LETROMARA®

INSTRUKCJA DO ZASTOSOWANIA LĘKU LETROMARA® (LETROMARA)

Skład:

substancja czynna: letrozol;

1 tabletka zawiera 2,5 mg letrozolu w przeliczeniu na substancję o czystości 100 %;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, skrobia kukurydziana, celuloza mikrokryształyczna 101, hydroksypropylometyloceluloza (15), skrobioglikolan sodu (typ A), stearyna magnezu; skład powłoki filmowej: Sepifilm™ 050 (metylohydroksypropylometyloceluloza, celuloza mikrokryształyczna, acetylowane (lub octany estrów) mono- i diglicerydy), Sepisperse™ Dry 3214 Jaune (hydroksypropylometyloceluloza, celuloza mikrokryształyczna, ditlenek tytanu (E 171), ryboflawina (E 101)).

Postać lekowa. Tabletka powlekana.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki o kształcie okrągłym, powierzchni dwuwypukłej, pokryte powłoką filmową, koloru brązowoczerwonego lub pomarańczowoczerwonego.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w terapii hormonalnej. Antagoniści hormonów i środki analogiczne. Inhibitory aromatazy. Letrozol.

Kod ATC L02B G04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Letrozol – niesteroidowy inhibitor aromatazy (inhibitor biosyntezy estrogenów); lek przeciwnowotworowy.

W przypadkach, gdy wzrost tkanki nowotworowej zależy od obecności estrogenów, wyeliminowanie ich stymulującego wpływu jest warunkiem koniecznym do hamowania wzrostu guza.
U kobiet w okresie popomenopauzalnym estrogeny powstają głównie przy udziale enzymu aromatazy, który przekształca androgeny syntetyzowane w nadnerczach (głównie androstendion i testosteron) w estron (E1) i estradiol (E2). Dlatego poprzez specyficzne hamowanie enzymu aromatazy można osiągnąć zahamowanie biosyntezy estrogenów w tkankach obwodowych i w tkance nowotworowej.

Letrozol hamuje aromatazę poprzez konkurencyjne wiązanie się z podjednostką tego enzymu – hemem cytochromu P450, co prowadzi do obniżenia biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach.

U zdrowych kobiet w okresie popomenopauzalnym pojedyncza dawka letrozolu w dawkach 0,1 mg, 0,5 mg lub 2,5 mg obniża stężenie estronu i estradiolu we krwi (w porównaniu z poziomem wyjściowym) odpowiednio o 75–78 % i o 78 %. Maksymalne obniżenie osiągane jest po 48–78 godzinach.

U kobiet z zaawansowanym rakiem piersi w okresie popomenopauzalnym, codzienna aplikacja letrozolu w dawkach od 0,1 mg do 5 mg obniża poziom estradiolu, estronu i estronu siarczanu w osoczu krwi o 75–95 % w stosunku do poziomu wyjściowego. Przy stosowaniu leku w dawce 0,5 mg i wyższych, w wielu przypadkach stężenia estronu i estronu siarczanu były poniżej granicy wrażliwości metody stosowanej do oznaczania hormonów. Wskazuje to, że przy zastosowaniu tych dawek osiąga się bardziej wyraźne zahamowanie syntezy estrogenów. Supresja estrogenów była utrzymywana przez cały okres leczenia u wszystkich pacjentek.

Letrozol to wysoce specyficzny inhibitor aktywności aromatazy. Nie zaobserwowano zaburzeń syntezy hormonów sterydowych w nadnerczach. U pacjentek w okresie popomenopauzalnym leczonych letrozolem w dawce dobowej 0,1–5 mg nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian stężenia w osoczu krwi kortyzolu, aldosteronu, 11-deoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu, hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), a także aktywności reniny. Test stymulacji z ACTH przeprowadzony po 6 i 12 tygodniach terapii letrozolem w dawkach dobowych 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg i 5 mg nie wykazał istotnego zmniejszenia syntezy aldosteronu ani kortyzolu. W związku z tym nie ma potrzeby podawania glukokortykosteroidów ani mineralokortykosteroidów.

