływało istotnie na czas krzepnięcia. Jednak w okresie po rejestracji zgłoszono kilka pojedynczych przypadków klinicznie istotnego wzrostu wskaźnika międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Zaleca się monitorowanie na początku i po zakończeniu jednoczesnego stosowania ezomeprazolu u pacjentów leczonych warfaryną lub innymi pochodnymi kumaryny.

Klopidogrel

Wyniki badań farmakokinetycznych (FK) i farmakodynamicznych (FD) dotyczących interakcji między klopidogrelem (dawka załadunkowa 300 mg/dawka utrzymująca 75 mg dziennie) i ezomeprazolem (dawkowanie doustne 40 mg dziennie) przeprowadzonych u zdrowych ochotników wykazały średnie zmniejszenie ekspozycji na aktywny metabolit klopidogrelu o 40% i średnie zmniejszenie maksymalnego wskaźnika hamowania [wywołanej adenozynodifosforanem (ADP)] agregacji płytek krwi o 14%.

W trakcie badania przeprowadzonego u zdrowych ochotników, w którym klopidogrel był stosowany razem z ezomeprazolem i kwasem acetylosalicylowym (ASA) w stałej kombinacji dawek (20 mg + 81 mg odpowiednio) w porównaniu z monoterapią klopidogrelem, zaobserwowano zmniejszenie ekspozycji na aktywny metabolit klopidogrelu o prawie 40%. Jednak maksymalne poziomy hamowania (wywołanej ADP) agregacji płytek krwi u tych osób były takie same w grupie stosującej klopidogrel jako monoterapię i w grupie stosującej klopidogrel razem z ezomeprazolem i ASA.

W badaniach obserwacyjnych i klinicznych uzyskano sprzeczne dane dotyczące klinicznych aspektów interakcji FK/FD ezomeprazolu w odniesieniu do dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Jako środek zapobiegawczy należy unikać jednoczesnego stosowania ezomeprazolu i klopidogrelu.

Leki badane bez klinicznie istotnej interakcji

Amoksycylina i chinidyna

Stwierdzono, że ezomeprazol nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę amoksycyliny ani chinidyny.

Naproxen lub rofekoksib

W krótkotrwałych badaniach jednoczesnego stosowania ezomeprazolu z naproxenem lub rofekoksybem nie zaobserwowano żadnej interakcji farmakokinetycznej.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę ezomeprazolu

Leki hamujące aktywność CYP2C19 i/lub CYP3A4

Ezomeprazol jest metabolizowany przez enzymy CYP2C19 i CYP3A4. Jednoczesne stosowanie ezomeprazolu i inhibitora CYP3A4 – klaritromycyny (500 mg dwa razy dziennie) – prowadzi do podwojenia ekspozycji (AUC) ezomeprazolu. Jednoczesne stosowanie ezomeprazolu i inhibitora CYP2C19 i CYP3A4 może prowadzić do więcej niż dwukrotnego wzrostu ekspozycji na ezomeprazol. Inhibitor CYP2C19 i CYP3A4 – worykonazol – powodował wzrost AUCτ omeprazolu o 280%. Zwykle nie jest konieczna korekta dawki ezomeprazolu w żadnej z tych sytuacji. Należy jednak rozważyć korektę dawki u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby oraz w przypadku, gdy wskazane jest długotrwałe leczenie.

Leki indukujące aktywność CYP2C19 i/lub CYP3A4

Leki indukujące aktywność CYP2C19 lub CYP3A4 (takie jak ryfampicyna i ziele świętojańskie) mogą prowadzić do obniżenia stężenia ezomeprazolu w surowicy krwi poprzez przyspieszenie tempa jego metabolizmu.

Dzieci

Badania interakcji lekowych przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

W przypadku wystąpienia jakichkolwiek niepokojących objawów (np. znaczącej, nieuzasadnionej utraty masy ciała, napadowego wymiotowania, dysfagii, wymiotów z domieszką krwi lub melena), a także w przypadku obecności wrzodu żołądka lub podejrzenia na jego podstawie należy wykluczyć obecność nowotworu złośliwego, ponieważ leczenie lekiem Nexium może prowadzić do stłumienia objawów i opóźnienia postawienia diagnozy.

Długoterminowe stosowanie leku

Pacjenci przyjmujący lek przez dłuższy okres (szczególnie ci, którzy leczą się ponad rok) powinni być regularnie kontrolowani przez lekarza.

Leczenie objawowe (na żądanie)

Pacjentom przyjmującym Nexium na żądanie należy wskazać konieczność kontaktu z lekarzem w przypadku zmiany charakteru objawów.

