METFOGAMA® 850

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA METYCOGAMMA® 850 (METFOGAMMA® 850) W CELACH MEDYCZNYCH

Skład:

substancja czynna: metformina;

1 tabletka zawiera 850 mg chlorku metforminy;

substancje pomocnicze: povidon, stearynian magnezu, hydroksypropyloceluloza, polietylenoglikol, dwutlenek tytanu (E 171).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki powlekane, białe, okrągłe, dwuwypukłe, praktycznie bez zapachu.

Grupa farmakoterapeutyczna. Przeciwzwytnicze środki doustne, z wyłączeniem insuliny. Biguanidy. Kod ATC A10BA02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Metformina – biguanid o działaniu antyhiperglikemicznym. Obniża poziom glukozy we krwi osoczu zarówno na czczo, jak i po przyjęciu pokarmu. Nie stymuluje sekrecji insuliny i nie wykazuje hipoglikemicznego działania pośrednictwem tego mechanizmu.

W przeciwieństwie do sulfonamidów, nie stymuluje sekrecji insuliny i nie wykazuje działania hipoglikemicznego u zdrowych ochotników. Obniża we krwi osoczu zarówno początkowy poziom glukozy, jak i poziom glukozy po przyjęciu pokarmu.

Metformina działa trzema drogami:

• powoduje obniżenie produkcji glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy;
• poprawia wychwyt i wykorzystanie glukozy obwodowej w mięśniach poprzez zwiększenie wrażliwości na insulinę;
• opóźnia wchłanianie glukozy w jelitach.

Metformina stymuluje wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu, wpływając na glikogen syntetazę.

Zwiększa pojemność transportową wszystkich typów błonowych przenośników glukozy (GLUT).

Niezależnie od swojego działania na glikemię, metformina wykazuje pozytywny wpływ na metabolizm lipidów: obniża zawartość całkowitego cholesterolu, lipoprotein o niskiej gęstości oraz trójglicerydów.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po doustnym przyjęciu metformina jest praktycznie w całości wchłaniana z przewodu pokarmowego, 20–30 % wydalone jest z kałem. Czas osiągnięcia maksymalnej stężenia (Tmax) wynosi 2,5 godziny. Absolutna biodostępność wynosi około 50–60 %.

W przypadku jednoczesnego przyjmowania pokarmu wchłanianie metforminy jest zmniejszone i opóźnione.

Rozkład. Wiązanie z białkami osocza krwi jest nieznaczne. Metformina przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie we krwi jest niższe niż maksymalne stężenie w osoczu krwi i osiągane jest po mniej więcej tym samym czasie. Erytrocyty odzwierciedlają drugą komorę rozkładu. Średni objętość rozkładu (Vd) waha się w granicach 63–276 l.

Metabolizm. Metformina wydalana jest w niezmienionej postaci z moczem. Nie wykazano metabolitów u ludzi.

Wykrzanie. Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min, co wskazuje, że metformina jest wydalana poprzez filtrację kłębuszkową i sekrecję kanalikową. Po doustnym przyjęciu dawki okres półtrwania wynosi około 6,5 godziny. W przypadku zaburzeń funkcji nerek klirens nerkowy obniża się proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, wskutek czego okres półtrwania wydłuża się, co prowadzi do zwiększenia stężenia metforminy we krwi osoczu.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Cukrzyca typu II (niezależna od insuliny) w przypadku nieskuteczności leczenia dietetycznego, szczególnie u pacjentów z nadwagą:

• jako monoterapia lub terapia skojarzona łącznie z innymi doustnymi lekami hipoglikemizującymi lub łącznie z insuliną u dorosłych;
• jako monoterapia lub terapia skojarzona z insuliną u dzieci od 10. roku życia.