U zdrowych kobiet w okresie popomenopauzalnym po pojedynczym podaniu letrozolu w dawkach 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg nie zaobserwowano zmian stężenia androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu krwi. U pacjentek w okresie popomenopauzalnym, które otrzymywały letrozol w dawce dobowej od 0,1 mg do 5 mg, nie odnotowano również zmian poziomu androstendionu w osoczu krwi. Wszystko to wskazuje na to, że blokada biosyntezy estrogenów nie prowadzi do gromadzenia się androgenów będących prekursorami estrogenów. U pacjentek otrzymujących letrozol nie zaobserwowano zmian stężenia hormonu люtekotropowego i folikulotropowego w osoczu krwi, ani zmian funkcji tarczycy ocenianej na podstawie poziomu hormonu tyreotropowego, T4 i T3.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Letrozol szybko i całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego (średnia wartość biodostępności wynosi 99,9 %). Pokarm nieznacznie zmniejsza szybkość absorpcji (średnia wartość czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia letrozolu we krwi (tmax) wynosi 1 godzinę po podaniu letrozolu na czczo i 2 godziny – po podaniu z posiłkiem; średnia wartość maksymalnego stężenia letrozolu we krwi (Cmax) wynosi 129 ± 20,3 nmol/l po podaniu na czczo i 98,7 ± 18,6 nmol/l – po podaniu z posiłkiem), jednak stopień wchłonięcia letrozolu (szacowany na podstawie pola pod krzywą „stężenie–czas”) nie zmienia się. Niewielkie zmiany szybkości wchłaniania uznaje się za nieistotne klinicznie, dlatego letrozol można stosować niezależnie od posiłku.

Rozkład. Wiązanie letrozolu z białkami osocza krwi wynosi około 60 % (głównie z albuminą – 55 %). Stężenie letrozolu w erytrocytach wynosi około 80 % jego poziomu w osoczu krwi. Po podaniu 2,5 mg 14C-oznaczonego letrozolu około 82 % promieniotwórczości w osoczu krwi przypadało na udział niezmienionej substancji czynnej. Dlatego wpływ systemowy metabolitów letrozolu jest niewielki. Letrozol szybko i szeroko rozkłada się w tkankach. Objętość urojona rozkładu w okresie stanu równowagi osiąga około 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolizm i wydalanie. Letrozol ulega w dużym stopniu metabolizmowi z tworzeniem farmakologicznie nieaktywnego metabolitu karbinolowego – główną drogę eliminacji. Klirens metaboliczny letrozolu (CLm) wynosi 2,1 l/h, co jest mniejsze niż przepływ krwi w wątrobie (około 90 l/h). Stwierdzono, że przekształcanie letrozolu w jego metabolit odbywa się pod wpływem izoenzymów CYP3A4 i CYP2A6 cytochromu P450. Tworzenie niewielkiej ilości innych, dotychczas niezidentyfikowanych metabolitów, a także wydalanie niezmienionego leku z moczem i kałem odgrywają jedynie niewielką rolę w ogólnej eliminacji letrozolu. W ciągu 2 tygodni po podaniu zdrowym ochotnikom w okresie popomenopauzalnym 2,5 mg 14C-oznaczonego letrozolu w moczu wykryto 88,2 ± 7,6 % promieniotwórczości, w kale – 3,8 ± 0,9 %. Przynajmniej 75 % promieniotwórczości wykrywanej w moczu w ciągu 216 godzin (84,7 ± 7,8 % dawki letrozolu) przypadało na koniugaty glukuronidowe metabolitu karbinolowego, prawie 9 % – na dwa inne niezidentyfikowane metabolity oraz 6 % – na niezmieniony letrozol.

