DOXETAKSEL-FARMEKS

INSTRUKCJA do stosowania leku leczniczego DOXETAKSEL-FARMEMS (DOCETAXEL-PHARMEX)

Skład:

substancja czynna: doxetaksel;

1 ml koncentratu zawiera 40 mg doxetakselu trihydrażu w przeliczeniu na bezwodny doxetaksel;

substancje pomocnicze: polisorbat 80; kwas cytrynowy, monohydrat;

rozpuszczalnik: etanol 96 %, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne:

koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji: przejrzysty, oleisty roztwór od żółtego do brązowoczerwonego;

rozpuszczalnik: przejrzysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Środki przeciwnowotworowe. Alkaloidy roślinne i inne naturalne produkty. Taksany. Doxetaksel. Kod ATC L01C D02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Doxetaksel — lek przeciwnowotworowy, którego mechanizm działania opiera się na promowaniu asocjacji tubuliny w stabilne mikrotubule oraz hamowaniu ich rozpadu, co prowadzi do istotnego obniżenia poziomu wolnej tubuliny. Wiązanie doxetakselu z mikrotubulami nie zmienia liczby protofilamentów.

Badania in vitro wykazały, że doxetaksel zaburza sieć mikrotubul, która odgrywa ważną rolę w realizacji istotnych funkcji komórkowych zarówno podczas mitozy, jak i w interfazie.

Klonogenny analiz in vitro wykazał cytotoksyczność doxetakselu wobec różnych linii komórkowych guzów myszy i ludzi, a także wobec komórek świeżo usuniętych guzów u ludzi. Doxetaksel osiąga znaczne stężenia w płynie międzykomórkowym i zapewnia wysoką długość życia komórek. Ponadto doxetaksel wykazuje aktywność wobec niektórych linii komórkowych, w których obserwuje się ekspresję białka P-glikoproteiny kodowanego przez gen odporności wielolekowej. W badaniach in vivo stwierdzono, że działanie doxetakselu nie zależy od trybu podania i objawia się szerokim spektrum aktywności przeciwnowotworowej wobec powszechnych guzów — zarówno eksperymentalnych guzów myszy, jak i przeszczepionych guzów ludzkich.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo.

Rak piersi.

Doxetaksel w kombinacji z doksorubicyną i cyklofosfamidem — terapia adiuwantna.

Pacjentki z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (badanie TAX 316). Dane uzyskane w wieloośrodkowym otwartym badaniu randomizowanym wskazują na uzasadnienie stosowania doxetakselu w terapii adiuwantnej u pacjentek w wieku od 18 do 70 lat z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych i wskaźnikiem Karnofskiego (KPS) ≥ 80%. Po stratyfikacji według liczby zaatakowanych węzłów chłonnych (1–3, 4+) 1491 pacjentek zostało losowo przydzielonych do dwóch grup: do otrzymywania 75 mg/m² doxetakselu przez 1 godzinę po podaniu 50 mg/m² doksorubicyny i 500 mg/m² cyklofosfamidu (grupa TAC) lub do otrzymywania 50 mg/m² doksorubicyny z kolejnym podaniem 500 mg/m² fluorouracylu i 500 mg/m² cyklofosfamidu (grupa FAC). Obie schematy leczenia stosowano co 3 tygodnie, łącznie przeprowadzono 6 cykli. Doxetaksel podawano w postaci 1-godzinnej infuzji, a wszystkie inne leki — dożylnie bolusowo w 1. dniu cyklu leczenia. Pacjentkom, u których rozwijała się skomplikowana neutropenia (gorączkowa neutropenia, przedłużona neutropenia lub infekcja), podawano czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF) w celu profilaktyki wtórnej. Pacjentki w grupie TAC otrzymywały profilaktykę antybiotykową cyprofloksacyną (500 mg doustnie dwa razy dziennie przez 10 dni, począwszy od 5. dnia każdego cyklu leczenia) lub lekiem analogicznym. Po ostatnim cyklu chemioterapii pacjentki, których guzy wykazywały ekspresję receptorów estrogenowych i/lub progesteronowych, otrzymywały tamoksyfen w dawce 20 mg raz dziennie przez okres do 5 lat. Adiuwantową terapię promieniowaniem stosowano zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w ośrodkach biorących udział w badaniu i została ona przepisana 69% pacjentek w grupie TAC i 72% pacjentek w grupie FAC.

Przeprowadzono dwa analizy pośrednie i jeden analiz końcowy. Pierwszy analiz pośredni zaplanowano na 3 lata po dacie, w której do badania włączono połowę wymaganej liczby uczestników. Drugi analiz pośredni przeprowadzono po zarejestrowaniu łącznie 400 przypadków przeżycia bez nawrotu (PBN), co odpowiadało średniej długości obserwacji 55 miesięcy. Analiz końcowy przeprowadzono, gdy wszyscy pacjenci odbyli swoje wizyty po 10 latach obserwacji (z wyjątkiem tych, u których wcześniej zarejestrowano przypadek PBN lub którzy zostali utraceni dla dalszej obserwacji). Pierwotnym punktem końcowym skuteczności było przeżycie bez nawrotu (PBN), a wtórnym punktem końcowym skuteczności — przeżycie ogólne (PO).

Analiz końcowy przeprowadzono ze średnią długością obserwacji 96 miesięcy. Wyniki tego analizu wykazały, że przeżycie bez nawrotu w grupie TAC było istotnie dłuższe niż w grupie FAC. Częstość występowania nawrotów w ciągu 10 lat u pacjentek w grupie TAC była niższa niż u pacjentek w grupie FAC (odpowiednio 39% w porównaniu z 45%), co oznaczało bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 6% (p = 0,0043). Przeżycie ogólne w ciągu 10 lat w grupie TAC było również istotnie wyższe niż w grupie FAC (odpowiednio 76% w porównaniu z 69%), co oznaczało bezwzględne zmniejszenie ryzyka śmierci o 7% (p = 0,002). Ponieważ korzyści obserwowane u pacjentów z przerzutami do 4 i więcej węzłów chłonnych nie były istotne statystycznie dla PBN i PO, w analizie końcowym nie wykazano w pełni pozytywnego stosunku „korzyść/ryzyko” schematu terapii TAC u pacjentów z przerzutami do 4 i więcej węzłów chłonnych.

Ogólnie wyniki badania wykazały pozytywny stosunek „korzyść/ryzyko” dla schematu terapii TAC w porównaniu ze schematem terapii FAC.

Przeprowadzono analizę każdej z podgrup pacjentek otrzymujących leczenie według schematu TAC, zgodnie z prospektywnie określonymi głównymi czynnikami prognostycznymi (patrz tabela 1).

Tabela 1

Wyniki analizy wg podgrup zgodnie z prospektywnie określonymi głównymi czynnikami prognostycznymi u pacjentek z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych, które otrzymywały leczenie według schematu TAC (badanie TAX 316)

* Stosunek ryzyka mniejszy niż 1 wskazuje, że stosowanie schematu terapii TAC wiązało się z dłuższym przeżyciem bezwznowym i ogólnym w porównaniu ze schematem terapii FAC.

Pacjentki z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, u których wskazana jest chemioterapia (badanie GEICAM 9805). Dane z wieloośrodkowego otwartego badania randomizowanego potwierdzają celowość stosowania doksztakselu w terapii adjuwantnej u pacjentek z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, u których wskazana jest chemioterapia. 1060 pacjentek zostało zrandomizowanych do dwóch grup: otrzymujących 75 mg/m² doksztakselu w ciągu 1 godziny po podaniu 50 mg/m² doksorubicyny i 500 mg/m² cyklofosfamidu (grupa TAC, 539 pacjentek) lub 50 mg/m² doksorubicyny z kolejnym podaniem 500 mg/m² fluorouracylu i 500 mg/m² cyklofosfamidu (grupa FAC, 521 pacjentek) jako terapii adjuwantnej u pacjentek z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych i z wysokim ryzykiem nawrotu zgodnie z kryteriami Konferencji Konsensusu w St. Gallen z 1998 roku (rozmiar guza > 2 cm i/lub brak receptorów estrogenowych (ER) i progesteronowych (PR), i/lub wysoki stopień polimorfizmu jądrowego / zróżnicowania histologicznego (stopień 2–3), i/lub wiek poniżej 35 lat). Obie schematy leczenia stosowano co 3 tygodnie, łącznie wykonując 6 cykli. Doksztaksel podawano w formie 1-godzinnej infuzji, a wszystkie inne leki podawano dożylnie w 1. dniu cyklu co 3 tygodnie. Po randomizacji u 230 pacjentek w grupie TAC konieczne było wdrożenie pierwotnej profilaktyki za pomocą G-CSF. Częstotliwość występowania neutropenii stopnia IV, neutropenii febrylnej oraz infekcji neutropeniczych była niższa u pacjentek, które otrzymywały pierwotną profilaktykę za pomocą G-CSF (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). W obu grupach po ostatnim cyklu chemioterapii pacjentki, u których guzy wykazywały ekspresję receptorów estrogenowych (ER+) i/lub progesteronowych (PgR+), otrzymywały tamoksyfen w dawce 20 mg raz dziennie przez okres do 5 lat. Zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w ośrodkach uczestniczących w badaniu, terapię adjuwantną promieniami zastosowano u 57,3 % pacjentek w grupie TAC i u 51,2 % pacjentek w grupie FAC.

Przeprowadzono jedną analizę pierwotną i jedną analizę na podstawie zaktualizowanych danych. Pierwotną analizę przeprowadzono, gdy okres dalszego obserwowania u wszystkich pacjentek przekroczył 5 lat (mediana czasu obserwacji wyniosła 77 miesięcy). Analizę na podstawie zaktualizowanych danych przeprowadzono, gdy wszystkie pacjentki odbyły wizyty po 10 latach obserwacji (mediana czasu obserwacji wyniosła 10 lat i 5 miesięcy) (z wyłączeniem tych, u których wcześniej zarejestrowano przypadek BRW lub które utracono do obserwacji). Pierwotnym punktem końcowym skuteczności była przeżycie bezwznowe (BRW), wtórnym punktem końcowym – przeżycie ogólne (PO).

Na podstawie obserwacji, których mediana trwała 77 miesięcy, wykazano, że przeżycie bezwznowe w grupie TAC było istotnie dłuższe niż w grupie FAC. U pacjentek w grupie TAC ryzyko nawrotu zmniejszyło się o 32% w porównaniu z pacjentkami w grupie FAC (stosunek ryzyka 0,68, 95% CI: 0,49–0,93, p = 0,01). Na podstawie obserwacji, których mediana trwała 10 lat i 5 miesięcy, ryzyko nawrotu u pacjentek w grupie TAC zmniejszyło się o 16,5% w porównaniu z pacjentkami w grupie FAC (stosunek ryzyka 0,84, 95% CI: 0,65–1,08, p = 0,1646). Dane dotyczące BRW nie były istotne statystycznie, jednak wykazały pozytywny trend na korzyść grupy TAC.

Na podstawie obserwacji, których mediana trwała 77 miesięcy, przeżycie ogólne (PO) w grupie TAC było również dłuższe, a u pacjentek w grupie TAC zaobserwowano zmniejszenie ryzyka śmierci o 24% w porównaniu z pacjentkami w grupie FAC (stosunek ryzyka 0,76, 95% CI: 0,46–1,26, p = 0,29). Jednak różnica w przeżyciu ogólnym nie była istotna statystycznie między tymi dwiema grupami pacjentek.

Na podstawie obserwacji, których mediana trwała 10 lat i 5 miesięcy, ryzyko śmierci u pacjentek w grupie TAC zmniejszyło się o 9% w porównaniu z pacjentkami w grupie FAC (stosunek ryzyka 0,91, 95% CI: 0,63–1,32).

Po 8 latach obserwacji odsetek przeżyć wynosił 93,7% w grupie TAC i 91,4% w grupie FAC, a po 10 latach obserwacji – 91,3% w grupie TAC i 89% w grupie FAC.

Pozytywny stosunek „korzyści do ryzyka” na korzyść grupy TAC w porównaniu z grupą FAC pozostał niezmieniony.

W ramach pierwotnej analizy (na podstawie obserwacji, których mediana trwała 77 miesięcy) przeanalizowano poszczególne podgrupy pacjentek otrzymujących schemat TAC według prospektywnie określonych głównych czynników prognostycznych (patrz tabela 2).

Tabela 2

Wyniki analizy wg podgrup zgodnie z prospektywnie określonymi głównymi czynnikami prognostycznymi u pacjentek z rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, które otrzymywały leczenie wg schematu TAC (analiza danych wszystkich pacjentek, które zostały zrandomizowane; ITT [Intent-to-Treat]) (badanie GEICAM 9805)

* Stosunek ryzyka (TAC/FAC) mniejszy niż 1 wskazuje, że stosowanie schematu terapii TAC wiązało się dłuższym okresem przeżycia wolnego od nawrotu w porównaniu ze schematem terapii FAC.

Przeprowadzono analizy poszukiwawcze dla różnych podgrup z oceną przeżycia wolnego od nawrotu u pacjentów spełniających kryteria Konsensusowej Konferencji w St. Gallen w 2009 roku dotyczącej chemioterapii (populacja ITT); wyniki tych analiz przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

Wyniki analiz poszukiwawczych dla różnych podgrup z oceną przeżycia wolnego od nawrotu u pacjentów spełniających kryteria Konsensusowej Konferencji w St. Gallen w 2009 roku dotyczącej chemioterapii (analiza danych wszystkich pacjentów, którzy zostali randomizowani; Intent-to-Treat) (badanie GEICAM 9805)

TAC — doxetaksel, doksorubicyna i cyklofosfamid.

FAC — 5-fluorouracyl, doksorubicyna i cyklofosfamid.

CI — przedział ufności.

ER — receptory estrogenowe.

PR — receptory progesteronowe.

a Brak receptorów ER/PR lub stopień 3 lub wielkość guza > 5 cm.

Obliczone stosunki ryzyka określono za pomocą modelu proporcjonalnych ryzyk Coxa, przyjmując grupy leczenia jako normę.

Doxetaksel jako monoterapia.

Przeprowadzono dwa randomizowane badania porównawcze fazy III, w których wzięły udział pacjentki z rakiem piersi uogólnionym: 326 pacjentek, u których nieskuteczna okazała się terapia lekami alkilującymi, oraz 392 pacjentek, u których nieskuteczna okazała się terapia antracyklinami. Pacjentki otrzymywały doxetaksel w zalecanej dawce i według zalecanego schematu podawania, tj. 100 mg/m² co 3 tygodnie.

U pacjentek, u których nieskuteczna okazała się terapia lekami alkilującymi, doxetaksel porównywano z doksorubicyną (75 mg/m² co 3 tygodnie). Nie wpływając na przeżycie ogólne (którego długość wynosiła 15 miesięcy w grupie leczonej doxetakselem w porównaniu z 14 miesiącami w grupie leczonej doksorubicyną, p = 0,38) ani na czas do progresji choroby (27 tygodni w grupie leczonej doxetakselem w porównaniu z 23 tygodniami w grupie leczonej doksorubicyną, p = 0,54), doxetaksel zwiększał częstość odpowiedzi na terapię (52 % w porównaniu z 37 %, p = 0,01) i skracał czas do odpowiedzi na terapię (12 tygodni w porównaniu z 23 tygodniami, p = 0,007). U 3 pacjentek (2 %) przyjmujących doxetaksel leczenie zostało przerwane z powodu zatrzymania płynów w organizmie, a u 15 pacjentek (9 %) przyjmujących doksorubicynę leczenie zostało przerwane z powodu kardiotoxiczności (zaobserwowano 3 przypadki niewydolności serca z końcowym skutkiem śmiertelnym).

U pacjentek, u których nieskuteczna okazała się terapia antracyklinami, działanie doxetakselu porównywano z działaniem kombinacji mitomycyny C i winblastyny (12 mg/m² co 6 tygodni i 6 mg/m² co 3 tygodnie). Doxetaksel zwiększał częstość odpowiedzi na terapię (33 % w porównaniu z 12 %, p < 0,0001), wydłużał czas do progresji choroby (19 tygodni w porównaniu z 11 tygodniami, p = 0,0004) i wydłużał przeżycie ogólne (11 miesięcy w porównaniu z 9 miesiącami, p = 0,01).

Podczas tych dwóch badań fazy III profil bezpieczeństwa doxetakselu był zgodny z wynikami badań fazy II (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, randomizowane badanie fazy III porównujące monoterapię doxetakselem i paklitakselem stosowanym u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi, u których wcześniejsze leczenie obejmowało antracykliny. W badaniu wzięło udział łącznie 449 pacjentek, które zostały randomizowane do dwóch grup: do otrzymywania monoterapii doxetakselem w dawce 100 mg/m² w formie 1-godzinnej infuzji lub do otrzymywania monoterapii paklitakselem w dawce 175 mg/m² w formie 3-godzinnej infuzji. Oba leki podawano co 3 tygodnie.

Nie wpływając na pierwotny punkt końcowy, tj. ogólną częstość odpowiedzi na terapię (32 % w porównaniu z 25 %, p = 0,10), doxetaksel wydłużał medianę czasu do progresji choroby (24,6 tygodnia w porównaniu z 15,6 tygodnia; p < 0,01) i medianę przeżycia (15,3 miesiąca w porównaniu z 12,7 miesiąca; p = 0,03).

W grupie monoterapii doxetakselem obserwowano więcej niepożądanych zjawisk III/IV stopnia (55,4 %) w porównaniu z grupą leczoną paklitakselem (23,0 %).

Doxetaksel w kombinacji z doksorubicyną.

Przeprowadzono jedno duże randomizowane badanie fazy III z udziałem 429 pacjentów z rakiem uogólnionym, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii przeciwnowotworowej; w tym badaniu pacjenci otrzymywali albo doksorubicynę (50 mg/m²) w kombinacji z doxetakselem (75 mg/m²) (grupa AT), albo doksorubicynę (60 mg/m²) w kombinacji z cyklofosfamidem (600 mg/m²) (grupa AC). Obie schematy terapii stosowano w dniu 1 cyklu co 3 tygodnie.

• Czas do progresji choroby (PFS) w grupie AT był istotnie dłuższy niż w grupie AC, p = 0,0138. Mediana PFS wynosiła 37,3 tygodnia (95 % CI: 33,4–42,1) w grupie AT i 31,9 tygodnia (95 % CI: 27,4–36,0) w grupie AC.
• Ogólna częstość odpowiedzi na terapię (ORR) w grupie AT była istotnie wyższa niż w grupie AC, p = 0,009. ORR wyniosła 59,3 % (95 % CI: 52,8–65,9) w grupie AT w porównaniu z 46,5 % (95 % CI: 39,8–53,2) w grupie AC.

