GLUKOVANS®

INSTRUKCJA dot. stosowania leku do celów medycznych GLUKOVANS® (GLUCOVANCE®)

Skład:

Substancje czynne:

1 tabletka powlekana powłoką filmową o mocy 500 mg/2,5 mg zawiera chlorowodorek metforminy – 500 mg i glibenklamid – 2,5 mg;

Substancje pomocnicze: sodowa sól kroskarboksylocelulozy, powidon, celuloza mikrokryształyczna, stearynian magnezu;

Powłoka filmowa: Opadray OY-L-24808: laktoza jednowodna; hipromeloza 15 sP; dwutlenek tytanu (E 171); glikol polietylenowy; tlenek żelaza żółty (E 172); tlenek żelaza czerwony (E 172); tlenek żelaza czarny (E 172).

Postać leku.
Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne:
tabletki dwuwypukłe, wydłużonego kształtu, jasnopomarańczowe, powleczone powłoką filmową z oznaczeniem „2,5” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna.
Leki wpływające na układ pokarmowy i metabolizm. Leki przeciwcukrzycowe. Peroralne środki hipoglikemiczne, z wyłączeniem insuliny. Kombinacja peroralnych środków hipoglikemicznych. Metformina i pochodne sulfoniliomocznika. Kod ATC A10B D02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika

Metformina – pochodna biguanidu o działaniu antyhiperglikemicznym. Obniża poziom glukozy we krwi zarówno na czczo, jak i po posiłku. Nie stymuluje sekrecji insuliny i nie wywołuje hipoglikemii za pośrednictwem tego mechanizmu.

Metformina działa trzema drogami:

• obniża produkcję glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy;
• poprawia wrażliwość na insulinę w mięśniach, co prowadzi do lepszego pobierania i wykorzystania glukozy w tkankach obwodowych;
• opóźnia wchłanianie glukozy w przewodzie pokarmowym.

Metformina stymuluje wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu, wpływając na glikogen syntetazę. Zwiększa zdolność transportową wszystkich znanych typów błonowych przenośników glukozy (GLUT).

Niezależnie od działania na poziom glukozy we krwi, metformina wykazuje pozytywny wpływ na metabolizm lipidów. Ten efekt został potwierdzony w kontrolowanych, średnio- lub długoterminowych badaniach klinicznych prowadzonych w dawkach terapeutycznych: metformina obniża stężenie cholesterolu całkowitego, lipoprotein o niskiej gęstości (HDL) oraz trójglicerydów.

W dotychczas przeprowadzonych badaniach klinicznych nie stwierdzono takiego pozytywnego wpływu na metabolizm lipidów przy jednoczesnym stosowaniu metforminy i glibenklamidu.

Glibenklamid – pochodna sulfonilomocznika drugiej generacji o średnim okresie półtrwania. Stymuluje produkcję insuliny przez trzustkę, co prowadzi do szybkiego obniżenia poziomu glukozy we krwi. Działanie to zależy od obecności funkcjonujących komórek β (wyspy trzustkowe Langerhansa).

Istotne znaczenie ma stymulacja sekrecji insuliny przez glibenklamid w odpowiedzi na przyjęcie posiłku. Stosowanie glibenklamidu u pacjentów z cukrzycą prowadzi do zwiększenia wydzielania insuliny stymulowanego przez posiłek. Zwiększona sekrecja insuliny i peptydu C utrzymuje się co najmniej przez 6 miesięcy leczenia.

Metformina i glibenklamid mają różne mechanizmy działania, ale ich efekty są komplementarne. Glibenklamid stymuluje trzustkę do wydzielania insuliny, natomiast metformina zmniejsza oporność komórek na insulinę, czyli zwiększa wrażliwość tkanek obwodowych (mięśnie szkieletowe) oraz wątroby na insulinę.

Wyniki kontrolowanych, podwójnie ślepych badań klinicznych z lekami referencyjnymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy typu 2, niekontrolowanej odpowiednio monoterapią metforminą lub glibenklamidem w połączeniu z dietą i aktywnością fizyczną, wykazały, że stosowanie terapii skojarzonej wywiera kompleksowy wpływ na regulację poziomu glukozy we krwi.

Dzieci

W trakcie aktywnie kontrolowanego, podwójnie ślepego badania klinicznego trwającego 26 tygodni, w którym wzięło udział 167 pacjentów w wieku od 9 do 16 lat z cukrzycą typu 2, u których nie osiągnięto odpowiedniego kontroli poziomu glukozy jedynie za pomocą diety i aktywności fizycznej, z lub bez leczenia doustnymi lekami hipoglikemizującymi, stosowanie stałej kombinacji metforminy chlorowodoranu w dawce 250 mg i glibenklamidu w dawce 1,25 mg nie wykazało większej skuteczności w obniżaniu poziomu hemoglobiny glikowanej (HbA1c) w porównaniu z wartością wyjściową. Dlatego lek Glukovans® nie powinien być stosowany u dzieci.

