GERPEVIR®

INSTRUKCJA dot. stosowania leku leczniczego GERPEVIR® (HERPEVIR)

Skład:

substancja czynna: acyklowir;

1 fiolka zawiera 250 mg akycyklowiru w postaci sterylnego azotanu sodowego akycyklowiru, przeliczonego na akycyklowir.

Postać leku. Proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: biały proszek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego.

Kod ATX J05A B01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Akycyklowir jest syntetycznym analogiem nukleozydu purynowego o wysokiej aktywności in vitro oraz in vivo w stosunku do wirusów opryszczki, w tym wirusa opryszczki pospolitej typu I i typu II, wirusa Varicella zoster, wirusa Epsteina-Barr oraz cytomegalowirusa. W hodowli komórkowej akycyklowir wykazuje największą aktywność w stosunku do wirusa opryszczki pospolitej typu I, następnie – w miarę malejącej aktywności – w stosunku do wirusa opryszczki pospolitej typu II, wirusa Varicella zoster, wirusa Epsteina-Barr oraz cytomegalowirusa.

Aktywność hamująca akycyklowiru w stosunku do wirusa opryszczki pospolitej typu I, wirusa opryszczki pospolitej typu II, wirusa Varicella zoster oraz wirusa Epsteina-Barr jest wysoce selektywna. Enzym tymidynokinaza w normalnej, niezainfekowanej komórce nie wykorzystuje akycyklowiru jako substratu, dlatego ma on bardzo niską toksyczność w stosunku do komórek człowieka. Natomiast tymidynokinaza zakodowana w wymienionych wyżej wirusach przekształca akycyklowir na monofosforan akycyklowiru – analog nukleozydu – który następnie przekształca się na difosforan, a następnie na trifosforan. Trifosforan akycyklowiru oddziałuje z wirusową polimerazą DNA i hamuje replikację wirusowego DNA.

Podczas długotrwałego lub powtarzanych cykli leczenia pacjentów z ciężkim obniżeniem odporności mogą występować przypadki zmniejszonej wrażliwości poszczególnych szczepów wirusów, które mogą nie odpowiadać na leczenie akycyklowirem. Większość przypadków klinicznych niewrażliwości wiązana jest z niedoborem wirusowej tymidynokinazy, jednak istnieją doniesienia o uszkodzeniach tymidynokinazy oraz polimerazy DNA. In vitro oddziaływanie poszczególnych wirusów opryszczki pospolitej z akycyklowirem może również prowadzić do powstawania szczepów o mniejszej wrażliwości. Wzajemna zależność między wrażliwością poszczególnych wirusów opryszczki pospolitej in vitro a skutecznością kliniczną leczenia akycyklowirem nie została jeszcze w pełni wyjaśniona.

Farmakokinetyka.

U dorosłych okres półtrwania eliminacyjnego akycyklowiru po wewnątrzżylnym podaniu wynosi około 2,9 godziny. Główna część leku wydzielana jest w niezmienionej postaci z moczem. Klirens nerkowy akycyklowiru jest istotnie wyższy niż klirens kreatyniny, co wskazuje, że wydalanie leku przez nerki odbywa się nie tylko poprzez filtrację kłębuszkową, ale również sekrecję kanalikową.

9-karboksymetoksymetyloguanina jest jedynym istotnym metabolitem akycyklowiru i stanowi około 10–15 % ilości wydalonej z moczem. Gdy akycyklowir podaje się godzinę po przyjęciu 1 g probenecydu, okres półtrwania końcowego oraz pole pod krzywą stężenie/czas (AUC) zwiększają się odpowiednio o 18 % i 40 %.