Urojony okres półtrwania końcowego z osocza krwi wynosi około 2–4 doby. Po codziennym przyjmowaniu 2,5 mg leku stężenie równowagowe letrozolu osiągane jest w ciągu 2–6 tygodni, przy czym jest ono około 7 razy wyższe niż po pojedynczym podaniu tej samej dawki. Jednocześnie wartości stężenia równowagowego są o 1,5–2 razy wyższe niż te, które można by przewidzieć na podstawie obliczeń wynikających z wartości zarejestrowanych po podaniu pojedynczej dawki leku. Wskazuje to na to, że przy codziennym stosowaniu letrozolu w dawce 2,5 mg jego farmakokinetyka ma nieco nieliniowy charakter. Ponieważ stężenie równowagowe letrozolu jest utrzymywane przez długi czas leczenia, można stwierdzić, że kumulacja letrozolu nie zachodzi.

Linowość/nielinowość. Farmakokinetyka letrozolu była proporcjonalna do dawki po podaniu pojedynczej dawki doustnej do 10 mg (zakres dawek od 0,01 do 30 mg), a także po dawkach dobowych do 1,0 mg (zakres dawek od 0,1 do 5 mg). Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 30 mg zaobserwowano nieznaczne, ale bardziej niż proporcjonalne do dawki zwiększenie wskaźnika AUC. Przy stosowaniu dawek dobowych 2,5 i 5 mg wartość AUC wzrosła odpowiednio około 3,8 i 12 razy zamiast 2,5 i 5 razy w porównaniu z dawką 1,0 mg/dobę. W związku z tym zalecana dawka 2,5 mg/dobę może być dawką graniczną, przy której nieliniowość staje się widoczna, podczas gdy przy dawce 5 mg/dobę nieliniowość staje się bardziej wyraźna. Nietylność dawki jest prawdopodobnie wynikiem nasycenia procesów metabolicznego wydalania. Stężenia równowagowe osiągane były po 1–2 miesiącach przy stosowaniu wszystkich badanych schematów dawkowania (0,1–5,0 mg codziennie).

Farmakokinetyka u określonych grup pacjentów. W badaniach przeprowadzonych u ochotników z różnym stanem funkcji nerek (klirens kreatyniny w 24 godziny wahał się od 9 do 116 ml/min) stwierdzono, że po pojedynczym przyjęciu letrozolu w dawce 2,5 mg jego farmakokinetyka nie ulegała zmianie. Ponadto w powyższym badaniu oceniano wpływ zaburzeń funkcji nerek na letrozol – analiza kowariancji została wykonana na podstawie danych dwóch badań podstawowych (badania AR/BC2 i AR/BC3). Obliczony klirens kreatyniny (zakres w badaniu AR/BC2: 19–187 ml/min; w badaniu AR/BC3: 10–180 ml/min) nie wykazał istotnej statystycznie zależności z minimalnymi stężeniami letrozolu w osoczu krwi w stanie równowagi (Cmin). Co więcej, dane z badań AR/BC2 i AR/BC3 leczenia drugiej linii zaawansowanego raka piersi wykazały brak negatywnego wpływu letrozolu na klirens kreatyniny lub pogorszenie funkcji nerek.

W związku z tym nie jest konieczna korekta dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny ≥ 10 ml/min). Informacje dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) są ograniczone.

U osób z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B według skali Childa-Pugh) średnie wartości pola pod krzywą „stężenie–czas” (AUC) były o 37 % wyższe niż u zdrowych osób, ale pozostawały w granicach zakresu wartości obserwowanych u osób bez zaburzeń funkcji wątroby. W badaniu farmakokinetyki pojedynczej dawki u chorych na marskość wątroby i z ciężkimi zaburzeniami jej funkcji (klasa C według skali Childa-Pugh) zaobserwowano odpowiednio o 95 % większe AUC i o 187 % dłuższy t½ w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. W związku z tym u pacjentek z rakiem piersi i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby można oczekiwać wyższych stężeń letrozolu niż u pacjentek bez ciężkiej dysfunkcji wątroby. Dlatego lek Letromara® należy stosować z ostrożnością u pacjentek z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby, biorąc pod uwagę stosunek korzyści do ryzyka dla każdej pacjentki. Ze względu na to, że u pacjentów, którzy otrzymywali dawki dobowe od 5 mg do 10 mg/dobę, nie zaobserwowano zwiększenia wskaźników toksyczności, uzasadnienie korekty dawki w kierunku jej obniżenia nie jest uzasadnione, choć pacjenci tacy powinni być pod ścisłą opieką lekarzy. Ponadto nie zaobserwowano żadnego wpływu zaburzeń funkcji nerek (obliczone wartości klirensu kreatyniny wynosiły 20–50 ml/min) ani zaburzeń funkcji wątroby na stężenie letrozolu w osoczu krwi u pacjentek z zaawansowanymi postaciami raka piersi. Farmakokinetyka letrozolu nie zależy od wieku.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• Terapia adiuwantna wczesnego raka piersi o pozytywnym statusie hormonalnym u kobiet w okresie menopauzy.
• Rozszerzona terapia adiuwantna wczesnego raka piersi u kobiet w okresie menopauzy, u których standardowa terapia adiuwantna tamoksyfenem trwała 5 lat.
• Leczenie pierwszoliniowe rozsianego raka piersi z zależnością hormonalną u kobiet w okresie menopauzy.
• Leczenie zaawansowanych postaci raka piersi u kobiet w okresie menopauzy (naturalnej lub wywołanej sztucznie), u których doszło do nawrotu lub progresji choroby po wcześniejszej terapii antyestrogenową.
• Terapia neoadiuwantna u kobiet w okresie menopauzy z rakiem piersi o pozytywnym statusie hormonalnym i negatywnym statusie HER-2, u których chemioterapia jest niewskazana i nie wskazano natychmiastowego leczenia chirurgicznego.

Skuteczność leku nie została potwierdzona u pacjentek z rakiem piersi o negatywnym statusie hormonalnym.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek inny składnik leku.

• Status hormonalny charakterystyczny dla okresu przedmenopauzalnego.

• Ciąża, okres karmienia piersią.

• Zakaz stosowania u kobiet w wieku rozrodczym.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Metabolizm letrozolu odbywa się częściowo przy udziale CYP2A6 i CYP3A4. W związku z tym leki wpływające na aktywność enzymów CYP3A4 i CYP2A6 mogą wpływać na klirens systemowy letrozolu. Wydaje się, że metabolizm letrozolu ma niskie powinowactwo do CYP3A4, ponieważ enzym ten nie ulega nasyceniu przy stężeniach 150 razy wyższych niż stężenia letrozolu obserwowane w osoczu w stanie równowagi w typowych warunkach klinicznych.

Obecnie brak doświadczenia klinicznego w zakresie stosowania letrozolu w połączeniu z estrogenami lub innymi lekami przeciwnowotworowymi, z wyjątkiem tamoksyfenu. Tamoksyfen, inne leki antyestrogenowe lub leki zawierające estrogeny mogą znosić działanie farmakologiczne letrozolu. Ponadto wykazano, że jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i letrozolu istotnie obniża stężenia letrozolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania letrozolu z tamoksyfenem, innymi antagonistami estrogenów lub estrogenami.

Leki, które mogą zwiększać stężenia letrozolu w surowicy krwi

Inhibitory aktywności CYP3A4 i CYP2A6 mogą zmniejszać metabolizm letrozolu i w ten sposób zwiększać jego stężenia w osoczu krwi. Jednoczesne stosowanie leków silnie hamujących te enzymy (potężne inhibitory CYP3A4, w tym, ale nie wyłącznie: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, rytonawir, klaritromycyna i telitromycyna; CYP2A6 (np. metoksalen)) może zwiększać ekspozycję na letrozol. Dlatego pacjentkom, którym wskazane są potężne inhibitory CYP3A4 i CYP2A6, zaleca się zachowanie ostrożności przy ich stosowaniu.

Leki, które mogą obniżać stężenia letrozolu w surowicy krwi

Induktory aktywności CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm letrozolu i w ten sposób obniżać jego stężenie w osoczu krwi. Jednoczesne stosowanie leków stymulujących CYP3A4 (np. fenytoina, ryfampicyna, karbamazepina, fenylobutyrazol i napar z zioła św. Jana) może zmniejszać ekspozycję na letrozol. Dlatego pacjentkom, którym wskazane są potężne induktory CYP3A4, zaleca się zachowanie ostrożności przy ich stosowaniu. Nieznane są induktory CYP2A6.