Zmniejszenie powikłań cukrzycy u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu II i nadwagą, u których stosowano metforminę jako lek pierwszego rzutu po nieskutecznym leczeniu dietetycznym.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na metforminę lub którykolwiek z pozostałych składników preparatu;
• każdy rodzaj ostrego kwasicy metabolicznej (np. kwasica mlekowa, kwasica ketonowa cukrzycowa);
• przedkomowa stan cukrzycowy;
• niewydolność nerek ciężkiego stopnia (przyrost filtracji kłębuszkowej (eGFR) < 30 ml/min);
• ostre stany towarzyszące ryzykiem zaburzeń czynności nerek, takie jak odwodnienie organizmu, ciężkie infekcje, wstrząs;
• stosowanie podczas badań radioizotopowych lub rentgenologicznych z wewnątrznaczyniowym podawaniem kontrastu zawierającego jod;
• ostre i przewlekłe choroby, które mogą prowadzić do rozwoju hipoksji: niewydolność serca lub oddechowa, ostry lub niedawny zawał mięśnia sercowego, wstrząs;
• poważne zabiegi chirurgiczne;
• niewydolność wątroby, ostra zatrucie alkoholem, alkoholizm.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Kombinacje, których nie zaleca się stosować.

Używanie alkoholu zwiększa ryzyko rozwoju kwasicy mlekowej w przypadku ostrej intoksykacji alkoholem, szczególnie w sytuacjach głodówki, niedożywienia lub stosowania niskokalorycznej diety, a także przy niewydolności wątroby. Podczas leczenia preparatem należy unikać spożywania alkoholu i przyjmowania leków zawierających alkohol.

Substancje kontrastowe zawierające jod. U pacjentów stosowanie metforminy należy przerwać przed lub w trakcie badania i nie wznawiać wcześniej niż po 48 godzinach po badaniu, dopiero po ponownej ocenie i potwierdzeniu stabilnego stanu czynności nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Kombinacje, które należy stosować z ostrożnością. Niektóre leki, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) II, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ECA), antagoniści receptora angiotensyny II i diuretyki, szczególnie diuretyki pętlowe, mogą negatywnie wpływać na czynność nerek, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia kwasicy mlekowej. Na początku leczenia wymienionymi lekami lub przy ich stosowaniu w połączeniu z metforminą należy dokładnie monitorować czynność nerek.

Leki wykazujące działanie hiperglikemizujące (glikokortykosteroidy o działaniu ogólnym i miejscowym, sympatykomimetyki). Należy częściej kontrolować poziom glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. W trakcie i po zakończeniu takiej terapii skojarzonej należy dostosować dawkę preparatu.

Transportery kationów organicznych (OCT)

Metformina jest substancją oddziaływującą na oba transportery – OCT1 i OCT2.

Równoczesne stosowanie metforminy z:

• inhibitorami OCT1 (np. werapamilem) może zmniejszyć skuteczność metforminy;
• induktorami OCT1 (np. ryfampycyną) może zwiększyć wchłanianie przewodu pokarmowego i skuteczność metforminy;
• inhibitorami OCT2 (np. cyklosporyną, dolutegravirowym, ranolazyną, trimetoprimem, wandetanibem, izawukonazolem) może zmniejszyć wydalanie metforminy przez nerki, co prowadzi do wzrostu stężenia metforminy w osoczu krwi;
• inhibitorami obu OCT1 i OCT2 (np. kryzotynibem, olaparibem) może wpływać na skuteczność i wydalanie metforminy przez nerki.

Dlatego zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy równoczesnym stosowaniu tych leków z metforminą, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ stężenie metforminy w osoczu krwi może wzrosnąć. W razie potrzeby należy rozważyć możliwość dostosowania dawki metforminy, ponieważ inhibitory/induktory OCT mogą wpływać na skuteczność metforminy.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Kwasica mleczanowa jest rzadkim, ale poważnym zaburzeniem metabolicznym, najczęściej występującym w przypadku ostrego pogorszenia funkcji nerek, chorób układu sercowo-płucnego lub sepsji. Przy ostrym pogorszeniu funkcji nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej.

Kwasica mleczanowa charakteryzuje się skurczami mięśni, oddechem typowym dla kwasicy, bólem brzucha i hipotermią; w dalszym przebiegu może dojść do rozwoju śpiączki. W przypadku podejrzenia kwasicy mleczanowej należy natychmiast przerwać stosowanie leku i niezwłocznie hospitalizować pacjenta.