U dorosłych średnie stężenia maksymalne w osoczu w stanie stacjonarnym (Cssmax) akycyklowiru po 1-godzinnej infuzji w dawkach 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg oraz 15 mg/kg wynoszą odpowiednio 22,7 µmol (5,1 µg/ml), 43,6 µmol (9,8 µg/ml), 92 µmol (20,7 µg/ml) oraz 105 µmol (23,6 µg/ml). Odpowiednie stężenia minimalne w osoczu w stanie stacjonarnym akycyklowiru (Cssmin) po 7 godzinach wynosiły 2,2 µmol (0,5 µg/ml), 3,1 µmol (0,7 µg/ml), 10,2 µmol (2,3 µg/ml) oraz 8,8 µmol (2 µg/ml). U dzieci w wieku od 1 roku obserwowano analogiczne poziomy Cssmax i Cssmin, gdy dawkę 250 mg/m² zastąpiono dawką 5 mg/kg, a dawkę 500 mg/m² zastąpiono dawką 10 mg/kg.

U noworodków i niemowląt w wieku do 3 miesięcy leczonych wewnątrzżylnie dawką 10 mg/kg przez 1 godzinę w odstępach 8-godzinnych, Cssmax wynosiła 61,2 µmol (13,8 µg/ml), a Cssmin wynosiła 10,1 µmol (2,3 µg/ml). Okres półtrwania eliminacyjnego u tych pacjentów wynosił 3,8 godziny. U innej grupy noworodków i niemowląt w wieku do 3 miesięcy, leczonych dawką 15 mg/kg co 8 godzin, zaobserwowano proporcjonalny wzrost dawki ze stężeniem Cmax − 83,5 µmol (18,8 µg/ml) oraz Cmin − 14,1 µmol (3,2 µg/ml).

U osób starszych całkowity klirens zmniejszał się z wiekiem, co jest wynikiem obniżenia klirensu kreatyniny oraz niewielkich zmian w okresie półtrwania eliminacyjnego.

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek średni okres półtrwania wynosił 19,5 godziny. Średni okres półtrwania akycyklowiru podczas dializy wynosi 5,7 godziny. Stężenie akycyklowiru w osoczu podczas dializy obniża się o około 60 %.

Stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi około 50 % odpowiedniego stężenia w osoczu. Poziom wiązania z białkami osocza jest stosunkowo niski (9–33 %) i nie zmienia się w wyniku interakcji z innymi lekami.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Leczenie zakażeń wywołanych wirusem opryszczki pospolitej u pacjentów z niedoborem odporności oraz ciężkiej opryszczki narządów płciowych u pacjentów bez niedoboru odporności.

Profilaktyka zakażeń wywołanych wirusem opryszczki pospolitej u pacjentów z niedoborem odporności.

Leczenie zakażeń wywołanych wirusem Varicella zoster.

Leczenie encefalitis herpetycznej.

Leczenie zakażeń wywołanych wirusem opryszczki pospolitej u noworodków oraz niemowląt w wieku do 3 miesięcy.

Przeciwwskazania. Nadwrażliwość na acyklowir, walacyklowir.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji acyklowiru z innymi lekami.

Acyklowir jest głównie wydzielany w niezmienionej postaci przez nerki drogą sekrecji kanalikowej, dlatego też każdy lek, który ma podobny mechanizm wydzielania, może zwiększać stężenie acyklowiru w osoczu.

Probenecydina i cyklotydyna wydłużają okres półtrwania acyklowiru oraz zwiększają pole pod krzywą stężenie/czas, jednak ze względu na szeroki zakres terapeutyczny acyklowiru nie ma potrzeby modyfikowania dawki.

U pacjentów leczonych jednocześnie Gerpevir® do wstrzykiwań dożylnych oraz innymi lekami o podobnym mechanizmie wydzielania możliwe jest zwiększenie stężenia jednego lub obu leków lub ich metabolitów w osoczu. W przypadku jednoczesnego stosowania acyklowiru z lekiem immunosupresyjnym stosowanym w leczeniu pacjentów po przeszczepie narządów – mykofenolanem mofetylu – obserwuje się również podwyższenie stężenia acyklowiru oraz nieaktywnego metabolitu mykofenolanu mofetylu w osoczu.