Eradykacja Helicobacter pylori

Przy przepisywaniu ezomeprazolu w celu eradykacji Helicobacter pylori należy uwzględnić możliwość interakcji lekowych pomiędzy wszystkimi składnikami terapii trójlekowej. Klarytromycyna jest silnym inhibitorem CYP3A4, dlatego przy przepisywaniu terapii trójlekowej pacjentom przyjmującym inne leki metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyzapryd) należy uwzględnić możliwe przeciwwskazania i interakcje klarytromycyny z tymi lekami.

Zakażenia przewodu pokarmowego

Stosowanie inhibitorów pompy protonowej może nieco zwiększyć ryzyko rozwoju zakażeń przewodu pokarmowego, takich jak Salmonella i Campylobacter (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Wchłanianie witaminy B12

Ezomeprazol, podobnie jak wszystkie leki hamujące wydzielanie kwasu w żołądku, może zmniejszać wchłanianie witaminy B12 (cyjanokobalaminy) w wyniku rozwoju hipochlorhydrii lub achlorhydrii. Należy to uwzględnić w przypadku długotrwałego leczenia pacjentów z obniżonymi zapasami witaminy B12 w organizmie lub pacjentów z czynnikami ryzyka obniżonego wchłaniania witaminy B12.

Hipomagnezemia

O hipomagnezemii ciężkiego stopnia donoszono u pacjentów leczonych inhibitorami pompy protonowej (IPP), takimi jak ezomeprazol, przez co najmniej trzy miesiące, a w większości przypadków – przez rok. Mogą występować poważne objawy hipomagnezemii, takie jak zmęczenie, tetania, delirium, drgawki, zawroty głowy i arytmia komorowa, jednak objawy te mogą się rozwijać niepostrzeżenie i mogą zostać przeoczone. W większości przypadków stan pacjentów z hipomagnezemią poprawiał się po podaniu zastępczym magnezu i odstawieniu leku IPP.

U pacjentów, u których przewiduje się długotrwałe leczenie, oraz u pacjentów przyjmujących IPP w połączeniu z doustnym digoksyną lub lekami, które mogą powodować hipomagnezemię (np. z diuretykami), pracownicy medyczni powinni rozważyć oznaczenie stężenia magnezu przed rozpoczęciem leczenia IPP oraz okresowo w trakcie terapii.

Ryzyko złamania

Inhibitory pompy protonowej, szczególnie przy stosowaniu w wysokich dawkach i przez dłuższy czas (> 1 roku), mogą w pewnym stopniu zwiększać ryzyko złamania kości udowej, nadgarstka i kręgosłupa, głównie u pacjentów starszych lub przy obecności innych czynników ryzyka. Dane z badań obserwacyjnych wskazują, że inhibitory pompy protonowej mogą zwiększać ogólne ryzyko złamania o 10–40%. Niektóre przypadki zwiększonej liczby złamań mogą być związane z innymi czynnikami ryzyka. Pacjenci z ryzykiem osteoporozy powinni otrzymywać leczenie zgodnie z obowiązującymi zaleceniami klinicznymi oraz adekwatną ilość witaminy D i wapnia.

Podostre układowe toczenie (PUC)

Przy stosowaniu inhibitorów pompy protonowej przypadki PUC były bardzo rzadkie. W przypadku pojawienia się zmian, szczególnie na odkrytych działkach skóry narażonych na działanie słońca, i jeśli towarzyszą im bóle stawów, pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem, a pracownik medyczny powinien rozważyć możliwość odstawienia leku Nexium. Rozwój PUC po leczeniu jednym z inhibitorów pompy protonowej może zwiększyć ryzyko wystąpienia PUC przy stosowaniu innych inhibitorów pompy protonowej.

Kombinacja z innymi lekami

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ezomeprazolu z atazanawirem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jeśli nie można uniknąć połączenia atazanawiru z inhibitorem pompy protonowej, zaleca się dokładne monitorowanie stanu klinicznego pacjentów oraz zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg z 100 mg rytonawiru; dawkę ezomeprazolu nie należy przekraczać 20 mg.

Ezomeprazol jest inhibitorem CYP2C19. Dlatego na początku lub podczas kończenia leczenia ezomeprazolem należy uwzględnić możliwość interakcji ezomeprazolu z lekami, których metabolizm odbywa się za pośrednictwem CYP2C19. Obserwowano interakcję między klopidogrelem a ezomeprazolem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Kliniczne znaczenie tej interakcji pozostaje niepewne. Jako środek ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania ezomeprazolu i klopidogrelu.