Farmakokinetyka

Biodostępność metforminy i glibenklamidu w kombinacji jest taka sama, jak przy jednoczesnym przyjmowaniu 1 tabletki metforminy i 1 tabletki glibenklamidu. Biodostępność metforminy w kombinacji nie zależy od przyjmowania posiłku. Biodostępność glibenklamidu w kombinacji również nie zależy od przyjmowania posiłku, jednak szybkość wchłaniania glibenklamidu zwiększa się po jedzeniu.

Wchłanianie

Po doustnym przyjęciu dawki metforminy maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po 2,5 godziny (tmax – czas osiągnięcia maksymalnego stężenia). Absolutna biodostępność metforminy w tabletach 500 mg lub 850 mg wynosi około 50–60% u zdrowych ochotników. Po doustnym zażyciu niewchłonięta metformina w ilości 20–30% wydala się z kałem.

Po doustnym zażyciu wchłanianie metforminy jest nasycane i niepełne. Przyjmuje się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy ma charakter nieliniowy. Przy stosowaniu zalecanych dawek metforminy i zalecanych schematów dawkowania stężenia ustalone w osoczu osiągane są w ciągu 24–48 godzin i są niższe niż 1 μg/ml. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych maksymalne stężenia metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczały 5 μg/ml nawet przy stosowaniu maksymalnych dawek.

Rozkład

Wiązanie z białkami osocza jest niewielkie. Metformina przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie we krwi jest niższe niż w osoczu i osiągane jest po podobnym czasie. Erytrocyty najprawdopodobniej stanowią drugą komorę rozprzestrzenienia. Średni wolumen rozprzestrzenienia (Vd) waha się w granicach 63–276 l.

Metabolizm

Metformina wydala się w niezmienionej postaci z moczem. Metabolitów u ludzi nie stwierdzono.

Wydalanie

Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min. Wskazuje to, że metformina wydala się poprzez filtrację kłębuszkową i sekrecję kanalikową. Po doustnym przyjęciu okres półtrwania wynosi około 6,5 godziny. W przypadku zaburzonej funkcji nerek klirens nerkowy obniża się proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, wskutek czego okres półtrwania wydłuża się, prowadząc do wzrostu stężenia metforminy w osoczu.

Wchłanianie

Po doustnym zażyciu glibenklamid jest bardzo szybko wchłaniany (> 95%). Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia – 4 godziny.

Rozkład

Glibenklamid silnie wiąże się z białkami osocza (99%), co może wpływać na interakcje z niektórymi lekami.

Metabolizm

Glibenklamid jest całkowicie metabolizowany w wątrobie, tworząc dwa metabolity. Niewydolność wątroby obniża metabolizm glibenklamidu i znacząco spowalnia jego wydalanie.

Wydalanie

Glibenklamid wydala się w postaci metabolitów z żółcią (60%) i z moczem (40%). Pełne wydalanie następuje po 45–72 godzinach. Ostateczny okres półtrwania – 4–11 godzin.

Wydalanie metabolitów z żółcią zwiększa się u chorych z niewydolnością nerek, zależnie od stopnia zaburzenia funkcji nerek, gdy klirens kreatyniny wynosi 30 ml/min. Gdy klirens kreatyniny jest wyższy niż 30 ml/min, niewydolność nerek nie wpływa na wydalanie glibenklamidu.

Dzieci

Farmakokinetyka glibenklamidu i metforminy u dzieci nie różniła się od takiej u zdrowych dorosłych ochotników tej samej płci i o tej samej masie ciała.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie cukrzycy typu 2 u dorosłych, w celu zastąpienia poprzedniej terapii dwoma lekami (metforminą i glibenklamidem) u pacjentów ze stabilnym i dobrze kontrolowanym poziomem glikemii.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na metforminę, glibenklamid, inne składniki leku lub inne leki z grupy sulfonamidów, sulfonamidy;
• cukrzyca typu 1 (cukrzyca zależna od insuliny), przedkomę cukrzycową;
• każdy rodzaj ostrego kwasicy metabolicznej (np. kwasica mleczanowa, ketoza cukrzycowa);
• niewydolność nerek ciężkiego stopnia (prędkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) < 30 ml/min);
• ostre stany przebiegające z ryzykiem zaburzeń czynności nerek: odwodnienie organizmu, ciężkie choroby zakaźne, wstrząs;
• choroby mogące powodować hipoksję tkanek (w szczególności ostre zachorowanie lub nasilenie przewlekłej choroby), np. niewydolność serca w stanie dekompensacji, niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs;
• niewydolność wątroby, ostra alkoholowa intoksykacja, alkoholizm;
• porfiria;
• okres ciąży i karmienia piersią;
• terapia współbieżna z mikonazolem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje przeciwwskazane