Podczas jednoczesnego stosowania doustnego litu z wysoką dawką acyklowiru dożylnie należy dokładnie monitorować stężenie litu w surowicy z uwagi na ryzyko toksyczności litu.

Ostrożność (z kontrolą funkcji nerek) należy zachować również przy podawaniu Gerpeviru do wstrzykiwań dożylnych w połączeniu z lekami wpływającymi na funkcję nerek (takimi jak cyklosporyna, tarkolimus).

W badaniu eksperymentalnym z udziałem pięciu mężczyzn stwierdzono, że terapia towarzysząca acyklowirem zwiększa AUC całkowicie podanego teofiliny o około 50 %. Zaleca się pomiar stężenia w osoczu podczas jednoczesnej terapii acyklowirem.

Szczególne środki ostrożności.

Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie u pacjentów otrzymujących acyklowir dożylnie lub wysokie dawki acyklowiru doustnie.

Dawki dożylne należy podawać w formie wlewu przez okres jednej godziny, aby uniknąć wytrącania się acyklowiru w nerkach. Należy unikać szybkiego podania lub wstrzyknięcia bolusowego.

Ryzyko uszkodzenia nerek wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu innych leków nefrotoksycznych. Należy zachować ostrożność przy podawaniu acyklowiru dożylnie w połączeniu z innymi lekami nefrotoksycznymi.

Pacjenci z niewydolnością nerek oraz pacjenci w wieku podeszłym

Acyklowir wydalany jest z organizmu głównie przez nerki, dlatego u pacjentów z niewydolnością nerek należy zmniejszyć dawkę (patrz sekcja „Sposób i dawka stosowania”). U osób w wieku podeszłym również istnieje większe prawdopodobieństwo zaburzeń czynności nerek, dlatego u tej grupy pacjentów może być również konieczne zmniejszenie dawki. Oba te grupy (pacjenci z niewydolnością nerek oraz pacjenci w wieku podeszłym) należą do grup ryzyka wystąpienia reakcji neurotoksycznych i powinny być dokładnie monitorowane. Takie reakcje są zazwyczaj odwracalne po przerwaniu leczenia (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Długotrwałe lub powtarzane cykle leczenia acyklowirem u osób z bardzo osłabionym układem odpornościowym mogą prowadzić do wyodrębnienia szczepów wirusów o zmniejszonej wrażliwości, które mogą nie odpowiadać na długotrwałe leczenie acyklowirem.

Jeśli pacjent otrzymuje wysokie dawki leku dożylnie, np. w leczeniu encefalopatii herpetycznej, należy uwzględnić wskaźniki czynności nerek, szczególnie w przypadku odwodnienia lub istniejącej niewydolności nerek.

Rozcieńczony Gerpevir® do wlewu dożylnego ma wartość pH od około 10,7 do 11,7 i nie powinien być stosowany doustnie. Preparat zawiera sodu – 24,4 mg. Należy to uwzględnić, jeśli pacjent przestrzega diety z kontrolowaną zawartością sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub laktacji. Brak informacji dotyczących wpływu acyklowiru na płodność kobiet.

W badaniu z udziałem 20 mężczyzn z normalną liczbą plemników, stosowanie doustne w dawce do 1 g na dobę przez sześć miesięcy nie wykazało klinicznie istotnego wpływu na liczbę plemników, ruchliwość ani morfologię.

W rejestrze nadzoru po rejestracji dotyczącym ciężarnych udokumentowano wyniki stosowania różnych postaci farmaceutycznych acyklowiru u kobiet w ciąży. Nie stwierdzono zwiększenia częstości wad wrodzonych u dzieci, których matki stosowały acyklowir w czasie ciąży, w porównaniu z populacją ogólną. Jednakże acyklowir do wlewu należy stosować tylko w przypadkach, gdy potencjalna korzyść dla matki przewyższa możliwy ryzyko dla płodu.