Przepisując ezomeprazol w trybie „na żądanie”, należy uwzględnić możliwe konsekwencje interakcji leku Nexium z innymi lekami ze względu na wahania stężenia ezomeprazolu w osoczu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ciężkie reakcje skórne (SCARs)

Po leczeniu ezomeprazolem donoszono o bardzo rzadkich przypadkach ciężkich skórnych reakcji niepożądanych (SCARs), w tym o erytemie wielopostaciowym (EM), zespole Stevensa-Johnsona (SJS), toksycznym epidermalnym nekrolioze (TEN) oraz reakcji lekowej z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu.

Pacjentów należy poinformować o możliwych objawach i objawach ciężkich skórnych reakcji niepożądanych EM/SJS/TEN/DRESS i należy zalecić natychmiastowy kontakt z lekarzem w przypadku pojawienia się jakichkolwiek charakterystycznych objawów.

W przypadku pojawienia się objawów ciężkich reakcji skórnych należy natychmiast odstawić ezomeprazol i zapewnić dalszą pomoc medyczną/ścisłą kontrolę stanu pacjenta.

Nie należy ponownie przepisywać leku pacjentom z EM/SJS/TEN/DRESS.

Cukroza

Ten lek zawiera cukrozę.

1 tabletka powlekana zawiera 28 mg cukrozy.

Pacjenci z rzadką, dziedziczną nietolerancją fruktozy, z zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomalatazy nie powinni przyjmować tego leku.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Ze względu na zwiększenie stężenia chromograniny A (CgA) możliwy jest wpływ na wyniki badań laboratoryjnych wykrywających nowotwory neuroendokrynne. Aby uniknąć tego wpływu, leczenie ezomeprazolem należy odstawić co najmniej 5 dni przed oznaczeniem stężenia CgA (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Jeśli po pierwszym oznaczeniu stężenie CgA i gastryny nie powróciło do zakresu odniesienia, badanie należy powtórzyć po 14 dniach od zakończenia leczenia inhibitorem pompy protonowej.

Zawartość sodu

Jedna tabletka tego leku zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), co oznacza, że można ją uznać za lek pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Obecnie brakuje wystarczającej liczby danych klinicznych dotyczących stosowania leku Nexium w okresie ciąży. Dane z badań epidemiologicznych stosowania racemicznej mieszaniny omeprazolu w okresie ciąży wskazują na brak ryzyka wad wrodzonych i toksycznego wpływu leku na płód. W badaniach ezomeprazolu na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozwój embrionalny/fetalny. W badaniach racemicznej mieszaniny na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, porodu i rozwój postnatalny. Lek należy przepisywać kobietom w ciąży z ostrożnością.

Umiarkowana liczba danych dotyczących kobiet w ciąży (od 300 do 1000 przypadków ciąży) wskazuje na brak ryzyka wad wrodzonych lub toksycznego wpływu ezomeprazolu na rozwój płodu/zdrowie noworodka.

Wyniki badań na zwierzętach wskazują na brak bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu leku na funkcję rozrodczą ze względu na jego działanie toksyczne.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy ezomeprazol przenika do mleka matki. Brakuje informacji o skutkach wpływu ezomeprazolu na noworodków/dzieci karmiące. Ezomeprazolu nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

Płodność

Wyniki badań racemicznej mieszaniny omeprazolu na zwierzętach wskazują na brak wpływu omeprazolu na płodność przy doustnym stosowaniu leku.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Ezomeprazol wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Donoszono o takich reakcjach niepożądanych, jak zawroty głowy (rzadko) i nieostrość widzenia (rzadko) (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Jeśli występują takie zaburzenia, pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Dorośli

Choroba refluksowa przełyku (GERD)

• Leczenie erozyjnego przełyku refluksowego

40 mg jednorazowo na dobę przez 4 tygodnie.

Pacjentom z nieuleczonym przełykiem lub trwającymi objawami zaleca się dodatkowe stosowanie leku przez kolejne 4 tygodnie.

• Długotrwałe leczenie pacjentów z wyleczonym przełykiem w celu zapobiegania nawrotom:

20 mg jednorazowo na dobę.

• Leczenie objawowe choroby refluksowej przełyku (GERD)

Dawka dla pacjentów bez przełyku wynosi 20 mg jednorazowo na dobę.