Jednoczesne stosowanie letrozolu (2,5 mg) i tamoksyfenu (20 mg) 1 raz dziennie prowadziło do średniego obniżenia stężenia letrozolu w osoczu krwi o 38%. Doświadczenie kliniczne uzyskane w badaniach terapii drugiej linii raka piersi wskazuje, że efekt terapeutyczny leczenia letrozolem, jak również częstość występowania działań niepożądanych, nie zwiększały się, gdy letrozol stosowano bezpośrednio po tamoksyfenie. Mechanizm tej interakcji jest nieznany.

Leki, których stężenia systemowe w surowicy krwi mogą ulec zmianie pod wpływem letrozolu

In vitro letrozol hamuje izoenzymy cytochromu P450 – CYP2A6 i umiarkowanie CYP2C19,
jednak znaczenie kliniczne tego zjawiska jest nieznane. Należy jednak zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu letrozolu i leków, których wydalanie zależy głównie od CYP2C19 i które mają wąski zakres terapeutyczny (np. fenytoina, klopidogrel). Substrat o wąskim zakresie terapeutycznym dla CYP2A6 jest nieznany.

Badania kliniczne dotyczące interakcji z cyklotydyną (znanym niespecyficznym inhibitorem CYP2C19 i CYP3A4) i warfaryną (czułym substratem CYP2C9 o wąskim zakresie terapeutycznym, często stosowanym jako lek towarzyszący w grupie docelowej letrozolu) wykazały, że jednoczesne stosowanie letrozolu z tymi lekami nie powoduje klinicznie istotnych interakcji lekowych.

Przegląd bazy danych tych badań klinicznych nie wykazał żadnych dowodów innych klinicznie istotnych interakcji z innymi lekami często przepisywanymi.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Funkcja nerek

Brak danych dotyczących stosowania letrozolu u pacjentek z klirem kreatyniny < 10 ml/min. Przed zastosowaniem leku u takich pacjentek należy dokładnie rozważyć stosunek potencjalnego ryzyka do oczekiwanego efektu terapeutycznego.

Cholesterol

Należy rozważyć monitorowanie stężenia cholesterolu w surowicy. W trakcie badania z zastosowaniem terapii adjuwantowej o hipercholesterolemii donoszono u 52,3% pacjentów przyjmujących letrozol oraz u 28,6% pacjentów przyjmujących tamoksyfen. O hipercholesterolemii stopnia 3–4 [według kryteriów oceny nasilenia działań niepożądanych (CTC)] donoszono u 0,4% pacjentów w grupie letrozolu i u 0,1% pacjentów w grupie tamoksyfenu. Ponadto w terapii adjuwantowej wzrost ≥ 1,5 × ULN cholesterolu ogólnego (zazwyczaj nie na czczo) obserwowano u pacjentów przyjmujących monoterapię i mających początkowe stężenie cholesterolu ogólnego w surowicy w granicach normy (tj. <= 1,5 × ULN) u 151/1843 (8,2%) w grupie letrozolu w porównaniu do 57/1840 (3,2%) w grupie tamoksyfenu. Leki hipolipidemiczne były konieczne u 25% pacjentów przyjmujących letrozol i u 16% pacjentów przyjmujących tamoksyfen.

Funkcja wątroby

U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh) ekspozycja ogólnoustrojowa i czas półtrwania letrozolu są około dwukrotnie dłuższe niż u osób zdrowych. Pacjenci ci wymagają bardziej intensywnego monitorowania.

Wpływ na kości

Ponieważ Letromara® jest silnym lekiem obniżającym stężenie estrogenów, u kobiet z osteoporozą i/lub historią złamań lub u tych, które mają zwiększony ryzyko rozwoju osteoporozy, należy ocenić gęstość mineralną kości (BMD) przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia oraz po jego zakończeniu. W warunkach terapii adjuwantowej i rozszerzonej terapii adjuwantowej należy również rozważyć możliwość zastosowania sekwencyjnego schematu leczenia (letrozol przez 2 lata, a następnie przejście na tamoksyfen przez 3 lata), w zależności od profilu bezpieczeństwa pacjentki.

