METODZEKT®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU METOJECT® (METOJECT®)

Skład:

substancja czynna: methotrexate;

1 ml roztworu zawiera 50 mg metotreksatu (w postaci metotreksatu dinatrium 54,84 mg);

substancje pomocnicze: sodu hydroksyd, sodu chlorek, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty roztwór żółto-brunatny bez zmętnień.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Immunosupresyjne. Inne leki immunosupresyjne.
Kod ATX L04A X03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Lek przeciwrzutwiowy stosowany w leczeniu przewlekłych chorób reumatycznych zapalnych oraz poliarticularnych form młodzieńczego zapalenia stawów idiopatycznego. Środek immunomodulujący i przeciwzapalny w leczeniu choroby Crohna.

Mechanizm działania.

Metotreksat to antagonist kwasu foliowego, należący do klasy środków cytotoksycznych znanych jako antymetabolity. Działa poprzez konkurencyjne hamowanie enzymu dihydrofoloreduktazy i w ten sposób hamuje syntezę DNA. Dotychczas nie ustalono, czy skuteczność metotreksatu w leczeniu łuszczycy, zapalenia stawów łuszczycowego, przewlekłego zapalenia stawów czy choroby Crohna wynika z działania przeciwzapalnego czy immunosupresyjnego, ani w jakim stopniu zwiększone przez metotreksat stężenie adenozyny pozakomórkowej przyczynia się do tego działania.

Międzynarodowe protokoły kliniczne odzwierciedlają stosowanie metotreksatu jako leku drugiego wyboru u pacjentów z chorobą Crohna, którzy nie tolerują lub nie odpowiadają na leki immunomodulujące pierwszego rzędu, takie jak azatiopryna (AZA) lub 6-merkaptopuryna (6-MP).

Niepożądane zjawiska obserwowane w badaniach z zastosowaniem metotreksatu w maksymalnych dawkach w leczeniu choroby Crohna nie wykazały innego profilu bezpieczeństwa metotreksatu niż już znany. Dlatego przy stosowaniu metotreksatu w leczeniu choroby Crohna należy przestrzegać tych samych zaleceń, co w przypadku innych chorób reumatycznych i nierematycznych, w których wskazane jest stosowanie metotreksatu.

Farmakokinetyka.

Absorpcja. Po podaniu doustnym metotreksat jest wchłaniany z przewodu pokarmowego. W przypadku podania małych dawek (7,5–80 mg/m² powierzchni ciała) średnia biodostępność wynosi około 70%, choć możliwe są znaczne różnice międzyludzkie i wewnątrzposobowe (25–100%). Maksymalne stężenie metotreksatu w osoczu osiągane jest po 1–2 godzinach.

Biodostępność metotreksatu po podaniu podskórnie wynosi około 100%.

Rozkład. Około 50% metotreksatu wiąże się z białkami osocza. W tkankach organizmu stwierdza się wysokie stężenia poliglutaminatów, w szczególności w wątrobie, nerkach i śledzionie, które mogą utrzymywać się przez tygodnie lub miesiące. Po stosowaniu małych dawek metotreksat przenika do płynu w minimalnych ilościach. Ostateczny okres półwyladowania wynosi średnio 6–7 godzin i wykazuje znaczne wariacje (3–17 godzin). Okres półwyladowania u pacjentów z obecnym trzecim przestrzenią rozkładu (wysięk opłucnowy, wodobrzusze) może być wydłużony nawet czterokrotnie w porównaniu z normalną długością.

Biotransformacja. Około 10% podanej dawki metotreksatu ulega metabolizmowi w wątrobie. Głównym metabolitem jest 7-hydroksymetotreksat.

Wydalanie. Metotreksat wydzielany jest głównie w niezmienionej formie, przede wszystkim przez nerki drogą filtracji kłębuszkowej i aktywnej sekrecji w kanalikach bliższych. Około 5–20% metotreksatu i 1–5% 7-hydroksymetotreksatu wydzielane jest z żółcią.

W przypadku niewydolności nerek wydalanie metotreksatu z organizmu znacznie się spowalnia. W odniesieniu do niewydolności wątroby nie ma danych o zmniejszeniu szybkości wydalania.

Dane badań doksyczności przedklinicznej

Badania na zwierzętach wykazały, że metotreksat zaburza płodność i wywiera działanie embriotoksyczne i teratogenne na płód. Metotreksat wykazuje mutagenność in vivo i in vitro. Ponieważ nie przeprowadzono tradycyjnych badań kancerogennego działania, a badania chronicznej toksyczności u gryzoni nie dostarczyły wystarczających danych do porównania, nie można określić kancerogennego działania metotreksatu u ludzi.

Dane kliniczne.

Wskazania.

• Aktywna postać reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych;
• ciężka postać poliarticularna młodzieńczego (idiopatycznego) zapalenia stawów, w przypadku niewystarczającej reakcji na niesteroidowe leki przeciwzapalne;
• ciężka postać łuszczycy, szczególnie w postaci plam, gdy nie skutkuje odpowiednia terapia, np. fototerapia, terapia PUVA i stosowanie retinoidów, a także ciężka postać zapalenia stawów łuszczycowego u dorosłych;
• choroba Leśniowskiego-Crohna o lekkim i średnim nasileniu (jako monoterapia lub w połączeniu z kortykosteroidami) u dorosłych, w przypadku oporności lub nietolerancji tiopuryn.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na metotreksat lub którykolwiek z pozostałych składników leku;
• zaburzenia funkcji wątroby (choroby wątroby spowodowane alkoholem lub inne przewlekłe choroby wątroby);
• nadużywanie alkoholu;
• choroby układu krwiotwórczego w wywiadzie, np. hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, trombocytopenia lub wyrażona anemia;
• ciężkie ostre lub przewlekłe infekcje, takie jak gruźlica i HIV, lub inne zespoły niedoboru odporności;
• owrzodzenia w jamie ustnej oraz aktywne owrzodzenia żołądka lub jelit;
• zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min);
• jednoczesne szczepienie żywymi szczepionkami;
• ciąża i karmienie piersią.

Szczególne środki ostrożności.

Specjalne środki ostrożności dotyczące pracy z lekiem oraz jego niszczenia powinny odpowiadać wymaganiom dotyczącym leków cytotoksycznych. Kobiety w ciąży nie powinny pracować z lekami cytotoksycznymi i/lub przyjmować Metodzekt®.

Należy zachować ostrożność, aby uniknąć przypadkowego kontaktu metotreksatu z powierzchnią skóry lub błonami śluzowymi. W przypadku kontaktu ze skórą należy dokładnie przemyć dotknięty obszar dużą ilością wody.

