MENTAVISTIN

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Mentavistin (MENTAVISTIN)

Skład:

substancja czynna: memantyna;

1 tabletka zawiera 10 mg lub 20 mg chlorowodorku memantyny, co odpowiada 8,31 mg lub 16,62 mg memantyny;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, celuloza mikrokryształowa, talk, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearyna magnezu;

otoczka filmowa:

dla dawkowania 10 mg: laktoza jednowodna, hydroksypropyloceluloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 4000;
dla dawkowania 20 mg: laktoza jednowodna, hydroksypropyloceluloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 4000, tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Tabletki 10 mg: Białe, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane, z szeroką rowkiem czułym na ucisk po jednej stronie oraz oznaczeniem tłoczonym „M9MN” i „10” po drugiej stronie.

Tabletki 20 mg: Różowe, owalne, podwójnie wypukłe tabletki powlekane, z szeroką rowkiem czułym na ucisk po jednej stronie oraz oznaczeniem tłoczonym „M9MN 20” po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Psychostymulanty. Inne leki stosowane w demencji. Memantyna. Kod ATC: N06DX01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

W występowaniu objawów i postępie demencji neurodegeneracyjnej ważną rolę odgrywa zaburzenie przekazywania sygnału przez neurony glutaminergiczne, szczególnie z udziałem receptorów NMDA (N-metylo-D-asparaginianowych).

Memantyna jest potencjałozależnym, niekonkurencyjnym antagonistą receptorów NMDA o średnim powinowactwie. Memantyna moduluje działanie patologicznie podwyższonych poziomów glutaminianu, co może prowadzić do dysfunkcji neuronów.

Badania kliniczne

Podstawowe badanie monoterapii u pacjentów ze średnią i ciężką postacią choroby Alzheimera (według Skali Oceny Stanu Psychicznego MMSE – wynik 3–14) obejmowało łącznie 252 pacjentów ambulatoryjnych. Pozytywny wpływ terapii memantyną stwierdzono po 6 miesiącach stosowania w porównaniu z leczeniem placebo (analiza przypadków obserwowanych dla ankiety klinicysty opartej na zmianach według skali CIBIC-plus (p = 0,025); według skali ADCS-ADLsev (p = 0,003) oraz wyników SIB (p = 0,002)). Podstawowe badanie monoterapii memantyną w leczeniu choroby Alzheimera o lekkim i średnim nasileniu (początkowy wynik ogólny MMSE od 10 do 22) obejmowało 403 pacjentów. Pacjenci leczeni memantyną wykazali statystycznie istotnie lepszy efekt niż pacjenci przyjmujący placebo, w odniesieniu do głównych punktów końcowych według skali ADAS-cog (p = 0,003), CIBIS-plus (p = 0,004) po 24 tygodniach (według LOCF). W innym badaniu monoterapii w przypadku choroby Alzheimera o lekkim i umiarkowanym nasileniu łącznie zrandomizowano 470 pacjentów (początkowy wynik ogólny MMSE 11–23). W zaplanowanym pierwotnym analizie nie osiągnięto istotności statystycznej w punkcie końcowym pierwotnej skuteczności po 24 tygodniach.

Metaanaliza pacjentów z chorobą Alzheimera o średnim i ciężkim nasileniu (początkowy wynik ogólny MMSE < 20) z sześciu badania fazy III kontrolowanych placebo, trwających 6 miesięcy (w tym badania monoterapii oraz badania u pacjentów przyjmujących stabilną dawkę inhibitorów acetylocholinesterazy) wykazała statystycznie istotniejszy efekt leczenia memantyną w zakresie sfer poznawczych, ogólnych i funkcjonalnych.

W przypadku stwierdzenia u pacjenta współistniejącego pogorszenia we wszystkich trzech sferach, wyniki wykazały istotny statystycznie efekt memantyny w zapobieganiu pogorszeniu; u pacjentów z grupy placebo pogorszenie we wszystkich trzech sferach obserwowano dwa razy częściej niż u chorych przyjmujących memantynę (21 % kontra 11 %, p < 0,0001).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Absolutna biodostępność memantyny wynosi około 100 %, czas osiągnięcia maksymalnej stężenia w osoczu (Tmax) – od 3 do 8 godzin. Nie stwierdzono wpływu przyjmowania pokarmu na wchłanianie.

Rozkład

Dawka dobowa 20 mg powoduje stężenie memantyny w osoczu krwi w zakresie od 70 do 150 ng/ml (0,5–1 µmol) z istotnymi różnicami indywidualnymi. Przy dawkach dobowych od 5 do 30 mg stosunek stężenia leku w płynie mózgowo- rdzeniowym do osocza krwi wynosi 0,52. Objętość rozkładu wynosi około 10 l/kg. Oколо 45 % memantyny wiąże się z białkami osocza krwi.