W przypadku odwodnienia (silnego biegunki lub wymiotów, gorączki lub zmniejszonego spożycia płynów) zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania metforminy i skorzystanie z pomocy medycznej.

U pacjentów przyjmujących metforminę należy ostrożnie rozpoczynać leczenie lekami, które mogą ostro pogorszyć funkcję nerek (np. lekami obniżającymi ciśnienie krwi, diuretykami i lekami przeciwwątrobowymi). Inne czynniki ryzyka rozwoju kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, niedostatecznie kontrolowana cukrzyca, ketosa, długotrwałe głodzenie oraz wszelkie stany związane z hipoksją, a także jednoczesne stosowanie leków, które mogą prowadzić do kwasicy mleczanowej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci oraz osoby opiekujące się nimi powinni zostać poinformowani o ryzyku rozwoju kwasicy mleczanowej. Typowe objawy kwasicy mleczanowej to oddech typowy dla kwasicy, ból brzucha, skurcze mięśni, osłabienie i hipotermia; w dalszym przebiegu może dojść do rozwoju śpiączki. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów sugerujących kwasicę mleczanową pacjent powinien natychmiast przerwać stosowanie metforminy i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.

Wyniki badań diagnostycznych – obniżenie pH krwi (< 7,35), podwyższenie stężenia mleczanu w surowicy krwi (> 5 mmol/l), podwyższenie przerwy anionowej oraz podwyższenie stosunku mleczan/pyruwian.

Funkcja nerek. Filtrację kłębuszkową (eGFR) należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia oraz regularnie po jego rozpoczęciu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Stosowanie metforminy jest przeciwwskazane u pacjentów z eGFR < 30 ml/min i powinno być tymczasowo wstrzymane w przypadku chorób, które wpływają na funkcję nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Funkcja serca. Pacjenci z niewydolnością serca mają wyższe ryzyko rozwoju hipoksji i niewydolności nerek. Pacjentom ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca metforminę można stosować pod regularną kontrolą funkcji serca i nerek. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z ostrą i niestabilną niewydolnością serca (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Środki kontrastowe zawierające jod. Wprowadzenie do naczyń środków kontrastowych zawierających jod może spowodować nefropatię indukowaną środkiem kontrastowym, co prowadzi do gromadzenia się metforminy i zwiększa ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej. U pacjentów stosowanie metforminy należy przerwać przed lub w trakcie badania i nie wznawiać wcześniej niż po 48 godzinach od badania, a jedynie po ponownej ocenie i potwierdzeniu stabilnego stanu funkcji nerek (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Zabiegi chirurgiczne. Należy przerwać stosowanie metforminy podczas zabiegu chirurgicznego wykonywanego pod znieczuleniem ogólnym, zewnątrzoponowym lub podpajęczynówkowym i nie wznawiać wcześniej niż po 48 godzinach od operacji lub od momentu przywrócenia żywienia doustnego, a jedynie po ponownej ocenie i potwierdzeniu stabilnego stanu funkcji nerek.

Dzieci. Przed rozpoczęciem leczenia metforminą należy potwierdzić rozpoznanie cukrzycy typu 2. Wyniki jednorocznych kontrolowanych badań klinicznych nie wykazały wpływu metforminy na wzrost i dojrzewanie seksualne u dzieci. Nie ma jednak danych dotyczących wpływu metforminy na wzrost i dojrzewanie seksualne przy dłuższym stosowaniu leku, dlatego zaleca się dokładne monitorowanie tych parametrów u dzieci leczonych metforminą, szczególnie w okresie dojrzewania.

Dzieci w wieku od 10 do 12 lat. Na podstawie wyników kontrolowanych badań klinicznych u 15 dzieci w wieku od 10 do 12 lat skuteczność i bezpieczeństwo stosowania metforminy w tej grupie pacjentów nie różniły się od tych u dzieci starszych i u nastolatków. Lek należy przepisywać z szczególną ostrożnością dzieciom w wieku od 10 do 12 lat.