Po przyjęciu doustnym 200 mg acyklowiru 5 razy dziennie, acyklowir przenika do mleka matki w stężeniach wynoszących 0,6–4,1 poziomu acyklowiru we krwi osocza. Dziecko karmione tym mlekiem może potencjalnie wchłonąć acyklowir w dawce do 0,3 mg/kg masy ciała na dobę. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu acyklowiru kobietom karmiącym piersią, biorąc pod uwagę stosunek ryzyka do korzyści.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń. Gerpevir® do wstrzykiwania dożylnego stosuje się głównie w leczeniu pacjentów hospitalizowanych, dlatego zazwyczaj nie jest wymagana informacja o wpływie na zdolność prowadzenia samochodu i obsługi mechanizmów. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Stosuje się w sposób wolnej infuzji wewnątrzżylnej przez nie krócej niż 1 godzinę.

Leczenie Gerpevir® do wstrzykiwania wstrzykiwane wewnątrznie zazwyczaj trwa 5 dni, ale czas ten może być zmieniony w zależności od stanu pacjenta i odpowiedniej reakcji na terapię. Leczenie encefalitisu herpetycznego trwa zazwyczaj 10 dni. Leczenie zakażeń u noworodków spowodowanych wirusem opryszczki pospolitej trwa zazwyczaj 14 dni przy dotknięciu skóry i błon śluzowych oraz 21 dni – przy rozsianiu i dotknięciu ośrodkowego układu nerwowego.

Czas stosowania profilaktycznego Gerpevir® do wstrzykiwania wstrzykiwanych wewnątrznie określa się czasem trwania okresu ryzyka zakażenia.

W leczeniu zakażeń spowodowanych wirusem opryszczki pospolitej (z wyjątkiem encefalitisu herpetycznego) lub wirusem Varicella zoster, Gerpevir® do wstrzykiwania wstrzykiwanych wewnątrznie należy podawać w dawce 5 mg/kg masy ciała co 8 godzin przy prawidłowej funkcji nerek.

W leczeniu zakażeń spowodowanych wirusem Varicella zoster u pacjentów z niedoborem odporności lub u pacjentów z encefalitisem herpetycznym, Gerpevir® do wstrzykiwania wstrzykiwanych wewnątrznie należy podawać w dawce 10 mg/kg masy ciała co 8 godzin przy prawidłowej funkcji nerek.

Pacjentom z otyłością należy podawać dawkę obliczoną na podstawie masy ciała idealnej, a nie rzeczywistej.

Dzieci

Dawki dla dzieci w wieku od 3 miesięcy do 12 lat są obliczane na jednostkę powierzchni ciała.

W leczeniu zakażeń spowodowanych wirusem opryszczki pospolitej (z wyjątkiem encefalitisu herpetycznego) lub wirusem Varicella zoster, Gerpevir® do wstrzykiwania wstrzykiwanych wewnątrznie należy podawać w dawce 250 mg/m² powierzchni ciała co 8 godzin przy prawidłowej funkcji nerek.

W leczeniu zakażeń spowodowanych wirusem Varicella zoster u dzieci z niedoborem odporności lub z encefalitisem herpetycznym, Gerpevir® do wstrzykiwania wstrzykiwanych wewnątrznie podaje się w dawce 500 mg/m² powierzchni ciała co 8 godzin przy prawidłowej funkcji nerek.

Dawkę Gerpevir® do wstrzykiwania wstrzykiwanych wewnątrznie noworodkom i niemowlętom w wieku do 3 miesięcy oblicza się na podstawie masy ciała dziecka.

Zalecany tryb leczenia dla noworodków i niemowląt w wieku do 3 miesięcy z zakażeniem spowodowanym wirusem opryszczki pospolitej – 20 mg/kg masy ciała co 8 godzin przez 21 dni przy formie rozsianej i dotknięciu ośrodkowego układu nerwowego lub 14 dni przy chorobie ograniczonej do skóry i błon śluzowych.