Biodegradacja

W organizmie człowieka około 80 % memantyny krąży w formie substancji pierwotnej, główne metabolity nie posiadają właściwości antagonistycznych wobec receptorów NMDA. Nie wykazano udziału cytochromu P450 w metabolizmie in vitro.

W badaniu po podaniu doustnym 14C-memantyny w średnim stopniu 84 % dawki zostało wyeliminowane w ciągu 20 dni, ponad 99 % dawki wydzielone zostało z moczem.

Eliminacja

Memantyna jest eliminowana w sposób monoekspotencjalny z okresem półwylęgu (t1/2) od 60 do 100 godzin. U ochotników z prawidłową funkcją nerek całkowity klirens (Cltot) wynosi 170 ml/min/1,73 m², a część całkowitego klirensu nerkowego osiągana jest poprzez wydzielanie kanalikowe. Nerki w kinetyce farmakokinetycznej memantyny obejmują również resorpcję kanalikową, która może być pośredniona przez kationowy system transportowy. Szybkość wydalania nerkowego memantyny w warunkach alkalicznej reakcji moczu może być obniżona 7–9 razy. Zasadowienie moczu może zachodzić w wyniku głębokich zmian diety, np. zmiany diety bogatej w potrawy mięsne na wegetariańską lub w wyniku intensywnego przyjmowania leków przeciwwskazowych na żołądek.

Linowość

Zgodnie z danymi z badań na ochotnikach farmakokinetyka memantyny ma charakter liniowy w zakresie dawek 10–40 mg.

Związek farmakodynamiczny/farmakokinetyczny

Przy dawce memantyny 20 mg na dobę jej stężenie w płynie mózgowo- rdzeniowym odpowiada wartości ki (stała hamowania) memantyny, która wynosi 0,5 µmol w obszarze kory czołowej mózgu człowieka.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Choroba Alzheimera o umiarkowanym do ciężkiego stopnia zaawansowania.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Należy unikać jednoczesnego stosowania memantyny i amantadyny ze względu na ryzyko farmakotoksycznego psychotycznego stanu. Oba związki to chemicznie powiązane antagoniści receptora NMDA. To samo może dotyczyć ketaminy i dextrometorfanu. W jednym opublikowanym raporcie wspomniano również o możliwym ryzyku łączenia memantyny z fenytoiną.

Mechanizm działania sugeruje możliwe wzmocnienie działania L-dopy, agonistów dopaminergicznych i środków antycholinergicznych przy jednoczesnym stosowaniu antagonistów receptora NMDA, takich jak memantyna. Możliwe jest również osłabienie działania barbituranów i neuroleptyków. Wspólne stosowanie memantyny ze środkami przeciwwstrząsowymi, takimi jak dantrolen lub baklofen, może modyfikować ich działanie, co może wymagać dostosowania dawek.

Inne leki, takie jak cyklotydyna, ranitydyna, prokainamid, chinidyna, chinina i nikotyna, które wykorzystują ten sam nerkowy system transportu kationowego, co amantadyna, mogą również potencjalnie oddziaływać z memantyną, zwiększając ryzyko podwyższenia jej stężenia w osoczu krwi.

Przy jednoczesnym stosowaniu memantyny z hydrochlorotiazydem (HCT) lub dowolną kombinacją zawierającą HCT może dojść do obniżenia poziomu HCT w surowicy krwi.

Były doniesienia o pojedynczych przypadkach zwiększenia Międzynarodowego Stosunku Znormalizowanego (INR) u pacjentów przyjmujących warfarynę i memantynę. Choć związek przyczynowo-skutkowy nie został potwierdzony, u pacjentów jednoczesnie przyjmujących doustne leki przeciwkrzepliwe należy dokładnie monitorować czas protrombinowy lub INR.

W trakcie badań farmakokinetycznych u zdrowych ochotników nie zaobserwowano istotnych efektów interakcji memantyny z gliburydą/metforminą, donepezylem ani galantaminem. Memantyna in vitro nie jest inhibitorem CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flawinowej monooksygenazy, epoksydohydrolazy ani sulfotransferazy.

Szczególne wskazania.

Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku pacjentom z epilepsją, z przeszłością napadów drgawkowych oraz u osób z czynnikami ryzyka rozwoju epilepsji. Należy unikać jednoczesnego stosowania z antagonistami receptora N-metylo-D-asparaginianu (NMDA), takimi jak amantadyna, ketamina lub dekstrometorfan. Te związki oddziałują na ten sam układ receptorowy, co memantyna, wskutek czego działania niepożądane (głównie związane z układem nerwowym środkowym) mogą występować częściej lub być nasilone.