Nieużywany lek lub odpady należy zniszczyć zgodnie z wymaganiami dotyczącymi leków cytotoksycznych.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Badania na zwierzętach wykazały, że niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), w tym kwas salicylowy, powodują zmniejszenie wydzielania kanalikowego metotreksatu i tym samym nasilają jego działanie toksyczne. Jednak podczas badań klinicznych, w których NSAID i kwas salicylowy stosowano jako leki wspomagające terapię pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych. Wymienione leki można kontynuować stosowanie w ramach kompleksowej terapii reumatoidalnego zapalenia stawów równolegle z metotreksatem, ale wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarskim.

Tlenek azotu. Stosowanie tlenku azotu potencjalnie nasila działanie metotreksatu na kwas foliowy, zwiększając jego toksyczność, co objawia się ciężką, nieprzewidywalną mielosupresją i stomatytą. Choć ten efekt można złagodzić poprzez podanie wapnia folinianu, należy unikać jednoczesnego stosowania.

Alkohol, leki hepatotoksyczne, leki hemotoksyczne. Prawdopodobieństwo wystąpienia działania hepatotoksycznego metotreksatu zwiększa się przy nadużywaniu alkoholu oraz przy jednoczesnym stosowaniu innych leków hepatotoksycznych. Dlatego stan pacjentów, którzy podczas terapii metotreksatem przyjmują leki hepatotoksyczne (np. leflunomid, azatiopryna, sulfasalazyna, retinoidy), wymaga ścisłej kontroli ze względu na możliwość nasilenia hepatotoksyczności. Podczas leczenia metotreksatem należy unikać spożycia alkoholu.

Podobna kontrola jest również konieczna przy jednoczesnym stosowaniu leków hemotoksycznych. W połączeniu leflunomidu z metotreksatem możliwe jest częstsze występowanie pancytopenii i hepatotoksyczności.

Kombinowana terapia metotreksatem i retinoidami, np. acytretynem lub etretynatem, zwiększa ryzyko rozwoju hepatotoksyczności.

Antybiotyki doustne. Dousne antybiotyki, takie jak tetracyklina, chloramfenikol i szerokospektralne antybiotyki nieabsorbowane, mogą zakłócać obieg krwi w jelitach i wątrobie poprzez hamowanie flory jelitowej lub zahamowanie bakteryjnego metabolizmu.

Antybiotyki. Antybiotyki podobne do penicylin, glikopeptydów, sulfonamidów, cyprofloksacyny i cefalotynu mogą w pojedynczych przypadkach obniżać klirens metotreksatu przez nerki, co może prowadzić do wzrostu stężenia metotreksatu w osoczu oraz do nasilenia jego toksyczności hematologicznej i przewodu pokarmowego.

Leki o wysokim stopniu wiązania z białkami osocza krwi. Metotreksat wiąże się z białkami osocza i może być wypierany przez inne leki wiążące się z białkami, np. salicylanami, lekami hipoglikemizującymi, diuretykami, sulfonamidami, difenylohydantoyną, tetracyklinami, barbituranami, chloramfenikolem i kwasem p-aminobenzoesowym, a także kwasami przeciwzapalnymi, co przy jednoczesnym stosowaniu może prowadzić do zwiększenia toksyczności.

Salicylany, fenylobutazon, fenytoina, barbiturany, środki uspokajające, doustne środki antykoncepcyjne, tetracyklina, pochodne amidopiryny, sulfonamidy i kwas p-aminobenzoesowy wypierają metotreksat z białek osocza krwi i w ten sposób zwiększają jego biodostępność (pośrednie zwiększenie dawki).

Probenecyd, słabe kwasy organiczne, pirazole i niesteroidowe leki przeciwzapalne. Probenecyd, słabe kwasy organiczne, takie jak diuretyki pętlowe i pirazole (fenylobutazon), mogą zmniejszyć eliminację metotreksatu, a wyższe stężenia w osoczu mogą powodować większą toksyczność hematologiczną. Istnieje również możliwość zwiększonej toksyczności przy połączeniu niskiej dawki metotreksatu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi lub salicylanami.

Leki mogące powodować działania niepożądane ze strony szpiku kostnego. W przypadku jednoczesnego stosowania metotreksatu i leków, które mogą powodować zahamowanie szpiku kostnego (sulfonamidy, trimetoprym/sulfametoksazol, chloramfenikol, pirymetamina), należy zwrócić uwagę na ryzyko wystąpienia wyraźnych zaburzeń krwiotwórczych.

Jednoczesne stosowanie metamizolu i metotreksatu może nasilać działanie hemotoksyczne metotreksatu, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Dlatego należy unika7ać jednoczesnego podawania.

Leki powodujące niedobór folianów. Jednoczesne stosowanie leków powodujących niedobór folianów (np. sulfonamidy, trimetoprym/sulfametoksazol) może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych metotreksatu. Dlatego zaleca się szczególną uwagę na istniejący niedobór kwasu foliowego.

Leki zawierające kwas foliowy lub folinowy. Preparaty witaminowe lub inne leki zawierające kwas foliowy, kwas folinowy lub ich pochodne mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu.

Inne leki przeciwreumatyczne. Zazwyczaj nie oczekuje się zwiększenia toksycznych efektów metotreksatu przy jednoczesnym stosowaniu Metodzektu® z innymi lekami przeciwreumatycznymi (np. związkami złota, penicyloaminą, hydroksychlorochiną, sulfasalazyną, azatiopryną).

Cyklosporyna. Cyklosporyna może nasilać skuteczność i toksyczność metotreksatu. Istnieje zwiększony ryzyko zaburzeń funkcji nerek. Ponadto istnieje biologiczna wiarygodność nadmiernej immunosupresji i powiązanych z nią powikłań.

Sulfasalazyna. Pomimo że połączenie metotreksatu i sulfasalazyny może zwiększać skuteczność metotreksatu i prowadzić do nasilenia działań niepożądanych poprzez hamowanie syntezy kwasu foliowego przez sulfasalazynę, takie działania niepożądane obserwowano tylko w pojedynczych przypadkach w trakcie kilku badań.

6-merkaptopuryna. Metotreksat zwiększa stężenia 6-merkaptopuryny w osoczu krwi. W związku z tym może istnieć potrzeba dostosowania dawki przy połączeniu metotreksatu z 6-merkaptopuryną.

Inhibitory pompy protonowej. Jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol) może prowadzić do spowolnienia lub zahamowania wydalania metotreksatu przez nerki i tym samym do wzrostu stężenia leku w osoczu z objawami klinicznymi i objawami toksyczności metotreksatu. Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek powinni zachować ostrożność przy stosowaniu metotreksatu. Zarejestrowano zgłoszenie jednego przypadku, w którym metotreksat w połączeniu z pantoprazolem hamował wydalanie przez nerki metabolitu 7-hydroksymetotreksatu, powodując ból mięśni i drżenie.