Dzieciom i niemowlętom z zaburzeniem funkcji nerek należy dostosować dawkę odpowiednio do stopnia zaburzenia tej funkcji (patrz „Pacjenci z niewydolnością nerek” poniżej).

Pacjenci w podeszłym wieku

Należy wziąć pod uwagę możliwość zaburzenia funkcji nerek u pacjentów w podeszłym wieku, a dawkę leku należy odpowiednio dostosować (patrz „Pacjenci z niewydolnością nerek” poniżej). Należy utrzymywać odpowiedni poziom nawodnienia organizmu.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Gerpevir® do wstrzykiwania wstrzykiwanych wewnątrznie należy stosować z ostrożnością w leczeniu pacjentów z niewydolnością nerek. Należy utrzymywać odpowiedni poziom nawodnienia organizmu.

Poniżej wymienione zmiany dawek należy wprowadzić w zależności od wartości klirensu kreatyniny.

Dorośli:

Dzieci:

Sposób podania

Wymaganą dawkę Gerpeviru podaje się w formie powolnej infuzji dożylnej trwającej nie krócej niż 1 godzinę, niezależnie od podawanej dawki.

Zawartość fiolki Gerpeviru do wstrzykiwania dożylnego należy najpierw rozpuścić w odpowiedniej objętości wody do wstrzykiwań lub w 0,9 % roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań. Aby uzyskać roztwór, w którym 1 ml zawiera 25 mg akcyklowiru, 250 mg leku rozpuszcza się w 10 ml płynu.

Po dodaniu płynu należy delikatnie potrząsnąć fiolką, aż zawartość całkowicie się rozpuści.

Aby uzyskać roztwór do wstrzykiwania dożylnego, przygotowany powyżej roztwór należy dalej rozcieńczyć, aby uzyskać stężenie nie większe niż 5 mg/ml (0,5 %): roztwór powstały po rozpuszczeniu 250 mg akcyklowiru w 10 ml wody do wstrzykiwań (lub 0,9 % roztworze chlorku sodu) dodaje się do wybranego roztworu do infuzji, jak podano poniżej.

U dzieci i niemowląt, gdy konieczne jest zminimalizowanie objętości wprowadzanego płynu, zaleca się dodanie 4 ml rozcieńczonego roztworu (100 mg akcyklowiru) do 20 ml płynu do infuzji.

U dorosłych zalecana objętość płynu do infuzji powinna wynosić co najmniej 100 ml, nawet jeśli stężenie akcyklowiru będzie niższe niż 0,5 %. Dlatego 100 ml płynu do infuzji należy użyć do podania Gerpeviru w dawkach 250 mg i 500 mg (10 lub 20 ml rozcieńczonego roztworu). W razie potrzeby zastosowania wyższych dawek leku (500–1000 mg akcyklowiru) objętość płynu do infuzji należy zwiększyć do 200 ml.

Po rozpuszczeniu zgodnie z powyższymi zaleceniami, Gerpevir® do wstrzykiwania dożylnego jest kompatybilny z niżej wymienionymi płynami do przygotowania roztworów do infuzji i zachowuje stabilność przez 12 godzin w temperaturze pokojowej (15–25 °C):

• 0,45 % lub 0,9 % roztwór chlorku sodu;
• 0,18 % roztwór chlorku sodu i 4 % roztwór glukozy;
• 0,45 % roztwór chlorku sodu i 2,5 % roztwór glukozy;
• roztwór Hartmana.

Podczas przygotowywania roztworów do infuzji dożylnej, jak opisano powyżej, otrzymuje się stężenie akcyklowiru nie większe niż 0,5 %.

Ponieważ Gerpevir® do wstrzykiwania dożylnego nie zawiera żadnych środków konserwujących o działaniu przeciwbakteryjnym, rozpuszczanie i rozcieńczanie leku należy przeprowadzać w warunkach bezpiecznych pod względem zakażeń, bezpośrednio przed zastosowaniem, a niewykorzystane resztki roztworu należy zniszczyć.

