ISOKET®

INSTRUKCJA dot. stosowania leku ISOKET® (ISOKET®)

Skład:

substancja czynna: nitrogliceryna izosorbidu;

1 dawka (1 naciśnięcie na zraszacz) to 0,05 ml roztworu zawierającego 1,25 mg nitrogliceryny izosorbidu;

1 butelka o pojemności 15 ml (12,7 g) roztworu zawiera 375 mg nitrogliceryny izosorbidu;

substancje pomocnicze: alkohol etylowy bezwodny, makrogol 400.

Postać leku. Aplikacja do jamy ustnej (aerosol do jamy ustnej).

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny, ciekły roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki rozszerzające naczynia stosowane w kardiologii. Nitraty organiczne. Kod ATC C01D A08.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika

Izosorbidu dinityrat powoduje rozluźnienie mięśni gładkich naczyń krwionośnych, co prowadzi do wazodylatacji.

Rozluźnia zarówno naczynia obwodowe (arterie), jak i żyły. Ten efekt sprzyja pulowaniu krwi w żyłach i zmniejsza jej przypływ do serca, w ten sposób zmniejszając ciśnienie i objętość komorową końcową diastoliczną (obciążenie wstępne).

Działanie na tętnice, a przy wyższych dawkach także na tętniczki, powoduje zmniejszenie oporu naczyniowego układu (obciążenie końcowe). To z kolei zmniejsza obciążenie serca. Wpływ zarówno na obciążenie wstępne, jak i końcowe prowadzi do dalszego zmniejszenia zużycia tlenu przez serce.

Izosorbidu dinityrat powoduje również przegrupowanie przepływu krwi do warstw subendokardialnych serca w przypadku częściowego utrudnienia krążenia wieńcowego spowodowanego zmianami miażdżycowymi. Ten wpływ można prawdopodobnie wyjaśnić selektywną dilatacją dużych naczyń wieńcowych. Dilatacja naczyń kolateralnych wywołana przez nitraty może poprawiać perfuzję mięśnia sercowego poza zwężeniem. Ponadto nitraty zapobiegają występowaniu oraz likwidują skurcze wieńcowe.

U pacjentów z niewydolnością serca zastoinową nitraty poprawiają hemodynamikę w stanie spoczynku i podczas wysiłku. Ten pozytywny efekt wynika z szeregu mechanizmów patogenetycznych, w tym poprawy regurgitacji zastawkowej (dzięki zmniejszeniu rozszerzenia komory) oraz zmniejszenia zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen.

W wyniku zmniejszenia zapotrzebowania na tlen i zwiększenia jego dostarczania nitraty ograniczają uszkodzenie mięśnia sercowego podczas zawału. W związku z tym stosowanie izosorbидu dinityratu może być korzystne dla pacjentów, którzy przebyli zawał mięśnia sercowego.

Izosorbidu dinityrat wpływa również na inne układy narządów, w tym rozluźnia mięśnie gładkie oskrzeli oraz układu trawiennego, dróg żółciowych i moczowych. Istnieją również doniesienia o rozluźnieniu mięśni gładkich macicy.

Mechanizm działania

Podobnie jak wszystkie nitraty organiczne, izosorbidu dinityrat działa jako donator tlenku azotu (NO). Tlenek azotu powoduje rozluźnienie mięśni gładkich naczyń krwionośnych poprzez stymulację guanylotransferazy i dalsze zwiększenie stężenia cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) w komórkach. W ten sposób stymulowana jest kinaza białkowa zależna od cGMP, co prowadzi do zmian fosforylacji białek w komórkach mięśni gładkich. To z kolei powoduje defosforylację lekkich łańcuchów miozyny i zmniejszenie kontraktylności.

Farmakokinetyka.