• Mikonazol (do stosowania ogólnoustrojowego, żel do jamy ustnej): nasilenie działania hipoglikemizującego z możliwymi objawami hipoglikemii lub nawet śpiączki (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Interakcje niezalecane

• Alkohol – działanie typu antyalkoholowego (nietolerancja alkoholu), szczególnie w przypadku chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu, tolbutamidu. Zwiększony ryzyko wystąpienia reakcji hipoglikemicznych (poprzez hamowanie reakcji kompensacyjnych) może prowadzić do śpiączki hipoglikemicznej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Należy unikać spożycia alkoholu i leków zawierających alkohol.
• Fenylbutazon (do stosowania ogólnoustrojowego): nasilenie działania hipoglikemizującego pochodnych sulfonamidów doustnych (wypieranie ich z wiązania z białkami osocza i/lub zmniejszenie ich wydalania). Zaleca się stosowanie innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub poinformowanie pacjenta i podkreślenie znaczenia samokontroli poziomu glukozy we krwi. W razie potrzeby dawkę leku obniżającego poziom cukru we krwi należy skorygować podczas i po zakończeniu stosowania leków przeciwzapalnych.

• Danazol: jeśli ta kombinacja jest konieczna, należy uprzedzić pacjenta o konieczności zwiększenia samokontroli poziomu glukozy we krwi. W razie potrzeby dawkę leku należy skorygować podczas i po zakończeniu stosowania danazolu.

• Alkohol: intoksykacja alkoholem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadku głodówki, niedożywienia lub niewydolności wątroby.

Substancje kontrastowe zawierające jod. U pacjentów należy przerwać stosowanie leku przed lub w trakcie badania i nie wznawiać wcześniej niż po 48 godzinach po badaniu, dopiero po ponownej ocenie i potwierdzeniu stabilności funkcji nerek (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Kombinacje, które należy stosować z ostrożnością.

• Chlorkalwazon: przy stosowaniu wysokich dawek (100 mg chlorkalwazonu dziennie) wzrost poziomu glukozy we krwi (zmniejszenie produkcji insuliny). Należy uprzedzić pacjenta i wzmocnić samokontrolę poziomu glukozy we krwi. W razie potrzeby dawkę leku obniżającego poziom glukozy we krwi należy skorygować podczas i po zakończeniu stosowania neuroleptyków.
• Kortykosteroidy (glukokortykosteroidy) i tetrakozaktydyna (działanie ogólnoustrojowe i miejscowe): wzrost poziomu glukozy we krwi, czasem towarzyszący ketozie (zmniejszenie tolerancji węglowodanów). Należy uprzedzić pacjenta i wzmocnić samokontrolę poziomu glukozy we krwi. W razie potrzeby dawkę leku należy skorygować podczas i po zakończeniu stosowania kortykosteroidów.
• Agonisty β2: wzrost poziomu glukozy we krwi. Należy uprzedzić pacjenta i wzmocnić kontrolę poziomu glukozy we krwi, w razie potrzeby przełożyć pacjenta na terapię insuliny.

Niektóre leki, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) II, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), antagoniści receptorów angiotensyny II oraz diuretyki, szczególnie diuretyki pętlowe, mogą negatywnie wpływać na czynność nerek, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej. Na początku leczenia powyższymi lekami lub przy ich stosowaniu w połączeniu z metforminą należy dokładnie monitorować czynność nerek.

Transportery organicznych kationów (OCT)

Metformina jest substratem obu transporterów OCT1 i OCT2.

Współbieżne stosowanie metforminy z:

• inhibitorami OCT1 (np. werapamilem) może zmniejszyć skuteczność metforminy;
• induktorami OCT1 (np. ryfampicyną) może zwiększyć wchłanianie jelitowe i skuteczność metforminy;

− inhibitorami OCT2 (np. cymetydyną, dolutegrawirem, ranolazyną, trimetoprimem, wandetanibem, izawukonazolem) może zmniejszyć wydalanie metforminy przez nerki, co prowadzi do dalszego wzrostu stężenia metforminy w osoczu krwi;

• inhibitorami zarówno OCT1, jak i OCT2 (np. kryzotynibem, olaparibem) może wpływać na skuteczność i wydalanie metforminy przez nerki.

Dlatego zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy współbieżnym stosowaniu tych leków z metforminą, szczególnie u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, ponieważ stężenia metforminy w osoczu krwi mogą wzrosnąć. W razie potrzeby należy rozważyć możliwość skorygowania dawki metforminy, ponieważ inhibitory/induktory OCT mogą wpływać na skuteczność metforminy.