Jeśli po 4 tygodniach leczenia nie uda się osiągnąć kontroli objawów, pacjent powinien przejść dodatkowe badania. Po ustąpieniu objawów do ich dalszej kontroli może wystarczyć stosowanie 20 mg jednorazowo na dobę. W razie potrzeby można przejść na tryb stosowania „na żądanie”, tj. przyjmować lek w dawce 20 mg jednorazowo na dobę. Nie zaleca się stosowania leku „na żądanie” do dalszej kontroli objawów u pacjentów z ryzykiem rozwoju wrzodów żołądka i dwunastnicy przyjmujących LNPZ.

W połączeniu z odpowiednimi lekami przeciwbakteryjnymi w celu eradykacji Helicobacter pylori oraz

• leczenia wrzodu dwunastnicy spowodowanego Helicobacter pylori, oraz
• zapobiegania nawrotom wrzodów peptycznych u pacjentów z wrzodami spowodowanymi Helicobacter pylori:

20 mg Nexium w połączeniu z 1 g amoksycyliny i 500 mg klarotromycyny; te leki stosuje się dwa razy na dobę przez 7 dni.

Pacjenci wymagający długotrwałego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ)

• Leczenie wrzodów żołądka spowodowanych stosowaniem NLPZ:

zwykła dawka to 20 mg jednorazowo na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 4–8 tygodni.

• Profilaktyka wrzodów żołądka i dwunastnicy spowodowanych stosowaniem NLPZ u pacjentów z grupy ryzyka:

20 mg jednorazowo na dobę.

Leczenie zespołu Zollingera–Ellisona

Zalecana początkowa dawka leku Nexium to 40 mg dwa razy na dobę. Następnie dawkę należy dostosować indywidualnie; leczenie trwa tak długo, jak tego wymagają wskazania kliniczne. Na podstawie dostępnych danych klinicznych u większości pacjentów kontrolę stanu można osiągnąć przy dawkach od 80 do 160 mg ezomeprazolu na dobę. Jeśli dawki przekraczają 80 mg na dobę, dawkę należy podzielić i stosować dwa razy na dobę.

Osobliwe grupy pacjentów

Zaburzenia funkcji nerek

Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki. Z uwagi na ograniczone doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim i umiarkowanym nasileniu nie jest wymagana korekta dawki. Maksymalna dawka leku Nexium u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie powinna przekraczać 20 mg (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Pacjentom w wieku podeszłym nie jest wymagana korekta dawki leku.

Dzieci

Dzieci w wieku od 12 lat

Choroba refluksowa przełyku (GERD)

• Leczenie erozyjnego przełyku refluksowego:

40 mg jednorazowo na dobę przez 4 tygodnie.

Pacjentom z nieuleczonym przełykiem lub trwającymi objawami zaleca się dodatkowe stosowanie leku przez kolejne 4 tygodnie.

• Długotrwałe leczenie pacjentów z wyleczonym przełykiem w celu zapobiegania nawrotom:

20 mg jednorazowo na dobę.

• Leczenie objawowe choroby refluksowej przełyku (GERD)

Dawka dla pacjentów bez przełyku wynosi 20 mg jednorazowo na dobę. Jeśli po 4 tygodniach leczenia nie uda się osiągnąć kontroli objawów, pacjent powinien przejść dodatkowe badania. Po ustąpieniu objawów do ich dalszej kontroli może wystarczyć stosowanie leku w dawce 20 mg jednorazowo na dobę.

Leczenie wrzodu dwunastnicy spowodowanego Helicobacter pylori

Przy doborze odpowiedniej terapii skojarzonej należy wziąć pod uwagę oficjalne ogólnokrajowe, regionalne i lokalne rekomendacje dotyczące oporności bakterii, czasu trwania leczenia (zazwyczaj 7 dni, ale czasem do 14 dni) oraz właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych. Leczenie powinno być prowadzone pod nadzorem specjalisty.

Rekomendacje dotyczące dawkowania leku

• Dzieci poniżej 12. roku życia *

Nexium, tabletki powlekane powłoką otulinową, nie powinny być stosowane u dzieci poniżej 12. roku życia, ponieważ dane dotyczące takiego zastosowania są niedostępne.

Sposób stosowania

Tabletkę należy połknąć całą, popijając płynem. Nie wolno żuć ani mielić tabletek. U pacjentów mających trudności z połykaniem, tabletki można również rozpuścić w połowie szklanki wody niegazowanej. Nie należy stosować innych płynów, ponieważ mogą one rozpuścić powłokę enterosolwabilną. Należy mieszać aż do rozpadu tabletek, po czym płyn z granulkami należy wypić natychmiast lub w ciągu 30 minut. Następnie należy dolać wody do szklanki, wymieszać pozostałości i wypić. Nie wolno żuć ani mielić granulek.