Niektóre czynniki powodujące wzrost pH moczu mogą wymagać dokładnego nadzoru nad pacjentem. Do takich czynników należą głębokie zmiany w diecie, np. zmiana diety bogatej w mięso na wegetariańską, lub intensywne stosowanie leków przeciwwskrzynowych na żołądek. Ponadto pH moczu może wzrosnąć w przypadku stanów takich jak kwasica naczyniowa nerek (RTA) lub ciężkie infekcje dróg moczowych wywołane przez Proteus bacteria.

W większości badań klinicznych wykluczano pacjentów niedawno przebywających zawał mięśnia sercowego, z dekompensowaną niewydolnością serca (stopień III–IV według klasyfikacji New York Heart Association) oraz z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym. W związku z tym dostępne są jedynie ograniczone dane, a pacjenci ci powinni być pod ścisłym nadzorem.

Ważne informacje o substancjach pomocniczych.

Preparat zawiera laktozę, dlatego nie należy go stosować u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi formami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy lub zespołem niemiarowści glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Brak danych dotyczących wpływu memantyny podczas ciąży. Badania doświadczalne na zwierzętach wskazują na możliwość spowolnienia wzrostu wewnątrzmacicznego przy stężeniach memantyny równych lub nieco wyższych niż u ludzi. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Leku Mentavistin nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy istnieje wyraźna i jasna konieczność.

Nie wiadomo, czy memantyna wydostaje się do mleka matki, jednakże jest to możliwe ze względu na lipofilowość substancji. Kobiety stosujące memantynę powinny powstrzymać się od karmienia piersią.

Plodność.

W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano żadnego negatywnego wpływu memantyny na płodność mężczyzn i kobiet.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów samochodowych lub innych urządzeń.

Choroba Alzheimera od umiarkowanego do ciężkiego stadium zazwyczaj powoduje pogorszenie zdolności prowadzenia samochodu oraz zaburzenia w obsłudze innych urządzeń mechanicznych. Ponadto memantyna może mieć nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów samochodowych i obsługi innych urządzeń mechanicznych, dlatego pacjenci ambulatoryjni powinni zachować szczególną ostrożność podczas wykonywania wyżej wymienionych czynności.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie należy rozpoczynać i prowadzić pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w diagnostyce i terapii demencji w przebiegu choroby Alzheimera. Terapię należy rozpoczynać tylko w przypadku, gdy dostępny jest opiekun, który będzie kontrolować przyjmowanie leku przez pacjenta. Postawienie diagnozy odbywa się zgodnie z obowiązującymi zaleceniami. Przewidywalność i dawkowanie memantyny należy regularnie oceniać, najlepiej w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia terapii. Następnie należy regularnie przeprowadzać ponowną ocenę korzyści klinicznej stosowania memantyny oraz tolerancji leczenia przez pacjenta zgodnie z obowiązującymi zaleceniami klinicznymi. Leczenie wspomagające można kontynuować tak długo, jak długo efekt terapeutyczny pozostaje korzystny, a tolerancja memantyny przez pacjenta – dobra. Decyzję o przerwaniu leczenia memantyną należy rozważyć w przypadku braku efektu terapeutycznego lub gdy pacjent nie toleruje terapii lekiem. Tabletki należy przyjmować 1 raz dziennie, każdego dnia, o tej samej porze, niezależnie od spożycia pokarmu.

Dorośli

Tytrowanie dawki

Maksymalna dzienna dawka wynosi 20 mg. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia niepożądanych reakcji, dawkę utrzymującą należy ustalać poprzez stopniowe zwiększanie dawkowania o 5 mg tygodniowo w pierwszych 3 tygodniach w następujący sposób:

1. tydzień (dni 1–7):

przyjmować 5 mg dziennie przez tydzień;

2. tydzień (dni 8–14):

przyjmować 10 mg dziennie przez tydzień;

3. tydzień (dni 15–21):

przyjmować 15 mg dziennie przez tydzień.

Od 4. tygodnia:

przyjmować 20 mg dziennie przez tydzień.

Dawka utrzymująca

Zalecana dawka utrzymująca wynosi 20 mg dziennie.

Pacjenci w wieku podeszłym

Zalecana dawka dla pacjentów w wieku powyżej 65 lat wynosi 20 mg dziennie, jak wspomniano powyżej.