• β-blokery maskują niektóre objawy hipoglikemii: przyspieszone bicie serca i tachykardię. Większość nieselektywnych β-blokerów zwiększa częstość występowania i nasilenie hipoglikemii. Pacjent powinien kontrolować poziom glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia.

Inhibitory ACE (np. kaptopril, enalapryl): obniżenie poziomu glukozy we krwi. W razie potrzeby należy skorygować dawkę leku Glukovans® podczas i po zakończeniu stosowania inhibitorów ACE.

• Flukenazol: wydłużenie okresu półtrwania pochodnych sulfonamidów doustnych z możliwymi objawami hipoglikemii. Należy uprzedzić pacjenta i wzmocnić samokontrolę poziomu glukozy we krwi. W razie potrzeby dawkę leku należy skorygować podczas i po zakończeniu stosowania flukenazolu.
• Buzentan: ryzyko zmniejszenia działania hipoglikemizującego glibenkamidu, ponieważ buzentan zmniejsza stężenie glibenkamidu w osoczu krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu istnieje ryzyko wzrostu poziomu enzymów wątrobowych.

Należy uprzedzić pacjenta o konieczności monitorowania poziomu glukozy we krwi oraz poziomu enzymów wątrobowych. W razie potrzeby należy skorygować dawkowanie leku.

• Środki wiążące kwasy żółciowe: przy współbieżnym stosowaniu stężenie glibenkamidu w osoczu krwi obniża się, co może prowadzić do zmniejszenia jego działania hipoglikemizującego. Ten efekt nie występuje, jeśli glibenkamid przyjmuje się wcześnie przed zastosowaniem innego leku. Zaleca się stosowanie leku Glukovans® co najmniej 4 godziny przed przyjmowaniem środków wiążących kwasy żółciowe.

Interakcje, które należy brać pod uwagę.

• Desmopresyna: zmniejszenie działania przeciwmoczowego.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Odrodzaj kwasicy mleczanowej
jest bardzo rzadkim, ale ciężkim powikłaniem metabolicznym, które najczęściej pojawia się przy ostrym pogorszeniu funkcji nerek, chorobach układu sercowo-płucnego lub sepsie. Oste pogorszenie czynności nerek prowadzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej.

W przypadku odwodnienia (silnego biegunku, wymiotów, gorączki lub ograniczenia przyjmowania płynów) zaleca się tymczasowe zaprzestanie stosowania metforminy i skonsultowanie się z lekarzem.

Pacjentom stosującym metforminę należy ostrożnie rozpoczynać leczenie lekami, które mogą ostro pogorszyć czynność nerek (np. lekami przeciwhypertensyjnymi, diuretykami i lekami przeciwwijowymi). Inne czynniki ryzyka rozwoju kwasicy mleczanowej obejmują nadmierną konsumpcję alkoholu, niewydolność wątroby, niedostatecznie kontrolowaną cukrzycę, ketozę, długotrwałe głodzenie oraz wszelkie stany związane z hipoksją, a także jednoczesne stosowanie leków, które mogą prowadzić do kwasicy mleczanowej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjentów i/lub osoby opiekujące się nimi należy poinformować o ryzyku rozwoju kwasicy mleczanowej. Typowymi objawami kwasicy mleczanowej są oddech kwasowy, ból brzucha, skurcze mięśni, osłabienie i hipotermia, a w dalszym ciągu może dojść do śpiączki. W przypadku pojawienia się jakichkolwiek objawów sugerujących kwasicę mleczanową pacjent powinien natychmiast zaprzestać stosowania metforminy i skontaktować się z lekarzem.

Wyniki badań diagnostycznych – obniżenie poziomu pH krwi (< 7,35), podwyższenie stężenia mleczanu w surowicy krwi (> 5 mmol/l), podwyższenie przerwy anionowej oraz zwiększenie stosunku mleczan/pyruwan.

Pacjenci z rozpoznanymi lub podejrzanymi chorobami mitochondrialnymi.
Pacjentom z rozpoznanymi chorobami mitochondrialnymi, takimi jak mitochondrialna encefalopatia z kwasicą mleczanową i epizodami przypominającymi udar (zespołem MELAS) oraz mitochondrialna dziedziczna cukrzyca i głuchota (MIDD), nie zaleca się stosowania metforminy ze względu na ryzyko nasilenia kwasicy mleczanowej i powikłań neurologicznych, które mogą prowadzić do pogorszenia przebiegu choroby.

W przypadku pojawienia się objawów i sygnałów wskazujących na zespół MELAS lub MIDD po stosowaniu metforminy, leczenie metforminą należy natychmiast przerwać i przeprowadzić szybką ocenę diagnostyczną.