Po rozpyleniu w jamie ustnej substancja czynna – izosorbidu dinityrat – jest bardzo szybko wchłaniany. Działanie leku zaczyna się już po 1–3 minutach od zastosowania, maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 3–6 minut. Okres półtrwania wynosi 30–60 minut. W ciągu 90–120 minut stężenie we krwi osiąga poziom wyjściowy. Izosorbidu dinityrat ulega metabolizmowi z powstawaniem izosorbидu-2-mononitratu i izosorbидu-5-mononitratu, których okresy półtrwania wynoszą odpowiednio 1,5–2 godziny oraz 4–6 godzin. Oba metabolity wykazują aktywność farmakologiczną.

Stosowanie w jamie ustnej pozwala izosorbidu dinityratowi ominąć szybki metabolizm w wątrobie, dzięki czemu osiąga się znacznie wyższą biodostępność – 60–100% (przy doustnym stosowaniu wynosi ona 15–30%).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Dla dorosłych:

• leczenie napadów стенокардии, за wyjątkiem przypadków spowodowanych przerostową kardiomiopatią zwężającą;
• zapobieganie napadom стенокардии;
• ostry zawał mięśnia sercowego;
• ostra niewydolność lewej komory serca.

Przeciwwskazania.

Lek jest przeciwwskazany w przypadku:

• podwyższonej wrażliwości na dinitrat izosorbidy, inne związki nitrowe lub inne składniki leku;
• ostrej niewydolności naczyniowej (wstrząs, kolaps naczyniowy);
• wstrząsie kardiogennym, jeśli nie można skorygować ciśnienia w końcowej fazie diastoli lewej komory za pomocą odpowiednich środków;
• przerostowej kardiomiopatii zwężającej;
• zapaleniu osierdzia typu zacieka;
• tamponadzie serca;
• ciężkiej hipotensji tętniczej (ciśnienie skurczowe poniżej 90 mm Hg);
• ciężkiej hipowolemii (dinitrat izosorbidy może zmniejszać przepływ żylny i powodować omdlenia);
• ciężkiej anemii;
• urazach głowy;
• krwotokach;
• zwężeniu zastawki aortalnej i/lub mitralnej;
• glaukomie zamkniętego kąta;
• udarze mózgu krwotocznym;
• hipotermii;
• ciężkich zaburzeniach wątroby i nerek.

Nie należy stosować leku podczas terapii inhibitorami fosfodiesterazy-5 (np. syldenafil, wardenafil, tadalafil) (patrz rozdziały „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”).

W czasie terapii nitratami nie należy stosować rozpuszczalnego stymulatora cyklazy guanylanowej ryocyguatu (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań.

Podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami rozszerzającymi naczynia, takimi jak beta-blokerami, blokerami kanałów wapniowych, wazodylataktorami, neuroleptykami lub trójpierścieniowymi lekami przeciwdrgawkowymi, alkoholem etylowym, działanie hipotensyjne leku może się nasilać. Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), inhibitory monoaminooksydazy (MAO), fenytoazyny, inne nitraty/nitryty, chinidyna, prokainamid, narkotyczne leki przeciwbólowe nasilają działanie hipotensyjne dinitratu izosorbidy, możliwe jest wystąpienie kolapsu ortostatycznego.

Interakcja podczas jednoczesnego stosowania mononitratu izosorbidy z inhibitorami ACE lub wazodylataktorami tętniczymi może być pożądana, jeśli efekt przeciwciśnieniowy nie jest nadmierny i konieczna jest redukcja dawki jednego lub obu leków.

Działanie hipotensyjne leku nasila się podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami fosfodiesterazy (np. syldenafilem, wardenafilem, tadalafillem) (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Może to prowadzić do poważnych, zagrażających życiu powikłań sercowo-naczyniowych. Pacjenci, którzy otrzymują terapię dinitratem izosorbidy, nie powinni stosować inhibitorów fosfodiesterazy (np. syldenafil, wardenafil, tadalafil).

Pacjentom, którzy otrzymują terapię inhibitorami fosfodiesterazy (np. syldenafilem, wardenafilem, tadalafillem), nie można stosować dinitratu izosorbidy w celu leczenia stanów nagłych w ciągu 24 godzin po zakończeniu stosowania syldenafili i wardenafili oraz w ciągu 48 godzin po zakończeniu stosowania tadalafilu.