Inne środki ostrożności. Pacjenci powinni przestrzegać diety i równomiernego spożycia węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadmierną masą ciała powinni kontynuować stosowanie diety o obniżonej kaloryczności. Należy regularnie kontrolować parametry gospodarki węglowodanowej u pacjentów.

Monoterapia metforminą nie powoduje hipoglikemii, należy jednak zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu metforminy z insuliną lub innymi doustnymi lekami hipoglikemicznymi (np. pochodnymi sulfonowych lub meglitynidami).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Niekontrolowana cukrzyca w czasie ciąży (ciążowa lub stała) zwiększa ryzyko wad wrodzonych i śmiertelności okołoporodowej. Dane dotyczące stosowania metforminy u ciężarnych kobiet są ograniczone i nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych. Badania przedkliniczne nie wykazały negatywnego wpływu na ciążę, rozwój embrionalny lub płodowy, poród oraz rozwój poporodowy. W przypadku planowania ciąży lub po jej zajściu, w leczeniu cukrzycy zaleca się stosowanie nie metforminy, a insuliny, w celu utrzymania poziomu glukozy we krwi jak najbliższego normy, aby zmniejszyć ryzyko wad u płodu.

Okres karmienia piersią. Metformina wydostaje się w mleku matki, jednak u noworodków/dzieci karmionych piersią nie obserwowano działań niepożądanych. Niemniej ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku, karmienie piersią nie jest zalecane w trakcie terapii metforminą. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią należy podjąć z uwzględnieniem korzyści wynikających z karmienia piersią oraz potencjalnego ryzyka działań niepożądanych dla dziecka.

Plodność. Metformina nie wpływała na płodność u zwierząt przy dawkach 600 mg/kg/dzień, które były niemal trzykrotnie wyższe niż maksymalna zalecana dawka dzienna dla człowieka, przeliczona na powierzchnię ciała.

Wpływ na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Monoterapia metforminą nie wpływa na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami, ponieważ lek nie powoduje hipoglikemii. Należy jednak zachować ostrożność przy stosowaniu metforminy w połączeniu z innymi lekami hipoglikemicznymi (pochodne sulfonowych, insulina lub meglitynidy) ze względu na ryzyko rozwoju hipoglikemii.

Sposób stosowania i dawki.

Pacjenci dorośli z normalną funkcją nerek (GFR ≥ 90 ml/min).

Zwykle dawka początkowa dla dorosłych wynosi 500 lub 850 mg (Metfogama® 500 lub Metfogama® 850) 2–3 razy na dobę podczas lub po spożyciu posiłku. Stosować doustnie, połykając całe tabletki, wypijając odpowiednią ilość płynu (szklankę wody). Po 10–15 dniach prowadzonej terapii dawkę należy dostosować zgodnie z wynikami pomiarów stężenia glukozy w osoczu krwi.

Powolne zwiększanie dawki przyczynia się do zmniejszenia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.

Maksymalna dawka dobowa – 3000 mg, podzielona na 3 dawki.

W przypadku leczenia wysokimi dawkami należy stosować lek metformina w dawce 1000 mg.

W przypadku przejścia na leczenie lekiem Metfogama® należy przerwać stosowanie innego środka przeciwdiabetycznego.

Terapia skojarzona z insulina.

W celu uzyskania lepszego kontroli poziomu glukozy we krwi metforminę i insulinę można stosować w ramach terapii skojarzonej. Zwykle dawka początkowa wynosi 500 mg lub 850 mg metforminy 2–3 razy na dobę, natomiast dawkę insuliny należy dobrać zgodnie z wynikami pomiarów stężenia glukozy we krwi.