W tym badaniu w grupie AT częściej niż w grupie AC występowały przypadki ciężkiej neutropenii (90 % w porównaniu z 68,6 %), neutropenii febrylnej (33,3 % w porównaniu z 10 %), infekcji (8 % w porównaniu z 2,4 %), biegunki (7,5 % w porównaniu z 1,4 %), osłabienia (8,5 % w porównaniu z 2,4 %) i bólu (2,8 % w porównaniu z 0 %). Z drugiej strony, w grupie AC w porównaniu z grupą AT obserwowano wyższą częstość ciężkiej anemii (15,8 % w porównaniu z 8,5 %) oraz wyższą częstość ciężkich działań kardiotoksycznych: niewydolności serca (3,8 % w porównaniu z 2,8 %), bezwzględnego spadku frakcji wyrzutu lewej komory (LVEF) o ≥ 20 % (13,1 % w porównaniu z 6,1 %), bezwzględnego spadku LVEF o ≥ 30 % (6,2 % w porównaniu z 1,1 %). Działania toksyczne leku doprowadziły do skutku śmiertelnego u 1 pacjenta w grupie AT (z powodu niewydolności serca) i u 4 pacjentów w grupie AC (u 1 — z powodu szoku septycznego, u 3 — z powodu niewydolności serca).

Poziom jakości życia, określony za pomocą kwestionariusza Europejskiej Organizacji ds. Badań i Terapii Raka (EORTC), był podobny w obu grupach i pozostawał stabilny zarówno w trakcie okresu leczenia, jak i w dalszej obserwacji.

Doxetaksel w kombinacji z trastuzumabem.

Działanie doxetakselu w kombinacji z trastuzumabem badano w leczeniu pacjentek z rakiem piersi uogólnionym z nadekspresją HER2, które wcześniej nie otrzymywały chemioterapii z powodu przerzutów. W badaniu wzięło udział 186 pacjentek, które zostały randomizowane do dwóch grup: do otrzymywania doxetakselu (100 mg/m²) w kombinacji z trastuzumabem lub bez trastuzumabu; przy czym 60 % pacjentek wcześniej otrzymywało adiuvantową chemioterapię antracyklinami. Doxetaksel w kombinacji z trastuzumabem okazał się skuteczny niezależnie od wcześniejszego adiuvantowego leczenia antracyklinami. Główną metodą oceny ekspresji HER2 w tym badaniu podstawowym była metoda immunohistochemiczna (IHC). U niewielkiej części pacjentek zastosowano metodę fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH). W tym badaniu u 87 % pacjentek stwierdzono nadekspresję HER2 na poziomie IHC 3+, a 95 % pacjentek uczestniczących w badaniu miało nadekspresję HER2 na poziomie IHC 3+ i/lub pozytywne wyniki FISH. Dane dotyczące skuteczności podsumowano w tabeli 4.

Tabela 4

Wyniki oceny skuteczności leczenia raka piersi uogólnionego doxetakselem w kombinacji z trastuzumabem lub bez trastuzumabu

CZP — czas do progresji choroby.

NO — wskaźnik niemożliwy do oceny lub jeszcze nie osiągnięty.

1 Pełna populacja do analizy (populacja ITT).

2 Obliczona mediana przeżycia.

Docetaksel w kombinacji z kapacytabinem.

Dane uzyskane w jednym wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym fazy III wskazują na uzasadnienie stosowania docetakselu w kombinacji z kapacytabinem w leczeniu pacjentek z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi po nieskutecznej chemioterapii cytotoksycznej zawierającej antracyklinę. W tym badaniu 255 pacjentek zostało zrandomizowanych do otrzymywania albo docetakselu (75 mg/m² jako 1-godzinna infuzja dożylna co 3 tygodnie), albo kapacytabinu (1250 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie, po których następowała 1-tygodniowa przerwa). 256 pacjentek zostało zrandomizowanych do grupy otrzymywania docetakselu jako monoterapii (100 mg/m² jako 1-godzinna infuzja dożylna co 3 tygodnie). Przeżycie pacjentek było wyższe w grupie otrzymującej docetaksel w kombinacji z kapacytabinem (p = 0,0126). Mediana przeżycia wyniosła 442 dni (docetaksel + kapacytabin) w porównaniu z 352 dniami (monoterapia docetakselem). Ogólna częstość obiektywnej odpowiedzi na terapię we wszystkich zrandomizowanych pacjentkach (na podstawie oceny badacza) wyniosła 41,6% (docetaksel + kapacytabin) w porównaniu z 29,7% (monoterapia docetakselem); p = 0,0058. Czas do progresji choroby był dłuższy w grupie otrzymującej docetaksel w kombinacji z kapacytabinem (p < 0,0001). Mediana czasu do progresji choroby wyniosła 186 dni (docetaksel + kapacytabin) w porównaniu z 128 dniami (monoterapia docetakselem).

Choroba płuc niejakościowa.

Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali chemioterapię z lub bez radioterapii.

W badaniu fazy III wśród pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie ze względu na swoje schorzenie, wskaźniki czasu do progresji choroby (12,3 tygodnia w porównaniu z 7 tygodniami) oraz ogólne przeżycie u pacjentów przyjmujących docetaksel w dawce 75 mg/m² były statystycznie istotnie wyższe niż u pacjentów otrzymujących najlepszą terapię objawową (NTO). Poziom przeżycia przez 1 rok w grupie pacjentów otrzymujących docetaksel (40%) był również statystycznie istotnie wyższy niż w grupie pacjentów otrzymujących NTO (16%).

W porównaniu z pacjentami w grupie otrzymującej NTO, pacjenci przyjmujący docetaksel (75 mg/m²) przyjmowali mniej leków przeciwbólowych opioidowych (p < 0,01), leków przeciwbólowych nieopioidowych (p < 0,01), innych leków stosowanych w związku z tą chorobą (p = 0,06) oraz radioterapię (p < 0,01).

Ogólna częstość odpowiedzi na terapię u pacjentów poddanych ocenie wyniosła 6,8%, a mediana czasu trwania odpowiedzi na terapię wyniosła 26,1 tygodnia.

Docetaksel w kombinacji z lekami platynowymi u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii.

W badaniu fazy III 1218 pacjentów z nierozgraniczalnym niejakościowym rakiem płuc (NDKRP) stadium IIIB lub IV oraz wskaźnikiem KPS 70% lub wyższym, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii ze względu na to schorzenie, zostało zrandomizowanych do trzech grup: do otrzymywania co 3 tygodnie docetakselu (T) 75 mg/m² jako 1-godzinnej infuzji, bezpośrednio po której podawano cisplatynę (Cis) 75 mg/m² przez 30–60 minut (schemat leczenia TCis); albo do otrzymywania co 3 tygodnie docetakselu 75 mg/m² jako 1-godzinnej infuzji w kombinacji z karboplatyną (AUC = 6 mg/ml × min) przez 30–60 minut; albo do otrzymywania winorelbiny (V) 25 mg/m² przez 6–10 minut w dniu 1., 8., 15. i 22. cyklu leczenia, po czym podawano cisplatynę 100 mg/m² w dniu 1. każdego cyklu leczenia, powtarzanego co 4 tygodnie (schemat leczenia VCis).

Dane dotyczące przeżycia, mediany czasu do progresji choroby oraz częstości odpowiedzi na terapię w dwóch badanych grupach przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5

Wyniki oceny skuteczności leczenia nierozgraniczalnego NDKRP stadium IIIB lub IV docetakselem w kombinacji z cisplatyną (schemat TCis) lub winorelbiną w kombinacji z cisplatyną (schemat VCis)

* Dane skorygowane pod kątem wielokrotnych porównań, uwzględniające korektę dla czynników warstwowych (stopień zaawansowania choroby i region, w którym przeprowadzano leczenie), podano dla całej populacji pacjentów podlegającej ocenie.

Punkty końcowe wtórne obejmowały zmianę bólu, ogólny wskaźnik jakości życia według kwestionariusza EuroQoL-5D, wynik według skali oceny objawów raka płuc oraz zmiany ogólnego stanu funkcjonalnego według skali Karnofsky’ego. Wyniki uzyskane dla tych punktów końcowych potwierdzały odpowiednie wyniki określone dla punktów końcowych pierwotnych.

Nie udało się wykazać, że kombinacja doksztakselu z karboplatyną jest równie skuteczna lub przynajmniej nie gorsza niż kombinacja porównawcza (VCis).

Rak gruczołu krokowego.

Metastatyczny rak gruczołu krokowego oporny na kastrację.

Bezpieczeństwo i skuteczność doksztakselu w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem u pacjentów z metastatycznym rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację oceniano w randomizowanym wieloośrodkowym badaniu fazy III (TAH 327). W badaniu wzięło udział łącznie 1006 pacjentów z KPS ≥ 60, którzy zostali losowani do następujących grup terapeutycznych:

• Doksztaksel 75 mg/m² co 3 tygodnie; łącznie 10 cykli.
• Doksztaksel 30 mg/m² co tydzień przez pierwsze 5 tygodni 6-tygodniowego cyklu leczenia; łącznie 5 cykli.
• Mitoksantron 12 mg/m² co 3 tygodnie; łącznie 10 cykli.

Wszystkie te trzy schematy leczenia obejmowały leki stosowane w połączeniu z ciągłym przyjmowaniem prednizonu lub prednizolonu w dawce 5 mg dwa razy dziennie.

U pacjentów otrzymujących doksztaksel co trzy tygodnie zaobserwowano istotnie dłuższe przeżycie ogólne w porównaniu z pacjentami otrzymującymi mitoksantron. Wydłużenie przeżycia u pacjentów otrzymujących doksztaksel co tydzień nie było istotne statystycznie w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą mitoksantron. Punkty końcowe skuteczności dla grup pacjentów przyjmujących doksztaksel w porównaniu z grupą kontrolną podsumowano w tabeli 6.

Tabela 6

Wyniki oceny skuteczności leczenia hormonorefrakteryjnego metastatycznego raka gruczołu krokowego doksztakselem w dawce 75 mg/m² co 3 tygodnie, doksztakselem w dawce 30 mg/m² co tydzień lub mitoksantronem w dawce 12 mg/m² co 3 tygodnie

† Test logarytmiczno-rankowy z uwzględnieniem warstw.
* Próg istotności statystycznej 0,0175.

**PSA — antygen specyficzny dla prostaty.

Ponieważ profil bezpieczeństwa leku przy tygodniowym stosowaniu doksztakselu był nieco lepszy niż przy stosowaniu doksztakselu co 3 tygodnie, niektórzy pacjenci mogą uzyskać większe korzyści z tygodniowego przyjmowania doksztakselu.

W wyniku oceny ogólnej jakości życia nie stwierdzono istotnych różnic statystycznie pomiędzy badanymi grupami.

Rak prostaty hormono-zależny przerzutowy.

Badanie STAMPEDE. Bezpieczeństwo i skuteczność doksztakselu podawanego jednocześnie ze standardem leczenia (terapią deprivacją androgenów – TDA) u pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym hormono-zależnym rakiem prostaty o wysokim stopniu ryzyka oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, wielogrupowym badaniu o wielu etapach (MAMS) z ciągłym przejściem między fazą II a III (STAMPEDE – MRC PR08). Ogółem do odpowiednich grup leczenia przydzielono 1776 pacjentów płci męskiej:

• Standard leczenia + doksztaksel 75 mg/m² podawany co 3 tygodnie przez 6 cykli.
• Standard leczenia jako monoterapia.

Schemat leczenia doksztakselem był stosowany w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem w dawce 5 mg dwa razy dziennie bez przerwy.

Spośród 1776 pacjentów objętych randomizacją, 1086 (61 %) miało chorobę przerzutową; 362 pacjentów przydzielono do grupy leczenia doksztakselem w połączeniu ze standardem leczenia, a 724 otrzymywało standard leczenia jako monoterapię.

U tych pacjentów z przerzutowym rakiem prostaty mediana całkowitego przeżycia była istotnie wyższa w grupach leczonych doksztakselem w porównaniu z grupą otrzymującą standard leczenia jako monoterapię, przy czym mediana całkowitego przeżycia była o 19 miesięcy dłuższa po dodaniu doksztakselu do standardu leczenia (HR 0,76, 95 % CI: 0,62–0,92, p = 0,005).

Wyniki badania dotyczące skuteczności u pacjentów z przerzutowym rakiem prostaty w grupie leczonej doksztakselem w porównaniu z grupą kontrolną podsumowano w tabeli 7.

Tabela 7

Skuteczność doksztakselu w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz standardem leczenia w terapii pacjentów z przerzutowym hormono-zależnym rakiem prostaty (badanie STAMPEDE)

a wartość p obliczona na podstawie kryterium stosunku wiarygodności, skorygowana o wszystkie czynniki warstwowe (z wyjątkiem ośrodka i planowanej terapii hormonalnej) oraz uwarstwiona według okresu badania.

b Przeżycie bez niepowodzenia leczenia: czas od randomizacji do pierwszej rejestracji co najmniej jednego z objawów: niepowodzenie biochemiczne (określone jako wzrost stężenia PSA o 50 % powyżej najniższego poziomu (nadiru) osiągniętego po chemioterapii w ciągu 24 tygodni i powyżej 4 ng/ml, potwierdzone powtórnym pomiarem lub leczeniem); postęp choroby: lokalny postęp (węzły chłonne) lub rejestracja przerzutów odległych; powikłania ze strony układu kostnego; lub zgon z powodu raka gruczołu krokowego.

Badanie CHAARTED. Skuteczność i bezpieczeństwo doksytakselu podawanego na początku terapii deprywacji androgenów (ADT) u mężczyzn z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony oceniano w ramach randomizowanego, wieloośrodkowego badania fazy III (CHAARTED). 790 pacjentów męskich zostało przydzielonych do dwóch grup leczenia:

• ADT + doksytaksel 75 mg/m² podawany na początku ADT, co 3 tygodnie przez 6 cykli;
• ADT jako monoterapia.

Mediana całkowitego przeżycia była istotnie dłuższa w grupie leczonej doksytakselem w porównaniu z grupą otrzymującą ADT jako monoterapię, przy czym mediana całkowitego przeżycia była o 13,6 miesiąca dłuższa po dodaniu doksytakselu do ADT (stosunek ryzyka [HR] = 0,61, 95 % przedział ufności [CI] 0,47–0,80, p = 0,0003).

Wyniki dotyczące skuteczności lub porównanie grupy otrzymującej doksytaksel z grupą kontrolną podsumowano w tabeli 8.

Tabela 8

Skuteczność doksytakselu i ADT w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony (badanie CHAARTED)

a Czas do wystąpienia zdarzeń: test log-rank z uwzględnieniem warstw. Częstości odpowiedzi: dokładny test Fishera.

* wartość p podana dla przejrzystości.

** Odpowiedź według poziomu antygenu specyficznego dla prostaty (PSA): poziom PSA < 0,2 ng/ml stwierdzony w dwóch kolejnych pomiarach z odstępem co najmniej 4 tygodnie.

b Czas do raka prostaty opornego na kastrację (CRPC) = czas od randomizacji do wzrostu poziomu PSA lub do klinicznego postępu choroby (tj. nasilenie objawów przerzutów do kości, postęp zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi na guzy litych (RECIST) lub pogorszenie stanu klinicznego spowodowane nowotworem, według badacza), w zależności od tego, co wystąpi wcześniej.

c Czas do klinicznego postępu choroby to czas od randomizacji do klinicznego postępu (tj. nasilenie objawów przerzutów do kości; postęp zgodnie z RECIST; lub pogorszenie stanu klinicznego spowodowane nowotworem, według badacza).

Adenokarcynoma żołądka.

W celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności doksztakselu w leczeniu pacjentów z przerzutowym adenokarcynomą żołądka, w tym z adenokarcynomą złącza przełykowo-żołądkowego, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu przerzutowej choroby, przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane badanie. W badaniu wzięło udział łącznie 445 pacjentów z KPS > 70, którzy zostali randomizowani do dwóch grup: otrzymujących albo doksztaksel (T) (75 mg/m² w 1. dniu cyklu leczenia) w połączeniu z cykloplatiną (C) (75 mg/m² w 1. dniu cyklu leczenia) i 5-fluorouracylem (F) (750 mg/m² na dobę przez 5 dni), albo cykloplatinę (100 mg/m² w 1. dniu) i 5-fluorouracyl (1000 mg/m² na dobę przez 5 dni). Długość cyklu leczenia w grupie TCF wynosiła 3 tygodnie, a w grupie CF — 4 tygodnie. Mediana liczby cykli na pacjenta wynosiła 6 (zakres od 1 do 16) w grupie TCF w porównaniu do 4 (zakres od 1 do 12) w grupie CF. Pierwotnym punktem końcowym była czas do postępu choroby (TTP). W grupie TCF zaobserwowano zmniejszenie ryzyka postępu o 32,1% oraz istotnie dłuższy czas do postępu (p = 0,0004). Ogólna przeżycie było również istotnie dłuższe (p = 0,0201) w grupie TCF, przy czym ryzyko śmierci zmniejszyło się o 22,7%. Dane dotyczące skuteczności podsumowano w tabeli 9.

Tabela 9

Skuteczność doksztakselu w połączeniu z cykloplatiną i 5-fluorouracylem (schemat TCF) w leczeniu pacjentów z adenokarcynomą żołądka w porównaniu z kombinacją cykloplatyny i 5-fluorouracylu (schemat CF)

* Niezależny test logarytmu rangi.

Analizy podgrupowe według wieku, płci i przynależności rasowej konsekwentnie wskazywały na korzyści schematu TCF w porównaniu ze schematem CF.

Uaktualniona analiza przeżycia na podstawie dalszej obserwacji, której mediana trwała 41,6 miesiąca, już nie wykazywała istotnej statystycznie różnicy między dwiema badanymi grupami, choć nadal wskazywała na korzyści ze strony schematu TCF i pokazywała, że przewaga schematu TCF nad schematem CF była wyraźnie widoczna w okresie od 18 do 30 miesięcy dalszej obserwacji.

Ogólnie wyniki oceny jakości życia i skuteczności klinicznej konsekwentnie wskazywały na poprawę w grupie TCF. U pacjentów leczonych według schematu TCF zaobserwowano dłuższy czas do nieodwracalnego pogorszenia ogólnego stanu zdrowia o 5% według kwestionariusza QLQ-C30 (p = 0,0121) oraz dłuższy czas do nieodwracalnego pogorszenia stanu funkcjonalnego według wskaźnika Karnofsky’ego (p = 0,0088) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi leczenie według schematu CF.

Nowotwory głowy i szyi.

• Leczenie indukcyjne z następczą radioterapią (badanie TAX 323).