Status menopauzalny

U pacjentek z niejasnym statusem menopauzalnym należy przed rozpoczęciem leczenia lekiem Letromara® określić poziomy hormonu люtwicyjnego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) i/lub estradiolu. Lek Letromara® należy przyjmować wyłącznie kobietom z potwierdzonym postmenopauzalnym statusem hormonalnym.

Zapalenie ścięgien i pęknięcie ścięgna

Możliwe (rzadko) zapalenie ścięgien i pęknięcie ścięgna. Konieczne jest dokładne badanie pacjentek oraz podjęcie odpowiednich działań (np. unieruchomienie) w przypadku uszkodzenia ścięgna.

Zmiany parametrów laboratoryjnych

Nie obserwowano zależnego od dawki wpływu letrozolu na żadne parametry hematologiczne lub biochemiczne. Umiarkowane zmniejszenie liczby limfocytów o nieokreślonym znaczeniu klinicznym obserwowano u niektórych pacjentów przyjmujących letrozol w dawce 2,5 mg. U około połowy pacjentów, u których zaobserwowano to zmniejszenie, miało ono charakter przejściowy. U dwóch pacjentów przyjmujących letrozol rozwinęła się trombocytopenia; związek z badanym lekiem był niejasny. Wycofanie pacjentów z badania z powodu zaburzeń parametrów laboratoryjnych, niezależnie od związku z lekiem, było rzadkie.

Inne ostrzeżenia

Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Letromara® i tamoksyfenu, innych antagonistów estrogenów lub leków zawierających estrogeny, ponieważ mogą one znosić działanie farmakologiczne letrozolu.

Letromara® zawiera laktozę — jeśli masz zdiagnozowaną nietolerancję niektórych cukrów, skonsultuj się z lekarzem przed zażyciem tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w okresie okołomenopauzalnym lub kobiety w wieku rozrodczym

Lek Letromara® należy stosować wyłącznie kobietom z wyraźnie potwierdzonym postmenopauzalnym statusem. Istnieją doniesienia o przypadkowych poronieniach lub wadach wrodzonych u noworodków matek, które przyjmowały letrozol.

Ze względu na doniesienia o przywróceniu czynności jajników u kobiet podczas leczenia letrozolem, pomimo wyraźnego postmenopauzalnego statusu na początku terapii, lekarz powinien omówić z pacjentką konieczność zastosowania odpowiednich środków antykoncepcyjnych.

Ciąża

Na podstawie doświadczeń z zastosowania letrozolu u ludzi, w tym pojedynczych przypadków wad wrodzonych (zrost warg, narządy płciowe pośrednie), wiadomo, że letrozol może powodować wady wrodzone u noworodków, jeśli zostanie zastosowany w czasie ciąży. Wyniki badań na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej. Lek Letromara® jest przeciwwskazany w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy letrozol i jego metabolity wydzielają się w mleku matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/dziecka.

Lek Letromara® jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią.

Fertylność. Działaniem farmakologicznym letrozolu jest obniżenie produkcji estrogenów poprzez hamowanie aromatazy. U kobiet w przedmenopauzie hamowanie syntezy estrogenów prowadzi do odpowiedniego wzrostu poziomów gonadotropin (LH, FSH). Wzrost poziomu FSH z kolei stymuluje wzrost pęcherzyków, co może wywołać owulację.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Wpływ letrozolu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów jest niewielki. Ponieważ podczas leczenia letrozolem u pacjentów obserwowano osłabienie ogólne i zawroty głowy, a także w pojedynczych przypadkach senność, zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z złożonymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli, w tym pacjenci w wieku podeszłym. Zalecana dawka Letromara® wynosi 2,5 mg 1 raz dziennie. W terapii adiuwantnej i przedłużonej terapii adiuwantnej leczenie Letromara® powinno trwać przez 5 lat lub do wystąpienia nawrotu choroby. U pacjentek z przerzutami leczenie lekiem Letromara® należy kontynuować, dopóki nie stanie się widoczny postęp choroby. W warunkach leczenia adiuwantnego należy również rozważyć możliwość zastosowania schematu terapii sekwencyjnej (lewotryzol przez 2 lata, po czym przejście na tamoksyfen przez kolejne 3 lata).