Teofilina. Metotreksat może obniżać klirens teofiny; należy monitorować stężenia teofiny przy jednoczesnym stosowaniu z metotreksatem.

Napoje zawierające kofeinę lub teofinę. Podczas leczenia metotreksatem należy unikać nadmiernego spożycia napojów zawierających kofeinę lub teofinę (kawa, napoje bezalkoholowe zawierające kofeinę, herbata), ponieważ może to zmniejszyć skuteczność metotreksatu poprzez interakcję metotreksatu i metyksantynu z receptorami adenozynowymi.

Podczas terapii metotreksatem nie należy wykonywać szczepień żywymi szczepionkami.

Szczególności stosowania.

Pacjenta należy dokładnie poinformować, że lek należy podawać raz w tygodniu, a nie codziennie. Ponadto dawki przekraczające 20 mg/tydzień mogą wiązać się ze znacznym nasileniem toksyczności, szczególnie z zahamowaniem szpiku kostnego.

W przypadku wystąpienia objawów toksycznego działania na przewód pokarmowy (najczęściej najpierw rozwija się stan zapalny błony śluzowej jamy ustnej) leczenie metotreksatem należy przerwać, ponieważ kontynuowanie terapii może prowadzić do rozwoju zapalenia jelita z krwawieniem i przebicia ściany jelita, co stanowi zagrożenie dla życia pacjenta.

Pacjenci poddawani leczeniu powinni być dokładnie monitorowani przez lekarza w celu wykrycia objawów toksycznych skutków ubocznych lub działań niepożądanych i, jeśli to możliwe, szybkiej ich oceny. Metotreksat należy stosować wyłącznie pod nadzorem lekarza posiadającego odpowiednią wiedzę i doświadczenie w prowadzeniu terapii antymetabolitami. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich lub nawet śmiertelnych reakcji toksycznych lekarz powinien poinformować pacjenta o wszystkich ryzykach związanych ze stosowaniem Metodzektu® oraz zalecanych środkach ostrożności.

Zalecane monitorowanie medyczne i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem terapii lub ponownym rozpoczęciem leczenia metotreksatem po przerwie.

Należy wykonać ogólne i biochemiczne badanie krwi z różnicowaniem liczby płytek krwi, enzymów wątrobowych, poziomu bilirubiny, albuminy w surowicy, rentgen klatki piersiowej oraz ocenę funkcji nerek. W razie potrzeby klinicznej należy wykonać badania w kierunku gruźlicy i zapalenia wątroby w celu ich wykluczenia.

W trakcie leczenia

Poniższe badania należy wykonywać raz w tygodniu przez pierwsze 2 tygodnie, następnie co 2 tygodnie przez następny miesiąc; potem, w zależności od poziomu liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta, co najmniej raz na miesiąc przez następne 6 miesięcy i co najmniej co 3 miesiące po tym okresie.

W przypadku zwiększenia dawki należy również rozważyć częstsze monitorowanie. Pacjentów w starszym wieku należy szczególnie często badać pod kątem wczesnych objawów toksyczności.

1. Badanie jamy ustnej i gardła w celu wykrycia zmian błony śluzowej.
2. Rozszerzone ogólne badanie krwi z różnicowaniem liczby płytek krwi. Zahamowanie hematopoezy spowodowane przez metotreksat może nagle wystąpić nawet przy stosowaniu dawek wydających się bezpieczne. Każde istotne obniżenie liczby leukocytów lub płytek krwi wymaga natychmiastowego odstawienia leku i podjęcia odpowiedniego leczenia wspomagającego. Pacjenci powinni być stanowczo zachęcani do zgłaszania wszystkich objawów wskazujących na obecność infekcji. Należy dokładnie monitorować liczbę płytek krwi u pacjentów jednoczesnie przyjmujących leki hematotoksyczne (np. leflunomid).
3. Badanie funkcji wątroby: nie należy rozpoczynać leczenia lub należy je przerwać, jeśli występują trwałe lub istotne odchylenia wyników badań czynnościowych wątroby, innych nieinwazyjnych badań fibrozy wątroby lub biopsji wątroby.

Zarejestrowano doniesienia o tymczasowym wzroście u pacjentów poziomu transaminaz 2 lub 3 razy wyższego od górnej granicy normy z częstością 13–20 %. Trwały wzrost poziomu enzymów wątrobowych i/lub spadek poziomu albuminy w surowicy krwi może wskazywać na ciężką hepatotoksyczność. W przypadku trwałego wzrostu poziomu enzymów wątrobowych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.

Zmiany histologiczne, włóknienie i rzadziej marskość wątroby mogą występować bez odchyleń od normy wyników badań czynnościowych wątroby. Zgłaszano przypadki marskości wątroby, nawet gdy poziom transaminaz był w normie. Dlatego należy rozważyć możliwość zastosowania nieinwazyjnych metod diagnostycznych do monitorowania stanu wątroby oprócz badań czynnościowych wątroby. Konieczność wykonania biopsji wątroby należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie, biorąc pod uwagę współistniejące choroby, wywiad pacjenta oraz ryzyko związane z biopsją. Czynnikami ryzyka hepatotoksyczności są: nadużywanie alkoholu w wywiadzie, trwały wzrost poziomu enzymów wątrobowych, choroby wątroby w wywiadzie, choroby wątroby dziedziczne w wywiadzie rodzinnym, cukrzyca, otyłość oraz wcześniejsze doświadczenie stosowania leków hepatotoksycznych lub substancji chemicznych, a także długotrwałe leczenie metotreksatem.

Nie należy stosować innych leków hepatotoksycznych podczas leczenia metotreksatem, chyba że jest to absolutnie konieczne.

Należy unikać spożycia alkoholu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn”). Należy dokładniej monitorować poziom enzymów wątrobowych u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki hepatotoksyczne.

Pacjentom z cukrzycą insulinozależną należy zachować szczególną ostrożność, ponieważ podczas terapii metotreksatem w pojedynczych przypadkach rozwinęła się marskość wątroby bez wzrostu poziomu transaminaz.

1. Należy kontrolować funkcję nerek poprzez badanie i analizę moczu (patrz sekcja „Szczególności stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Ponieważ metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, w przypadku niewydolności nerek można spodziewać się wzrostu stężenia w surowicy krwi, co może prowadzić do ciężkich skutków ubocznych, takich jak zaburzenia funkcji nerek aż do ostrej niewydolności nerek.