Bezpieczeństwo i skuteczność doksztakselfu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z płaskokomórkowym rakiem głowy i szyi (SCCHN) oceniano w wieloośrodkowym otwartym randomizowanym badaniu fazy III (TAX 323). W badaniu wzięło udział 358 pacjentów z nierezekowalnym miejscowo zaawansowanym SCCHN i statusie funkcjonalnym 0 lub 1 według skali WHO, którzy zostali losowo przydzieleni do dwóch grup. Pacjenci w grupie leczenia doksztakselfem otrzymywali 75 mg/m² doksztakselfu (T), po czym 75 mg/m² cisplatyny (P), a następnie 5-fluorouracyl (F) w dawce 750 mg/m² na dobę w postaci ciągłej infuzji przez 5 dni. Ten schemat leczenia stosowano co 3 tygodnie przez 4 cykle, o ile po dwóch cyklach zaobserwowano przynajmniej słabą odpowiedź na leczenie (zmniejszenie rozmiaru guza o ≥ 25% w dwóch pomiarach). Po upływie co najmniej 4 tygodni i nie więcej niż 7 tygodni od zakończenia chemioterapii pacjenci, u których nie zaobserwowano progresji choroby, otrzymywali przez 7 tygodni radioterapię (RT) zgodnie z obowiązującymi w odpowiednich placówkach medycznych zaleceniami (schemat leczenia TPF/RT). Pacjenci w grupie porównawczej otrzymywali 100 mg/m² cisplatyny (P), po czym 5-fluorouracyl (F) w dawce 1000 mg/m² na dobę przez 5 dni. Ten schemat leczenia stosowano co 3 tygodnie przez 4 cykle, o ile po dwóch cyklach zaobserwowano przynajmniej słabą odpowiedź na leczenie (zmniejszenie rozmiaru guza o ≥ 25% w dwóch pomiarach). Po upływie co najmniej 4 tygodni i nie więcej niż 7 tygodni od zakończenia chemioterapii pacjenci, u których nie zaobserwowano progresji choroby, otrzymywali przez 7 tygodni radioterapię (RT) zgodnie z obowiązującymi w odpowiednich placówkach medycznych zaleceniami (schemat leczenia PF/RT). Lokoregionalną radioterapię przeprowadzano w trybie standardowej frakcjonacji (1,8–2,0 Gy raz dziennie, 5 dni w tygodniu, do osiągnięcia całkowitej dawki napromienienia 66–70 Gy) lub przyspieszonej frakcjonacji/hiperfrakcjonacji (dwa razy dziennie z minimalnym odstępem między frakcjami wynoszącym 6 godzin, 5 dni w tygodniu). Dla trybów przyspieszonej frakcjonacji zalecana całkowita dawka wynosiła 70 Gy, a dla trybów hiperfrakcjonacji – 74 Gy. Po chemioterapii dopuszczono możliwość wykonania chirurgicznej resekcji guza (przed lub po radioterapii). Pacjenci w grupie TPF otrzymywali profilaktykę antybiotykową cyprofloksacyną (500 mg doustnie dwa razy dziennie przez 10 dni, począwszy od 5. dnia każdego cyklu leczenia) lub odpowiednim lekiem. Pierwotnym punktem końcowym w tym badaniu była przeżycie bez progresji (PFS) – u pacjentów grupy TPF była ona istotnie dłuższa niż u pacjentów grupy PF; p = 0,0042 (mediana PFS 11,4 miesiąca w porównaniu z 8,3 miesiąca odpowiednio), mediana całkowitego czasu dalszej obserwacji – 33,7 miesiąca. Mediana całkowitego przeżycia w grupie TPF była również istotnie dłuższa niż w grupie PF (mediana OS 18,6 miesiąca w porównaniu z 14,5 miesiąca odpowiednio), przy zmniejszeniu ryzyka śmierci o 28%, p = 0,0128. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 10.

Tabela 10

Skuteczność stosowania doksztakselfu w leczeniu indukcyjnym chorych na nierezekowalnego miejscowo zaawansowanego SCCHN (analiza danych wszystkich pacjentów, którzy zostali zrandomizowani; analiza Intent-to-Treat)

Stosunek ryzyka mniejszy niż 1 świadczy na korzyść stosowania schematu doksytaksel + cisplatyna + 5-fluorouracyl.

* Model Coxa (skorygowana ze względu na lokalizację pierwotnego nowotworu, kliniczne stadium nowotworu według parametrów T i N klasyfikacji TNM oraz status funkcjonalny wg skali WHO).

** Test rangowy logarytmiczny.

*** Test χ² (chi-kwadrat).

Wskaźniki jakości życia. U pacjentów leczonych według schematu TPF obserwowano istotnie statystycznie mniejsze pogorszenie jakości życia w skali ogólnego stanu zdrowia w porównaniu z pacjentami leczonymi według schematu PF (p = 0,01, przy użyciu skali EORTC QLQ-C30).

Wskaźniki korzyści klinicznej. Wyniki oceny statusu funkcjonalnego (przy użyciu podskal dotyczących głowy i szyi (PSS-HN), opracowanych w celu określenia zdolności pacjenta do rozumienia mowy, możliwości jedzenia w miejscach publicznych oraz standardowości diety) wskazywały na istotną statystycznie przewagę schematu TPF nad schematem PF.

Mediana czasu do pierwszego pogorszenia statusu funkcjonalnego według kryteriów WHO w grupie TPF była istotnie dłuższa niż w grupie PF. W obu grupach podczas leczenia poprawiły się wskaźniki nasilenia bólu, co wskazuje na skuteczne kontrolowanie zespołu bólowego.

• Leczenie indukcyjne chemioterapią, a następnie chemioterapią napromieniania (badanie TAX 324).

Bezpieczeństwo i skuteczność doksytakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem płaskokomórkowym głowy i szyi (RPGS) oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu fazy III (TAX 323). W badaniu wzięło udział 501 pacjentów z lokalnie zaawansowanym RPGS i statusem funkcjonalnym 0 lub 1 według skali WHO; pacjenci zostali losowo przydzieleni do dwóch grup. Grupa badawcza obejmowała pacjentów z technicznie nierozstrzygalnymi guzami, z niskim prawdopodobieństwem skuteczności interwencji chirurgicznej, oraz pacjentów, u których wybrano strategię oszczędzania narządów. Ocena skuteczności i bezpieczeństwa była przeprowadzana wyłącznie na podstawie wskaźników przeżycia, a formalna ocena skuteczności oszczędzania narządów nie była przeprowadzana. Pacjenci w grupie leczonej doksytakselem otrzymywali 75 mg/m² doksytakselu (T) w postaci dożylnej infuzji w dniu 1 cyklu leczenia, następnie 100 mg/m² cisplatyny (P) w postaci dożylnej infuzji trwającej od 30 minut do 3 godzin, a następnie 5-fluorouracyl (F) w dawce 1000 mg/m² na dobę w postaci ciągłej dożylnej infuzji od dnia 1 do dnia 4 cyklu leczenia. Cykle te powtarzano co 3 tygodnie, łącznie przeprowadzono 3 cykle. Wszyscy pacjenci, u których nie zaobserwowano progresji choroby, otrzymywali chemioterapię napromieniania (CRT) zgodnie z protokołem (schemat leczenia TPF/CRT). Pacjenci w grupie porównawczej otrzymywali 100 mg/m² cisplatyny (P) w postaci dożylnej infuzji trwającej od 30 minut do 3 godzin w dniu 1 cyklu leczenia, a następnie 5-fluorouracyl (F) w dawce 1000 mg/m² na dobę w postaci ciągłej dożylnej infuzji od dnia 1 do dnia 5 cyklu leczenia. Cykle te powtarzano co 3 tygodnie, łącznie przeprowadzono 3 cykle. Wszyscy pacjenci, u których nie zaobserwowano progresji choroby, otrzymywali chemioterapię napromieniania (CRT) zgodnie z protokołem (schemat leczenia PF/CRT).

Co najmniej 3 tygodnie, ale nie więcej niż 8 tygodni po rozpoczęciu ostatniego cyklu chemioterapii indukcyjnej (od dnia 22 do dnia 56 ostatniego cyklu) pacjenci z obu grup powinni przejść 7-tygodniowy cykl CRT. Podczas radioterapii co tydzień podawano 1-godzinną dożylne wlewy karboplatyny (AUC 1,5), maksymalnie 7 dawek. Napromienianie prowadzono przy użyciu sprzętu megawoltowego frakcjami po 2 Gy raz dziennie, 5 dni w tygodniu przez 7 tygodni, aż do osiągnięcia całkowitej dawki napromienienia 70–72 Gy. W dowolnym czasie po zakończeniu CRT mogła być zalecana interwencja chirurgiczna w miejscu pierwotnej lokalizacji guza i/lub w obszarze szyi. Wszyscy pacjenci w grupie leczonej doksytakselem otrzymywali profilaktycznie antybiotyki. Głównym punktem końcowym używanym do oceny skuteczności w tym badaniu była przeżycie całkowite (PC) — u pacjentów z grupy leczonej doksytakselem była istotnie dłuższa (test rangowy logarytmiczny, p = 0,0058) niż u pacjentów z grupy PF (mediana PC 70,6 miesiąca w porównaniu do 30,1 miesiąca, odpowiednio), przy zmniejszeniu ryzyka śmierci w grupie TPF o 30% w porównaniu z grupą PF (stosunek ryzyka (SR) 0,70; 95% przedział ufności (PU): 0,54–0,90) przy medianie całkowitego czasu obserwacji wynoszącej 41,9 miesiąca. Wyniki oceny wtórnego punktu końcowego, którym była wolność od progresji choroby (WPC), wykazały zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub śmierci pacjenta w grupie TPF o 29% oraz wydłużenie mediany WPC w tej grupie o 22 miesiące (35,5 miesiąca w grupie TPF i 13,1 miesiąca w grupie PF). Różnica ta była również istotna statystycznie (SR wyniosło 0,71; 95% PU: 0,56–0,90; test rangowy logarytmiczny, p = 0,004). Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 11.

Tabela 11

Skuteczność stosowania doksytakselu w leczeniu indukcyjnym u pacjentów
z lokalnie zaawansowanym RPGS (analiza danych wszystkich pacjentów, którzy zostali zrandomizowani; analiza Intent-to-Treat)

Stosunek ryzyka mniejszy niż 1 świadczy na korzyść stosowania schematu doksztaksel + cisplatyna + 5-fluorouracyl.

* Nieskorygowany test logarytmiczny.

** Nieskorygowany test logarytmiczny bez korekty do porównań wielokrotnych.

*** Test χ2 (chi-kwadrat) bez korekty do porównań wielokrotnych.

NZ — niezastosowane.

Populacja pacjentów pediatrycznych.

Europejska Agencja Leków zwolniła z obowiązku przedstawienia wyników badań doksztakselu dla wszystkich podgrup populacji pacjentów pediatrycznych z rakiem piersi, nieziarnaczym nowotworem płuc, rakiem prostaty, rakiem żołądka i rakiem głowy oraz szyi, z wyjątkiem słabo zróżnicowanego raka nosogardła typu II i III (dane dotyczące stosowania leku u dzieci znajdują się w sekcji „Dzieci”).

Farmakokinetyka.

Absorpcja. Farmakokinetykę doksztakselu badano w badaniach klinicznych fazy I u pacjentów z nowotworem po podaniu dawki 20–115 mg/m² leku. Profil farmakokinetyczny doksztakselu nie zależy od dawki i odpowiada trójkomorowemu modelowi farmakokinetycznemu z okresami półtrwania dla faz α-, β- i γ- wynoszącymi odpowiednio 4 minuty, 36 minut i 11,1 godziny. Tak długi okres półtrwania w ostatniej fazie jest częściowo spowodowany stosunkowo powolnym odpływem z komory obwodowej.

Rozkład. Po podaniu dawki 100 mg/m², wprowadzonej dożylnie w ciągu 1 godziny, średnie stężenie szczytowe leku w osoczu wyniosło 3,7 μg/ml, odpowiadające powierzchni pod krzywą „stężenie – czas” (AUC) równej 4,6 μg/ml/godz. Średnie wartości całkowitego klirensu i objętości rozkładu w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 21 l/m²/godz. i 113 l.

Międzyosobnicze różnice całkowitego klirensu osiągały około 50%. Doksztaksel wiąże się z białkami osocza w ponad 95%.

Eliminacja. U trzech pacjentów z nowotworem przeprowadzono badanie z zastosowaniem radioizotopu 14C-doksztakselu. Po metabolizmie oksydatywnym grupy tert-butylowej eterycznej pod wpływem cytochromu P450 doksztaksel był wydalany zarówno z moczem, jak i kałem w ciągu 7 dni; wydalanie z moczem wyniosło 6%, z kałem — 75% podanej ilości radioizotopu. Około 80% izotopu zawartego w kale zostało wydalone w ciągu pierwszych 48 godzin w postaci jednego głównego nieaktywnego metabolitu, trzech metabolitów wtórnych oraz bardzo małej ilości leku w niezmienionej formie.

Specjalne grupy pacjentów.

Wiek i płeć. Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyki doksztakselu u 577 pacjentów. Parametry farmakokinetyczne oszacowane za pomocą tego modelu były bardzo podobne do tych uzyskanych w badaniach klinicznych fazy I. Wiek i płeć pacjentów nie miały wpływu na farmakokinetykę leku.

Niewydolność wątroby. U niewielkiej liczby pacjentów (n = 23), u których wyniki badań biochemicznych wykazywały łagodne i umiarkowane zaburzenia funkcji wątroby (poziomy alaninotransaminazy [ALT], asparaginianotransaminazy [AST] ≥ 1,5 razy wyższe od górnej granicy normy [GGN], wraz ze wzrostem poziomu fosfatazy alkalicznej ≥ 2,5 razy wyższym od GGN), całkowity klirens leku był średnio o 27% niższy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zatrzymanie płynów w organizmie. Klirens doksztakselu nie zmieniał się u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zatrzymaniem płynów w organizmie; brak danych dotyczących klirensu doksztakselu u pacjentów z ciężkim zatrzymaniem płynów w organizmie.

Leczenie skojarzone. W połączeniu z innymi lekami doksztaksel nie wpływał na klirens doksorubicyny ani poziom doksorubicyny (i jej metabolitów) w osoczu krwi. Farmakokinetyka doksztakselu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie zmieniała się przy jednoczesnym stosowaniu.

Badanie kliniczne fazy I, w którym oceniano wpływ kapacytabiny na farmakokinetykę doksztakselu i odwrotnie, nie wykazało wpływu kapacytabiny na farmakokinetykę doksztakselu (Cmax i AUC), ani wpływu doksztakselu na farmakokinetykę odpowiedniego metabolitu kapacytabiny — 5’-DFUR (5'-dezoksy-5-fluorourydyny).

Klirens doksztakselu stosowanego w połączeniu z cisplatyną był podobny do obserwowanego przy monoterapii doksztakselem. Profil farmakokinetyczny cisplatyny podanej bezpośrednio po infuzji doksztakselu jest podobny do obserwowanego przy monoterapii cisplatyną.

Stosowanie skojarzone doksztakselu, cisplatyny i 5-fluorouracylu u 12 pacjentów z nowotworami litymi nie zmieniało farmakokinetyki żadnego z tych leków.

Wpływ prednizolu na farmakokinetykę doksztakselu po standardowej premedykacji dexametazonem badano u 42 pacjentów. Nie zaobserwowano żadnego wpływu prednizolu na farmakokinetykę doksztakselu.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa.

Potencjału kancerogennego doksztakselu nie badano.

Wykazano, że doksztaksel jest genotoksyczny — poprzez mechanizm aneugenny w teście mikrojąder i testach aberracji chromosomowych in vitro w komórkach CHO-K1 oraz w teście mikrojąder in vivo u myszy.

Nie wywołuje jednak mutagenezy w teście Ames’a ani w analizie mutacji genu CHO/HGPRT.

Te wyniki są zgodne z aktywnością farmakologiczną doksztakselu.

Uboczne działanie na jądra obserwowane w badaniach toksyczności na gryzoniach wskazuje, że doksztaksel może pogorszyć płodność mężczyzn.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Rak piersi.

Doxetaksel-Farmeks w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem wskazany jest w leczeniu adiuwantowym chorych z:

• operacyjnym rakiem piersi z zaangażowaniem węzłów chłonnych;
• operacyjnym rakiem piersi bez zaangażowania węzłów chłonnych.

Pacjentom z operacyjnym rakiem piersi bez zaangażowania węzłów chłonnych leczenie adiuwantowe należy stosować, jeśli pacjenci kwalifikują się do chemioterapii zgodnie z przyjętymi międzynarodowymi kryteriami dotyczącymi pierwotnego leczenia wczesnych stadiów raka piersi.

Doxetaksel-Farmeks w połączeniu z doksorubicyną wskazany jest w leczeniu chorych z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii cytotoksycznej z powodu tego stanu.

Doxetaksel-Farmeks w monoterapii wskazany jest w leczeniu chorych z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi po nieskutecznej terapii cytotoksycznej obejmującej antybiotyk antracyklinowy lub lek alkilujący.

Doxetaksel-Farmeks w połączeniu z trastuzumabem wskazany jest w leczeniu chorych z przerzutowym rakiem piersi z nadmierną ekspresją HER2 przez komórki nowotworowe, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu przerzutów.

Doxetaksel-Farmeks w połączeniu z kapacytabiną wskazany jest w leczeniu chorych z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi po nieskutecznej terapii obejmującej antybiotyk antracyklinowy.

Nie drobnokomórkowy rak płuca.

Doxetaksel-Farmeks wskazany jest w leczeniu chorych z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym nie drobnokomórkowym rakiem płuca po nieskutecznej chemioterapii.

Doxetaksel-Farmeks w połączeniu z cyplatyną wskazany jest w leczeniu chorych z nieoperacyjnym, lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym nie drobnokomórkowym rakiem płuca, jeśli wcześniej nie prowadzono chemioterapii z powodu tego stanu.

Rak prostaty.

Doxetaksel-Farmeks w połączeniu z prednizolonem lub prednizolonem wskazany jest w leczeniu chorych z hormonorefrakternym przerzutowym rakiem prostaty.

Adenokarcynoma żołądka.

Doxetaksel-Farmeks w połączeniu z cyplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu chorych z przerzutową adenokarcynoma żołądka, w tym adenokarcynoma złącza żołądkowo-przełykowego, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu przerzutów.

Nowotwory głowy i szyi.

Doxetaksel-Farmeks w połączeniu z cyplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w terapii indukcyjnej chorych z lokalnie zaawansowanym rakiem płaskokomórkowym głowy i szyi.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Początkowy poziom neutrofili < 1500 komórek/mm³. Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Należy również wziąć pod uwagę przeciwwskazania dotyczące stosowania innych leków, które są przepisywane w połączeniu z doxetakselem-Farmeksem.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Ilość alkoholu zawartego w tym leku może wpływać na działanie innych leków.