Jeśli pojawi się zmętnienie lub krystalizacja, takie roztwory są niezdatne do użycia i należy je zniszczyć.

Dzieci.

Zaleca się stosowanie od urodzenia.

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania akcyklowiru podawanego dożylnie wzrasta stężenie kreatyniny i azotu moczanego we krwi, co prowadzi do niewydolności nerek. Objawami neurologicznymi przedawkowania mogą być dezorientacja, halucynacje, pobudzenie, drgawki i śpiączka.

Akcyklowir jest bardzo dobrze usuwany z krwi za pomocą hemodializy, dlatego metodę tę można skutecznie stosować w leczeniu przedawkowania leku.

Działania niepożądane.

Poniższe działania niepożądane sklasyfikowano według narządów i układów oraz częstości występowania. Kategorie częstości występowania: bardzo często ≥ 1/10, często ≥ 1/100 i < 1/10, nieczęsto ≥ 1/1000 i < 1/100, rzadko ≥ 1/10000 i < 1/1000, bardzo rzadko < 1/10000.

Układ krwionośny i chłonny.

Nieczęsto: obniżenie parametrów hematologicznych (anemia, trombocytopenia, leukopenia).

Układ odpornościowy.

Bardzo rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia psychiczne i zaburzenia ze strony układu nerwowego.

Bardzo rzadko: ból głowy, zawroty głowy, pobudzenie, dezorientacja, drżenie, ataksja, dysartria, halucynacje, objawy psychotyczne, drgawki, senność, encefalopatia, śpiączka.

Wymienione powyżej reakcje neurologiczne są zazwyczaj odwracalne i pojawiają się głównie u pacjentów z niewydolnością nerek oraz u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Układ sercowo-naczyniowy.

Często: zapalenie żył.

Układ oddechowy i narządy klatki piersiowej.

Bardzo rzadko: duszność.

Układ pokarmowy.

Często: nudności, wymioty.

Bardzo rzadko: biegunka, ból brzucha.

Układ wątrobowo-żółciowy.

Często: odwracalne podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych.

Bardzo rzadko: odwracalne podwyższenie poziomu bilirubiny, żółtaczka, zapalenie wątroby.

Skóra i tkanki podskórne.

Często: swędzenie, pokrzywka, wysypka (w tym podatność na działanie światła).

Niecze: rozproszone i przyspieszone wypadanie włosów. Ponieważ wypadanie włosów może być związane z dużą liczbą chorób i leków, nie stwierdzono jednoznacznej zależności z aklawirem.

Bardzo rzadko: obrzęk naczynioruchowy.

Nerki i układ moczowy.

Często: podwyższenie stężenia mocznika i kreatyniny we krwi.

Może to być związane z zaburzeniem równowagi wodno-elektrolitowej. Aby uniknąć tego efektu, lek nie powinien być podawany w formie dożylnej bolusowej, a jedynie w formie powolnej infuzji trwającej co najmniej 1 godzinę.

Bardzo rzadko: zaburzenia funkcji nerek, ostra niewydolność nerek, ból nerek.

Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjentów. Zaburzenia funkcji nerek zazwyczaj szybko ustępują po terapii nawadniającej i/lub zmniejszeniu dawki lub całkowitym odstawieniu leku. Rozwój ostrej niewydolności nerek może jednak występować w wyjątkowych przypadkach.

Ból nerek może być związany z niewydolnością nerek i krystalurią.

Ogólne zaburzenia.

Bardzo rzadko: osłabienie, gorączka, miejscowe reakcje zapalne.

Ciężkie miejscowe reakcje zapalne, które czasem prowadzą do uszkodzenia skóry, mogą występować po dożylnej aplikacji aklawiru, gdy przypadkowo przedostaje się on do tkanek okołosądzistych.

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania.

W oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

250 mg w fiolkach; 10 fiolki w opakowaniu.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent. Sp. z o.o. „Kijewmedpreparat”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 01032, miasto Kijów, ul. Saksaganskiego, 139.