W warunkach leczenia neoadiuwantnego stosowanie leku Letromara® należy kontynuować przez 4–8 miesięcy, aby osiągnąć optymalne zmniejszenie guza. Jeśli odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, należy przerwać terapię lekiem Letromara® i zaplanować zabieg chirurgiczny oraz/lub omówić z pacjentką dalsze opcje leczenia.

U pacjentek w wieku podeszłym nie jest wymagana korekta dawki leku.

Dzieci. Leku nie stosować u dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania letrozolu u dzieci nie zostały ustalone. Dane są ograniczone, dlatego niemożliwe jest opracowanie zaleceń dotyczących dawkowania.

Pacjentki z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek. U pacjentek z uszkodzeniem wątroby od łagodnego do umiarkowanego (klasa A i B wg skali Childa-Pugh) lub nerek (przy klirensie kreatyniny ≥ 10 ml/min) nie jest wymagana korekta dawki leku. Dane dotyczące pacjentów z niewydolnością nerek z klirensiem kreatyniny < 10 ml/min lub z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby są niewystarczające. Pacjentki z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa C wg Childa-Pugh) wymagają starannego nadzoru.

Sposób stosowania

Lek Letromara® należy przyjmować doustnie niezależnie od posiłku, ponieważ jedzenie nie wpływa na stopień absorpcji leku.

Zaleca się przyjęcie pominiętej dawki natychmiast po przypomnieniu sobie o niej. Jednak jeśli pacjentka przypomni sobie o pominiętej dawce tuż przed planowanym przyjęciem następnej dawki (2–3 godziny wcześniej), pominiętą dawkę należy pominąć i przyjąć następną dawkę zgodnie z harmonogramem. Nie należy przyjmować podwójnej dawki, ponieważ przyjmowanie dawki dziennej wyższej niż zalecane 2,5 mg wiązało się z większym narażeniem systemowym niż proporcjonalne.

Dzieci.

Leku nie stosować u dzieci, ponieważ skuteczności i bezpieczeństwa stosowania letrozolu w tej grupie pacjentów nie badano w ramach badań klinicznych.

Przedawkowanie.

Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania letrozolu.

Nieznane jest specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania; leczenie powinno mieć charakter objawowy i wspierający.

Reakcje niepożądane.

Ogólny przegląd profilu bezpieczeństwa

Częstotliwość reakcji niepożądanych letrozolu określano głównie na podstawie danych uzyskanych w trakcie badań klinicznych.

Letromara® ogólnie dobrze tolerowano we wszystkich badaniach jako terapię pierwszej i drugiej linii w leczeniu zaawansowanego raka piersi, jako terapię adiuwantną w raku piersi na wczesnych stadiach oraz jako rozszerzoną terapię adiuwantną raka piersi u kobiet, które wcześniej otrzymywały standardową terapię adiuwantną tamoksyfenem. Prawie u 1/3 pacjentek leczonych letrozolem w stanach metastatycznych i neoadiuwantnych, około u 75 % pacjentów w terapii adiuwantnej (obie grupy przyjmowały zarówno letrozol, jak i tamoksyfen, mediana czasu leczenia wynosiła 60 miesięcy) oraz prawie u 80 % pacjentów w rozszerzonej terapii adiuwantnej (letrozol i placebo, mediana czasu leczenia wynosiła 60 miesięcy) obserwowano reakcje niepożądane. Ogólnie obserwowane reakcje niepożądane miały głównie charakter łagodny lub umiarkowany i w większości przypadków były związane z niedoborem estrogenów. Najczęściej w raportach z badań klinicznych wymieniano reakcje niepożądane takie jak napływy gorąca, hipercholesterolemia, artralgia, nudności, nadmierna potliwość oraz zwiększona zmęczalność. Do ważnych reakcji niepożądanych, które mogą się rozwijać na tle leczenia letrozolem, należą zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego, takie jak osteoporoza i/lub złamania kości, oraz zaburzenia układu sercowo-naczyniowego (w tym zdarzenia mózgowonaczyniowe i zdarzenia zakrzepowo-zatorowe). Wiele efektów niepożądanych może wynikać z naturalnych farmakologicznych konsekwencji niedoboru estrogenów (np. napływy gorąca, alopecia lub krwawienie pochwy). Większość niepożądanych reakcji obserwowano w pierwszych kilku tygodniach leczenia. Kategorie częstotliwości tych reakcji niepożądanych opisano w tabeli 1.