Badania in vitro wykazały, że metabolizm doxetakselu może ulec zmianie przy jednoczesnym stosowaniu leków powodujących indukcję cytochromu P450-3A, hamujących go lub metabolizowanych przez jego działanie (a zatem mogących powodować konkurencyjne hamowanie), takich jak cyklosporyna, terfenadyna, ketozokonazol, erytromycyna i troleandomycyna. W związku z tym należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków, biorąc pod uwagę ryzyko klinicznie istotnej interakcji.

W przypadku stosowania łączonego z inhibitorami CYP3A4 może zwiększać się częstość działań niepożądanych doxetakselu z powodu zmniejszenia jego metabolizmu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania doxetakselu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. z ketozokonazolem, itrokonazolem, klaritromycyną, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną i worykonazolem), zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne oraz korektę dawki doxetakselu podczas leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W badaniu farmakokinetycznym u pacjentów otrzymujących jednocześnie ketozokonazol i doxetaksel wykazano, że stosowanie doxetakselu z silnym inhibitorem CYP3A4, ketozokonazolem, powoduje zmniejszenie klirensu doxetakselu o 49%. Może to prowadzić do pogorszenia tolerancji leku nawet przy niższych dawkach.

Farmakokinetykę doxetakselu przy jednoczesnym stosowaniu z prednizolonem badano u pacjentów z przerzutowym rakiem prostaty. Doxetaksel jest metabolizowany przez enzym CYP3A4, a prednizolon jest znanym induktorem enzymu CYP3A4. Nie zaobserwowano istotnego statystycznie wpływu prednizolonu na farmakokinetykę doxetakselu.

Doxetaksel-Farmeks w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza krwi (> 95%). Chociaż możliwe interakcje tego leku przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami nie zostały formalnie badane in vivo, wyniki badań in vitro wskazują, że leki, które również charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (takie jak erytromycyna, difenhydramina, propranolol, propafenon, fenytoina, salicylany, sulfametoksazol i walepatyna sodu), nie pogarszają wiązania doxetakselu z białkami osocza. Ponadto, dexametazon nie pogarsza wiązania doxetakselu z białkami osocza. Doxetaksel-Farmeks nie wpływa na wiązanie z białkami osocza digoksyny.

Farmakokinetyka doxetakselu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie zmieniała się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Istnieją ograniczone dane z jednego niekontrolowanego badania, które pozwalają przypuszczać na możliwość interakcji między doxetakselem a karboplatyną. Przy stosowaniu kombinacji tych leków klirens karboplacyny był niemal o 50% wyższy niż poziomy tego parametru ustalone w badaniach monoterapii karboplatyną przeprowadzonych wcześniej.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

U pacjentów z rakiem piersi lub nieoskrzelowym rakiem płuc w przypadku braku przeciwwskazań do stosowania leków kory steroidowej doustnie, takich jak dexametazon w dawce 16 mg na dobę (np. 8 mg dwa razy dziennie) przez 3 dni, rozpoczynając dzień przed podaniem doxetakselu-Farmeks, może zmniejszyć częstość występowania i nasilenie retencji płynów w organizmie oraz reakcji nadwrażliwości. U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego leczenie wstępnym lekiem dexametazonu doustnie w dawce 8 mg wykonuje się 12 godzin, 3 godziny oraz 1 godzinę przed rozpoczęciem infuzji doxetakselu-Farmeks.

Zmiany hematologiczne podczas stosowania leku

Najczęstszą reakcją niepożądaną podczas leczenia doxetakselem-Farmeks jest neutropenia. Najniższe stężenia neutrofili obserwowano średnio w 7. dniu leczenia, jednak czas osiągnięcia szczytu neutropenii mógł być krótszy u pacjentów, którzy wcześniej wielokrotnie otrzymywali cykle terapii przeciwnowotworowej. U wszystkich pacjentów przyjmujących doxetaksel-Farmeks należy dokładnie monitorować obraz krwi obwodowej. Doxetaksel-Farmeks może być ponownie podawany w ramach nowego cyklu chemioterapii dopiero po odzyskaniu liczby neutrofili do ≥ 1500 komórek/mm³ po zakończeniu poprzedniego cyklu.

W przypadku rozwoju ciężkiej neutropenii (< 500 komórek/mm³ przez 7 dni lub dłużej) podczas leczenia doxetakselem-Farmeks zaleca się zmniejszenie dawki leku w kolejnym cyklu chemioterapii lub zastosowanie odpowiedniego leczenia objawowego.

U pacjentów, którzy otrzymywali terapię skojarzoną doxetakselem-Farmeks, cisplatyną i 5-fluorouracylem (TCF), gorączkowa neutropenia i infekcje neutropeniczne występowały rzadziej, jeśli stosowano G-CSF. Pacjenci leczeni schematem TCF powinni otrzymywać G-CSF w celu zapobiegania, aby zmniejszyć ryzyko komplikowanych neutropenii (gorączkowej neutropenii, przedłużonej neutropenii lub infekcji neutropenicznych). Pacjenci leczeni schematem TCF powinni być dokładnie monitorowani (patrz sekcje „Sposób podania i dawki” oraz „Reakcje niepożądane”).

U pacjentów, którzy otrzymywali leczenie doxetakselem-Farmeks w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem (TAC), gorączkowa neutropenia i/lub infekcja neutropeniczna występowały rzadziej, jeśli chorzy otrzymywali pierwotną profilaktykę za pomocą G-CSF. Dla pacjentów otrzymujących adjuwantową terapię TAC z powodu raka piersi zaleca się rozważyć możliwość pierwotnej profilaktyki G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka komplikowanej neutropenii (gorączkowej neutropenii, przedłużonej neutropenii lub infekcji neutropenicznej). Pacjenci otrzymujący leczenie według schematu TAC powinni być dokładnie monitorowani (patrz sekcje „Sposób podania i dawki” oraz „Reakcje niepożądane”).

Reakcje ze strony przewodu pokarmowego.

Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności wobec pacjentów z neutropenią, szczególnie w przypadku zwiększonego ryzyka powikłań ze strony przewodu pokarmowego. Chociaż większość takich przypadków występowała podczas pierwszego lub drugiego cyklu chemioterapii ze schematem zawierającym doxetaksel-Farmeks, zapalenie jelita może rozwinąć się w dowolnym momencie i może prowadzić do śmiertelnego skutku już w pierwszym dniu po wystąpieniu. Pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem wczesnych objawów poważnych toksycznych reakcji ze strony przewodu pokarmowego (patrz sekcje „Sposób podania i dawki”, „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Reakcje niepożądane”).

Reakcje nadwrażliwości

Stan pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem możliwych reakcji nadwrażliwości, szczególnie podczas pierwszej i drugiej infuzji. Reakcje nadwrażliwości mogą rozwijać się już w pierwszych minutach po rozpoczęciu infuzji doxetakselu-Farmeks, dlatego należy mieć pod ręką wszystkie niezbędne środki do leczenia hipotensji tętniczej i skurczu oskrzeli. Reakcja nadwrażliwości z niewielkimi objawami, takimi jak zaczerwienienie lub lokalne reakcje skórne, nie wymaga przerwania terapii. Jednakże ciężkie reakcje, takie jak nasilona hipotensja tętnicza, skurcz oskrzeli lub uogólnione wysypki/erytem, a w bardzo rzadkich przypadkach anafilaksja, która może mieć śmiertelny skutek, wymagają natychmiastowego przerwania podania doxetakselu-Farmeks i podjęcia odpowiedniego leczenia. Pacjentom, u których wystąpiła ciężka reakcja nadwrażliwości, ponowne stosowanie doxetakselu-Farmeks jest przeciwwskazane.

Pacjenci, u których wcześniej obserwowano reakcję nadwrażliwości na paklitaksel, mają zwiększone ryzyko rozwoju reakcji nadwrażliwości na doxetaksel-Farmeks, w tym cięższej reakcji nadwrażliwości. Tych pacjentów należy dokładnie monitorować na początku terapii doxetakselem-Farmeks.

Reakcje ze strony skóry

Obserwowano przypadki rozwoju lokalnego erytemu skóry kończyn (na dłoniach i podeszwach stóp), towarzyszonego obrzękiem i późniejszą deskwamacją nabłonka. Zgłaszano również przypadki ciężkich objawów, takich jak uogólnione wysypki skórne z późniejszą deskwamacją nabłonka, które wymagały przerwania leczenia doxetakselem-Farmeks lub całkowitego odstawienia leku.

Retencja płynów w organizmie

Należy dokładnie monitorować stan pacjentów, u których występuje znaczna retencja płynów w organizmie, np. w postaci wypotu opłucnowego, wypotu osierdziowego lub wodobrzusza.

Zaburzenia oddechowe.

Zgłaszano przypadki ostrego zespołu napięcia oddechowego, zapalenia płuc międzyistotowego/zapalenia płuc, choroby śródmiąższowej płuc, włóknienia płuc oraz niewydolności oddechowej, które mogą mieć śmiertelny skutek. U pacjentów, którzy otrzymywali towarzyszącą terapię napromienną, obserwowano przypadki promieniowego zapalenia płuc.

W przypadku pojawienia się nowych objawów płucnych lub nasilenia istniejących objawów należy zapewnić ścisły nadzór nad pacjentem, niezwłoczne badanie oraz odpowiednie leczenie. Do czasu ustalenia rozpoznania zaleca się przerwanie terapii doxetakselem-Farmeks. Wczesne zastosowanie środków wspomagających leczenie może pomóc w poprawie stanu pacjenta. Należy dokładnie ocenić korzyści z ponownego rozpoczęcia terapii doxetakselem-Farmeks.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

Pacjenci, u których podczas monoterapii doxetakselem-Farmeks w dawce 100 mg/m² stwierdza się podwyższone stężenia transaminaz (ALT i/lub AST) powyżej 1,5 razy normy górnej granicy i/lub fosfatazy alkalicznej powyżej 2,5 razy normy górnej granicy, mają większe ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji niepożądanych, takich jak śmiertelny skutek w wyniku toksycznego działania leku, w tym sepsa i krwawienie przewodu pokarmowego, a także gorączkowa neutropenia, infekcje, trombocytopenia, stomatyt i osłabienie. W związku z tym zalecana dawka doxetakselu-Farmeks dla pacjentów z podwyższonymi stężeniami enzymów wątrobowych wynosi 75 mg/m²; stężenia enzymów wątrobowych należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym nowym cyklem chemioterapii (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Dla pacjentów, u których stwierdza się podwyższenie stężenia bilirubiny surowicy (> normy górnej granicy) i/lub ALT i AST powyżej 3,5 razy normy górnej granicy, towarzyszone podwyższeniem stężenia fosfatazy alkalicznej powyżej 6 razy normy górnej granicy, nie zaleca się zmniejszania dawki, jednak doxetaksel-Farmeks nie powinien być ogólnie stosowany, jeśli nie ma pilnej potrzeby.

W badaniu klinicznym referencyjnym dotyczącym stosowania doxetakselu-Farmeks w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem u chorych na raka gruczołowego żołądka jednymi z kryteriów wykluczenia pacjentów były podwyższone stężenia ALT i/lub AST powyżej 1,5 razy normy górnej granicy, fosfatazy alkalicznej — powyżej 2,5 razy normy górnej granicy, bilirubiny — powyżej normy górnej granicy; odpowiednio, dla takich pacjentów zmniejszenie dawki doxetakselu-Farmeks nie może być zalecane i lek nie powinien być ogólnie stosowany tej kategorii chorych, jeśli nie ma pilnej potrzeby. Brak danych dotyczących stosowania doxetakselu-Farmeks w terapii skojarzonej w innych wskazaniach u chorych z zaburzeniem funkcji wątroby.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

Brak danych dotyczących leczenia doxetakselem-Farmeks pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek.

Neurotoksyczność

Wystąpienie poważnych objawów neurotoksyczności obwodowej wymaga zmniejszenia dawki leku (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Kardiotoksyczność

U pacjentów, którzy przyjmowali doxetaksel-Farmeks w połączeniu z trastuzumabem, szczególnie jeśli w poprzednim cyklu chemioterapii stosowano antycykliny (doksorubicynę lub epirubicynę), obserwowano przypadki wystąpienia niewydolności serca. Niewydolność serca mogła być umiarkowana lub ciężka i była związana z wysokim ryzykiem śmiertelnego skutku. Jeśli istnieje potrzeba stosowania doxetakselu-Farmeks w połączeniu z trastuzumabem, należy przed rozpoczęciem terapii ocenić stan układu sercowo-naczyniowego pacjenta. Podczas leczenia tymi lekami należy regularnie kontrolować funkcję serca (np. co 3 miesiące), co pomoże wykryć pacjentów, u których może rozwinąć się dysfunkcja serca. Szczegółowe informacje zawarte są w instrukcji do stosowania leku trastuzumab.

U pacjentów, którzy otrzymywali doxetaksel-Farmeks w połączeniu z doksorubicyną, 5-fluorouracylem i/lub cyklofosfamidem, wystąpiły przypadki arytmii komorowych, w tym tachykardii komorowej (czasem śmiertelnej) (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Zaleca się wykonanie badania kardiologicznego przed rozpoczęciem leczenia.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku

U pacjentów, którzy otrzymywali doxetaksel-Farmeks, obserwowano przypadki cystoidalnego obrzęku plamki (CME). W przypadku wystąpienia zaburzeń wzroku u pacjenta należy niezwłocznie i kompleksowo przeprowadzić badanie okulistyczne. W przypadku rozpoznania CME należy odstawić doxetaksel-Farmeks i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Drugie pierwotne nowotwory złośliwe

W trakcie stosowania doxetakselu-Farmeks w połączeniu z lekami przeciwnowotworowymi, które mogą być związane z rozwojem drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego, obserwowano przypadki rozwoju drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego. Drugi pierwotny nowotwór złośliwy (w tym ostry białaczka mieloidalna, zespół mielodysplastyczny i chłoniak nieziarniczy) może wystąpić kilka miesięcy lub lat po leczeniu z zastosowaniem doxetakselu-Farmeks. Pacjentów należy monitorować pod kątem możliwego rozwoju drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Zespół lizy guza.

Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu lizy guza po pierwszym lub drugim cyklu leczenia doxetakselem-Farmeks (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Należy dokładnie monitorować stan pacjentów, u których istnieje ryzyko zespołu lizy guza (np. pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek, hiperurykemią, dużymi guzami, szybkim postępem choroby). Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się korekcję odwodnienia i wysokiego stężenia kwasu moczowego.

Inne ostrzeżenia

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować środki antykoncepcyjne podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia doxetakselem-Farmeks. Mężczyźni powinni stosować środki antykoncepcyjne podczas leczenia i przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia doxetakselem-Farmeks (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Należy unikać jednoczesnego stosowania doxetakselu-Farmeks z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, klaritromycyną, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną i worykonazolem) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dodatkowe ostrzeżenia dotyczące stosowania doxetakselu-Farmeks w terapii adjuwantowej raka piersi

Skomplikowana neutropenia.

U pacjentów, u których rozwija się skomplikowana neutropenia (przetrwała neutropenia, gorączkowa neutropenia lub infekcje), należy rozważyć stosowność zastosowania G-CSF i zmniejszenia dawki doxetakselu-Farmeks.

Reakcje ze strony przewodu pokarmowego.

Objawy takie jak wczesny ból brzucha, uczucie ucisku i bolesność brzucha przy palpacji, gorączka, biegunka (na tle neutropenii lub bez niej) mogą być wczesnymi objawami poważnej toksyczności przewodu pokarmowego i wymagają natychmiastowego badania i leczenia.

Niewydolność serca zastoinowa (CHF).

Należy monitorować stan pacjentów w celu wykrycia możliwych objawów niewydolności serca zastoinowej podczas leczenia i w trakcie dalszego obserwowania. Ustalono, że u pacjentów otrzymujących terapię według schematu TAC z powodu raka piersi z przerzutami do węzłów chłonnych, w ciągu pierwszego roku po leczeniu zwiększa się ryzyko rozwoju CHF (patrz sekcje „Reakcje niepożądane” i „Farmakodynamika”).

Pacjenci z przerzutami do ≥ 4 węzłów chłonnych.

Ponieważ korzyści obserwowane u pacjentów z przerzutami do 4 lub więcej węzłów chłonnych nie były statystycznie istotne pod względem przeżycia bez nawrotu (DFS) i przeżycia całkowitego (OS), w analizie końcowej nie wykazano w pełni pozytywnego stosunku korzyści do ryzyka schematu terapii TAC dla tych pacjentów (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Pacjenci w wieku starszym.

Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, którzy otrzymywali kombinację doxetaksel-Farmeks + kapacytabin, wykazała zwiększoną liczbę przypadków reakcji niepożądanych stopnia nasilenia 3–4, poważnych reakcji niepożądanych oraz wcześniejszego odstawienia leku z powodu reakcji niepożądanych w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 60 lat.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w terapii adjuwantowej raka piersi.

Brak danych dotyczących stosowania doxetakselu-Farmeks w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem u pacjentów w wieku powyżej 70 lat.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w kastracyjnie opornym raku gruczołu krokowego.

Spośród 333 pacjentów, którzy otrzymywali doxetaksel-Farmeks co trzy tygodnie w badaniu raka gruczołu krokowego (TAH327), 209 pacjentów miało powyżej 65 lat, a 68 pacjentów miało powyżej 75 lat. W przypadku stosowania doxetakselu-Farmeks co trzy tygodnie zmiany związane z leczeniem w paznokciach u pacjentów w wieku powyżej 65 lat odnotowano częściej o ≥ 10 % niż u młodszych pacjentów. Przypadki podwyższenia temperatury ciała, biegunki, braku apetytu i obrzęków obwodowych występowały u pacjentów w wieku powyżej 75 lat częściej o ≥ 10 % niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w hormonowrażliwym raku gruczołu krokowego.

Spośród 545 pacjentów, którzy otrzymywali doxetaksel-Farmeks co 3 tygodnie w badaniu hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego (STAMPEDE [Systemic Therapy in Advancing or Metastatic Prostate Cancer: Evaluation of Drug Efficacy]), 296 pacjentów miało powyżej 65 lat, a 48 pacjentów miało powyżej 75 lat. U pacjentów w wieku powyżej 65 lat w grupie stosowania doxetakselu-Farmeks częściej występowały reakcje nadwrażliwości, neutropenia, anemia, retencja płynów w organizmie, duszność i zmiany paznokci. Jednakże wzrost częstości żadnej z tych reakcji nie osiągnął 10 % w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 65 lat. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat w porównaniu z młodszy pacjentami częściej (co najmniej o 10 % częściej) odnotowano neutropenię, anemię, biegunkę, duszność i infekcje górnych dróg oddechowych.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w gruczolakoraku żołądka.