Hipoglikemia.
Preparat Glukovans® zawiera sulfonylomoczninę, dlatego pacjenci stosujący ten lek są narażeni na rozwój hipoglikemii. Dawkowanie preparatu po rozpoczęciu terapii może zapobiegać rozwojowi hipoglikemii. Preparat należy przepisywać pacjentom przestrzegającym regularnego harmonogramu przyjmowania posiłków (w tym śniadania). Regularne spożycie węglowodanów jest ważnym czynnikiem, ponieważ ryzyko rozwoju hipoglikemii wzrasta przy nieregularnym spożywaniu posiłków, niedostatecznym lub niezrównoważonym spożyciu węglowodanów. Hipoglikemia pojawia się najczęściej u pacjentów przestrzegających diety o niskiej kaloryczności, po intensywnych lub długotrwałych ćwiczeniach, przy spożyciu alkoholu lub przy terapii skojarzonej z innymi lekami hipoglikemicznymi.

Diagnostyka.
Objawy hipoglikemii: ból głowy, uczucie głodu, nudności, wymioty, silne zmęczenie, zaburzenia snu, niepokój, napady agresji, zaburzenia koncentracji i reakcji, depresja, dezorientacja, zaburzenia mowy, zaburzenia wzroku, drżenie, porażenie, parestezje, zawroty głowy, delirium, drgawki, senność, utrata przytomności, powierzchowne oddychanie, bradykardia. Z powodu reakcji kontrregulacyjnych wywołanych hipoglikemią mogą wystąpić potliwość, strach, tachykardia, nadciśnienie tętnicze, przyspieszone bicie serca, dusznica bolesna i arytmia. Takie objawy mogą być nieobecne przy powolnym rozwoju hipoglikemii, neuropatii autonomicznej lub przy stosowaniu beta-blokerów, klonidyny, rezerpiny, guanetydyny lub sympatykomimetyków.

Leczenie hipoglikemii.
Przy umiarkowanych objawach hipoglikemii bez utraty przytomności lub objawów neurologicznych należy natychmiast przyjąć cukier. Należy dostosować dawkę preparatu i/lub skorygować dietę. Możliwe są ciężkie reakcje hipoglikemiczne z utratą przytomności, drgawkami i innymi objawami neurologicznymi, które mogą prowadzić do stanów nagłych. Wymaga to leczenia nagłego z wstrzyknięciem glukozy dożylnie po postawieniu diagnozy lub podejrzeniu hipoglikemii przed hospitalizacją pacjenta.

Duże znaczenie dla zmniejszenia ryzyka rozwoju hipoglikemii ma odpowiedni dobór pacjentów, dostosowanie dawki oraz odpowiednie instrukcje dla pacjentów. Jeśli u pacjentów występują powtarzające się epizody ciężkiej hipoglikemii lub epizody związane z brakiem świadomości objawów hipoglikemii, należy rozważyć inne możliwości leczenia hipoglikemicznego.

Czynniki sprzyjające rozwojowi hipoglikemii:

• jednoczesne spożycie alkoholu, szczególnie w połączeniu z głodzeniem,
• odmowa (szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku) lub niemożność wykonania zaleceń lekarza,
• nieregularne spożywanie posiłków, niedożywienie, pominięcie posiłku, głodzenie lub zmiana diety,
• nieodpowiedni stosunek między aktywnością fizyczną a spożyciem węglowodanów,
• niewydolność nerek,
• ciężka niewydolność wątroby,
• przedawkowanie preparatu Glukovans®,

• niektóre zaburzenia endokrynologiczne: niedoczynność tarczycy, niedoczynność przysadki i nadnerczy,

• jednoczesne stosowanie niektórych leków (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjenci w podeszłym wieku
Wiek 65 lat i więcej został zidentyfikowany jako czynnik ryzyka rozwoju hipoglikemii u pacjentów stosujących leki sulfonylomoczninowe. Objawy hipoglikemii są trudne do rozpoznania u pacjentów w podeszłym wieku.

W celu zmniejszenia ryzyka rozwoju hipoglikemii należy dokładnie dostosować początkową i utrzymującą dawkę glibenklamidu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nerek i wątroby
u pacjentów może zmieniać farmakokinetykę i/lub farmakodynamikę preparatu Glukovans®. Jeśli u tej grupy pacjentów wystąpi hipoglikemia, może stać się ona przewlekła i wymagać odpowiedniego leczenia.

Należy poinformować pacjentów i ich rodzinę o ryzyku rozwoju hipoglikemii, jej objawach i leczeniu, a także o czynnikach, które ją wywołują. Należy również wziąć pod uwagę ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej przy występowaniu niestandardowych objawów, takich jak skurcze mięśni, zaburzenia trawienia, bóle brzucha, silne osłabienie, oddech kwasowy, hipotermia, śpiączka.

W szczególności pacjentów należy poinformować o ważności przestrzegania diety, regularnego wykonywania ćwiczeń fizycznych i kontroli poziomu glukozy we krwi.