W przypadku, gdy funkcja nerek może być zaburzona (np. u osób w starszym wieku), monitorowanie należy przeprowadzać częściej. Takie samo monitorowanie należy przeprowadzać, w szczególności przy jednoczesnym stosowaniu leków wpływających na eliminację metotreksatu (np. niesteroidowych leków przeciwzapalnych), powodujących uszkodzenie nerek lub mogących prowadzić do zaburzeń krwiotworzenia. Przy jednoczesnym stosowaniu niesteroidowych leków przeciwzapalnych zgłaszano ciężkie działania niepożądane, w tym zakończone śmiercią.

Podczas terapii metotreksatem może obserwować się pogorszenie funkcji nerek ze wzrostem poziomów niektórych parametrów laboratoryjnych (kreatyniny, mocznika i kwasu moczowego) w surowicy krwi.
Odewodnienie może również nasilać toksyczność metotreksatu.

1. Ocena układu oddechowego: należy uważnie obserwować objawy zaburzeń funkcji płuc i, jeśli konieczne, przeprowadzić badanie funkcji płuc. Choroby płuc wymagają szybkiej diagnostyki i przerwania leczenia metotreksatem. Objawy choroby płuc (w szczególności suchy, nieproduktywny kaszel) lub niespecyficzny zapalenie płuc, które pojawiają się w trakcie leczenia metotreksatem, mogą wskazywać na potencjalnie niebezpieczne uszkodzenie i wymagają przerwania leczenia oraz dokładnego badania. Może rozwijać się ostre lub przewlekłe zapalenie międzybłoniowe płuc, często związane z eozynofilią krwi; zgłaszano przypadki śmiertelne. Pomimo różnorodności klinicznej typowymi objawami u pacjenta z chorobą płuc wywołaną przez metotreksat są gorączka, kaszel, duszność, hipoksemia i obecność infiltratu na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej; należy wykluczyć możliwość rozwoju infekcji. W trakcie leczenia metotreksatem mogą występować potencjalnie śmiertelne infekcje oportunisticzne, w tym zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Uszkodzenia płuc spowodowane przez metotreksat mogą rozwijać się na każdym etapie terapii i nawet przy stosowaniu niskich dawek 7,5 mg/tydzień. Uszkodzenia płuc wymagają szybkiej diagnostyki i przerwania leczenia metotreksatem. Choroby płuc spowodowane przez metotreksat nie zawsze były całkowicie odwracalne. To uszkodzenie może występować przy stosowaniu dowolnych dawek.

Ponadto, w trakcie przyjmowania metotreksatu zgłaszano krwawienie do pęcherzyków płucnych przy wskazaniach reumatologicznych i powiązanych. To zjawisko może również wiązać się z naczyniakiem i innymi chorobami współistniejącymi. Należy wziąć pod uwagę wyniki szybkich badań w przypadku podejrzenia krwawienia do pęcherzyków płucnych w celu potwierdzenia rozpoznania.

1. Z powodu działania na układ odpornościowy metotreksat może osłabiać reakcję na szczepionki i wpływać na wyniki badań immunologicznych. Wymagana jest również szczególna ostrożność w przypadku nieaktywnych przewlekłych infekcji (np. ospy pospolitej, gruźlicy, zapalenia wątroby B lub C), ponieważ możliwe jest przypadkowe ożywienie infekcji. Nie należy przeprowadzać szczepień towarzyszących z użyciem szczepionek żywych w trakcie leczenia metotreksatem. Zgłaszano rozsiane odrywienie wół po szczepieniu przeciwko ospie u pacjentów otrzymujących terapię metotreksatem.

Szczególną ostrożność należy zachować w leczeniu metotreksatem pacjentów z cukrzycą insulinozależną.

Stosowanie metotreksatu może powodować reaktywację zapalenia wątroby B lub nasilenie zapalenia wątroby C, co w niektórych przypadkach prowadziło do śmierci. Zgłaszano przypadki reaktywacji zapalenia wątroby B już po zakończeniu terapii metotreksatem. Dlatego u pacjentów z przebytym zapaleniem wątroby B lub C należy przeprowadzić badania kliniczne i laboratoryjne, aby określić celowość terapii metotreksatem.

U pacjentów otrzymujących niską dawkę metotreksatu możliwy jest rozwój złośliwego chłoniaka. W takim przypadku leczenie należy przerwać. Jeśli nie ma oznak samoistnej regresji chłoniaka, należy rozpocząć leczenie cytotoksyczne.

Zarejestrowano kilka doniesień o tym, że jednoczesne podawanie antagonistów folianów, np. trimetoprimu/sulfametoksazolu, powoduje ostre megaloblastowe pancytopenie.

Wrażliwość na światło. U niektórych pacjentów przyjmujących metotreksat obserwowano wrażliwość na światło, objawiającą się zwiększoną reakcją na promienie słoneczne (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Należy unikać oddziaływania intensywnego światła słonecznego lub promieniowania ultrafioletowego, chyba że istnieją wskazania medyczne. Pacjenci powinni stosować odpowiednie środki ochronne przed intensywnym napromieniowaniem słonecznym.

Dermatyt wywołany napromieniowaniem i oparzenia słoneczne mogą nawracać w trakcie leczenia metotreksatem (reakcja anamnestyczna). W trakcie napromieniowania ultrafioletowego przy jednoczesnym podawaniu metotreksatu mogą nasilać się objawy łuszczycy.

Stan prowadzący do odwodnienia organizmu (wymioty, biegunka, stan zapalny błony śluzowej jamy ustnej) może nasilić toksyczność metotreksatu ze względu na podwyższenie poziomu leku w organizmie. W takich przypadkach należy przerwać stosowanie metotreksatu do ustąpienia objawów.

Biegunka i owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej mogą być objawami skutków toksycznych, które wymagają przerwania leczenia w celu zapobieżenia rozwojowi zapalenia jelita z krwawieniem, które może prowadzić do śmiertelnych skutków spowodowanych przebiciem ściany jelita.

U pacjentów z patologicznym gromadzeniem się płynu w przestrzeniach ciała („trzeci obszar”), takim jak wodobrzusze lub wypływ do jamy opłucnowej, okres półtrwania metotreksatu w osoczu krwi jest wydłużony, co może prowadzić do nieoczekiwanego nasilenia toksyczności. W przypadku obecności wypływu do jamy opłucnowej lub wodobrzusza należy przeprowadzić drenaż przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem.

Preparaty witaminowe lub inne substancje zawierające kwas foliowy, kwas folinowy lub ich pochodne mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu.

Zgłaszano ciężkie, czasem śmiertelne, alergiczne reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz (zespoła Lyella).