Spośród 300 pacjentów (221 pacjentów w części badania III fazy i 79 pacjentów w części badania II fazy klinicznego badania leku), którzy otrzymywali doxetaksel-Farmeks w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w badaniu raka żołądka, 74 pacjentów miało powyżej 65 lat, a 4 pacjentów miało powyżej 75 lat. Częstość występowania poważnych efektów niepożądanych u pacjentów starszych była wyższa niż u młodszych. U pacjentów w wieku powyżej 65 lat częściej o ≥ 10 % niż u młodszych pacjentów występowały następujące efekty niepożądane (wszystkich stopni nasilenia): letargia, stomatyt, infekcja neutropeniczna.

Przy stosowaniu kombinacji TCF należy zapewnić ścisły nadzór nad pacjentami w wieku starszym.

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Ten lek zawiera alkohol etylowy, którego ilość wynosi 50 % całkowitej objętości koncentratu, tj. do 0,395 g (0,5 ml) na jeden fiolę; pod względem ilości alkoholu odpowiada to 10 ml piwa lub 4 ml wina.

Lek jest szkodliwy dla pacjentów cierpiących na alkoholizm.

Należy wziąć pod uwagę zawartość alkoholu w leku przy przepisywaniu go kobietom w ciąży lub karmiącym piersią, a także dzieciom i pacjentom z grupy wysokiego ryzyka, np. pacjentom z chorobami wątroby lub padaczką.

Należy wziąć pod uwagę możliwy wpływ leku na ośrodkowy układ nerwowy.

Środki ostrożności dotyczące bezpiecznego obchodzenia się z lekiem.

Doxetaksel-Farmeks należy do leków przeciwnowotworowych i, podobnie jak każdy inny potencjalnie toksyczny środek, wymaga przestrzegania środków ostrożności podczas obchodzenia się z nim, w szczególności podczas przygotowywania roztworów. Podczas pracy z doxetakselem-Farmeks należy używać medycznych gumowych rękawiczek. W przypadku przypadkowego kontaktu koncentratu, roztworu półgotowego lub roztworu do infuzji z skórą należy natychmiast dokładnie przemyć skórę wodą z mydłem. Jeśli koncentrat, roztwór półgotowy lub roztwór do infuzji trafi na błony śluzowe, miejsce powinno być natychmiast i dokładnie przemyte wodą.

Przygotowanie roztworu półgotowego

1. Wziąć niezbędną liczbę fiol leku doxetaksel-Farmeks (zapewnić 5-minutowy okres pozostawienia fiol w temperaturze pokojowej, jeśli fiolki były przechowywane w lodówce).
2. Za pomocą strzykawki aseptycznie odciągnąć cały rozpuszczalnik z fiolki z rozpuszczalnikiem zawartym w jednym opakowaniu z koncentratem doxetaksel-Farmeks.

Wprowadzić cały rozpuszczalnik do fiolki z koncentratem doxetaksel-Farmeks.

1. Po usunięciu strzykawki z igłą z fiolki, wymieszać przez 45 sekund otrzymaną mieszaninę rozpuszczalnika i koncentratu, odwracając fiolkę.

NIE WSTRZĄSAĆ! Otrzymano roztwór półgotowy leku doxetaksel-Farmeks.

1. Pozostawić fiolkę z roztworem półgotowym w temperaturze pokojowej przez 5 minut, po czym sprawdzić jednorodność i przejrzystość roztworu (obecność piany nawet po 5 minutach jest normą, ponieważ w składzie leku znajduje się polisorbat 80).

Roztwór półgotowy zawierający 10 mg/ml doxetakselu-Farmeks należy użyć natychmiast po przygotowaniu. Jednakże chemiczno-fizyczna stabilność gotowego roztworu zachowana jest przez 8 godzin, jeśli przechowywany jest w temperaturze od +2 do +8 °C lub w temperaturze pokojowej.

Przygotowanie gotowego roztworu do infuzji

1. Przygotowując roztwór do infuzji, należy pamiętać, że w 1 ml roztworu półgotowego znajduje się 10 mg doxetakselu-Farmeks.
2. Za pomocą strzykawki odciągnąć niezbędną objętość roztworu półgotowego i wprowadzić do fiolki z 250 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu lub 5 % roztworu glukozy. Jeśli wymagana dawka doxetakselu-Farmeks przekracza 200 mg, należy użyć większej objętości płynu do infuzji, aby stężenie doxetakselu-Farmeks nie przekraczało 0,74 mg/ml.
3. Wymieszać zawartość fiolki z roztworem do infuzji ruchami okrężnymi.
4. Roztwór doxetaksel-Farmeks do wstrzykiwania należy użyć w ciągu następnych 4 godzin i podać w formie infuzji trwającej 1 godzinę, w warunkach aseptycznych, przy normalnym oświetleniu pomieszczenia i w temperaturze pokojowej.
5. Jeśli podczas badania roztworu półgotowego lub roztworu do infuzji stwierdzono osad [precypitat lub jakiekolwiek cząstki (wtrącenia)], roztworu nie wolno podawać i należy go zniszczyć.

Unieszkodliwianie odpadów.

Nieużywany lek lub zużyte materiały należy zniszczyć zgodnie z obowiązującym porządkiem.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet. Kobietom w wieku rozrodczym i mężczyznom przyjmującym doxetaksel-Farmeks należy zalecić unikanie poczęcia dziecka. Kobiety powinny natychmiast powiadomić lekarza w przypadku zajścia w ciążę.

Z uwagi na ryzyko genotoksyczne (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”) kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia doxetakselem-Farmeks. Mężczyźni powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia doxetakselem-Farmeks.

Ciąża. Brak danych dotyczących stosowania doxetakselu-Farmeks u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach doxetaksel-Farmeks wykazywał działanie embrionotoksyczne i fetotoksyczne. Jak i inne leki cytotoksyczne, doxetaksel-Farmeks może szkodliwie wpływać na płód w przypadku stosowania w czasie ciąży. W związku z tym doxetaksel-Farmeks nie powinien być przepisywany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy istnieje pilna potrzeba.

Karmienie piersią. Doxetaksel-Farmeks jest substancją lipofilową, ale nie wiadomo, czy przenika do mleka matki. W związku z tym, biorąc pod uwagę ryzyko wystąpienia efektów niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, w okresie leczenia doxetakselem-Farmeks należy przerwać karmienie piersią.

Płodność. Badania na zwierzętach wykazały, że doxetaksel-Farmeks może wpływać na płodność mężczyzn (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Mężczyźni przed rozpoczęciem leczenia doxetakselem-Farmeks powinni skonsultować się w sprawie kriokonserwacji nasienia.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Badania dotyczące wpływu doxetakselu-Farmeks na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn nie były prowadzone.

Zawartość alkoholu w tym leku oraz efekty niepożądane tego leku mogą zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie skomplikowanych maszyn (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Reakcje niepożądane”). W związku z tym pacjentów należy ostrzec o możliwym wpływie zawartości alkoholu i efektów niepożądanych tego leku na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie skomplikowanych maszyn i zalecić im nie prowadzić pojazdów ani nie obsługiwać skomplikowanych maszyn, jeśli podczas leczenia występują te efekty niepożądane.

Sposób stosowania i dawki.

Zastosowanie doksetakselu należy przeprowadzać w oddziałach specjalizujących się w chemioterapii cytotoksycznej. Doksetaksel należy podawać wyłącznie pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w przeprowadzaniu chemioterapii przeciwnowotworowej.

Zalecane dawki.

W leczeniu raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuca, raka żołądka oraz raka głowy i szyi, w przypadku braku przeciwwskazań, zaleca się premedykację kortykosteroidami do doustnego stosowania, takimi jak dexametazon 16 mg/dobę (np. 8 mg 2 razy dziennie) przez 3 dni, przy czym pierwszą dawkę należy podać dzień przed zastosowaniem leku Doxetaksel-Farmeks (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). W celu zmniejszenia ryzyka hematotoksyczności można stosować profilaktycznie czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF).

W leczeniu przerzutowego raka prostaty opornego na kastrację, zalecany schemat premedykacji dexametazonem doustnym, z uwzględnieniem jednoczesnego stosowania prednizolu lub prednizolonu, obejmuje podanie 8 mg leku 12 godzin, 3 godziny oraz 1 godzinę przed rozpoczęciem pierwszej infuzji doksetakselu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W leczeniu przerzutowego raka prostaty wrażliwego na hormony, zalecany schemat premedykacji dexametazonem doustnym, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizolu lub prednizolonu, obejmuje podanie 8 mg leku 12 godzin, 3 godziny oraz 1 godzinę przed infuzją doksetakselu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W celu zmniejszenia ryzyka hematologicznych objawów toksyczności doksetakselu można stosować profilaktycznie czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF).

Doksetaksel podaje się w formie infuzji dożylnych przez 1 godzinę co 3 tygodnie.

Rak piersi. W przypadku przeprowadzania terapii adjuwantnej operacyjnego raka piersi z lub bez zaangażowania węzłów chłonnych, zalecana dawka doksetakselu wynosi 75 mg/m², którą należy podawać 1 godzinę po podaniu doksorubicyny (50 mg/m²) i cyklofosfamidu (500 mg/m²) co 3 tygodnie, łącznie 6 cykli (patrz również podrozdział „Korekta dawki podczas leczenia” poniżej).

W leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi zalecana dawka doksetakselu w monoterapii wynosi 100 mg/m².

W połączeniu z doksorubicyną (w dawce 50 mg/m²) doksetaksel stosuje się w dawce 75 mg/m² jako terapię pierwszego rzutu.

W połączeniu z trastuzumabem (podawanym co tydzień) doksetaksel stosuje się w zalecanej dawce 100 mg/m² co 3 tygodnie. W badaniach klinicznych pierwszą infuzję doksetakselu podawano następnego dnia po pierwszej dawce trastuzumabu. Kolejne dawki doksetakselu podawano bezpośrednio po zakończeniu infuzji trastuzumabu, o ile ostatnio podany trastuzumab był dobrze tolerowany przez pacjenta. Szczegóły dawkowania i sposobu stosowania trastuzumabu podano w charakterystyce produktu leczniczego trastuzumabu.

W połączeniu z kapacytabinem doksetaksel zaleca się stosować w zalecanej dawce 75 mg/m² co 3 tygodnie; kapacytabin podaje się w dawce 1250 mg/m² 2 razy dziennie (nie później niż 30 minut po posiłku) przez 2 tygodnie, po których następuje jednotygodniowa przerwa. Szczegóły dotyczące obliczania dawki kapacytabinu w zależności od powierzchni ciała podano w charakterystyce produktu leczniczego kapacytabinu.

Niedrobnokomórkowy rak płuca. W leczeniu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii, zaleca się stosowanie doksetakselu w dawce 75 mg/m², po czym bezpośrednio podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m² przez 30–60 minut. W leczeniu pacjentów, u których wcześniejsza chemioterapia z zastosowaniem leków opartych na platynie okazała się nieskuteczna, zaleca się monoterapię doksetakselem w dawce 75 mg/m².

Rak prostaty.

Przerzutowy rak prostaty oporny na kastrację. Zalecana dawka doksetakselu wynosi 75 mg/m². Jednocześnie należy stosować ciągłe leczenie prednizolonem lub prednizolonem w dawce 5 mg 2 razy dziennie doustnie (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przerzutowy rak prostaty wrażliwy na hormony. Zalecana dawka doksetakselu wynosi 75 mg/m² co 3 tygodnie przez 6 cykli. Prednizolon lub prednizolon można podawać ciągle w dawce 5 mg doustnie 2 razy dziennie.

Adenokarcynoma żołądka. Zalecana dawka doksetakselu wynosi 75 mg/m², którą podaje się w formie infuzji dożylnych przez 1 godzinę, po czym bezpośrednio podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m² w formie infuzji dożylnych przez 1–3 godziny (oba leki stosuje się tylko w pierwszym dniu cyklu), a bezpośrednio po zakończeniu podania cisplatyny rozpoczyna się infuzję 5-fluorouracylu w dawce 750 mg/m²/ dobę przez 5 dni ciągłych. Cykl ten powtarza się co 3 tygodnie. Pacjenci otrzymują premedykację lekami przeciwwymiotnymi oraz odpowiednie nawadnianie (pobieranie odpowiedniej ilości płynów) w kontekście podania cisplatyny. W celu zmniejszenia ryzyka hematologicznych objawów toksyczności chemioterapii należy stosować profilaktycznie G-CSF (patrz również podrozdział „Korekta dawki podczas leczenia” poniżej).

Rak głowy i szyi. Należy przeprowadzić premedykację lekami przeciwwymiotnymi oraz odpowiednie nawadnianie (przed i po podaniu cisplatyny). W celu zmniejszenia ryzyka toksyczności hematologicznej można stosować profilaktyczne podawanie G-CSF. Wszyscy pacjenci w grupach doksetakselu w badaniach TAX 323 i TAX 324 otrzymywali antybiotyki w celu profilaktyki.

• Chemioterapia indukcyjna, po której należy zastosować radioterapię (zgodnie z danymi badania TAX 323). W chemioterapii indukcyjnej nierezekcyjnego lokalnie zaawansowanego raka płaskokomórkowego głowy i szyi (SCCHN) zalecana dawka doksetakselu wynosi 75 mg/m², podawaną w formie infuzji przez 1 godzinę, po czym w 1. dniu cyklu podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m² w formie infuzji dożylnych przez 1–3 godziny; bezpośrednio po zakończeniu podania cisplatyny rozpoczyna się infuzję 5-fluorouracylu (750 mg/m²/ dobę), która trwa nieprzerwanie przez 5 dni. Takie leczenie stosuje się co 3 tygodnie przez 4 cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymać radioterapię.
• Chemioterapia indukcyjna, po której należy zastosować chemioradioterapię (zgodnie z danymi badania TAX 324). W chemioterapii indukcyjnej lokalnie zaawansowanego raka płaskokomórkowego głowy i szyi (SCCHN) (technicznie nierozłącznego, z niskim prawdopodobieństwem przeprowadzenia leczenia chirurgicznego lub koniecznością zastosowania podejścia oszczędzającego organ) zalecana dawka doksetakselu wynosi 75 mg/m², podawaną w formie infuzji przez 1 godzinę, po czym w 1. dniu cyklu podaje się cisplatynę w dawce 100 mg/m² w formie infuzji dożylnych przez 0,5–3 godziny; bezpośrednio po zakończeniu podania cisplatyny rozpoczyna się infuzję 5-fluorouracylu (1000 mg/m²/ dobę), która trwa nieprzerwanie przez 4 doby. Takie leczenie stosuje się co 3 tygodnie przez 5 cykli. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymać chemioradioterapię.

Szczegóły dotyczące korekty dawek cisplatyny i 5-fluorouracylu podano w odpowiednich charakterystykach produktów leczniczych.

Korekta dawki podczas leczenia.

Ogólne zasady. Doksetaksel należy podawać pacjentom z liczbą neutrofili > 1500/mm³. Jeśli podczas terapii doksetakselem wystąpi febrylne uczucie niedokrwistości, liczba neutrofili < 500/mm³ przez więcej niż 1 tydzień, ciężkie ostry reakcje skórne lub stopniowo nasilające się reakcje kumulacyjne, lub wyraźnie nasilona neuropatia obwodowa, dawkę doksetakselu należy zmniejszyć z 100 mg/m² do 75 mg/m² i/lub z 75 mg/m² do 60 mg/m². Jeśli takie reakcje występują również po podaniu dawki 60 mg/m², lek należy odstawić.

Terapia adjuwantowa raka piersi. U pacjentów otrzymujących terapię adjuwantową doksetakselem, doksorubicyną i cyklofosfamidem (schemat TAC) należy rozważyć profilaktykę pierwotną za pomocą G-CSF. U pacjentów, u których wystąpiła febrylne uczucie niedokrwistości i/lub infekcja neutropenijna, należy zmniejszyć dawkę doksetakselu do 60 mg/m² we wszystkich kolejnych cyklach leczenia (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Działania niepożądane”). U pacjentów, u których rozwinął się stomatyt o nasileniu III lub IV stopnia, należy zmniejszyć dawkę doksetakselu do 60 mg/m².

W połączeniu z cisplatyną. U pacjentów, u których w poprzednim cyklu podczas stosowania doksetakselu w dawce 75 mg/m² w połączeniu z cisplatyną poziom leukocytów spadł poniżej 25 000 komórek/mm³, u pacjentów, u których wystąpiła febrylne uczucie niedokrwistości, oraz u pacjentów, u których wystąpiły poważne niehematologiczne objawy toksyczności leku, należy w kolejnych cyklach zmniejszyć dawkę doksetakselu do 65 mg/m². Szczegóły dotyczące korekty dawki cisplatyny podano w charakterystyce produktu leczniczego cisplatyny.

W połączeniu z kapacytabinem. Szczegóły dotyczące korekty dawki kapacytabinu podano w instrukcji do stosowania medycznego kapacytabinu.

• U pacjentów, u których po raz pierwszy wystąpiły objawy toksyczności stopnia II, które utrzymują się w czasie, gdy planowane jest kolejne podanie doksetakselu/kapacytabinu, leczenie należy wstrzymać, aż objawy toksyczności ustąpną do stopnia 0–I, a następnie wznowić z zastosowaniem 100 % początkowej dawki leków.
• U pacjentów, u których w dowolnym momencie w trakcie cyklu leczenia po raz drugi wystąpiły objawy toksyczności stopnia II lub po raz pierwszy objawy toksyczności stopnia III, terapię należy wstrzymać, aż objawy toksyczności ustąpną do stopnia 0–I, a następnie wznowić z zastosowaniem doksetakselu w dawce 55 mg/m².
• W przypadku ponownego wystąpienia objawów toksyczności lub pojawienia się objawów toksyczności stopnia IV, leczenie doksetakselem należy odstawić.

Szczegóły dotyczące korekty dawki trastuzumabu podano w charakterystyce produktu leczniczego trastuzumabu.

W połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem. Jeśli mimo stosowania G-CSF u pacjenta wystąpi epizod febrylnej neutropenii, przedłużonej neutropenii lub infekcji na tle neutropenii, dawkę doksetakselu należy zmniejszyć z 75 mg/m² do 60 mg/m². Jeśli nadal występują epizody powikłanej neutropenii, dawkę leku zmniejsza się z 60 do 45 mg/m². W przypadku wystąpienia u pacjenta epizodu trombocytopenii stopnia IV, dawkę doksetakselu należy zmniejszyć z 75 mg/m² do 60 mg/m². Nie można powtarzać cyklu terapii w kolejnych cyklach, dopóki liczba neutrofili we krwi nie wróci do poziomu > 1500 komórek/mm³, a liczba płytek krwi do poziomu > 100 000 komórek/mm³. Jeśli objawy toksyczności utrzymują się po tych działaniach, należy odstawić terapię doksetakselem (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Tabela 12

Zalecane działania dotyczące korekty dawki leków chemioterapeutycznych u pacjentów przyjmujących kombinację doksetakselu, cisplatyny i 5-fluorouracylu.