Zaburzenia poziomu glukozy we krwi.
W przypadku zabiegów chirurgicznych lub innych przyczyn dekompensacji cukrzycy należy rozważyć tymczasowe leczenie insuliną. Objawy hiperglikemii: zwiększona mikcja, silne pragnienie, suchość skóry.

Czynność nerek.
eGFR należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia i regularnie po jego rozpoczęciu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Stosowanie metforminy jest przeciwwskazane u pacjentów z eGFR < 30 ml/min i należy je tymczasowo przerwać w przypadku chorób, które wpływają na czynność nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

W takich przypadkach zaleca się również sprawdzenie czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia metforminą.

Czynność serca.
U pacjentów z niewydolnością serca zwiększone jest ryzyko hipoksji i niewydolności nerek. Pacjenci ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca mogą przyjmować Glukovans® pod warunkiem regularnej kontroli czynności serca i nerek.

Pacjentom z ostrą i niestabilną niewydolnością serca preparat Glukovans® jest przeciwwskazany (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Środki kontrastowe zawierające jod.
Wprowadzenie do naczyń krwionośnych środków kontrastowych zawierających jod może spowodować nefropatię indukowaną środkiem kontrastowym, co prowadzi do kumulacji metforminy i zwiększa ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej. U pacjentów należy przerwać stosowanie metforminy przed lub w trakcie badania i nie wznawiać wcześniej niż po 48 godzinach po badaniu, dopiero po ponownej ocenie i potwierdzeniu stabilnej czynności nerek (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie glibenklamidu w połączeniu z innymi lekami.
Nie zaleca się jednoczesnego przyjmowania glibenklamidu z alkoholem, fenylobutazonem lub danazolem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zabiegi chirurgiczne.
Należy przerwać stosowanie preparatu podczas zabiegu chirurgicznego wykonywanego pod znieczuleniem ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym i nie wznawiać wcześniej niż po 48 godzinach po operacji lub przywróceniu żywienia doustnego, dopiero po ponownej ocenie i potwierdzeniu stabilnej czynności nerek.

Ostrożność.
Pacjenci powinni przestrzegać diety, odpowiednio rozdzielając spożycie węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadmierną masą ciała powinni przestrzegać diety o niskiej kaloryczności.

Podczas terapii należy regularnie wykonywać ćwiczenia fizyczne. Należy regularnie monitorować parametry laboratoryjne (poziom glukozy we krwi i hemoglobiny glikowanej – HbA1c).

Metformina może obniżać poziom witaminy B12 w surowicy krwi. Ryzyko niskiego poziomu witaminy B12 wzrasta wraz ze wzrostem dawki metforminy, długością leczenia i/lub obecnością u pacjenta czynników ryzyka prowadzących do niedoboru witaminy B12. W przypadku podejrzenia niedoboru witaminy B12 (np. anemia lub neuropatia) należy monitorować poziom witaminy B12 w surowicy krwi. Pacjenci z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B12 mogą wymagać monitorowania poziomu witaminy B12. Leczenie metforminą należy kontynuować, dopóki jest dobrze tolerowane i nie ma przeciwwskazań, a odpowiednie leczenie korygujące niedobór witaminy B12 należy dostosować zgodnie z obowiązującymi zaleceniami klinicznymi.

Leczenie pacjentów z niedoborem glukozo-6-fosfodehydrogenazy przy użyciu sulfonylomoczniny może prowadzić do rozwoju anemii hemolitycznej. Ponieważ glibenklamid należy do tej grupy, należy z szczególną ostrożnością stosować Glukovans® u pacjentów z niedoborem glukozo-6-fosfodehydrogenazy i rozważyć przejście na alternatywne leczenie lekami niebędącymi pochodnymi sulfonylomoczniny.

Pacjentom z wrodzoną galaktozemią, zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy, niedoborem laktozy, przeciwwskazane jest stosowanie preparatu ze względu na zawartość laktozy.

Glukovans® zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, co nie ma znaczenia klinicznego.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.
Brak danych klinicznych i przedklinicznych dotyczących stosowania preparatu Glukovans® w okresie ciąży.

Ryzyko związane z cukrzycą.
Niekontrolowana cukrzyca w okresie ciąży (ciążowa lub trwała) zwiększa ryzyko rozwoju wad wrodzonych i śmiertelności okołoporodowej. Kontrola cukrzycy w okresie owulacji jest konieczna w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju wad wrodzonych.

Ryzyko związane z metforminą.
Badania przedkliniczne nie wykazały negatywnego wpływu na ciążę, rozwój embrionalny lub płodowy, poród i rozwój poporodowy. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania metforminy u ciężarnych kobiet, które nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych.