W leczeniu łuszczycy stosowanie metotreksatu należy ograniczyć, stosując go tylko w ciężkiej formie łuszczycy, gdy inne formy leczenia są nieskuteczne, ale tylko wtedy, gdy rozpoznanie zostało potwierdzone za pomocą biopsji i/lub po konsultacji z dermatologiem.

U pacjentów onkologicznych otrzymujących terapię metotreksatem odnotowano przypadki encefalopatii i leukoencefalopatii. Należy to wziąć pod uwagę przy stosowaniu metotreksatu w celu leczenia chorób nieonkologicznych.

Podawanie metotreksatu dożylnie może prowadzić do rozwoju ostrego zapalenia opon mózgowych (zapalenie opon mózgowych) i ostrej encefalopatii (zmiany patologiczne mózgu) zakończonej śmiercią.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia

Zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów stosujących metotreksat, głównie w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. PML może mieć śmiertelne skutki. Należy to wziąć pod uwagę przy rozpoznawaniu różnicowym u pacjentów z niedoborem odporności, u których zauważono pogorszenie lub pojawienie się nowych objawów neurologicznych.

Sód

Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Plodność

Zgłaszano, że metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia cyklu menstruacyjnego i amenoreę u ludzi podczas i przez krótki okres po zakończeniu terapii, a także powoduje zaburzenia płodności, wpływając na spermatogenezę i oogenezę w okresie przyjmowania – skutki te uważa się za odwracalne po zakończeniu terapii.

Teratogenność

Metotreksat powoduje toksyczność dla embrionu, poronienia i wewnątrzmaciczne patologie u ludzi. Dlatego możliwe ryzyko wpływu na funkcję rozrodczą, utraty ciąży i wad wrodzonych należy omówić z pacjentkami w wieku rozrodczym (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”). Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć możliwość ciąży, np. poprzez wykonanie testu ciążowego. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia oraz co najmniej przez sześć miesięcy po zakończeniu terapii metotreksatem.

Ponieważ metotreksat może być genotoksyczny, wszystkie kobiety planujące ciążę przed rozpoczęciem terapii powinny skonsultować się w ośrodku genetycznym w sprawie ryzyka wpływu na funkcję rozrodczą, a mężczyźni powinni skonsultować się w sprawie możliwości konserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Pacjenci w starszym wieku. Ponieważ z wiekiem pogarsza się funkcja wątroby i nerek, a także zmniejszają się rezerwy folianów, może być wskazane zmniejszenie dawki u pacjentów w starszym wieku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet. W trakcie leczenia metotreksatem kobiety nie powinny zajść w ciążę. Należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii metotreksatem. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o ryzyku negatywnego wpływu metotreksatu na płód i należy wykluczyć ciążę odpowiednimi metodami, takimi jak test ciążowy. W trakcie leczenia testy ciążowe należy wykonywać w razie potrzeby klinicznej (np. po przerwie w stosowaniu środków antykoncepcyjnych). Kobiety w wieku rozrodczym powinny otrzymać konsultację w sprawie zapobiegania i planowania ciąży.

Antykoncepcja u mężczyzn. Nie ma danych dotyczących zawartości metotreksatu w nasieniu. W badaniach na zwierzętach stwierdzono genotoksyczność metotreksatu, dlatego ryzyko genotoksycznego wpływu na plemniki nie może być całkowicie wykluczone. Ograniczone dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po oddziaływaniu małych dawek metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień) na organizm ojca. Brakuje danych do oceny ryzyka wad rozwojowych lub poronień po oddziaływaniu wyższych dawek na organizm ojca.

Pacjentom seksualnie aktywnym płci męskiej lub ich partnerkom zaleca się stosowanie niezawodnych środków antykoncepcyjnych w trakcie leczenia i co najmniej przez 3 miesiące po zakończeniu terapii metotreksatem. Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia w trakcie leczenia ani przez 3 miesiące po zakończeniu stosowania metotreksatu.

Ciąża. Metotreksat jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jeśli ciąża wystąpi w trakcie leczenia metotreksatem lub w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu terapii, należy poinformować kobietę o ryzyku szkodliwych skutków dla dziecka związanych z leczeniem i wykonać badania ultrasonograficzne rozwoju płodu.

W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczność reprodukcyjną metotreksatu, szczególnie w I trymestrze. Stwierdzono działanie teratogenne metotreksatu, miało miejsce śmierć płodu, poronienia i wady wrodzone (np. wady rozwojowe części twarzowej czaszki, układu sercowo-naczyniowego, ośrodkowego układu nerwowego i kończyn).

Metotreksat jest silnym teratogenem dla człowieka. W przypadku oddziaływania w czasie ciąży metotreksat zwiększa ryzyko poronień samoistnych, opóźnienia rozwoju wewnątrzmacicznego i wad wrodzonych.

Poronienia samoistne zarejestrowano u 42,5% ciężarnych, które stosowały niskie dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu do 22,5% u pacjentek stosujących inne leki.

Istotne wady wrodzone występowały u 6,6% urodzonych dzieci, których matki stosowały niskie dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień) w czasie ciąży, w porównaniu do około 4% urodzonych dzieci, których matki stosowały inne leki. Brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania metotreksatu w dawkach powyżej 30 mg/tydzień w czasie ciąży, ale oczekuje się wyższy poziom poronień samoistnych i wad wrodzonych.

Po przerwaniu stosowania metotreksatu przed poczęciem zgłaszano normalne ciąże.

Karmienie piersią. Metotreksat przenika do mleka matki w stężeniach stanowiących ryzyko dla dziecka, dlatego karmienie piersią należy przerwać przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia.

W związku z tym metotreksat jest przeciwwskazany w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Plodność. Patrz sekcja „Szczególności stosowania”.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

W trakcie leczenia Metodzektem® należy wstrzymać się od prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami, ponieważ możliwe jest wystąpienie działań niepożądanych ze strony układu nerwowego (zmęczenie i zawroty głowy).

Sposób stosowania i dawki.

Lek Metodzekt® powinien przepisywać lekarz, który ma doświadczenie i zna wszystkie szczegóły dotyczące tego leku oraz mechanizm jego działania.

Opiekę ogólną nad pacjentem powinien zapewniać personel medyczny. Jednak w niektórych przypadkach lekarz może uznać, że pacjent jest w stanie samodzielnie wstrzykiwać lek. W takim przypadku lekarz powinien dokładnie przygotować pacjenta do stosowania leku. Pierwsze wstrzyknięcie leku Metodzekt® należy wykonać pod bezpośrednim nadzorem lekarza. Metodzekt® należy wstrzykiwać podskórnie 1 raz w tygodniu. Pacjenta należy wyraźnie poinformować, że lek należy podawać 1 raz w tygodniu. Zaleca się ustalenie stałego dnia tygodnia jako dnia wstrzyknięcia. Czas trwania leczenia określa lekarz.