Szczegóły dostosowywania dawek cisplatyny i 5-fluorouracylu zawarte są we wskazaniach dla stosowania medycznego.

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów leczonych doxetakselem, u których w trakcie terapii związanym z ciężką neutropenią (w tym trwałą neutropenią, neutropenią febrilną lub infekcjami) zalecano profilaktyczne stosowanie G-CSF (np. od 6. do 15. dnia cyklu) we wszystkich kolejnych cyklach chemioterapii.

Grupy specjalne pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. Zgodnie z danymi farmakokinetycznymi z badania monoterapii doxetakselem w dawce 100 mg/m², u pacjentów z podwyższonymi poziomami transaminaz (ALT i/lub AST) powyżej 1,5 razy w porównaniu z górną granicą normy (GGN), a także z fosfatazą alkaliczną – powyżej 2,5 razy w porównaniu z GGN, zalecana dawka doxetakselu wynosi 75 mg/m². U pacjentów z podwyższonym stężeniem bilirubiny surowicy (>GGN) i/lub podwyższonymi poziomami ALT i AST powyżej 3,5 razy w porównaniu z GGN, towarzyszącym podwyższeniu poziomu fosfatazy alkalicznej powyżej 6 razy w porównaniu z GGN, zmniejszanie dawki nie jest zalecane, jednak doxetaksel nie powinien być stosowany, chyba że istnieje pilna potrzeba.

W podstawowym badaniu klinicznym doxetakselu w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem u pacjentów z rakiem gruczołowym żołądka, do kryteriów wykluczenia z badania należały podwyższone poziomy ALT i/lub AST powyżej 1,5 razy w porównaniu z GGN, fosfatazy alkalicznej – powyżej 2,5 razy w porównaniu z GGN, bilirubiny – powyżej GGN; w związku z tym, u takich pacjentów zmniejszanie dawki doxetakselu nie może być zalecane. Preparat nie powinien być stosowany tej grupie pacjentów, chyba że istnieje pilna potrzeba.

Nie ma danych dotyczących stosowania doxetakselu w terapii skojarzonej w innych wskazaniach u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjenci w wieku podeszłym. Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie ma szczególnych wskazówek dotyczących stosowania leku u pacjentów w wieku podeszłym.

W przypadku stosowania skojarzonego doxetakselu z kapcytabinem u pacjentów w wieku powyżej 60 lat zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapcytabinu do 75% (patrz ogólna charakterystyka leku kapcytabin).

Dzieci.

Doxetaksel nie jest zalecany do stosowania u dzieci ze względu na ograniczoną liczbę dowodów dotyczących bezpieczeństwa i/lub skuteczności leku w tej grupie pacjentów.

Nie uzyskano wyników badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania doxetakselu w leczeniu dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność doxetakselu w leczeniu raka nosogardła u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 18 roku życia nie zostały jeszcze ustalone.

Nie ma istotnych danych dowodowych dotyczących stosowania doxetakselu u dzieci w leczeniu raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuca, raka gruczołu krokowego, raka żołądka oraz raka głowy i szyi, z wyjątkiem niskozróżnicowanego raka nosogardła typu II i III.

Przedawkowanie.

Istnieje kilka doniesień o przypadkach przedawkowania leku. Specyficzny antydot do doxetakselu nie jest znany. W przypadku przedawkowania konieczna jest hospitalizacja pacjenta w specjalistycznym oddziale i dokładne monitorowanie funkcji życiowych. W przypadku przedawkowania należy spodziewać się nasilenia działań niepożądanych leku. Przede wszystkim przewiduje się wystąpienie zaburzeń takich jak supresja szpiku kostnego, zaburzenia neurotoksyczne obwodowe i zapalenie błon śluzowych. Po stwierdzeniu przedawkowania należy jak najszybciej podać pacjentowi dawki terapeutyczne G-CSF. W razie potrzeby należy podjąć inne niezbędne działania objawowe.

Efekty uboczne.

Uogólnione dane dotyczące profilu bezpieczeństwa leku dla wszystkich wskazań. Dane dotyczące efektów ubocznych, które uznano za prawdopodobnie związane z leczeniem doxetakselem, pochodzą z badań przeprowadzonych u następujących pacjentów:

• 1312 i 121 pacjentów otrzymujących doxetaksel w monoterapii w dawkach odpowiednio 100 mg/m² i 75 mg/m²;
• 258 pacjentów otrzymujących doxetaksel w kombinacji z doksorubicyną;
• 406 pacjentów otrzymujących doxetaksel w kombinacji z cisplatyną;
• 92 pacjentów otrzymujących doxetaksel w kombinacji z trastuzumabem;
• 255 pacjentów otrzymujących doxetaksel w kombinacji z kapacytabinem;
• 332 pacjentów (TAX 327), którzy otrzymywali doxetaksel w kombinacji z prednizolonem lub prednizolonem (przedstawiono klinicznie istotne efekty uboczne związane z leczeniem);
• 1276 pacjentów (744 i 532 pacjentów z badań TAX 316 i GEICAM 9805 odpowiednio), którzy otrzymywali doxetaksel w kombinacji z doksorubicyną i cyklofosfamidem (przedstawiono klinicznie istotne efekty uboczne związane z leczeniem);
• 300 pacjentów z adenokarcynoma żołądka (221 pacjentów z części badania III fazy i 79 pacjentów z części badania II fazy badań klinicznych leku), którzy otrzymywali doxetaksel w kombinacji z cisplatyną i 5-fluorouracylem (przedstawiono klinicznie istotne efekty uboczne związane z leczeniem);
• 174 i 251 pacjentów z rakiem głowy i szyi, którzy otrzymywali doxetaksel w kombinacji z cisplatyną i 5-fluorouracylem (przedstawiono klinicznie istotne efekty uboczne związane z leczeniem);
• 545 pacjentów [badanie STAMPEDE], którzy otrzymywali doxetaksel w kombinacji z prednizolonem lub prednizolonem i terapią androgenową (ADT).

Te reakcje opisano zgodnie z ogólnymi kryteriami toksyczności Narodowego Instytutu Onkologii USA [National Cancer Institute, NCI] (G3 — stopień 3; G3/4 — stopień nasilenia 3–4; G4 — stopień nasilenia 4), zgodnie z COSTART [Konwencjonalne oznaczenia słownika terminów efektów ubocznych] i MedDRA [Słownik medyczny do działalności regulacyjnej].

Częstotliwość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (>1/10), często (> 1/100 i < 1/10), rzadko (> 1/1000 i < 1/100), rzadko (> 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstotliwość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy działania niepożądane przedstawiono w kolejności malejącej według nasilenia.

Najczęstsze działania niepożądane występujące podczas monoterapii doxetakselem: neutropenia (ma charakter odwracalny i niekumulatywny; średnio maksymalne obniżenie liczby neutrofili we krwi obserwuje się w 7. dobie; średnia długość trwania ciężkiej neutropenii (< 500 komórek/mm³) wynosi średnio 7 dni), anemia, łysienie, nudności, wymioty, stomatyt, biegunka, osłabienie. Nasilenie działań niepożądanych spowodowanych stosowaniem doxetakselu może wzrastać przy łączeniu leku z innymi środkami stosowanymi w chemioterapii.

Podczas stosowania kombinacji doxetakselu z trastuzumabem działania niepożądane (dowolnego stopnia) obserwowano u ≥ 10 % pacjentów. W porównaniu z monoterapią doxetakselem, ta kombinacja zwiększała częstość występowania ciężkich działań niepożądanych (40% vs 31%) oraz częstość występowania działań niepożądanych stopnia IV (34% vs 23%).

Najczęstsze (≥ 5 %) działania niepożądane kombinacji doxetakselu z kapacytabinem, obserwowane w badaniu klinicznym III fazy u pacjentek z rakiem piersi, u których wcześniejsza terapia antyantybiotykami okazała się nieskuteczna, przedstawiono w instrukcji do użytku medycznego kapacytabinu.

Dla kombinacji z ADT i z prednizolonem lub prednizolonem (badanie STAMPEDE) przedstawiono działania niepożądane występujące w ciągu 6 cykli leczenia doxetakselem i rejestrowane co najmniej o 2 % częściej w grupie leczonej doxetakselem w porównaniu z grupą kontrolną, z wykorzystaniem skali oceny CTCAE (Ogólne kryteria terminologii do klasyfikacji działań niepożądanych).

Najczęściej obserwowane działania niepożądane podczas stosowania doxetakselu to poniższe.

Zaburzenia układu odpornościowego

Reakcje nadwrażliwości, które zazwyczaj rozwijały się w ciągu kilku minut po rozpoczęciu wlewu doxetakselu, miały charakter od łagodnego do umiarkowanego. Najczęściej zgłaszano takie objawy jak zaczerwienienie skóry, wysypka (z świądem skóry lub bez niego), uczucie ucisku w klatce piersiowej, ból w plecach, duszność, gorączkę lub dreszcze. Ciężkie działania niepożądane objawiały się hipotensją tętniczą i/lub bronchospazmem lub ogólnym wysypem/erytemą (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia układu nerwowego

Rozwój ciężkich reakcji neurotoksycznych obwodowych wymaga zmniejszenia dawki leku (patrz sekcje „Sposób dawkowania i stosowania” oraz „Działania niepożądane”). Objawy reakcji czuciowych łagodnego i umiarkowanego stopnia obejmowały mrowienie, dysestezję lub bóle, w tym uczucie pieczenia. Reakcje motoryczne objawiały się ogólnym osłabieniem.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Obserwowano odwracalne reakcje skórne, które zazwyczaj miały charakter łagodny lub umiarkowany. Objawy te obejmowały wysypkę, w tym lokalizowaną na stopach i dłoniach (w tym ciężki zespół dłoniowo-podeszwowy), a także na rękach, twarzy lub klatce piersiowej, często towarzyszoną świądem. Najczęściej wysypka pojawiała się w ciągu tygodnia po wlewie doxetakselu. Rzadziej występują ciężkie objawy, takie jak wysypka z późniejszą deskwamacją nabłonka, które czasem wymagały przerwania leczenia lub całkowitego odstawienia doxetakselu (patrz sekcje „Sposób dawkowania i stosowania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Ciężkie uszkodzenia paznokci objawiały się hipopigmentacją lub hiperpigmentacją, a w niektórych przypadkach bólem i onycholizą.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe

Reakcje w miejscu podania leku były głównie łagodne i objawiały się hiperpigmentacją, zapaleniem, zaczerwienieniem lub suchością skóry, flebitem lub krwotokami oraz obrzękiem żyły, przez którą prowadzono wlew leku.

Przypadki zatrzymania płynu w organizmie obejmowały takie objawy jak obrzęki obwodowe, rzadziej – wylew opłucnowy lub osierdziowy, wodobrzusze i przyrost masy ciała. Obrzęki obwodowe najczęściej zaczynały się od kończyn dolnych i mogły stać się uogólnione, powodując przyrost masy ciała o 3 kg lub więcej. Zatrzymanie płynu ma charakter kumulatywny zarówno pod względem częstości występowania tego działania niepożądania, jak i nasilenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Działania niepożądane występujące u pacjentów z rakiem piersi przy stosowaniu doxetakselu jako monoterapii w dawce 100 mg/m².

Zakażenia i choroby pasożytnicze. Bardzo często: zakażenia (G3/4: 5,7 %; w tym sepsa i zapalenie płuc, śmiertelne – w 1,7 % przypadków). Często: zakażenia związane z neutropenią G4 (G3/4: 4,6 %).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Bardzo często: neutropenia (G4: 76,4 %); anemia (G3/4: 8,9 %); neutropenia gorączkowa. Często: trombocytopenia (G4: 0,2 %).

Zaburzenia układu odpornościowego. Bardzo często: reakcje nadwrażliwości (G3/4: 5,3 %).

Zaburzenia metaboliczne i odżywcze. Bardzo często: anoreksja.

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: neuropatia obwodowa czuciowa (G3: 4,1 %); neuropatia obwodowa motoryczna (G3/4: 4 %); dysgezja (ciężka: 0,07 %).

Zaburzenia serca. Często: zaburzenia rytmu (G3/4: 0,7 %). Rzadko: niewydolność serca.

Zaburzenia układu naczyniowego. Często: hipotensja tętnicza; nadciśnienie tętnicze; powikłania krwotoczne.

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i osierdzia. Bardzo często: duszność (ciężka: 2,7 %).

Zaburzenia układu pokarmowego. Bardzo często: stomatyt (G3/4: 5,3 %); biegunka (G3/4: 4 %); nudności (G3/4: 4 %); wymioty (G3/4: 3 %). Często: zaparcia (ciężkie: 0,2 %); ból brzucha (ciężki: 1 %); krwawienia przewodu pokarmowego (ciężkie: 0,3 %). Rzadko: zapalenie przełyku (ciężkie: 0,4 %).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie; reakcje skórne (G3/4: 5,9 %); uszkodzenia paznokci (ciężkie: 2,6 %).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Bardzo często: mialgia (ciężka: 1,4 %). Często: artrologia.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: zatrzymanie płynu w organizmie (ciężkie: 6,5 %); osłabienie (ciężkie: 11,2 %); ból. Często: reakcje miejscowe po podaniu leku; ból w klatce piersiowej niekardiologiczny (ciężki: 0,4 %).

Wyniki badań. Często: podwyższony poziom bilirubiny we krwi (G3/4: < 5 %); podwyższony poziom fosfatazy alkalicznej (G3/4: < 4 %); podwyższony poziom AST (G3/4: < 3 %); podwyższony poziom ALT (G3/4: < 2 %).

Opis poszczególnych działań niepożądanych zarejestrowanych u pacjentów z rakiem piersi przy stosowaniu doxetakselu 100 mg/m² jako monoterapii.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Rzadko: krwawienia lub krwotoki na tle trombocytopenii III/IV stopnia.

Zaburzenia układu nerwowego. Dane dotyczące odwracalności procesu uszkodzenia układu nerwowego u 35,3 % pacjentów, u których wystąpił po monoterapii doxetakselem w dawce 100 mg/m². Te zaburzenia ustępowały spontanicznie w ciągu 3 miesięcy.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo rzadko: znany jest jeden przypadek rozwoju nieodwracalnego łysienia. Reakcje skórne były odwracalne i ustępowały w ciągu 21 dni.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Średnia kumulacyjna dawka do odstawienia leku wynosiła ponad 1000 mg/m², a średni czas do odwracalnego rozwoju zatrzymania płynu w organizmie wynosił 16,4 tygodnia (od 0 do 42 tygodni). Rozwój zatrzymania płynu w organizmie średniego i ciężkiego stopnia obserwowano później u pacjentów, którzy otrzymali premedykację (średnia kumulacyjna dawka – 818,9 mg/m²), w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymali premedykacji (średnia kumulacyjna dawka – 489,7 mg/m²); jednak zgłoszono kilka przypadków pojawienia się tego działania niepożądanego wczesnym etapem terapii.

Działania niepożądane występujące u pacjentów z nieoskrzelowym rakiem płuc przy stosowaniu doxetakselu w dawce 75 mg/m².

Zakażenia i choroby pasożytnicze. Bardzo często: zakażenia (G3/4: 5 %).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Bardzo często: neutropenia (G4: 54,2 %); anemia (G3/4: 10,8 %); trombocytopenia (G4: 1,7 %). Często: neutropenia gorączkowa.

Zaburzenia układu odpornościowego. Często: reakcje nadwrażliwości (ciężkich nie było).

Zaburzenia metaboliczne i odżywcze. Często: anoreksja.

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: neuropatia obwodowa czuciowa (G3/4: 0,8 %). Często: neuropatia obwodowa motoryczna (G3/4: 2,5 %).

Zaburzenia serca. Często: zaburzenia rytmu (ciężkich nie było).

Zaburzenia układu naczyniowego. Często: hipotensja tętnicza.

Zaburzenia układu pokarmowego. Bardzo często: nudności (G3/4: 3,3 %); stomatyt (G3/4: 1,7 %); wymioty (G3/4: 0,8 %); biegunka (G3/4: 1,7 %). Często: zaparcia.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie; reakcje skórne (G3/4: 0,8 %). Często: uszkodzenia paznokci (ciężkie: 0,8 %).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Często: mialgia.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: osłabienie (ciężkie: 12,4 %); zatrzymanie płynu w organizmie (ciężkie: 0,8 %); ból.

Wyniki badań. Często: podwyższony poziom bilirubiny we krwi G3/4 (< 2 %).

Działania niepożądane występujące u pacjentów z rakiem piersi przy stosowaniu doxetakselu w dawce 75 mg/m² w kombinacji z doksorubicyną.

Zakażenia i choroby pasożytnicze. Bardzo często: zakażenia (G3/4: 7,8 %).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Bardzo często: neutropenia (G4: 91,7 %); anemia (G3/4: 9,4 %); neutropenia gorączkowa; trombocytopenia (G4: 0,8 %).

Zaburzenia układu odpornościowego. Często: reakcje nadwrażliwości (G3/4: 1,2 %).

Zaburzenia metaboliczne i odżywcze. Często: anoreksja.

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: neuropatia obwodowa czuciowa (G3: 0,4 %). Często: neuropatia obwodowa motoryczna (G3/4: 0,4 %).

Zaburzenia serca. Często: niewydolność serca; zaburzenia rytmu (ciężkich nie było).

Zaburzenia układu naczyniowego. Rzadko: hipotensja tętnicza.

Zaburzenia układu pokarmowego. Bardzo często: nudności (G3/4: 5 %); stomatyt (G3/4: 7,8 %); biegunka (G3/4: 6,2 %); wymioty (G3/4: 5 %); zaparcia.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie; uszkodzenia paznokci (ciężkie: 0,4 %); reakcje skórne (ciężkich nie było).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Często: mialgia.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: osłabienie (ciężkie: 8,1 %); zatrzymanie płynu w organizmie (ciężkie: 1,2 %); ból. Często: reakcje miejscowe po podaniu leku.

Wyniki badań. Często: podwyższony poziom bilirubiny we krwi (G3/4: <2,5 %); podwyższony poziom fosfatazy alkalicznej (G3/4: <2,5 %). Rzadko: podwyższony poziom AST (G3/4: <1 %); podwyższony poziom ALT (G3/4: <1 %).

Działania niepożądane występujące u pacjentów z nieoskrzelowym rakiem płuc przy stosowaniu doxetakselu w dawce 75 mg/m² w kombinacji z cisplatyną.

Zakażenia i choroby pasożytnicze. Bardzo często: zakażenia (G3/4: 5,7 %).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Bardzo często: neutropenia (G4: 51,5 %); anemia (G3/4: 6,9 %); trombocytopenia (G4: 0,5 %). Często: neutropenia gorączkowa.