Zjawiska niepożądane wymieniono według częstotliwości występowania, najpierw podano najczęściej występujące. Do oceny częstotliwości występowania różnych reakcji niepożądanych stosuje się następujące terminy: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1 000 – < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000); częstotliwość nieznana (niemożliwa do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1

(1) Tylko w leczeniu stanu przerzutów.

Niektóre działania niepożądane zgłaszano z istotnie różną częstością w warunkach leczenia uzupełniającego.

Tabela 2

Terapia uzupełniająca letrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem: działania niepożądane, których częstość istotnie się różniła

Uwaga. Okres leczenia – obejmuje 30 dni po ostatniej dawce. W dowolnym momencie – obejmuje okres dalszej obserwacji po zakończeniu lub odstąpieniu od leczenia badanego.

Różnica oparta jest na stosunku ryzyka oraz 95 % przedziale ufności.

Tabela 3

Leczenie sekwencyjne w porównaniu z monoterapią letrozolem: niepożądane zjawiska, których częstość istotnie się różniła

* Istotnie mniej niż w grupie monoterapii letrozolem.

** Istotnie więcej niż w grupie monoterapii letrozolem.

Uwaga. Okres zgłaszania obejmuje okres leczenia lub 30 dni po zakończeniu leczenia.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia serca

W warunkach leczenia uzupełniającego oprócz danych przedstawionych w tabeli 2 zgłaszano następujące działania niepożądane związane z letrozolem i tamoksyfenem odpowiednio (z medianą czasu trwania leczenia 60 miesięcy plus 30 dni): dławica serca wymagająca leczenia chirurgicznego (1,0% vs 1,0%); niewydolność serca (1,1% vs 0,6%); nadciśnienie tętnicze (5,6% vs 5,7%); zaburzenia krążenia mózgowego/przejściowy atak niedokrwienny (2,1% vs 1,9%).

W warunkach przedłużonego leczenia uzupełniającego zgłaszano następujące działania niepożądane dla letrozolu (mediana czasu trwania leczenia 5 lat) i placebo (mediana czasu przyjmowania 3 lata) odpowiednio: dławica serca wymagająca leczenia chirurgicznego (0,8% vs 0,6%); nowo zdiagnozowana dławica serca lub pogorszenie przebiegu dławicy (1,4% vs 1,0%); zawał mięśnia sercowego (1,0% vs 0,7%); zjawisko zakrzepowo-zatorowe* (0,9% vs 0,3%); udar mózgu/przejściowy atak niedokrwienny* (1,5% vs 0,8%).

Częstość zjawisk oznaczonych * statystycznie istotnie różniła się w obu grupach leczenia.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego

Dane dotyczące bezpieczeństwa układu mięśniowo-szkieletowego uzyskane w warunkach leczenia uzupełniającego przedstawiono w tabeli 2.

W warunkach przedłużonego leczenia uzupełniającego złamania kości lub osteoporoza występowały istotnie częściej u pacjentek z grupy leczonych letrozolem (złamania kości – 10,4% i osteoporoza – 12,2%) niż u pacjentek z grupy placebo (5,8% i 6,4% odpowiednio). Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 5 lat dla letrozolu w porównaniu do 3 lat dla placebo.

Okres ważności. 4 lata.

Nie stosować leku po upływie okresu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25°C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blistrze. Po 3 blistry w pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. AT „Farmak”.

Miejsce położenia producenta oraz jego adres miejsca wykonywania działalności.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kirylowska 74.