Istnieją doniesienia wskazujące na zwiększenie stężenia dihydroergotaminy we krwi podczas jednoczesnego stosowania z dinitratem izosorbidy, co może nasilić działanie hipertensyjne dihydroergotaminy.

Stosowanie dinitratu izosorbidy z stymulatorem cyklazy guanylanowej ryocyguatem jest przeciwwskazane (patrz rozdział „Przeciwwskazania”), ponieważ jednoczesne stosowanie może spowodować hipotensję tętniczą.

Sapropteryna (tetrahydrobiopteryna, BH4) – kofaktor syntetazy tlenku azotu. Z ostrożnością należy stosować leki zawierające sapropterynę razem z dowolnymi lekami wywierającymi działanie wazodylatacyjne poprzez metabolizm tlenku azotu lub zawierające donory tlenku azotu (w tym nitroglicerynę (GTN), dinitrat izosorbidy (ISDN), mononitrat izosorbidy i inne).

Noradrenalina, acetylocholina, histamina – osłabienie ich działania podczas stosowania z nitratami, ponieważ dinitrat izosorbidy może być ich fizjologicznym antagonistą.

Podczas jednoczesnego stosowania środków sympatomietycznych (adrenaliny, efedryny, noradrenaliny, naftyzyny, mezatonu, izadrinu) możliwe jest zmniejszenie działania przeciwko anginie dinitratu izosorbidy.

Szczególne środki ostrożności.

Lek należy stosować z dużą ostrożnością i pod stałą kontrolą lekarza:

• w przypadku hipotyreozu;
• przy podwyższonym ciśnieniu wewnątrzczaszkowym (w tym urazy mózgu, wstrząs hemoragiczny), ponieważ rozszerzenie naczyń mózgowych może prowadzić do dalszego wzrostu ciśnienia. Choć dalszy wzrost ciśnienia obserwowano jedynie po wstrzyknięciu dożylnym dużych dawek nitrogliceryny;
• przy obniżonym ciśnieniu wstępnym, np. przy ostrym zawałcie mięśnia sercowego, zaburzeniach czynności lewej komory (niewydolność lewej komory). Należy unikać obniżania ciśnienia tętniczego skurczowego poniżej 90 mm Hg;
• przy dysfunkcji ortostatycznej;
• przy hipoksemii i zaburzeniach równowagi wentylacja/perfuzja związanych z chorobami płuc lub chorobą niedokrwienną serca;
• przy niedożywieniu;
• u pacjentów w podeszłym wieku — ze względu na zmiany wiekowe funkcji wątroby, nerek i serca, współistniejące choroby oraz przyjmowanie innych leków;
• przy ciężkich chorobach wątroby.

Podczas stosowania dinitrany izosorbidu może rozwinąć się tolerancja na inne leki zawierające nitraty. Aby zapobiec temu zjawisku, należy unikać stosowania wysokich dawek leku.

Pacjentów należy uprzedzić, że działanie przeciwwijątkowe dinitrany izosorbidu ściśle zależy od schematu dawkowania, dlatego należy dokładnie przestrzegać zaleconego harmonogramu dawkowania. Aby zapobiec hipotensji tętniczej i bólowi głowy spowodowanemu działaniem nitratów, leczenie należy rozpocząć od minimalnej dawki. Leczenie lekiem może prowadzić do rozwoju reakcji ortostatycznych, które częściej występują przy jednoczesnym spożyciu alkoholu lub innych leków rozszerzających naczynia.

Pacjentom z hipoksemią i zaburzeniami równowagi wentylacja/perfuzja spowodowanymi chorobami płuc lub niedokrwieniem serca należy zachować ostrożność.

Jako silny lek rozszerzający naczzy, dinitrana izosorbidu może prowadzić do zwiększenia perfuzji słabo wentylowanych obszarów, pogorszenia równowagi wentylacja/perfuzja oraz dalszego obniżenia parcjalnego ciśnienia tlenu w tętnicach.