Zaburzenia układu odpornościowego. Bardzo często: reakcje nadwrażliwości (G3/4: 2,5 %).

Zaburzenia metaboliczne i odżywcze. Bardzo często: anoreksja.

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: neuropatia obwodowa czuciowa (G3: 3,7 %); neuropatia obwodowa motoryczna (G3/4: 2 %).

Zaburzenia serca. Często: zaburzenia rytmu (G3/4: 0,7 %). Rzadko: niewydolność serca.

Zaburzenia układu naczyniowego. Często: hipotensja tętnicza (G3/4: 0,7 %).

Zaburzenia układu pokarmowego. Bardzo często: nudności (G3/4: 9,6 %); wymioty (G3/4: 7,6 %); biegunka (G3/4: 6,4 %); stomatyt (G3/4: 2 %). Często: zaparcia.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie; uszkodzenia paznokci (ciężkie: 0,7 %); reakcje skórne (G3/4: 0,2 %).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Bardzo często: mialgia (ciężka: 0,5 %).

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: osłabienie (ciężkie: 9,9 %); zatrzymanie płynu w organizmie (ciężkie: 0,7 %); gorączka (G3/4: 1,2 %). Często: reakcje miejscowe po podaniu leku; ból.

Wyniki badań. Często: podwyższony poziom bilirubiny we krwi (G3/4: 2,1 %), podwyższony poziom ALT (G3/4: 1,3 %). Rzadko: podwyższony poziom AST (G3/4: 0,5 %), podwyższony poziom fosfatazy alkalicznej (G3/4: 0,3 %).

Działania niepożądane występujące u pacjentów z rakiem piersi przy stosowaniu doxetakselu w dawce 100 mg/m² w kombinacji z trastuzumabem.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Bardzo często: neutropenia (G3/4: 32 %); neutropenia gorączkowa (w tym neutropenia skojarzona z gorączką i przyjmowaniem antybiotyków) lub sepsa neutropenijna.

Zaburzenia metaboliczne i odżywcze. Bardzo często: anoreksja.

Zaburzenia psychiczne. Bardzo często: bezsenność.

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: mrowienie; ból głowy; dysgezja; hipozestezja.

Zaburzenia serca. Często: niewydolność serca.

Zaburzenia oczu. Bardzo często: nadmierne łzawienie, zapalenie spojówek.

Zaburzenia układu naczyniowego. Bardzo często: obrzęk limfatyczny.

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i osierdzia. Bardzo często: krwawienia z nosa; ból gardła i krtani; zapalenie nosogardła; duszność; kaszel; katar.

Zaburzenia układu pokarmowego. Bardzo często: nudności; biegunka; wymioty; zaparcia; stomatyt; wzdęcia; ból brzucha.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie; rumień; wysypka; uszkodzenia paznokci.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Bardzo często: mialgia; artrologia; ból kończyn; ból kości; ból pleców.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: osłabienie; obrzęki obwodowe; gorączka; zwiększona zmęczliwość; zapalenie błon śluzowych; ból; choroba zakaźna układu oddechowego; ból w klatce piersiowej; dreszcze. Często: letarg.

Wyniki badań. Bardzo często: przyrost masy ciała.

Opis poszczególnych działań niepożądanych zarejestrowanych u pacjentów z rakiem piersi przy stosowaniu doxetakselu w dawce 100 mg/m² w kombinacji z trastuzumabem.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Bardzo często: toksyczność hematologiczna skojarzonego leczenia trastuzumabem i doxetakselem wzrastała w porównaniu z monoterapią doxetakselem (32 % przypadków neutropenii III/IV stopnia vs 22 %, przy zastosowaniu kryteriów NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; Ogólne kryteria toksyczności Narodowego Instytutu Onkologii USA]). Należy zwrócić uwagę, że częstość występowania tego działania niepożądanego u tej kategorii pacjentów może być niedoszacowana, ponieważ nawet przy monoterapii doxetakselem w dawce 100 mg/m² neutropenia, zgodnie z istniejącymi danymi, występuje u 97 % pacjentów, przy czym u 76 % – stopnia IV (zgodnie z maksymalnym spadkiem poziomu neutrofili we krwi). Częstość występowania neutropenii gorączkowej lub sepsy neutropenijnej również wzrasta u pacjentów przyjmujących kombinację Herceptynu i doxetakselu (23 % vs 17 % w porównaniu z pacjentami leczonymi monoterapią doxetakselem).

Zaburzenia serca. Objawowa niewydolność serca wystąpiła u pacjentów przyjmujących kombinację trastuzumabu i doxetakselu w porównaniu z pacjentami otrzymującymi monoterapię. W grupie badawczej, w której stosowano kombinację doxetakselu i trastuzumabu, 64 % pacjentów w poprzednich cyklach leczenia otrzymywało antybiotyki jako terapię adjuwantową, podczas gdy w grupie, w której stosowano monoterapię doxetakselem, antybiotyki otrzymywało 55 % pacjentów.

Działania niepożądane występujące u pacjentów z rakiem piersi przy stosowaniu doxetakselu w dawce 75 mg/m² w kombinacji z kapacytabinem.

Zakażenia i choroby pasożytnicze. Często: kandydoza błony śluzowej jamy ustnej (G3/4: < 1 %).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Bardzo często: neutropenia (G3/4: 63 %); anemia (G3/4: 10 %). Często: trombocytopenia (G3/4: 3 %).

Zaburzenia metaboliczne i odżywcze. Bardzo często: anoreksja (G3/4: 1 %); spadek apetytu. Często: odwodnienie (G3/4: 2 %).

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: dysgezja (G3/4: < 1 %); mrowienie (G3/4: < 1 %). Często: zawroty głowy; ból głowy (G3/4: < 1 %); neuropatia obwodowa.

Zaburzenia oczu. Bardzo często: nadmierne łzawienie.

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i osierdzia. Bardzo często: ból gardła i krtani (G3/4: 2 %). Często: duszność (G3/4: 1 %); kaszel (G3/4: < 1 %); krwawienia z nosa (G3/4: < 1 %).

Zaburzenia układu pokarmowego. Bardzo często: stomatyt (G3/4: 18 %); biegunka (G3/4: 14 %); nudności (G3/4: 6 %); wymioty (G3/4: 4 %); zaparcia (G3/4: 1 %); ból brzucha (G3/4: 2 %); wzdęcia. Często: ból w górnych odcinkach brzucha; suchość w ustach.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: zespół dłoniowo-podeszwowy (G3/4: 24 %); łysienie (G3/4: 6 %); uszkodzenia paznokci (G3/4: 2 %). Często: zapalenie skóry; wysypka rumieniowa (G3/4: < 1 %); zmiana koloru paznokci; onycholiza (G3/4: 1 %).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Bardzo często: mialgia (G3/4: 2 %); artrologia (G3/4: 1 %). Często: ból kończyn (G3/4: < 1 %); ból pleców (G3/4: 1 %).

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: osłabienie (G3/4: 3 %); gorączka (G3/4: 1 %); zwiększona zmęczliwość / ogólne osłabienie (G3/4: 5 %); obrzęki obwodowe (G3/4: 1 %). Często: letarg; ból.

Wyniki badań. Często: spadek masy ciała; podwyższony poziom bilirubiny we krwi (G3/4: 9 %).

Działania niepożądane występujące u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego przy stosowaniu doxetakselu w dawce 75 mg/m² w kombinacji z prednizolonem lub prednizolonem.

Zakażenia i choroby pasożytnicze. Bardzo często: zakażenia (G3/4: 3,3 %).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Bardzo często: neutropenia (G3/4: 32 %); anemia (G3/4: 4,9 %). Często: trombocytopenia (G3/4: 0,6 %); neutropenia gorączkowa.

Zaburzenia układu odpornościowego. Często: reakcje nadwrażliwości (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia metaboliczne i odżywcze. Bardzo często: anoreksja (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: neuropatia obwodowa czuciowa (G3/4: 1,2 %); dysgezja (G3/4: 0 %). Często: neuropatia obwodowa motoryczna (G3/4: 0 %).

Zaburzenia oczu. Często: nadmierne łzawienie (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia serca. Często: pogorszenie funkcji lewej komory (G3/4: 0,3 %).

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i osierdzia. Często: krwawienia z nosa (G3/4: 0 %); duszność (G3/4: 0,6 %); kaszel (G3/4: 0 %).

Zaburzenia układu pokarmowego. Bardzo często: nudności (G3/4: 2,4 %); biegunka (G3/4: 1,2 %); stomatyt/faryngit (G3/4: 0,9 %); wymioty (G3/4: 1,2 %).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie; uszkodzenia paznokci (ciężkich nie było). Często: wysypka z odłuszczaniem (G3/4: 0,3 %).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Często: artrologia (G3/4: 0,3 %); mialgia (G3/4: 0,3 %).

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: zwiększona zmęczliwość (G3/4: 3,9 %); zatrzymanie płynu w organizmie (ciężkie: 0,6 %).

Działania niepożądane zarejestrowane u pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego z wysokim stopniem ryzyka przy stosowaniu doxetakselu w dawce 75 mg/m² w kombinacji z prednizolonem lub prednizolonem i terapią androgenową (ADT) (badanie STAMPEDE).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Bardzo często: neutropenia (G3–4: 12 %), anemia, neutropenia gorączkowa (G3–4: 15 %).

Zaburzenia układu odpornościowego. Często: nadwrażliwość (G3–4: 1 %).

Zaburzenia układu endokrynnego. Często: cukrzyca (G3–4: 1 %).

Zaburzenia metaboliczne i odżywcze. Często: utrata apetytu.

Zaburzenia psychiczne. Bardzo często: bezsenność (G3: 1 %).

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: neuropatia obwodowa czuciowa (≥ G3: 2 %)a, ból głowy. Często: zawroty głowy.

Zaburzenia oczu. Często: nieostre widzenie.

Zaburzenia serca. Często: hipotensja (G3: 0 %).

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i osierdzia. Bardzo często: duszność (G3: 1 %), kaszel (G3: 0 %), infekcja dróg oddechowych górnych (G3:1 %). Często: zapalenie gardła (G3: 0 %).

Zaburzenia układu pokarmowego. Bardzo często: biegunka (G3: 3 %), stomatyt (G3: 0 %), zaparcia (G3: 0 %), nudności (G3: 1 %), wzdęcia, ból brzucha (G3: 0 %), meteorizm. Często: wymioty (G3: 1 %).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie (G3: 3 %)a, zmiany paznokci (G3: 1 %). Często: wysypka.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Bardzo często: mialgia.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: letarg (G3–4: 2 %), objawy grypopodobne (G3: 0 %), osłabienie (G3: 0 %), zatrzymanie płynu w organizmie. Często: gorączka (G3: 1 %), kandydoza jamy ustnej, hipokalcemia (G3: 0 %), hipofosfatemia (G3–4: 1 %), hipokaliemia (G3: 0 %).

Działania niepożądane występujące przy stosowaniu doxetakselu w dawce 75 mg/m² w kombinacji z doksorubicyną i cyklofosfamidem jako terapii adjuwantowej u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (badanie TAX 316) i bez nich (badanie GEICAM 9805) – dane uogólnione.

Zakażenia i choroby pasożytnicze. Bardzo często: zakażenia (G3/4: 2,4 %); zakażenia neutropenijne (G3/4: 2,6 %).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Bardzo często: anemia (G3/4: 3 %); neutropenia (G3/4: 59,2 %); trombocytopenia (G3/4: 1,6 %); neutropenia gorączkowa (G3/4: nie dotyczy).

Zaburzenia układu odpornościowego. Często: reakcje nadwrażliwości (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia metaboliczne i odżywcze. Bardzo często: anoreksja (G3/4: 1,5 %).

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: dysgezja (G3/4: 0,6 %); neuropatia obwodowa czuciowa (G3/4: < 0,1 %). Często: neuropatia obwodowa motoryczna (G3/4: 0 %). Rzadko: omdlenia (G3/4: 0 %); objawy neurotoksyczności (G3/4: 0 %); senność (G3/4: 0 %).

Zaburzenia oczu. Bardzo często: zapalenie spojówek (G3/4: < 0,1 %). Często: nadmierne łzawienie (G3/4: < 0,1 %).

Zaburzenia serca. Często: zaburzenia rytmu (G3/4: 0,2 %).

Zaburzenia układu naczyniowego. Bardzo często: uczucie ciepła (G3/4: 0,5 %). Często: hipotensja tętnicza (G3/4: 0 %); flebit (G3/4: 0 %). Rzadko: obrzęk limfatyczny (G3/4: 0 %).

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i osierdzia. Często: kaszel (G3/4: 0 %).

Zaburzenia układu pokarmowego. Bardzo często: nudności (G3/4: 5,0 %); stomatyt (G3/4: 6,0 %); wymioty (G3/4: 4,2 %); biegunka (G3/4: 3,4 %); zaparcia (G3/4: 0,5 %). Często: ból brzucha (G3/4: 0,4 %).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie (trwałe: < 3 %); objawy toksyczności skórnej (G3/4: 0,6 %); uszkodzenia paznokci (G3/4: 0,4 %).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Bardzo często: mialgia (G3/4: 0,7 %); artrologia (G3/4: 0,2 %).

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: osłabienie (G3/4: 10 %); gorączka (G3/4: nie dotyczy); obrzęki obwodowe (G3/4: 0,2 %).

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych. Bardzo często: amenoreja (G3/4: nie dotyczy).

Wyniki badań. Często: przyrost masy ciała (G3/4: 0 %); spadek masy ciała (G3/4: 0,2 %).

Opis poszczególnych działań niepożądanych występujących przy stosowaniu doxetakselu w dawce 75 mg/m² w kombinacji z doksorubicyną i cyklofosfamidem jako terapii adjuwantowej u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (badanie TAX 316) i bez nich (badanie GEICAM 9805).

Zaburzenia układu nerwowego. W badaniu TAX316 neuropatia obwodowa czuciowa rozpoczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się w okresie obserwacji u 84 pacjentek (11,3 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 15 pacjentek (2 %) w grupie stosowania schematu FAC. Na końcu okresu obserwacji (mediana czasu obserwacji wynosiła 8 lat) neuropatia obwodowa czuciowa utrzymywała się u 10 pacjentek (1,3 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 2 pacjentek (0,3 %) w grupie stosowania schematu FAC.

W badaniu GEICAM 9805 neuropatia obwodowa czuciowa, która rozpoczęła się w okresie leczenia, utrzymywała się w okresie obserwacji u 10 pacjentek (1,9 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 4 pacjentek (0,8 %) w grupie stosowania schematu FAC. Na końcu okresu obserwacji (mediana czasu obserwacji wynosiła 10 lat i 5 miesięcy) neuropatia obwodowa czuciowa utrzymywała się u 3 pacjentek (0,6 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 1 pacjentki (0,2 %) w grupie stosowania schematu FAC.

Zaburzenia serca. W badaniu TAX 316 u 26 pacjentów (3,5 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 17 pacjentów (2,3 %) w grupie stosowania schematu FAC rozwinęła się niewydolność serca (NDS). U wszystkich pacjentów, z wyjątkiem jednego pacjenta w każdej z grup, NDS zdiagnozowano ponad 30 dni po rozpoczęciu leczenia. 2 pacjenci w grupie stosowania schematu TAC i 4 pacjenci w grupie stosowania schematu FAC zmarli z powodu niewydolności serca.

W badaniu GEICAM 9805 w okresie obserwacji u 3 pacjentek (0,6 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 3 pacjentek (0,6 %) w grupie stosowania schematu FAC rozwinęła się niewydolność serca.

Na końcu okresu obserwacji (rzeczywista mediana czasu obserwacji wynosiła 10 lat i 5 miesięcy) u żadnej z pacjentek w grupie stosowania schematu TAC nie obserwowano niewydolności serca i 1 pacjentka w grupie stosowania schematu TAC zmarła z powodu rozstrzeniowej kardiomiopatii, a w grupie stosowania schematu FAC niewydolność serca utrzymywała się u 1 pacjentki (0,2 %).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. W badaniu TAX316 łysienie, które utrzymywało się w okresie obserwacji, odnotowano u 687 z 744 pacjentek (92,3 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 645 z 736 pacjentek (87,6 %) w grupie stosowania schematu FAC.

Na końcu okresu obserwacji (rzeczywista mediana czasu obserwacji wynosiła 8 lat) łysienie utrzymywało się u 29 pacjentek w grupie stosowania schematu TAC (3,9 %) i u 16 pacjentek w grupie stosowania schematu FAC (2,2 %).

W badaniu GEICAM 9805 łysienie, które rozpoczęło się w okresie leczenia i utrzymywało się w okresie obserwacji, odnotowano u 49 pacjentek (9,2 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 35 pacjentek (6,7 %) w grupie stosowania schematu FAC. Łysienie związane ze stosowaniem badanego leku rozpoczęło się lub nasiliło się w okresie obserwacji u 42 pacjentek (7,9 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 30 pacjentek (5,8 %) w grupie stosowania schematu FAC.

Na końcu okresu obserwacji (mediana czasu obserwacji wynosiła 10 lat i 5 miesięcy) łysienie utrzymywało się u 3 pacjentek (0,6 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 1 pacjentki (0,2 %) w grupie stosowania schematu FAC.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych. W badaniu TAX316 amenoreja, która rozpoczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się w okresie obserwacji po zakończeniu chemioterapii, odnotowano u 202 z 744 pacjentek (27,2 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 125 z 736 pacjentek (17,0 %) w grupie stosowania schematu FAC. Na końcu okresu obserwacji (mediana czasu obserwacji wynosiła 8 lat) amenoreja utrzymywała się u 121 z 744 pacjentek (16,3 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 86 pacjentek (11,7 %) w grupie stosowania schematu FAC.

W badaniu GEICAM 9805 amenoreja, która rozpoczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się w okresie obserwacji, odnotowano u 18 pacjentek (3,4 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 5 pacjentek (1,0 %) w grupie stosowania schematu FAC. Na końcu okresu obserwacji (mediana czasu obserwacji wynosiła 10 lat i 5 miesięcy) amenoreja utrzymywała się u 7 pacjentek (1,3 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 4 pacjentek (0,8 %) w grupie stosowania schematu FAC.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. W badaniu TAX316 obrzęki obwodowe, które rozpoczęły się w okresie leczenia i utrzymywały się w okresie obserwacji po zakończeniu chemioterapii, odnotowano u 119 z 744 pacjentek (16,0 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 23 z 736 pacjentek (3,1 %) w grupie stosowania schematu FAC. Na końcu okresu obserwacji (rzeczywista mediana czasu obserwacji wynosiła 8 lat) obrzęki obwodowe utrzymywały się u 19 pacjentek (2,6 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 4 pacjentek (0,5 %) w grupie stosowania schematu FAC.