Zaburzenia funkcji nerek

Dla pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) korekta dawki leku nie jest wymagana. Pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–49 ml/min) należy stosować dawkę dzienną 10 mg. Jeśli ta dawka jest dobrze tolerowana przez pacjenta przez co najmniej 7 dni leczenia, może ona zostać zwiększona do 20 mg dziennie zgodnie ze standardowym schematem doboru dawki. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny 5–29 ml/min) należy przepisać dawkę dzienną 10 mg.

Zaburzenia funkcji wątroby

Dla pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa A i B według klasyfikacji Childa-Pugha) korekta dawki nie jest wymagana. Brak danych dotyczących stosowania memantyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, dlatego nie zaleca się przepisywania memantyny pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Dzieci

Leku nie stosuje się u dzieci (do 18 roku życia) ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności.

Przedawkowanie

Dane dotyczące przedawkowania są ograniczone.

Objawy

Znaczne przedawkowania (200 mg i 105 mg dziennie przez 3 dni odpowiednio) były albo związane z objawami nasilonego zmęczenia, osłabienia i/lub biegunki, albo przebiegały bezobjawowo. Po przedawkowaniu do 140 mg lub o nieustalonej dawce obserwowano objawy zaburzeń układu nerwowego środkowego (dezorientacja, osłabienie, senność, zawroty głowy, pobudzenie, agresja, halucynacje, zaburzenia chodu) i/lub zaburzenia przewodu pokarmowego (wymioty i biegunka).

W najcięższym znanym przypadku przedawkowania pacjent po przyjęciu doustnym całkowitej dawki 2000 mg memantyny przeżył i u niego obserwowano zaburzenia ze strony układu nerwowego środkowego (coma trwające 10 dni, później – diplopia i pobudzenie). Pacjentowi przeprowadzono leczenie objawowe oraz plazmaferezę. Pacjent wyzdrowiał całkowicie bez jakichkolwiek trwałych następstw.

W jeszcze jednym przypadku dużego przedawkowania (400 mg memantyny doustnie) pacjent również przeżył i wyzdrowiał. Obserwowano u niego zaburzenia ze strony układu nerwowego środkowego, takie jak niepokój, psychoza, halucynacje wzrokowe, skłonność do drgawek, senność, odrętwienie i stan nieświadomości.

Leczenie

Leczenie jest objawowe, nie istnieje specyficzny antydot. Należy zastosować standardowe procedury kliniczne w celu usunięcia substancji czynnej z organizmu, np. przepłukanie żołądka, przyjmowanie węgla aktywowanego, metody zakwaszania odczynu moczu, wymuszone moczowanie. W przypadku nadmiernej ogólnoustrojowej stymulacji układu nerwowego środkowego działania lecznicze objawowe należy prowadzić z ostrożnością.

Efekty uboczne

Ogólne dane dotyczące profilu bezpieczeństwa

Podczas badań klinicznych memantynu z udziałem pacjentów z łagodną i ciężką demencją (1784 pacjentów przyjmowało memantynę, a 1595 – placebo) ogólna częstość występowania działań niepożądanych nie różniła się od tej obserwowanej przy podawaniu placebo, a działania niepożądane miały zazwyczaj charakter łagodny lub umiarkowany.

Najczęstsze działania niepożądane obserwowane częściej w grupie pacjentów przyjmujących memantynę niż w grupie otrzymujących placebo to zawroty głowy (6,3% kontra 5,6% odpowiednio), ból głowy (5,2% kontra 3,9%), zaparcia (4,6% kontra 2,6%), senność (3,4% kontra 2,2%) oraz nadciśnienie tętnicze (4,1% kontra 2,8%).

Poniżej wymienione działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych oraz po rejestracji leku, sklasyfikowane według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

1Halucynacje obserwowano głównie u pacjentów z ciężką formą choroby Alzheimera.

2Oddzielne doniesienia w przypadku stosowania medycznego.

Choroba Alzheimera wiązana jest z depresją, myślami samobójczymi i samobójstwami. Takie przypadki są znane przy stosowaniu memantynu w praktyce medycznej.

Doniesienia o podejrzanych reakcjach niepożądanych

Zgłaszanie podejrzanych reakcji niepożądanych po rejestracji leku jest ważnym postępowaniem. Pozwala ono na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka w odniesieniu do danego leku. Osoby pracujące w ochronie zdrowia powinny zgłaszać wszystkie podejrzane reakcje niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.

Termin ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Nie wymagane są specjalne warunki przechowywania leku. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blistrze; po 3 blistery w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Sínton Hiszpania, S.L./Synthon Hispania, S.L.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby.

ul. C/Castello, nr 1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Hiszpania /
C/Castello, no1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Spain.