Wydalanie metotreksianu jest zmniejszone u pacjentów z nagromadzeniem płynu patologicznego (płyn trzeciego przestrzeni), np. z wodobrzuszem lub wylewem do opłucnej. Takich pacjentów należy szczególnie dokładnie monitorować pod kątem toksyczności oraz zmniejszyć dawkę lub, w niektórych przypadkach, przerwać podawanie metotreksianu.

Zawartość jednej strzykawki wstępnie napełnionej przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użycia.

Uwaga: przy zmianie podawania doustnego na dożylne może być konieczne zmniejszenie dawki metotreksianu ze względu na różną biodostępność przy różnych drogach podania. Może być wskazane dodanie kwasu folinowego do aktualnego schematu leczenia.

Dorośli pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów.

Zalecana dawka początkowa wynosi 7,5 mg metotreksianu, które należy wstrzykiwać podskórnie 1 raz w tygodniu. W zależności od przebiegu choroby i tolerancji leku dawkę początkową można stopniowo zwiększać o 2,5 mg co tydzień. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki tygodniowej 25 mg. Ponadto przyjmowanie dawek przekraczających 20 mg/tydzień może wiązać się ze znacznym zwiększeniem toksyczności, szczególnie z zahamowaniem szpiku kostnego. Odpowiedź na leczenie można zwykle oczekiwać po około 4–8 tygodniach. Po osiągnięciu pożądanego efektu terapeutycznego dawkę należy stopniowo zmniejszyć do najniższej skutecznej dawki utrzymującej.

Dzieci w wieku do 16 roku życia z wielostawowym młodzieńczym (idiopatycznym) zapaleniem stawów.

Zalecana dawka wynosi 10–15 mg/m² powierzchni ciała 1 raz w tygodniu. W przypadku niewystarczającego działania tygodniową dawkę można zwiększyć do 20 mg/m² powierzchni ciała 1 raz w tygodniu. Może również być konieczne częstsze monitorowanie przy zwiększaniu dawki.

Ta grupa pacjentów powinna być leczona pod nadzorem reumatologa z doświadczeniem w leczeniu dzieci i młodzieży.

Stosowanie leku Metodzekt® u dzieci w wieku do 3 lat nie jest zalecane ze względu na brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa jego stosowania u tej grupy pacjentów.

Pacjenci z łuszczycą zwykłą i zapaleniem stawów łuszczycowym.

Zaleca się podanie dożylnej dawki próbnego 5–10 mg w ciągu 1 tygodnia przed rozpoczęciem leczenia w celu wykrycia reakcji ubocznych idiosynkrazyjnych. Zalecana dawka początkowa wynosi 7,5 mg metotreksianu, które należy wstrzykiwać podskórnie 1 raz w tygodniu. Dawkę należy stopniowo zwiększać, ale nie należy przekraczać maksymalnej tygodniowej dawki metotreksianu 25 mg. Przyjmowanie dawek przekraczających 20 mg/tydzień może wiązać się ze znacznym zwiększeniem toksyczności, szczególnie z zahamowaniem szpiku kostnego. Odpowiedź na leczenie można zwykle oczekiwać po około 2–6 tygodniach. Po osiągnięciu pożądanego efektu terapeutycznego dawkę należy stopniowo zmniejszyć do najniższej możliwej skutecznej dawki utrzymującej.

Pacjenci z chorobą Leśniowskiego-Crohna.

• Leczenie indukcyjne.

Zalecana dawka wynosi 25 mg leku, które należy wstrzykiwać podskórnie 1 raz w tygodniu. Odpowiedź na leczenie można oczekiwać po około 8–12 tygodniach.

• Leczenie utrzymujące.

Zalecana dawka wynosi 15 mg leku, które należy wstrzykiwać podskórnie 1 raz w tygodniu.

Maksymalna dawka tygodniowa. Dawka może być zwiększona w razie potrzeby, ale ogólnie nie powinna przekraczać zalecanej maksymalnej dawki tygodniowej 25 mg. W niektórych przypadkach wyższa dawka może być klinicznie uzasadniona, ale nie powinna przekraczać tygodniowej dawki 30 mg metotreksianu, ponieważ zwiększa się toksyczność.

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Metodzekt® należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z zaburzoną funkcją nerek. Dawka powinna być dostosowana w następujący sposób:

Oczyszczanie kreatyniny (ml/min) Dawkowanie (%)

≥ 60 100 % standardowej dawki

30–59 50 % standardowej dawki

< 30 Metodzekt® jest przeciwwskazany (patrz sekcja „Przeciwwskazania”)

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

Metotreksian należy przepisywać z szczególną ostrożnością lub nie przepisywać wcale pacjentom z ciężką chorobą wątroby lub z wywiadem choroby wątroby, szczególnie jeśli choroba ta wiąże się z nadużywaniem alkoholu.

Jeśli poziom bilirubiny > 5 mg/dl (85,5 µmol/l), stosowanie metotreksianu jest przeciwwskazane.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na zmniejszoną funkcję wątroby i nerek oraz zmniejszone zapasy kwasu foliowego, które występują z wiekiem.

Pacjenci z obecnością trzeciej przestrzeni płynu w organizmie (wylew do opłucnej, wodobrzusze).

Ponieważ u pacjentów z obecnością trzeciej przestrzeni płynu w organizmie okres półwydalenia może być wydłużony nawet czterokrotnie w porównaniu z normalnym okresem, może być konieczne zmniejszenie dawki lub, w niektórych przypadkach, przerwanie podawania metotreksianu (u takich pacjentów należy dokładnie monitorować toksyczność).

Dzieci.

Metotreksian nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 3 roku życia ze względu na brak wystarczających danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa.

Metodzekt® 50 mg/ml nie jest zalecany do leczenia choroby Leśniowskiego-Crohna u dzieci ze względu na brak wystarczającego doświadczenia w stosowaniu u tej grupy pacjentów.

Przedawkowanie.

Objawy przedawkowania.

Przypadki przedawkowania odnotowano zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym lub domięśniowym. Zgłaszano również przypadki przedawkowania w wyniku pomyłkowego doustnego przyjmowania metotreksianu codziennie zamiast 1 raz w tygodniu (w postaci jednej dawki lub kilku oddzielnych dawek). Objawy obserwowane w takich przypadkach dotyczyły głównie reakcji hematologicznych i przewodu pokarmowego i obejmowały leukopenię, trombocytopenię, anemię, pancytopenię, neutropenię, zahamowanie szpiku kostnego, zapalenie błon śluzowych, stomatytę, owrzodzenie jamy ustnej, nudności, wymioty, owrzodzenia przewodu pokarmowego i krwawienia. W niektórych przypadkach objawy zatrucia nie występowały. Zgłaszano przypadki śmiertelne z powodu sepsy, szoku septycznego, niewydolności nerek i anemii aplastycznej.