W badaniu TAX316 obrzęki limfatyczne, które rozpoczęły się w okresie leczenia i utrzymywały się w okresie obserwacji po zakończeniu chemioterapii, odnotowano u 11 z 744 pacjentek (1,5 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 1 z 736 pacjentek (0,1 %) w grupie stosowania schematu FAC. Na końcu okresu obserwacji (rzeczywista mediana czasu obserwacji wynosiła 8 lat) obrzęki limfatyczne utrzymywały się u 6 pacjentek (0,8 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 1 pacjentki (0,1 %) w grupie stosowania schematu FAC.

W badaniu TAX316 osłabienie, które rozpoczęło się w okresie leczenia i utrzymywało się w okresie obserwacji po zakończeniu chemioterapii, odnotowano u 236 z 744 pacjentek (31,7 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 180 z 736 pacjentek (24,5 %) w grupie stosowania schematu FAC. Na końcu okresu obserwacji (rzeczywista mediana czasu obserwacji wynosiła 8 lat) osłabienie utrzymywało się u 29 pacjentek (3,9 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 16 pacjentek (2,2 %) w grupie stosowania schematu FAC.

W badaniu GEICAM 9805 obrzęki obwodowe, które rozpoczęły się w okresie leczenia, utrzymywały się w okresie obserwacji u 4 pacjentek (0,8 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 2 pacjentek (0,4 %) w grupie stosowania schematu FAC. Na końcu okresu obserwacji (mediana czasu obserwacji wynosiła 10 lat i 5 miesięcy) u żadnej z pacjentek (0 %) w grupie stosowania schematu TAC nie obserwowano obrzęków obwodowych, a w grupie stosowania schematu FAC obrzęki obwodowe utrzymywały się u 1 pacjentki (0,2 %). Obrzęki limfatyczne, które rozpoczęły się w okresie leczenia, utrzymywały się w okresie obserwacji u 5 pacjentek (0,9 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 2 pacjentek (0,4 %) w grupie stosowania schematu FAC. Na końcu okresu obserwacji obrzęki limfatyczne utrzymywały się u 4 pacjentek (0,8 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 1 pacjentki (0,2 %) w grupie stosowania schematu FAC.

Osłabienie, które rozpoczęło się w okresie leczenia i utrzymywało się w okresie obserwacji, odnotowano u 12 pacjentek (2,3 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 4 pacjentek (0,8 %) w grupie stosowania schematu FAC. Na końcu okresu obserwacji osłabienie utrzymywało się u 2 pacjentek (0,4 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 2 pacjentek (0,4 %) w grupie stosowania schematu FAC.

Ostra białaczka / zespół mielodysplastyczny. W ciągu 10 lat okresu obserwacji w ramach badania TAX 316 ostra białaczka została zdiagnozowana u 3 z 744 pacjentek (0,4 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 1 z 736 pacjentek (0,1 %) w grupie stosowania schematu FAC. W okresie obserwacji (mediana czasu obserwacji wynosiła 8 lat) zmarły 1 pacjentka (0,1 %) z grupy stosowania schematu TAC i 1 pacjentka (0,1 %) z grupy stosowania schematu FAC z powodu ostrej białaczki. Zespół mielodysplastyczny zdiagnozowano u 2 z 744 pacjentek (0,3 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 1 z 736 pacjentek (0,1 %) w grupie stosowania schematu FAC.

Po 10 latach obserwacji w badaniu GEICAM 9805 ostra białaczka wystąpiła u 1 z 532 (0,2 %) pacjentek w grupie stosowania schematu TAC. W grupie stosowania schematu FAC nie zaobserwowano żadnych przypadków. U żadnego pacjenta z żadnej grupy leczenia nie zdiagnozowano zespołu mielodysplastycznego.

Powikłania neutropenijne. W Tabeli 13 pokazano, że częstość występowania neutropenii stopnia IV, neutropenii gorączkowej i infekcji neutropenijnej u pacjentów, którzy otrzymywali pierwotną profilaktykę G-CSF, zmniejszyła się po wprowadzeniu obowiązkowej profilaktyki w grupie TAC badania GEICAM.

Tabela 13

Powikłania neutropenijne u pacjentów przyjmujących TAC z pierwotną profilaktyką przy użyciu G-CSF lub bez takiej profilaktyki (badanie GEICAM 9805)

Reakcje niepożądane występujące u pacjentów z rakiem gruczołowego żołądka podczas stosowania doksetakselu w dawce 75 mg/m² w kombinacji z cisplatyną i 5-fluorouracylem.

Zakażenia i choroby pasożytnicze. Bardzo często: infekcje neutropeniczne, choroby zakaźne (G3/4: 11,7 %).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Bardzo często: anemia (G3/4: 20,9 %), neutropenia (G3/4: 83,2 %); trombocytopenia (G3/4: 8,8 %); gorączkowa neutropenia.

Zaburzenia układu immunologicznego. Bardzo często: reakcje nadwrażliwościowe (G3/4: 1,7 %).

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia. Bardzo często: anoreksja (G3/4: 11,7 %).

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 8,7 %). Często: zawroty głowy (G3/4: 2,3 %); obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 1,3 %).

Zaburzenia ze strony narządu wzroku. Często: nadmierne łzawienie (G3/4: 0 %).

Zaburzenia ze strony narządu słuchu i równowagi. Często: pogorszenie słuchu (G3/4: 0 %).

Zaburzenia ze strony serca. Często: arytmia (G3/4: 1,0 %).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego. Bardzo często: biegunka (G3/4: 19,7 %), nudności (G3/4: 16 %), stomatyt (G3/4: 23,7 %), wymioty (G3/4: 14,3 %). Często: zaparcia (G3/4: 1,0 %), ból brzucha (G3/4: 1,0 %), przełyk-zapalenie/trudności połykania (G3/4: 0,7 %).

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie (G3/4: 4,0 %). Często: wysypka z świądem (G3/4: 0,7 %), zmiany paznokci (G3/4: 0,7 %), nasilone złuszczanie się nabłonka skóry (G3/4: 0 %).

Ogólne zaburzenia i reakcje miejscowe. Bardzo często: letargia (G3/4: 19,0 %), gorączka (G3/4: 2,3 %), zatrzymanie płynu w organizmie (ciężkie/życiogroźne: 1 %).

Opis poszczególnych reakcji niepożądanych zarejestrowanych u pacjentów z rakiem gruczołowego żołądka podczas stosowania doksetakselu w dawce 75 mg/m² w kombinacji z cisplatyną i 5-fluorouracylem.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Gorączkowa neutropenia i infekcje neutropeniczne występowały odpowiednio u 17,2 % i 13,5 % pacjentów, niezależnie od stosowania G-CSF. G-CSF stosowano w celu profilaktyki wtórnej u 19,3 % pacjentów (10,7 % wszystkich cykli chemioterapii). Gorączkowa neutropenia i infekcje neutropeniczne wystąpiły odpowiednio u 12,1 % i 3,4 % pacjentów otrzymujących G-CSF oraz u 15,6 % i 12,9 % pacjentów, u których profilaktyka G-CSF nie była stosowana (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Reakcje niepożądane zarejestrowane u pacjentów z nowotworem głowy i szyi podczas stosowania doksetakselu w dawce 75 mg/m² w kombinacji z cisplatyną i 5-fluorouracylem.

Indukcyjna chemioterapia z późniejszym zastosowaniem radioterapii (badanie TAX 323).

Zakażenia i choroby pasożytnicze. Bardzo często: choroby zakaźne (G3/4: 6,3 %), infekcje neutropeniczne.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy). Często: ból spowodowany złośliwym nowotworem (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Bardzo często: neutropenia (G3/4: 76,3 %), anemia (G3/4: 9,2 %), trombocytopenia (G3/4: 5,2 %). Często: gorączkowa neutropenia.

Zaburzenia układu immunologicznego. Często: reakcje nadwrażliwościowe (ciężkich nie odnotowano).

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia. Bardzo często: anoreksja (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: dysgezja/parozmia, obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 0,6 %). Często: zawroty głowy.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku. Często: nadmierne łzawienie, zapalenie spojówek.

Zaburzenia narządu słuchu i równowagi. Często: pogorszenie słuchu.

Zaburzenia ze strony serca. Często: niedokrwienie mięśnia sercowego (G3/4: 1,7 %). Niekoniecznie: arytmia (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia naczyniowe: Często: uszkodzenia żył (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego. Bardzo często: nudności (G3/4: 0,6 %), stomatyt (G3/4: 4,0 %), biegunka (G3/4: 2,9 %), wymioty (G3/4: 0,6 %). Często: zaparcia, przełyk-zapalenie/trudności połykania (G3/4: 0,6 %), ból brzucha; wzdęcia; krwawienia przewodu pokarmowego (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie (G3/4: 10,9 %). Często: wysypka z świądem, nasilone wysychanie skóry, nasilone złuszczanie się nabłonka skóry (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Często: mialgie (G3/4: 0,6 %). Ogólne zaburzenia i reakcje miejscowe. Bardzo często: letargia (G3/4: 3,4 %), gorączka (G3/4: 0,6 %), zatrzymanie płynu w organizmie, obrzęki.

Wyniki badań. Często: przyrost masy ciała.

Indukcyjna chemioterapia z późniejszym zastosowaniem chemioradioterapii (badanie TAX 324).

Zakażenia i choroby pasożytnicze. Bardzo często: choroby zakaźne (G3/4: 3,6 %). Często: infekcje neutropeniczne.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy). Często: ból spowodowany złośliwym nowotworem (G3/4: 1,2 %).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Bardzo często: neutropenia (G3/4: 83,5 %), anemia (G3/4: 12,4 %), trombocytopenia (G3/4: 4,0 %), gorączkowa neutropenia.

Zaburzenia układu immunologicznego. Niekoniecznie: reakcje nadwrażliwościowe.

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia. Bardzo często: anoreksja (G3/4: 12,0 %).

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: dysgezja/parozmia (G3/4: 0,4 %); obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 1,2 %). Często: zawroty głowy (G3/4: 2,0 %); obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0,4 %).

Zaburzenia ze strony narządu wzroku. Często: nadmierne łzawienie. Niekoniecznie: zapalenie spojówek.

Zaburzenia ze strony narządu słuchu i równowagi. Bardzo często: pogorszenie słuchu (G3/4: 1,2 %).

Zaburzenia ze strony serca. Często: arytmia (G3/4: 2,0 %). Niekoniecznie: niedokrwienie mięśnia sercowego.

Zaburzenia naczyniowe. Niekoniecznie: uszkodzenia żył.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego. Bardzo często: nudności (G3/4: 13,9 %), stomatyt (G3/4: 20,7 %), wymioty (G3/4: 8,4 %), biegunka (G3/4: 6,8 %), przełyk-zapalenie/trudności połykania (G3/4: 12,0 %), zaparcia (G3/4: 0,4 %). Często: wzdęcia (G3/4: 0,8 %), ból żołądka i jelit (G3/4: 1,2), krwawienia przewodu pokarmowego (G3/4: 0,4 %).

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie (G3/4: 4,0 %), wysypka z świądem. Często: nasilone wysychanie skóry, nasilone złuszczanie się nabłonka skóry.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Często: mialgie (G3/4: 0,4 %).

Ogólne zaburzenia i reakcje miejscowe. Bardzo często: letargia (G3/4: 4,0 %), gorączka (G3/4: 3,6 %), zatrzymanie płynu w organizmie (G3/4: 1,2 %), obrzęki (G3/4: 1,2 %).

Wyniki badań. Bardzo często: utrata masy ciała. Niekoniecznie: przyrost masy ciała.

Dane z obserwacji po wprowadzeniu na rynek.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy). Stosowanie doksetakselu w kombinacji z innymi lekami przeciwnowotworowymi, które mogą być związane z rozwojem drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego, było skojarzone z przypadkami wystąpienia drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego (częstość nieznana), w tym ostrej białaczki szpikowej, zespołu mielodysplastycznego i chłoniaka nie-Hodgkina. W badaniach klinicznych u pacjentek z rakiem piersi w ramach schematu TAC odnotowano przypadki ostrej białaczki szpikowej i zespołu mielodysplastycznego (częstość nieznana).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Raportowano o hamowaniu funkcji szpiku kostnego i innych hematologicznych efektach niepożądanych. Zgłaszano również przypadki zespołu rozproszonego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego, często w asocjacji z sepsą lub niewydolnością wielu narządów.

Zaburzenia układu immunologicznego. Zgłaszano pojedyncze przypadki rozwoju wstrząsu anafilaktycznego, czasem śmiertelnego.

Zgłaszano reakcje nadwrażliwościowe (częstość nieznana) u pacjentów, u których wcześniej wystąpiły reakcje nadwrażliwościowe na paklitaksel.

Zaburzenia układu nerwowego. Stosowanie doksetakselu powodowało rzadkie przypadki rozwoju drgawek lub przemijającego utraty przytomności. Te reakcje czasem obserwowano podczas infuzji leku.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki przemijających zaburzeń widzenia (migotanie świateł, iskierki przed oczami, skotom), które zazwyczaj rozwijały się podczas infuzji leku i towarzyszyły im reakcje nadwrażliwościowe. Te zaburzenia ustępowały samorzutnie po zakończeniu infuzji. Były doniesienia o rzadkich przypadkach nadmiernego łzawienia z towarzyszącym zapaleniem spojówek lub bez niego, które rozwijały się w wyniku obturacji przewodu łzowego, co z kolei powodowało nadmierne łzawienie.

U pacjentów otrzymujących doksetaksel obserwowano przypadki torbielowatego obrzęku plamki (ТОП).

Zaburzenia ze strony narządu słuchu i równowagi. Zgłaszano rzadkie przypadki rozwoju ototoksyczności, pogorszenia i/lub utraty słuchu.

Zaburzenia ze strony serca. Zgłaszano rzadkie przypadki rozwoju zawału mięśnia sercowego.

U pacjentów otrzymujących doksetaksel w schematach kombinowanych z doksorubicyną, 5-fluorouracylem i/lub cyklofosfamidem wystąpiły przypadki rozwoju arytmii komorowych, w tym tachyarytmii komorowej (częstość nieznana), czasem śmiertelnej.

Zaburzenia naczyniowe. Zgłaszano rzadkie przypadki rozwoju zakrzepowo-embolicznych zaburzeń żylnych.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia. Zgłaszano rzadkie przypadki rozwoju ostrego syndromu napięcia oddechowego, zapalenia śródmiąższowego/pneumonitów, chorób śródmiąższowych płuc, włóknienia płuc i niewydolności oddechowej, czasem śmiertelnych. U pacjentów otrzymujących towarzyszącą radioterapię obserwowano rzadkie przypadki rozwoju promieniowego zapalenia płuc.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego. Zgłaszano rzadkie przypadki rozwoju enterokolitu, w tym kolitu, kolitu niedokrwiennego i neutropenicznego enterokolitu, z potencjalnym skutkiem śmiertelnym (częstość nieznana).

Znane są rzadkie przypadki rozwoju odwodnienia jako skutek zaburzeń przewodu pokarmowego, w tym enterokolitu, perforacji przewodu pokarmowego, kolitu niedokrwiennego, kolitu innej etiologii i enterokolitu na tle neutropenii. Były doniesienia o rzadkich przypadkach rozwoju niedrożności jelit i obturacji jelit.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki rozwoju zapalenia wątroby, czasem śmiertelnego (głównie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby przed rozpoczęciem chemioterapii).

Zaburzenia nerek i dróg moczowych. Zgłaszano przypadki dysfunkcji nerek i niewydolności nerek. W około 20 % tych przypadków nie wykryto żadnych czynników ryzyka rozwoju ostrej niewydolności nerek, takich jak jednoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych lub zaburzenia przewodu pokarmowego.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki rozwoju toczeń układowy i przypadki ciężkich skórnych reakcji niepożądanych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz i ostra ogólna egzantematyczna pęcherzycza, na tle stosowania doksetakselu. W niektórych przypadkach rozwój tych działań niepożądanych mógł być spowodowany współistniejącymi czynnikami. Były doniesienia również o rozwoju zmian przypominających stwardnienie układowe, którym zazwyczaj towarzyszył obwodowy obrzęk limfatyczny. Zgłaszano przypadki trwałego łysienia (częstość nieznana).

Ogólne zaburzenia i reakcje miejscowe. Zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia zjawiska nawrotu reakcji promieniowania (ostrych reakcji promieniowania podczas chemioterapii prowadzonej kilka tygodni, miesięcy lub lat po radioterapii).

Zgłaszano przypadki rozwoju nawrotowej reakcji w miejscu wstrzyknięcia (nawrót reakcji skóry w miejscu, w którym wcześniej wystąpiła ekstrawazacja, po podaniu doksetakselu w innym miejscu) (częstość nieznana).

Zatrzymanie płynu w organizmie nie towarzyszyło ostrych epizodom oligurii lub hipotensji tętniczej.

Zgłaszano rzadkie przypadki rozwoju odwodnienia i obrzęku płuc.

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia. Zgłaszano przypadki zaburzeń równowagi elektrolitowej, hipozatonię, głównie skojarzoną z odwodnieniem, wymiotami i zapaleniem płuc. Obserwowano hipokaliemię, hipomagnezemię i hipokaliemię — zazwyczaj w przypadku zaburzeń przewodu pokarmowego, szczególnie biegunki. Zgłaszano zespół lizy guza, potencjalnie śmiertelny (częstość nieznana).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego. Zgłaszano mięsienie w związku ze stosowaniem doksetakselu (częstość nieznana).

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych.

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych i braku skuteczności leku przez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

**Okres ważności. **2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Nie stosować z innymi roztworami, poza tymi wskazanymi w sekcji „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

Opakowanie.

Doxetaksel-Farmeks, 20 mg / 0,5 ml

Po 0,5 ml (20 mg) koncentratu w fiolce ze szkła, po 1 fiolce koncentratu (20 mg / 0,5 ml) i 1 fiolce rozpuszczalnika (1,5 ml) w opakowaniu blisterowym, po 1 opakowaniu blisterowym w pudełku kartonowym.

Doxetaksel-Farmeks, 80 mg / 2 ml

Po 2 ml (80 mg) koncentratu w fiolce ze szkła, po 1 fiolce koncentratu (80 mg / 2 ml) i 1 fiolce rozpuszczalnika (6 ml) w opakowaniu blisterowym, po 1 opakowaniu blisterowym w pudełku kartonowym.

Doxetaksel-Farmeks, 120 mg / 3 ml

Po 3 ml (120 mg) koncentratu w fiolce ze szkła, po 1 fiolce koncentratu (120 mg / 3 ml) i 1 fiolce rozpuszczalnika (9 ml) w opakowaniu blisterowym, po 1 opakowaniu blisterowym w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „FARMEKS GRUP”.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 08301, obwód kijowski, miasto Boryspol, ulica Szewczenki 100.