Ryzyko związane z glibenklamidem.
Glibenklamid jest przeciwwskazany w okresie ciąży. Badania przedkliniczne nie wykazały działania teratogennego. W przypadku braku działania teratogennego u zwierząt nie oczekuje się wad rozwojowych płodu u ludzi, ponieważ substancje powodujące wady rozwojowe u ludzi wykazują działanie teratogenne u dwóch gatunków zwierząt podczas badań. W praktyce klinicznej brak danych, na podstawie których można ocenić potencjalne wady lub fetotoksyczność przy stosowaniu glibenklamidu w okresie ciąży.

Leczenie.
Odpowiednia kontrola poziomu glukozy we krwi sprzyja normalnemu przebiegowi ciąży u tej grupy pacjentów. Nie należy stosować preparatu Glukovans® do leczenia cukrzycy w okresie ciąży.

W przypadku planowania ciąży, a także po jej zajściu, zaleca się przejście z doustnej terapii hipoglikemicznej na terapię insuliną w celu utrzymania poziomu glukozy we krwi jak najbliżej normy. Zaleca się monitorowanie poziomu glukozy we krwi u noworodka.

Karmienie piersią.
Metformina przenika do mleka matki, jednak u noworodków/dzieci karmionych piersią przez matki otrzymujące monoterapię metforminą nie obserwowano działań niepożądanych. Jednakże, ze względu na brak danych dotyczących przenikania glibenklamidu do mleka matki oraz ryzyko rozwoju hipoglikemii u noworodka, preparat jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią.

Plodność.
Metformina nie wpływała na płodność zwierząt przy dawce 600 mg/kg/dzień, co jest niemal trzykrotnie wyższe niż maksymalna zalecana dawka dzienna dla człowieka obliczona na podstawie powierzchni ciała. Glibenklamid nie wpływał na płodność zwierząt przy doustnym stosowaniu w dawkach 100 i 300 mg/kg/dzień.

Wpływ na zdolność reagowania podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi innych urządzeń.

Pacjenci powinni z szczególną ostrożnością prowadzić pojazdy lub pracować z innymi urządzeniami ze względu na ryzyko wystąpienia objawów hipoglikemii.

Sposób stosowania i dawki.

Doustnie. Tylko do stosowania u dorosłych pacjentów.

Podobnie jak w przypadku innych leków hipoglikemizujących, dawkę leku Glukovans® ustala się indywidualnie, w zależności od odpowiedzi metabolicznej pacjenta (poziomu glikemii i HbA1c).

Dorośli pacjenci z prawidłową funkcją nerek (CLCr ≥ 90 ml/min).

W przypadku zastąpienia terapii kombinowanej metforminą i glibenklamidem leczeniem lekiem Glukovans®, należy rozpocząć leczenie w dawkach odpowiadających poprzednim dawkom. Dawkę należy stopniowo zwiększać w zależności od wyników pomiarów poziomu glikemii.

Co 2 tygodnie lub dłużej po rozpoczęciu terapii należy dostosowywać dawkowanie leku (zwiększać dawkę o 1 tabletę) w zależności od poziomu glikemii.

Stopniowe zwiększanie dawki przyczynia się do zmniejszenia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz zapobiega rozwojowi hipoglikemii.

Maksymalna zalecana dawka to 6 tabletek leku Glukovans® 500 mg/2,5 mg.

Brak danych dotyczących terapii skojarzonej lekiem Glukovans® z insuliną.

Schemat dawkowania zależy od wskazań indywidualnych:

• 1 razy dziennie: 1 tabletę dziennie podczas śniadania;
• 2 razy dziennie: 2 lub 4 tabletki dziennie rano i wieczorem;
• 3 razy dziennie: 3, 5 lub 6 tabletek dziennie rano, w południe i wieczorem.

Tabletki należy przyjmować podczas posiłku.

Można dostosować schemat dawkowania do indywidualnego schematu żywienia. Należy jednak spożywać posiłki wzbogacone w węglowodany po każdym przyjęciu leku, aby zapobiegać wystąpieniu epizodów hipoglikemii.

W przypadku stosowania łącznie z sekwestrami kwasów żółciowych zaleca się przyjmowanie leku Glukovans® co najmniej 4 godziny przed przyjęciem sekwestrami kwasów żółciowych w celu zminimalizowania ryzyka zmniejszenia absorpcji (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Niewydolność nerek.
CLCr należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia lekami zawierającymi metforminę oraz po rozpoczęciu leczenia co najmniej raz do roku. Pacjentom z zwiększonym ryzykiem dalszego postępowania niewydolności nerek oraz pacjentom w wieku podeszłym należy przeprowadzać dokładne monitorowanie funkcji nerek jak najczęściej, np. co 3–6 miesięcy. Maksymalną dobową dawkę metforminy zaleca się podzielić na 2–3 dawki.