Leczenie. Wapń folinian stanowi specyficzny antydot do neutralizacji toksycznych działań ubocznych metotreksianu.

W przypadku przypadkowego przedawkowania metotreksianu dawka wapnia folinianu powinna być równoważna lub wyższa niż dawka metotreksianu, która spowodowała przedawkowanie. Wapń folinian należy podawać dożylnie w ciągu jednej godziny i kontynuować podawanie, aż poziom metotreksianu w surowicy krwi spadnie poniżej 10–7 mol/l. W przypadku spadku poziomu leukocytów przy przyjmowaniu niskich dawek metotreksianu, np. 6–12 mg, leczenie dożylne lub domięśniowe wapniem folinianem należy rozpocząć jak najszybciej, z dalszym wielokrotnym podawaniem leku (co najmniej 4 razy) w takich samych dawkach w odstępach 3–6 godzin.

W przypadku ciężkiego przedawkowania może być konieczna nawodnienie organizmu i alkalinizacja moczu w celu zapobiegania wytrącaniu się metotreksianu i/lub jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Udowodniono, że ani hemodializa, ani dializa otrzewnowa nie poprawiają wydalania metotreksianu. Istnieją doniesienia o skutecznym klirensie metotreksianu podczas nagłego okresowego hemodializy z zastosowaniem dializatora o wysokiej przepuszczalności.

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym, zapaleniem stawów łuszczycowym lub łuszczycą podawanie kwasu foliowego lub folinowego zmniejsza toksyczność metotreksianu (objawy ze strony przewodu pokarmowego, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, mniejsze wypadanie włosów i podwyższone poziomy enzymów wątrobowych).

Przed zastosowaniem leków zawierających kwas foliowy zaleca się sprawdzenie poziomu witaminy B12, ponieważ stosowanie folianów, szczególnie u osób powyżej 50 roku życia, może maskować niedobór witaminy B12.

Efekty uboczne.

Najpoważniejsze działania niepożądane metotreksatu obejmują supresję szpiku kostnego, toksyczność dla płuc, hepatotoksyczność, nefrotoksyczność, neurotoksyczność, tromboembolię, wstrząs anafilaktyczny oraz zespół Stevensa-Johnsona. Najczęściej występują zaburzenia przewodu pokarmowego, takie jak stomatyt, niestrawność, ból brzucha, nudności, utrata apetytu oraz odchylenia wskazań funkcji wątroby (podwyższenie poziomu alaninotransaminazy, asparaginianotransaminazy, bilirubiny, fosfatazy alkalicznej). Do innych powszechnych niepożądanych reakcji należą leukopenia, anemia, trombocytopenia, ból głowy, zmęczenie, senność, zapalenie płuc, zapalenie interpaczkowe/ zapalenie płuc, często związane z eozynofilią, zmiany w jamie ustnej, biegunka, egzantem, rumień oraz świąd.

W większości przypadków działania niepożądane mają charakter odwracalny w przypadku wcześniejszego wykrycia. W przypadku ich wystąpienia należy zmniejszyć dawkę leku lub przerwać leczenie i podjąć odpowiednie działania. Powtórne stosowanie metotreksatu należy prowadzić ostrożnie, po dokładnej ocenie potrzeby takiego leczenia i z wzmocnioną kontrolą ze względu na możliwość nawrotu toksyczności.

Działania niepożądane klasyfikuje się według częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), rzadko (≥1/1000, <1/100), rzadko występujące (≥1/10000, <1/1000), pojedyncze (<1/10000), częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje

Rzadko – opryszcz (Herpes zoster), zapalenie gardła.

Pojedyncze – Herpes-simplex-Hepatitis.

Rzadko występujące – infekcje oportunistyczne (w tym przewlekłe infekcje), sepsa (w niektórych przypadkach może być śmiertelna), zapalenie spojówek.

Częstość nieznana – nocardioza, histoplazmoza, kryptokokowy grzybica, rozsiane Herpes simplex, infekcje wywołane wirusem ospy wietrznej, w tym zapalenie płuc, reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B oraz nasilenie objawów zapalenia wątroby typu C.

Dobroczynne, złośliwe i niestwierdzone nowotwory (w tym torbiele i polipy)

Pojedyncze — limfoma (patrz „Opis niektórych działań niepożądanych” poniżej).

Ze strony układu krwiotwórczego i limfatycznego

Często – leukopenia, anemia, trombocytopenia.

Rzadko – pancytopenia.

Rzadko występujące – anemia megaloblastyczna.

Pojedyncze – agranulocytoza, ciężkie zahamowanie funkcji szpiku kostnego, anemia aplastyczna, choroby limfoproliferacyjne (patrz „Opis niektórych działań niepożądanych” poniżej).

Częstość nieznana – chłoniakowatość, eozynofilia i neutropenia. Pierwszymi objawami niebezpieczeństw dla życia mogą być: ból gardła, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, objawy podobne do grypy, silne zmęczenie, krwawienie z nosa oraz krwawienia do skóry.

Należy natychmiast przerwać przyjmowanie metotreksatu w przypadku istotnego spadku liczby czerwonych krwinek.

Ze strony układu odpornościowego

Rzadko występujące – hipogammaglobulinemia, ciężkie reakcje alergiczne, wstrząs anafilaktyczny.

Zaburzenia metaboliczne

Rzadko – wczesny etap cukrzycy.

Zaburzenia psychiczne

Rzadko – depresja, dezorientacja.

Rzadko występujące – zmiany nastroju.

Ze strony układu nerwowego

Często – ból głowy, zmęczenie, senność.

Rzadko – hemipareza, zawroty głowy, drgawki, depresja.

Rzadko występujące – porażenia, zaburzenia mowy, w tym dysartria i afazja, dezorientacja, przemijające zaburzenia percepcji.

Pojedyncze – ból, osłabienie mięśni lub parestezje/hipestezie, zmiany w smaku (metaliczny posmak w ustach), drgawki, objawy podobne do zapalenia opon mózgowych, ostry zapalenie opon mózgowych bezprzyczynowe, porażenie.

Częstość nieznana – leukoencefalopatia/encefalopatia.

Ze strony narządu wzroku

Rzadko występujące – zaburzenia widzenia (nieostre widzenie, zamazane widzenie), poważne zaburzenia widzenia nieznanej etiologii.

Pojedyncze – nieostre widzenie, retinopatia.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego

Rzadko – zapalenie naczyń.

Rzadko występujące – zapalenie osierdzia, tamponada serca, wyciek zapalny osierdzia, hipotensja tętnicza, tromboembolia (w tym zakrzepica tętnicza, zakrzepica mózgowa, zakrzepica żył głębokich, żył siatkówki, zapalenie żył z zakrzepem oraz zatorowość płucna).

Ze strony układu oddechowego

Często – zapalenie płuc, zapalenie interpaczkowe / zapalenie płuc, często w połączeniu z eozynofilią. Objawy wskazujące na potencjalnie ciężkie uszkodzenie płuc: suchy, nieproduktywny kaszel, duszność i gorączka.

Rzadko – włóknienie płuc, wyciek opłucnowy.

Rzadko występujące – niewydolność oddechowa, zapalenie opłucnej, zapalenie gardła, apneę, włóknienie, zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii, astma oskrzelowa, przewlekłe choroby płucne obturacyjne, wyciek opłucnowy.

Częstość nieznana – krwawienia z nosa, krwawienie alwolarne płuc.

Ze strony przewodu pokarmowego

Bardzo często – stomatyt, niestrawność, nudności, utrata apetytu, ból brzucha; zapalenie i powstawanie owrzodzeń w jamie ustnej i gardle (szczególnie w ciągu pierwszych 24–48 godzin po podaniu metotreksatu).

Często – biegunka (szczególnie w ciągu pierwszych 24–48 godzin po podaniu metotreksatu).

Rzadko – owrzodzenia przewodu pokarmowego i krwawienia, zapalenie jelita, wymioty, zapalenie trzustki.

Rzadko występujące – melena, zapalenie dziąseł.

Pojedyncze – hematemesis, krwawienia, toksyczny megakolon.

W przypadku wystąpienia biegunki lub owrzodzeń w jamie ustnej i gardle należy przerwać leczenie ze względu na ryzyko perforacji przewodu pokarmowego lub krwotocznego zapalenia jelita.

Ze strony układu wątrobowo-pęcherzowego

Bardzo często – podwyższenie poziomu transaminaz, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny.

Rzadko – stłuszczenie wątroby, przewlekłe włóknienie wątroby, marskość wątroby (często występuje przy normalnych wartościach enzymów wątrobowych), obniżenie poziomu albumin w surowicy.

Rzadko występujące – ostry zapalenie wątroby, hepatotoksyczność.

Pojedyncze – niewydolność wątroby, ostry martwiczy zapalenie wątroby.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej

Często – wysypka, rumień, świąd.

Rzadko – reakcje fotouczulenia, łysienie, zwiększenie guzków reumatycznych, owrzodzenia skóry, bolesność zmian psorytycznych, opryszcz, wysypka podobna do opryszczu, pokrzywka.

Rzadko występujące – zwiększone przebarwienie skóry, trądzik, krwawienia do skóry, siniaki, zapalenie naczyń alergiczne.

Pojedyncze – zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze zniszczenie nabłonka (zespołu Lyella), nasilone przebarwienie, ostra paronichia, martwica skóry, furunkuloza, teleangiektazje.

Częstość nieznana: łuszczenie się skóry / egzfoliatywny zapalenie skóry.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego

Rzadko – bóle stawów, bóle mięśni, osteoporoza.

Rzadko występujące – złamania związane z obciążeniem.

Częstość nieznana – martwica żuchwy (wtórna do zaburzeń limfoproliferacyjnych).

Ze strony układu moczowego

Rzadko – zapalenie i powstawanie owrzodzeń pęcherza moczowego, zaburzenia funkcji nerek, zaburzenia oddawania moczu.

Rzadko występujące – niewydolność nerek, oliguria, anuria, zaburzenia równowagi elektrolitowej, azotemia.

Częstość nieznana – białkomocz.

Ze strony układu rozrodczego:

Rzadko – zapalenie i powstawanie owrzodzeń pochwy, wady wrodzone płodu.

Rzadko występujące – poronienie, oligospermia, zaburzenia cyklu menstruacyjnego.

Pojedyncze — utrata libidum, impotencja, ginekomastia, oligospermia, zaburzenia cyklu menstruacyjnego, wydzielanie z pochwy, zaburzenia oogenezy i spermatogenezy, bezpłodność, wydzielanie z pochwy, ginekomastia, amenoreja, wewnątrzmaciczna śmierć płodu.

Zaburzenia ogólne i zmiany w miejscu wstrzyknięcia

Rzadko występujące – uczucie gorąca, opóźnione gojenie się ran.

Pojedyncze – uszkodzenia (powstawanie sterylnego ropnia, lipodystrofia) w miejscu wstrzyknięcia po podskórnej iniekcji.

Częstość nieznana – osłabienie, martwica w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk.

Opis niektórych działań niepożądanych

Częstość i nasilenie działań niepożądanych zależy od dawki i częstotliwości stosowania metotreksatu. Jednak nawet przy niskich dawkach mogą wystąpić poważne działania niepożądane, dlatego bardzo ważne jest regularne i częste monitorowanie stanu pacjenta przez lekarza.

Limfoma lub zaburzenia limfoproliferacyjne:

zgłaszano pojedyncze przypadki limfomy i innych zaburzeń limfoproliferacyjnych, które czasem ustępowały po przerwaniu leczenia metotreksatem.

Podskórne wstrzyknięcie metotreksatu jest dobrze tolerowane. Obserwowano jedynie nieznaczne lokalne reakcje skórne, które ustępowały w trakcie leczenia.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni opiekunowie, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Wypełnione wstępnie strzykawki należy przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci, w oryginalnym opakowaniu, chroniąc przed światłem.

Niezgodność.

Metodzekt® nie należy mieszać z innymi lekami ani rozpuszczalnikami.

Opakowanie.

Wypełnione wstępnie strzykawki o pojemności 0,15 ml (7,5 mg); 0,20 ml (10 mg); 0,25 ml (12,5 mg); 0,30 ml (15 mg); 0,35 ml (17,5 mg); 0,40 ml (20 mg); 0,45 ml (22,5 mg); 0,50 ml (25 mg); 0,55 ml (27,5 mg); 0,60 ml (30 mg) roztworu. Po jednej strzykawce z wbudowaną igłą do wstrzykiwań z bezbarwnego szkła (typ I) w folii blisterowej, razem z instrukcją dla zastosowania medycznego, umieszcza się w tekturowym pudełku.

Na wszystkich strzykawkach naniesiono skalę pomiarową.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH /
Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate m.b.H.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Niemcy /
Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Germany.