U pacjentów w podeszłym wieku możliwe jest pogorszenie funkcji nerek, dlatego dawkę metforminy należy dobrać na podstawie oceny czynności nerek, którą należy przeprowadzać regularnie (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Niewydolność nerek. GFR należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia lekami zawierającymi metforminę oraz po rozpoczęciu terapii co najmniej raz w roku. Pacjentom z wysokim ryzykiem dalszego postępowania niewydolności nerek oraz pacjentom w podeszłym wieku należy przeprowadzać dokładne monitorowanie czynności nerek tak często, jak to możliwe, np. co 3–6 miesięcy.

Dzieci od 10. roku życia.

Monoterapia oraz leczenie skojarzone z insuliną:

• dawka początkowa: 1 tabletka zawierająca 500 mg lub 850 mg metforminy, 1 raz dziennie podczas lub po posiłku;
• po 10–15 dniach dawkowanie należy dostosować w zależności od wyników pomiaru poziomu cukru we krwi. Powolne zwiększanie dawki może zmniejszyć działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego. Maksymalna zalecana dawka dzienna to 2 g chlorku metforminy, podzielona na 2–3 dawki.

Dzieci.

Stosować u dzieci od 10. roku życia.

Przedawkowanie.

Przy zastosowaniu metforminy w dawce 85 g nie zaobserwowano rozwoju hipoglikemii. W przypadku przedawkowania możliwy jest rozwój kwasicy mlekowej zakończonej śmiercią. Przyczyną rozwoju kwasicy mlekowej może być również kumulacja leku wskutek zaburzeń czynności nerek. Wczesnymi objawami kwasicy mlekowej są nudności, wymioty, biegunka, podwyższenie temperatury ciała, ból brzucha i mięśni; w dalszym przebiegu może występować przyśpieszenie oddychania, zawroty głowy, zamroczenie, utrata przytomności i rozwój śpiączki. W przypadku wystąpienia objawów kwasicy mlekowej leczenie lekiem należy natychmiast przerwać, pacjenta pilnie hospitalizować i po oznaczeniu stężenia laktału potwierdzić rozpoznanie. Najskuteczniejszą metodą usuwania laktału i metforminy z organizmu jest hemodializa. Należy również prowadzić leczenie objawowe.

Działania niepożądane.

Najczęstsze niepożądane reakcje podczas wstępnego okresu leczenia to nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, brak apetytu. Objawy te w większości przypadków ustępują spontanicznie. Aby zapobiec wystąpieniu wymienionych działań niepożądanych, zaleca się powoli zwiększać dawkowanie oraz podawać dobową dawkę leku w 2–3 dawkach.

Ze strony układu pokarmowego: nudności, brak apetytu, metaliczny smak w ustach, biegunka, wymioty, ból brzucha, wzdęcia. Te reakcje zazwyczaj nie wymagają przerywania leczenia i objawy ustępują spontanicznie. Aby zapobiec wystąpieniu działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego, zaleca się powoli zwiększać dawkowanie oraz podawać lek 2–3 razy na dobę podczas lub po posiłku.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: zaburzenia wskaźników funkcji wątroby lub zapalenie wątroby, które całkowicie ustępują po odstawieniu metforminy.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: reakcje alergiczne, wysypka skórna, rumień, świąd, pokrzywka.

Ze strony układu endokrynnego: hipoglikemia (głównie przy stosowaniu w wysokich dawkach).

Zaburzenia metabolizmu: kwasica mleczanowa (wymaga przerwania leczenia). Przy długotrwałym stosowaniu leku może dochodzić do zmniejszenia wchłaniania witaminy B₁₂, co wiąże się ze spadkiem jej stężenia w surowicy krwi. Obserwuje się to u pacjentów z anemią megaloblastyczną stosujących metforynę.

Ze strony układu krwiotwórczego: anemia megaloblastyczna.

Inne: zaburzenia smaku.

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blistrze; po 3 lub po 12 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent. Dragenopharm Apotheker Pueschl GmbH, Niemcy / Dragenopharm Apotheker Pueschl GmbH, Germany.

Adres siedziby producenta i miejsce wykonywania działalności. Goellstrasse 1, 84529 Tittmoning, Niemcy / Goellstrasse 1, 84529 Tittmoning, Germany.