Przed rozpoczęciem stosowania metforminy u pacjentów z CLCr < 60 ml/min należy rozważyć czynniki, które mogą zwiększyć ryzyko rozwoju kwasicy mlekowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W przypadku braku leku o odpowiednim dawkowaniu należy stosować pojedyncze składniki pojedynczo zamiast leku kombinowanego o stałej dawce.

U pacjentów w podeszłym wieku
dawkowanie leku dostosowuje się w zależności od parametrów czynności nerek (dawka początkowa – 1 tabletka leku Glukovans® 500 mg/2,5 mg). Należy regularnie oceniać czynność nerek (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Pacjenci w podeszłym wieku (od 65 roku życia).
W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii należy dokładnie dostosować dawkę początkową i utrzymaniową glibenklamidu. Leczenie lekiem należy rozpocząć od dawki minimalnej, stopniowo zwiększając dawkę w razie potrzeby (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Dzieci.
Nie zaleca się stosowania leku u dzieci.

Przedawkowanie.

Przedawkowanie może prowadzić do wystąpienia hipoglikemii, ponieważ lek zawiera pochodną sulfoniliomocznika (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Znaczne przedawkowanie metforminy lub obecność współistniejących czynników ryzyka mogą prowadzić do rozwoju kwasicy mlekowej (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Kwasica mlekowa stanowi stan nagły i wymaga leczenia szpitalnego. Najskuteczniejszą metodą usuwania laktytu i metforminy z organizmu jest hemodializa.

Clirensem plazmatycznym glibenklamidu może być przedłużony u pacjentów z chorobami wątroby.

Ze względu na silne wiązanie z białkami glibenklamid nie jest usuwany podczas hemodializy.

Niepożądane działania.

Najczęstsze niepożądane reakcje na początku leczenia to nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, brak apetytu. Objawy te w większości przypadków ustępują spontanicznie. W celu zapobiegania występowaniu wymienionych działań niepożądanych zaleca się powolne zwiększanie dawki oraz podawanie dobowej dawki leku w 2–3 dawkach. Na początku leczenia możliwe są krótkotrwałe zaburzenia wzroku związane ze spadkiem poziomu glikemii.

Zgłaszano poniższe działania niepożądane podczas stosowania leku Glukovans®. Niepożądane efekty klasyfikuje się według częstości występowania: bardzo często ( > 1/10), często ( > 1/100 i < 1/10), rzadko ( > 1/1000 i < 1/100), bardzo rzadko (< 1/10000).

Ze strony krwi i układu chłonnego.

Reakcje odwracalne, ustępujące po przerwaniu leczenia.

Rzadko: leukopenia, trombocytopenia.

Bardzo rzadko: agranulocytoza, anemia hemolityczna, aplazja szpiku kostnego, pancytopenia.

Zaburzenia przemiany materii.

Hipoglikemia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu”).

Często: obniżenie poziomu/deficyt witaminy B12 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu”).

Rzadko: ostra porfiria wątrobową, porfiria skóry.

Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu”).

Reakcja typu disulfiramu po spożyciu alkoholu.

Ze strony układu nerwowego.

Często: zaburzenia smaku.

Ze strony narządów wzroku.

Krótkotrwałe zaburzenia wzroku mogą występować na początku leczenia w związku ze spadkiem poziomu glikemii.

Ze strony przewodu pokarmowego.

Bardzo często: zaburzenia ze strony układu pokarmowego, w tym nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, brak apetytu. Te działania niepożądane występują najczęściej na początku leczenia i zazwyczaj ustępują spontanicznie. W celu zapobiegania występowaniu działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego zaleca się powolne zwiększanie dawki oraz podawanie leku 2–3 razy dziennie.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Reaktywność krzyżowa z sulfonilomoczniną lub jej pochodnymi.

Rzadko: reakcje skórne, w tym świąd, pokrzywka, wysypka makulopapularna.

Bardzo rzadko: zapalenie naczyń alergiczne skórne lub wewnętrzne, zespół wielopostaciowy, egfoliatywny zapalenie skóry, fotosensybilizacja, pokrzywka prowadząca do szoku, rumień.

Ze strony wątroby.

Bardzo rzadko: zaburzenia wskaźników czynności wątroby lub zapalenia wątroby, wymagające przerwania leczenia.

Badania.

Rzadko: umiarkowane podwyższenie poziomu mocznika i kreatyniny w surowicy.

Bardzo rzadko: hiponatremia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowo upoważnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/.

Okres ważności.
3 lata.

Warunki przechowywania.
Nie wymaga szczególnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci!

Opakowanie.
Po 15 tabletów w blistrze; 2 blistry w pudełku kartonowym.

Po 20 tabletów w blistrze; 3 blistry w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.
Na receptę.

Producent.
Merk Sanste, Francja/Merck Sante, France.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.
2 rue du Pressoir Vert, 45400 Semoy, Francja/2 rue du Pressoir Vert, 45400 Semoy, France.