Podczas leczenia dinitranem izosorbidu należy unikać spożycia alkoholu, ponieważ może to nasilić działanie hipotensyjne leku.

U pacjentów z niedoborem glukozo-6-fosforan dehydrogenazy możliwe jest rozwinięcie się ostrego hemolizy (favizmu) podczas stosowania dinitrany izosorbidu. Stosowanie dinitrany izosorbidu może wpływać na wyniki kolorymetrycznego oznaczania cholesterolu.

Nie należy stosować leku jako leku ratunkowego u pacjentów, którzy niedawno przyjmowali inhibitory fosfodiesterazy (np. syldenafil, wardenafil, tadalafil). W przypadku stosowania leku jako leku ratunkowego pacjenci powinni wiedzieć, że nie wolno stosować jednocześnie inhibitorów fosfodiesterazy (np. syldenafil, wardenafil, tadalafil) (zob. sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjentów poddawanych leczeniu utrzymawczemu należy poinformować, że nie wolno stosować leków zawierających inhibitory fosfodiesterazy (np. syldenafil, wardenafil, tadalafil) ze względu na ryzyko wystąpienia napadu dławicy piersiowej.

Lek zawiera niewielką ilość etanolu (alkoholu), mniej niż 100 mg/ dawkę 85% alkoholu.

Leku nie należy odstawiać gwałtownie, należy stopniowo zmniejszać dawkę. Należy unikać dostania się roztworu do oczu. W przypadku dostania się leku na dużą powierzchnię skóry należy go natychmiast spłukać. Ze względu na wchłanianie leku przez skórę mogą wystąpić wyraźne działania niepożądane (zob. sekcję „Działania niepożądane”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża
W pierwszym trymestrze ciąży lek jest przeciwwskazany. W II i III trymestrze ciąży leki należy stosować wyłącznie po ocenie stosunku oczekiwanej korzyści dla matki do potencjalnego ryzyka dla płodu.

Badania reprodukcyjne przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu dinitrany izosorbidu na płód. Brak jest jednak wystarczających i dobrze kontrolowanych badań u ciężarnych kobiet.

Karmienie piersią

Na podstawie dostępnych danych nie można określić ryzyka dla niemowląt podczas karmienia piersią. Istnieją dane wskazujące, że nitraty przenikają do mleka matki i mogą powodować metahemoglobinemię u niemowląt. Ilość dinitrany izosorbidu i jej metabolitów przechodzących do mleka matki nie została określona, dlatego w razie konieczności stosowania leku należy przerwać karmienie piersią.

Plodność
Brak danych dotyczących wpływu dinitrany izosorbidu na płodność u ludzi.

Sposobność wpływania na szybkość reakcji przy prowadzeniu samochodu lub innych urządzeń.

Lek może obniżać szybkość reakcji lub powodować zawroty głowy, dlatego należy powstrzymać się od prowadzenia samochodu lub obsługi innych urządzeń w czasie leczenia. Działanie to nasila się pod wpływem alkoholu.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie należy dostosować do indywidualnych potrzeb pacjenta, w zależności od ciężkości choroby oraz indywidualnej wrażliwości na nitraty.

W celu przerwania napadu dławicy piersiowej lub przed obciążeniem fizycznym lub emocjonalnym, które może wywołać napad, należy werosować lek do jamy ustnej 1–3 razy, z odstępem 30 sekund między poszczególnymi werosowaniami.

Dawkę pojedynczą (do 3 werosowań) w celu przerwania napadu dławicy piersiowej można zwiększać wyłącznie na polecenie lekarza.

W przypadku ostrego zawału mięśnia sercowego lub ostrej niewydolności serca należy rozpocząć od 1–3 werosowań. W przypadku braku efektu w ciągu 5 minut można wykonać kolejne werosowanie. Jeśli w ciągu następnych 10 minut nie stwierdza się poprawy, można ponownie zastosować spray, pod warunkiem dokładnego monitorowania ciśnienia tętniczego.

U pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagana korekta dawki.

Opisano tolerancję (obniżenie skuteczności) oraz tolerancję wzajemną z innymi lekami z grupy nitratów (obniżenie działania w przypadku wcześniejszej terapii innym nitratem). Aby zapobiec zmniejszeniu się lub utracie działania, należy unikać częstego stosowania wysokich dawek.

Sposób stosowania.

Wyłącznie do werosowania do jamy ustnej — lek nie przeznaczony jest do inhalacji!

Przed pierwszym użyciem należy kilkakrotnie nacisnąć na dyszę, skierowując strumień do powietrza, aż do powstania równomiernej chmury sprayu. Teraz lek jest gotowy do użycia.

Jeśli od ostatniego zastosowania minęła więcej niż doba, pierwsze werosowanie należy wykonać do powietrza, aby zapobiec podaniu niepełnej dawki.

Podczas stosowania flakon należy trzymać pionowo, dyszą do góry.

Flakon należy zbliżyć blisko do ust i, naciskając na dyszę, werosować roztwór do jamy ustnej w następujący sposób:

• wykonać głęboki wdech;
• zatrzymać oddech;
• naciskając na dyszę, werosować roztwór do jamy ustnej (może pojawić się lekkie pieczenie na języku);
• zamknąć usta i przez kolejne 30 sekund oddychać wyłącznie przez nos.

Należy unikać dostania się sprayu do oczu. Nie wolno werosować leku w pobliżu ognia otwartego ani na przedmioty o wysokiej temperaturze (np. rozgrzane elementy).

Roztworu nie należy wdychać. Aby zagwarantować skuteczność działania, należy nacisnąć na dyszę bez przerywania i do końca, a następnie puścić. Należy okresowo sprawdzać działanie dyszy, szczególnie po dłuższym okresie nieużywania.

Lek należy przechowywać w temperaturze pokojowej. Na etykiecie flakonu znajduje się strzałka. Gdy poziom cieczy w flakonie osiągnie górną krawędź strzałki, zaleca się zakup nowego flakonu leku. Niemniej jednak możliwe jest dalsze stosowanie, dopóki w lekko pochylonym flakonie końcówka rurki nadal jest zanurzona w cieczy.

Dzieci. Nie stosować.

Przedawkowanie.

Objawy:

• Obniżenie ciśnienia tętniczego do poziomu ciśnienia skurczowego <90 mm Hg, hipotensja ortostatyczna.
• Bladość.
• Nadmierne pocenie się.
• Osłabienie napełnienia tętna.
• Tachykardia.
• Ból głowy.
• Zawroty głowy.
• Osłabienie.
• Nudności.
• Wymioty.
• Biegunka.
• MetheMOglobinia. Znane są przypadki metheMOglobinii u pacjentów stosujących inne nitraty. W trakcie biotransformacji dinitratu izosorbidu uwalniają się jony nitrytowe, które mogą wywołać metheMOglobinię i cyjanoz, a następnie tachypneę, uczucie niepokoju, utratę przytomności i zatrzymanie krążenia. Nie można wykluczyć możliwości tej reakcji niepożądanej w przypadku przedawkowania dinitratu izosorbidu.
• Podwyższenie ciśnienia śródczaszkowego, które czasem prowadzi do wystąpienia objawów mózgowych.

Leczenie: należy przerwać stosowanie leku.

Ogólne postępowanie w przypadku hipotensji wywołanej nitratami:

• ułożyć pacjenta w pozycji poziomej z opuszczoną głową i nogami uniesionymi powyżej poziomu głowy;
• zapewnić podanie tlenu;
• zwiększyć objętość krążącej osocza;
• przeprowadzić specyficzną terapię przeciwszokową (pacjent powinien przebywać w oddziale intensywnej terapii).

Postępowanie specjalne:

• podniesienie ciśnienia tętniczego, jeśli jest zbyt niskie;
• dodatkowe stosowanie środków zwężających naczynia — w przypadku braku odpowiedniej reakcji na terapię płynami.

Leczenie metheMOglobinii:

• terapia odnowicielska z witaminą C, błękitem metylenowym lub błękitem toluidynowym;
• podanie tlenu (w razie potrzeby);
• wentylacja sztuczna;
• hemodializa (w razie potrzeby);
• w przypadku wystąpienia objawów zatrzymania oddychania lub krążenia należy natychmiast podjąć działania resuscytacyjne.

Działania niepożądane.

Podczas stosowania leku mogą występować następujące niepożądane zjawiska. Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (powyżej 10%), często (od 1% do 10%), rzadko (od 0,1% do 1%), pojedyncze przypadki (od 0,01% do 0,1%), rzadkie (poniżej 0,01%), częstość nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia ze strony układu nerwowego:

bardzo często – ból głowy (tzw. „ból nitratowy”, który pojawia się na początku leczenia, zazwyczaj stopniowo zmniejsza się/znika w trakcie dalszego stosowania leku, ale może być silny i trwały);

często – zawroty głowy, senność;

częstość nieznana – krwawienie do przysadki u pacjentów z niezdiagnozowanym guzem przysadki.

Zaburzenia ze strony serca:

często – tachykardia;

rzadkie – nasilenie objawów dławicy piersiowej;

częstość nieznana – obrzęk obwodowy (zazwyczaj u pacjentów z niewydolnością lewej komory).

Zaburzenia ze strony układu naczyniowego:

często – hipotensja ortostatyczna;

rzadko – kolaps naczyniowy (czasem towarzyszy mu bradyarytmia, zaburzenia rytmu serca i utrata przytomności);

częstość nieznana – hipotensja.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego:

rzadko – nudności, wymioty;

pojedyncze przypadki – zgaga.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej:

rzadko – alergiczne reakcje skórne (np. wysypka), przejściowe zaczerwienienie twarzy, napoty;

rzadkie – obrzęk naczynioruchowy, zespół Stevensa-Johnsona;

częstość nieznana – odłuszczeniowy zapalenie skóry, świąd.

Zaburzenia ogólne:

często – osłabienie (uczucie słabości), zaczerwienienie języka w miejscu podania.

Może dojść do wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych, w tym metemoglobinemii; opisano przypadek wywołanej izosorbiddinitratem hemolitycznej anemii u pacjenta z współistniejącym niedoborem glukozo-6-fosforanodehydrogenazy.

Opisano przypadki rozwoju tolerancji na izosorbiddinitrat, a także tolerancji krzyżowej na inne nitraty. Długotrwałe stosowanie wysokich dawek i/lub skrócenie odstępu między dawkami może prowadzić do zmniejszenia się lub nawet utraty efektu terapeutycznego leku.

Podczas stosowania nitratów organicznych zgłaszano ciężkie reakcje hipotensyjne towarzyszone nudnościami, wymiotami, uczuciem niepokoju, bladością i nasilonym poceniem się.

Stosowanie leku może powodować tymczasową hipoksję związaną z względnym przekierowaniem przepływu krwi do alveolarnych stref z hipowentylacją. U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca może to prowadzić do tymczasowej hipoksji mięśnia sercowego.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważne dla dalszego monitorowania stosunku korzyści do ryzyka. Lekarze powinni zgłaszać wszystkie podejrzewane działania niepożądane.

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga szczególnych warunków przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

15 ml (300 dawek) w butelce. 1 butelka w pudełku kartonowym.

Kategoria receptury.

Na receptę.

Właściciel pozwolenia.

Zentiva, k.s.

Adres siedziby właściciela pozwolenia.

Praga-10 Dolní Měcholupy, U kabelovny 130, kod pocztowy 10237, Republika Czeska.

Producent.

Acicca Pharmaceuticals GmbH, Niemcy.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Alfred-Nobel-Str. 10, 40789 Monheim am Rhein, Niemcy.