U pacjentów, którzy nie mogą połykać, tabletki należy rozpuścić w wodzie niegazowanej i podać przez sondę żołądkową. Ważne jest dokładne sprawdzenie przydatności wybranej strzykawki i sondy. Instrukcje dotyczące przygotowania i podania leku przez sondę żołądkową podano poniżej.

Podanie leku przez sondę żołądkową

1. Umieścić tabletkę w odpowiedniej strzykawce i nabrać do strzykawki około 25 ml wody oraz około 5 ml powietrza. W przypadku niektórych sond może być konieczne rozcieńczenie leku w 50 ml wody, aby uniknąć zatkania sondy granulkami tabletki.
2. Natychmiast zacząć wstrząsać strzykawką przez około 2 minuty, aby rozpuścić tabletkę.
3. Trzymać strzykawkę końcówką do góry i upewnić się, że końcówka nie jest zatkana.
4. Podłączyć strzykawkę do sondy, nadal trzymając strzykawkę skierowaną końcówką do góry.
5. Wstrząsnąć strzykawką i odwrócić ją końcówką do dołu. Natychmiast podać 5–10 ml roztworu leku do sondy. Po podaniu ponownie odwrócić strzykawkę do poprzedniej pozycji i wstrząsnąć (strzykawkę należy trzymać końcówką do góry, aby uniknąć zatkania końcówki).
6. Odwrócić strzykawkę końcówką do dołu i podać kolejne 5–10 ml leku do sondy. Powtarzać tę procedurę aż do całkowitego opróżnienia strzykawki.
7. Nabrać do strzykawki 25 ml wody i 5 ml powietrza oraz powtórzyć punkt 5, jeśli konieczne jest spłukanie osadu pozostałego w strzykawce. W przypadku niektórych sond konieczne jest nabranie 50 ml wody.

Dzieci.

Nexium, tabletki powlekane powłoką otulinową, nie powinny być stosowane u dzieci poniżej 12. roku życia, ponieważ dane dotyczące takiego zastosowania są niedostępne.

Stosuje się u dzieci od 12. roku życia w następujących wskazaniach:

Choroba refluksowa przełyku (GERD)

• leczenie ulewnej choroby refluksowej przełyku;
• długotrwałe leczenie pacjentów z wyleczonym przełykowym zapaleniem przełyku w celu zapobiegania nawrotom;
• leczenie objawowe choroby refluksowej przełyku (GERD).

W połączeniu z antybiotykami w leczeniu wrzodu dwunastniczego spowodowanego Helicobacter pylori.

Przedawkowanie.

Obecnie dane dotyczące celowego przedawkowania są bardzo ograniczone. Objawy opisane po przyjęciu leku w dawce 280 mg obejmowały dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego i osłabienie. Jednorazowe przyjęcie ezomeprazolu w dawce 80 mg nie wywołało żadnych negatywnych skutków. Nie zna się specyficznego antydota. Ezomeprazol silnie wiąże się z białkami osocza krwi, dlatego dializa nie jest skuteczną metodą jego eliminacji. Jak w przypadku każdego przedawkowania, należy podjąć leczenie objawowe i wspierające.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej obserwowane efekty uboczne podczas przeprowadzania badań klinicznych (a także w okresie po rejestracyjnym stosowania leku) to ból głowy, ból brzucha, biegunka i nudności. Ponadto profil bezpieczeństwa stosowania leku jest taki sam dla różnych postaci leku, wskazań terapeutycznych, grup wiekowych oraz populacji pacjentów. Nie stwierdzono efektów ubocznych zależnych od dawki.

Wykaz efektów ubocznych w formie tabeli

Poniżej wymieniono reakcje uboczne związane z ezomeprazolem, które zaobserwowano lub podejrzewano podczas badań klinicznych oraz w okresie po rejestracyjnym stosowania leku. Żadna z tych reakcji nie była zależna od dawki. Reakcje wymieniono zgodnie z częstością występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Istotne znaczenie ma zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych w okresie posyregulacyjnym stosowania leku. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem produktu leczniczego. Specjaliści działu opieki zdrowotnej są zobowiązani zgłaszać wszelkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych poprzez krajowy system raportowania.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Przechowywać w opakowaniu pierwotnym w celu ochrony przed wilgocią.

Opakowanie.

Po 7 tabletek w opakowaniu blisterowym; po 1 lub 2 blisterach w pudełku tekturowym.

Kategoria dystrybucji.

Na receptę.

Producent.

AstraZeneca AB/AstraZeneca AB.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Gertunavägen, Södertälje, 152 57, Szwecja/Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden.