DIFLUCAN®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Diflucan® (DIFLUCAN®)

Skład:

substancja czynna: fluconazolum / fluconazole;

1 ml roztworu zawiera 2 mg fluconazolum;

substancje pomocnicze: natrium chloridum, aqua pro injectione.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wlewania.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór bez widocznych cząstek, spełniający wymagania standardów dla roztworów do stosowania parenteralnego, w przezroczystych fiolkach ze szkła obojętnego.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpłasknicze do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Flukenazol jest lekiem przeciwbłonnikowym z grupy triazoli. Podstawowym mechanizmem jego działania jest hamowanie grzybiczej demetylacji lanosterolu w pozycji 14-alfa, katalizowanej przez cytochrom P450, co stanowi niezbędny etap biosyntezy ergosterolu w grzybach. Akumulacja 14-alfa-metylosteroli koreluje z późniejszą utratą ergosterolu w błonie komórkowej grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwbłonnikowe flukenazolu. Flukenazol wykazuje większą selektywność wobec grzybiczych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie flukenazolu w dawce 50 mg dziennie przez 28 dni nie wpływa na stężenie testosteronu w osoczu krwi u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukenazol w dawce 200–400 mg dziennie nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne stosowanie 50 mg flukenazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Wrażliwość in vitro.

Flukenazol in vitro wykazuje działanie przeciwbłonnikowe wobec klinicznie powszechnych gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na flukenazol, natomiast C. krusei i C. auris są odporne na flukenazol. Minimalne stężenia hamujące oraz epidemiologiczne wartości progowe (ECOFF) zgodnie z EUCAST dla flukenazolu w stosunku do C. guilliermondii są wyższe niż w stosunku do C. albicans.

Ponadto flukenazol in vitro wykazuje aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi.

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach istnieje korelacja między minimalnym stężeniem hamującym a skutecznością w terapii eksperymentalnych modeli mikoz spowodowanych gatunkami Candida. Zgodnie z wynikami badań klinicznych istnieje zależność liniowa między AUC a dawką flukenazolu (w przybliżeniu 1:1). Ponadto istnieje bezpośredni, choć niepełny związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną w leczeniu kandydozy jamy ustnej i w mniejszym stopniu – kandydemii. Analogicznie leczenie infekcji wywołanych szczepami o wysokim minimalnym stężeniu hamującym wobec flukenazolu jest mniej skuteczne.

Mechanizm oporności.

Drobnoustroje rodzaju Candida wykazują liczne mechanizmy oporności na leki przeciwbłonnikowe z grupy azoli. Flukenazol wykazuje wysokie minimalne stężenie hamujące wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność in vivo oraz w praktyce klinicznej.

U zazwyczaj wrażliwych gatunków Candida najczęstszym mechanizmem oporności są modyfikacje celowych enzymów azoli odpowiedzialnych za biosyntezę ergosterolu. Odporność może być spowodowana mutacjami, zwiększoną produkcją enzymu, mechanizmami eflluksu leku lub rozwojem szlaków kompensacyjnych.

Opisywano nadkażenia Candida spp. wywołane przez inne niż C. albicans gatunki, które często wykazują obniżoną wrażliwość (C. glabrata) lub są odporne (np. C. krusei, C. auris) na flukenazol. W leczeniu takich infekcji należy stosować alternatywne leki przeciwbłonnikowe. Mechanizmy oporności nie są jeszcze w pełni poznane u niektórych naturalnie odpornych (C. krusei) lub nowych (C. auris) gatunków Candida.

Punkty odniesienia EUCAST (Europejskiego Komitetu ds. Badania Wrażliwości na Leki Antybakteryjne).

Na podstawie analizy informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej określono punkty odniesienia dla flukenazolu w stosunku do drobnoustrojów rodzaju Candida (Dokument objaśniający EUCAST dla flukenazolu (2020) – wersja 3; Europejski Komitet ds. Badania Wrażliwości na Leki Antybakteryjne, Leki przeciwgrzybicze, Tabele punktów odniesienia do interpretacji MIC, wersja 10.0, obowiązuje od 04.02.2020 r.). Punkty te zostały podzielone na niepowiązane z konkretnym gatunkiem, które zostały ustalone głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu według minimalnych stężeń hamujących dla poszczególnych gatunków, oraz na powiązane z konkretnym gatunkiem, najczęściej skojarzone z infekcjami u ludzi. Poniżej przedstawiono te punkty odniesienia.

S = wrażliwy;

R = oporny;

a – punkty odniesienia niepowiązane z konkretnym gatunkiem, które ustalono głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu gatunkowego według minimalnego stężenia hamującego. Badania wrażliwości przeprowadzono wyłącznie u mikroorganizmów, u których nie istnieje specyficzny punkt odniesienia;

– badania wrażliwości nie są zalecane, ponieważ ten gatunek nie jest celem terapii lekowej;

* Wszystkie wyniki dla C. glabrata w kategorii I. MIC wobec C. glabrata należy oceniać jako oporne, gdy przekraczają 16 mg/l. Kategoria wrażliwości (≤ 0,001 mg/l) stosowana jest wyłącznie w celu zapobiegania błędnemu zaklasyfikowaniu szczepów I jako szczepy S. I – wrażliwy przy warunku zwiększonej ekspozycji: mikroorganizm należy do kategorii „wrażliwy przy warunku zwiększonej ekspozycji”, gdy istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego dzięki zwiększonej ekspozycji leku poprzez korektę dawkowania lub jego stężenia w ognisku infekcji.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne flukenazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Absorpcja.

Flukenazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a stężenie leku we krwi i ogólna dostępność biologiczna przekraczają 90 % stężenia flukenazolu we krwi osiąganego po wstrzyknięciu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie we krwi osiągane jest 0,5–1,5 godziny po przyjęciu leku na czczo. Stężenie leku we krwi jest proporcjonalne do dawki. Stężenie równowagowe 90 % osiągane jest w 4–5 dniu leczenia przy wielokrotnym podawaniu raz na dobę. Równowagowe stężenie na poziomie 90 % osiągane jest już drugiego dnia leczenia, gdy pierwszego dnia podano dawkę ładującą dwukrotnie przekraczającą standardową dawkę dzienną.

Rozkład.

Objętość rozkładu jest zbliżona do całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest niskie (11–12 %).

Flukenazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmu. Stężenie flukenazolu w ślinie i wydzielinie oskrzelowej jest zbliżone do stężenia leku we krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie flukenazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80 % stężenia we krwi.

Wysokie stężenia flukenazolu w skórze, przekraczające stężenia surowicze, osiągane są w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej i potu. Flukenazol gromadzi się w warstwie rogowej. Po podaniu dawki 50 mg raz na dobę stężenie flukenazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a 7 dni po zakończeniu leczenia nadal wynosiło 5,8 μg/g. Po podaniu dawki 150 mg raz w tygodniu stężenie flukenazolu 7 dnia leczenia wynosiło 23,4 μg/g; 7 dni po podaniu następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie flukenazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g u pacjentów z chorobą paznokci; flukenazol wykrywano w próbkach paznokci nawet 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Biotransformacja.

Flukenazol jest niewielokrotnie metabolizowany. Po podaniu dawki znaczonej izotopami radioaktywnymi jedynie 11 % flukenazolu wydalone jest z moczem w niezmienionej postaci. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie.

Okres półtrwania eliminacji flukenazolu z osocza wynosi około 30 godzin. Główna część leku wydala się z moczem, przy czym 80 % podanej dawki wykrywane jest w niezmienionej postaci. Klirens flukenazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykazano obecności krążących metabolitów.

Długi okres półtrwania leku z osocza umożliwia jednorazowe stosowanie leku w kandydozie pochwy oraz stosowanie raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Niewydolność nerek.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (filtracja kłębuszkowa < 20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego tej grupie pacjentów należy zmniejszyć dawkę flukenazolu. Flukenazol usuwany jest podczas hemodializy, a w mniejszym stopniu – podczas dializy wewnątrzbrzusznej. Szybkość hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie flukenazolu we krwi o około 50 %.

Laktacja.

Stężenia flukenazolu w osoczu i mleku matki w ciągu 48 godzin po podaniu pojedynczej dawki 150 mg leku Diflucan oceniano w badaniu farmakokinetycznym z udziałem dziesięciu kobiet w okresie laktacji, które tymczasowo lub trwale przestały karmić swoje niemowlęta piersią. W mleku matki flukenazol wykryto w średnim stężeniu wynoszącym około 98 % stężenia w osoczu matki. Średnie maksymalne stężenie w mleku matki, osiągnięte 5,2 godziny po podaniu dawki, wynosiło 2,61 mg/l. Dzienne dawka flukenazolu otrzymywana przez niemowlę z mleka matki (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg/dzień), obliczona na podstawie średniego maksymalnego stężenia w mleku, wynosząca 0,39 mg/kg/dzień, stanowi około 40 % dawki zalecanej noworodkom (w wieku < 2 tygodnie) lub 13 % dawki zalecanej niemowlętom w leczeniu kandydozy błon śluzowych.

Dzieci.

Dane farmakokinetyczne oceniono u 113 dzieci w trakcie 5 badań: 2 badania jednorazowego podania, 2 badania wielokrotnego podania oraz 1 badanie u wcześniaków.

Po podaniu 2–8 mg/kg flukenazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat AUC wynosiła około 38 μg*h/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym podawaniu średni okres półtrwania flukenazolu we krwi wahał się między 15 a 18 godzinami; objętość rozkładu wynosiła 880 ml/kg. Dłuższy okres półtrwania z osocza, wynoszący około 24 godziny, obserwowano po jednorazowym podaniu flukenazolu. Ten wynik jest porównywalny z okresem półtrwania flukenazolu z osocza po jednorazowym podaniu dawki 3 mg/kg dożylnie dzieciom w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość rozkładu u pacjentów z tej grupy wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie stosowania flukenazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych u 12 wcześniaków z okresem ciąży około 28 tygodni. Średni wiek dziecka przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (od 9 do 36 godzin); średnia masa urodzeniowa wynosiła 900 g (od 750 do 1100 g). Protokół badania wykonano u 7 pacjentów. Podano maksymalnie 5 wstrzyknięć dożylnych flukenazolu w dawce 6 mg/kg co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (44–185) pierwszego dnia, następnie zmniejszył się do 53 godzin (30–131) 7. dnia i do 47 (27–68) 13. dnia. Pole pod krzywą (μg*h/ml) wynosiło 271 (173–385) pierwszego dnia, wzrosło do 490 (292–734) 7. dnia, następnie zmniejszyło się do 360 (167–566) 13. dnia. Objętość rozkładu (ml/kg) wynosiła 1183 (1070–1470) pierwszego dnia, wzrastała do 1184 (510–2130) 7. dnia i do 1328 (1040–1680) 13. dnia.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 22 pacjentów (w wieku powyżej 65 lat) przyjmujących 50 mg flukenazolu doustnie. 10 pacjentów jednocześnie przyjmowało leki moczopędne. Cmax wynosiła 1,54 μg/ml i osiągana była w ciągu 1,3 godziny po podaniu flukenazolu. Średnie AUC wynosiło 76,4±20,3 μg*h/ml. Średni okres półtrwania – 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe w porównaniu z analogicznymi u młodszych ochotników. Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC. Również klirens kreatyniny (74 ml/min), procent flukenazolu wydalonego z moczem w niezmienionej postaci (0–24 godziny, 22 %) oraz klirens nerkowy flukenazolu (0,124 ml/min/kg) u pacjentów tej grupy wiekowej były niższe niż u młodszych ochotników. Zmiany farmakokinetyki u pacjentów w wieku podeszłym są więc wyraźnie zależne od parametrów czynności nerek.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Diflucan® jest wskazany w leczeniu następujących infekcji grzybiczych u dorosłych (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”):

• meningitis cryptococcalis (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”);
• koksydioidoza (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”);
• inwazyjne kandydozy;
• kandydozy błon śluzowych, w tym kandydozę gardła i jamy ustnej oraz kandydozę przełyku, kandydurię, przewlekłe kandydozy skóry i błon śluzowych;
• przewlekła atroficzna kandydoza jamy ustnej (kandydoza spowodowana noszeniem protez zębowych), gdy nie skutkują odpowiednie higieny jamy ustnej lub leczenie miejscowe.

Diflucan® jest wskazany w zapobieganiu następującym chorobom u dorosłych:

• nawrotom meningitis cryptococcalis u pacjentów z wysokim ryzykiem jej rozwoju;
• nawrotom kandydozy gardła i jamy ustnej lub kandydozy przełyku u pacjentów z HIV z wysokim ryzykiem jej rozwoju;
• zapobieganiu infekcjom kandydowym u pacjentów z długotrwałą neutropenią (np. pacjentów z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego poddawanych chemioterapii lub pacjentów po przeszczepieniu komórek macierzystych układu krwiotwórczego) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Właściwości farmakodynamiczne”).

Diflucan® jest wskazany u dzieci od urodzenia w leczeniu kandydoz błon śluzowych (kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku), inwazyjnych kandydoz, meningitis cryptococcalis oraz w zapobieganiu infekcjom kandydowym u pacjentów z obniżoną odpornością. Preparat może być stosowany jako terapia wspomagająca w celu zapobiegania nawrotom meningitis cryptococcalis u dzieci z wysokim ryzykiem jej rozwoju (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Leczenie preparatem Diflucan® można rozpoczynać przed uzyskaniem wyników badań mikrobiologicznych i innych badań laboratoryjnych; jednak po otrzymaniu wyników należy odpowiednio skorygować terapię przeciwinfekcyjną.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na flukenazol, inne związki azolowe lub którykolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”.

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i terfenadyny u pacjentów, którzy stosują flukenazol wielokrotnie w dawkach 400 mg/dobę i wyższych (zgodnie z wynikami badania interakcji wielokrotnego stosowania).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i innych leków wydłużających odstęp QT i metabolizowanych za pomocą enzymu CYP3A4 (np. cizaprydy, astemizolu, pimozidu, chinidyny i erytromycyny) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniżej wymienionych leków.

Cizapryda: zgłaszano wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksysmalną tachykardię komorową typu „pistolet” u pacjentów stosujących jednocześnie flukenazol i cizaprydę. Badanie kontrolowane wykazało, że jednoczesne stosowanie 200 mg flukenazolu raz dziennie i 20 mg cizaprydy cztery razy dziennie prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cizaprydy w osoczu i wydłużenia odstępu QT. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i cizaprydy jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna: ze względu na przypadki wystąpienia ciężkich arytmii serca spowodowanych wydłużeniem odstępu QTc u pacjentów stosujących jednocześnie leki przeciwgrzybicze z grupy azoli i terfenadynę, przeprowadzono badania interakcji tych leków. W jednym z badań przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTc. Inne badanie przy stosowaniu flukenazolu w dawkach 400 mg i 800 mg na dobę wykazało, że stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych istotnie zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę w połączeniu z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol: jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowane tym zwiększenie stężenia astemizolu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „pistolet”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pimozyd i chinidyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozydu lub chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozydu lub chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Zwiększenie stężenia pimozydu lub chinidyny w osoczu może powodować wydłużenie odstępu QT i w rzadkich przypadkach prowadzić do rozwoju paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „pistolet”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozydu lub chinidyny jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Erytromycyna: jednoczesne stosowanie erytromycyny i flukenazolu może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odstępu QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „pistolet”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Stosowanie tej kombinacji leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukenazolu i poniżej wymienionych leków.

Halofantryna: flukenazol może powodować wzrost stężenia halofantryny w osoczu na skutek hamowania CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odstępu QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „pistolet”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Należy unikać stosowania tej kombinacji leków (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniżej wymienionych leków wymaga ostrożności.

Amiodaron: jednoczesne stosowanie flukenazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odstępu QT. Flukenazol należy stosować ostrożnie w połączeniu z amiodaronem, szczególnie w przypadku przepisywania wysokiej dawki flukenazolu (800 mg).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniżej wymienionych leków wymaga ostrożności i korekty dawki.

• Wpływ innych leków na flukenazol.

Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukenazolu jednocześnie z przyjmowaniem pokarmu, cyklotydyną, środkami antykwasowymi lub po napromieniowaniu całego ciała w celu przeszczepienia szpiku kostnego nie ma klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie flukenazolu.

Ryfampicyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25 % i skrócenia okresu półtrwania flukenazolu o 20 %. Dlatego u pacjentów stosujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukenazolu.

Hydrochlorotiazyd: w badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie hydrochlorotiazydu zdrowym ochotnikom, którzy otrzymywali flukenazol, zwiększało stężenie flukenazolu w osoczu o 40 %. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania flukenazolu u pacjentów otrzymujących jednocześnie środki moczopędne.

• Wpływ flukenazolu na inne leki.

Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) izoenzymu 2C9 i 3A4. Flukenazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/potwierdzonych dokumentalnie interakcji opisanych poniżej, przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Dlatego stosowanie takich kombinacji leków należy prowadzić z ostrożnością; konieczne jest dokładne monitorowanie stanu pacjentów. Hamujący wpływ flukenazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego stosowaniu ze względu na długi okres półtrwania (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Abrocytynib: flukenazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) zwiększał ekspozycję aktywnej części abrocytynibu o 155 %. Przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem należy skorygować dawkę abrocytynibu zgodnie z instrukcją do stosowania medycznego abrocytynibu.

Alfentanil: podczas jednoczesnego stosowania alfentanylu w dawce 20 μg/kg i flukenazolu w dawce 400 mg u zdrowych ochotników obserwowano dwukrotne zwiększenie AUC10, prawdopodobnie na skutek hamowania CYP3A4. Może być konieczna korekta dawki alfentanylu.

Amityptylina, nortryptylina: flukenazol nasila działanie amityptyliny i nortryptyliny. Zaleca się pomiar stężenia 5-nortryptyliny i/lub S-amityptyliny na początku terapii skojarzonej i po 1 tygodniu. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amityptyliny/nortryptyliny.

Amfoterycyna B: jednoczesne stosowanie flukenazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalną odpornością i zakażonych myszy z obniżoną odpornością dało następujące wyniki: niewielki addytywny efekt przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowej infekcji C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków przy ogólnoustrojowej infekcji Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.

Antykoagulancy: podobnie jak przy stosowaniu innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny zgłaszano przypadki krwawień (siniaków, krwawień z nosa, krwawień przewodu pokarmowego, hematurii i meliny) w połączeniu z wydłużeniem czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny obserwowano dwukrotne zwiększenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie w wyniku hamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów stosujących jednocześnie antykoagulancy kumarynowe lub indandionowe. Może być konieczna korekta dawki antykoagulanta.

Benzodiazepiny o krótkim działaniu, np. midazolam, triazolam: podawanie flukenazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego wzrostu stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półtrwania midazolamu odpowiednio 3,7 i 2,2 razy. Stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półtrwania triazolamu odpowiednio 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i triazolamu obserwowano wzmożenie i przedłużenie efektów triazolamu. Jeśli pacjentowi leczeniem flukenazolem należy jednocześnie przepisać terapię benzodiazepinami, dawkę tych ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiednią opiekę medyczną.

Karbamazepina: flukenazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje wzrost stężenia karbamazepiny w surowicy o 30 %. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych: niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Flukenazol potencjalnie może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na blokery kanałów wapniowych. Zalecane jest dokładne monitorowanie pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Celekoksyb: przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu (200 mg na dobę) i celekoksybu (200 mg) Cmax i AUC celekoksybu wzrastały odpowiednio o 68 % i 134 %. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksybu i flukenazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.

Cyklofosfamid: jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukenazolu prowadzi do wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Te leki można stosować jednocześnie, biorąc pod uwagę ryzyko wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.

Fentanil: zgłaszano jeden przypadek śmiertelny zatrucia fentanylem w wyniku możliwej interakcji fentanylu i flukenazolu. Ponadto w badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że flukenazol istotnie spowalnia eliminację fentanylu. Zwiększenie stężenia fentanylu może prowadzić do depresji oddechowej, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanylu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy: jednoczesne stosowanie flukenazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna i simwastatyna), lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna (zmniejszenie wątrobowego metabolizmu statyny)), zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy (zależne od dawki). W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy i monitorować poziom kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego wzrostu poziomu kinazy kreatynowej, a także przy rozpoznaniu lub podejrzeniu miopatii/rabdomiolizy należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy. Może być konieczne zmniejszenie dawek inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, zgodnie z instrukcją do stosowania medycznego statyn.

Ibritynib: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenie ibrytynibu w osoczu i mogą zwiększać ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć kombinacji leków, należy zmniejszyć dawkę ibrytynibu do 280 mg raz dziennie (2 kapsułki) w celu kontynuacji stosowania inhibitora i zapewnienia ciągłego monitorowania klinicznego.

Iwakaftor (jako monoterapia lub w kombinacji z lekami tej samej klasy terapeutycznej): jednoczesne stosowanie iwakaftoru, regulatora przewodności transbłonowej przy mukowiscydozie (CFTR), zwiększyło ekspozycję iwakaftoru 3-krotnie i ekspozycję hydroksymetyliwakaftoru (M1) 1,9-krotnie. Konieczne jest zmniejszenie dawki iwakaftoru (jako monoterapii lub w kombinacji), zgodnie z instrukcją do stosowania medycznego iwakaftoru (jako monoterapii lub w kombinacji).

Olaparyb: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenia olaparybu w osoczu; ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli tej kombinacji nie można uniknąć, przyjmowanie olaparybu ogranicza się do dawek 200 mg dwa razy dziennie.

Imunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i tachrolimus).

Cyklosporyna: flukenazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano wzrost AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Te leki można stosować jednocześnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus: choć badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono, wiadomo, że flukenazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy poprzez hamowanie CYP3A4.

Syrolimus: flukenazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu syrolimusu przez enzym CYP3A4 i P-glikoproteinę. Te leki można stosować jednocześnie pod warunkiem korekty dawki syrolimusu w zależności od stężenia i działania leku.

Tachrolimus: flukenazol może zwiększać stężenia tachrolimusu w surowicy do 5 razy przy doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu tachrolimusu przez enzym CYP3A4 w przewodzie pokarmowym. Przy wstrzymaniu wewnętrznym tachrolimusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone stężenia tachrolimusu są związane z nefrotoxycznością. Dawkę tachrolimusu do stosowania doustnego należy zmniejszać w zależności od stężenia tachrolimusu.

Losartan: flukenazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), który odpowiada za większą część antagonizmu receptorów angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągłe monitorowanie ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Lurasidon: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, mogą zwiększać stężenie lurasidonu w osoczu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę lurasidonu, zgodnie z instrukcją do stosowania medycznego lurasidonu.

Metadon: flukenazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i flukenazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NSAID): przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem Cmax i AUC flurbiprofenu wzrastały odpowiednio o 23 % i 81 % w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu tylko flurbiprofenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofenu wzrastały odpowiednio o 15 % i 82 % w porównaniu z wartościami przy stosowaniu tylko racemicznego ibuprofenu.

Chociaż nie przeprowadzono specjalnych badań, flukenazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na inne NSAID metabolizowane przez CYP2C9 (np. napekson, lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Zaleca się okresowe monitorowanie działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NSAID. Może być potrzebna korekta dawki NSAID.

Fenytoina: flukenazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg flukenazolu i 250 mg fenytoiny dożylnie prowadzi do wzrostu AUC24 fenytoiny o 75 % i Cmin o 128 %. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny.

Prednizona: zgłaszano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizony rozwinęła się ostra niewydolność kory nadnerczy, która wystąpiła po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia flukenazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania flukenazolu spowodowało wzrost aktywności CYP3A4, co prowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizony. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez dłuższy czas stosują jednocześnie flukenazol i prednizonę, w celu zapobiegania rozwojowi niewydolności kory nadnerczy po zakończeniu stosowania flukenazolu.

Ryfabutyna: flukenazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, co prowadzi do wzrostu AUC ryfabutyny do 80 %. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i ryfabutyny zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia tunic ocznych. Przy stosowaniu tej kombinacji leków należy brać pod uwagę objawy toksycznego działania ryfabutyny.

Sakwinawir: flukenazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50 % i 55 % poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie P-glikoproteiny. Interakcje między flukenazolem a sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, więc mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonamidu: przy jednoczesnym stosowaniu flukenazol przedłuża okres półtrwania doustnych pochodnych sulfonamidu (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu) przy ich stosowaniu u zdrowych ochotników. Zaleca się częste monitorowanie stężenia glukozy we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfonamidu przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem.

Teofilina: w badaniu interakcji z kontrolą placebo stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiliny w osoczu o 18 %. U pacjentów stosujących teofilinę w wysokich dawkach lub zwiększonym ryzykiem wystąpienia objawów toksycznych teofiliny z innych przyczyn należy zapewnić opiekę medyczną w celu wykrycia objawów toksycznego działania teofiliny. Terapię należy zmienić przy wystąpieniu objawów toksyczności.

Tofacytynib: działanie tofacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami powodującymi umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukenazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg raz dziennie w połączeniach z tymi lekami.

Tolvaptan: ekspozycja tolvaptanu istotnie wzrastała (200 % AUC, 80 % Cmax), gdy tolvaptan, substrat CYP3A4, stosowano jednoczesnie z flukenazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, przy czym istotnie wzrastało ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym istotnego zwiększenia diurezy, odwodnienia i ostrej niewydolności nerek. W przypadku jednoczesnego przepisania należy zmniejszyć dawkę tolvaptanu zgodnie z wskazówkami w instrukcji do stosowania medycznego i regularnie sprawdzać stan pacjenta pod kątem wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych związanych z tolvaptanem.

Alkaloidy z winorośli: choć odpowiednich badań nie przeprowadzono, flukenazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować wzrost stężenia alkaloidów z winorośli w osoczu (np. winkrystyne i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A: zgłaszano, że u pacjenta, który jednocześnie stosował kwas tretynowy (kwasową formę witaminy A) i flukenazol, wystąpiły działania niepożądane ze strony układu nerwowego centralnego (UKŚ) w postaci pseudotumoru mózgu; ten efekt ustąpił po odstawieniu flukenazolu. Te leki można stosować jednocześnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony UKŚ.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4): jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i flukenazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) u 8 zdrowych ochotników męskich prowadziło do wzrostu Cmax i AUCτ worykonazolu średnio o 57 % (90 % CI: 20 %, 107 %) i 79 % (90 % CI: 40 %, 128 %) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukenazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po flukenazolu należy prowadzić obserwację pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zydowudyna: flukenazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84 % i 74 %, co wynika ze zmniejszenia klirensu zydowudyny o około 45 % przy jej doustnym stosowaniu. Okres półtrwania zydowudyny był również wydłużony o około 128 % po stosowaniu kombinacji flukenazolu i zydowudyny. U pacjentów stosujących tę kombinację leków należy prowadzić obserwację pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zydowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny.

Azitromycyna: w otwartym, randomizowanym, trójstronnym badaniu krzyżowym, w którym wzięło udział 18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azitromycyny i flukenazolu na farmakokinetykę wzajemną przy ich jednoczesnym doustnym jednorazowym stosowaniu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio. Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Doustne środki antykoncepcyjne: przeprowadzono 2 badania farmakokinetyczne wielokrotnego stosowania flukenazolu i doustnego środka antykoncepcyjnego. Przy stosowaniu flukenazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę obserwowano wzrost AUC etynilostradiolu o 40 % i lewonorgestrelu o 24 %. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie flukenazolu w podanych dawkach raczej nie wpływa na skuteczność doustnego środka antykoncepcyjnego.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Dermatofitoza. Zgodnie z wynikami badań leczenia dermatofitozy u dzieci lekiem flukenazol, efektywność flukenazolu nie przekracza efektywności gryseofulwiny, a ogólny wskaźnik skuteczności jest mniejszy niż 20%. Dlatego Diflucan® nie powinien być stosowany w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokoza. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność flukenazolu w leczeniu kryptokokozy innych lokalizacji (np. kryptokokozy płucnej i kryptokokozy skóry), dlatego nie ma rekomendacji dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność flukenazolu w leczeniu innych postaci grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidalny mikoz, histoplazmoza i skórno-limfatyczny sporotrykoza, dlatego nie ma rekomendacji dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Układ wydalniczy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol powoduje niewydolność nadnerczy, co może również dotyczyć flukenazolu, choć rzadko. Opisano niewydolność nadnerczy związaną z jednoczesnym leczeniem prednizolonem w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji. Wpływ flukenazolu na inne leki”.

Układ wątrobowo-żółciowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Stosowanie flukenazolu wiązano z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym zgonów, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności wiązano ze stosowaniem flukenazolu, nie zaobserwowano wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości trwania terapii, płci ani wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez flukenazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu leczenia.

Pacjentom, u których podczas stosowania flukenazolu stwierdza się odchylenia wyników badań czynności wątroby, należy zapewnić staranne monitorowanie w celu wykrycia cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie toksyczne na wątrobę (nasilona astenia, anoreksja, trwające nudności, wymioty i żółtaczka). W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie flukenazolu i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym flukenazol, wiążą się z wydłużeniem interwału QT w zapisie EKG. Flukenazol wydłuża interwał QT poprzez hamowanie kanału potasu (Ikr). Wydłużenie interwału QT spowodowane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane poprzez hamowanie enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Opisywano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia interwału QT oraz przerywanego typu tachykardii komorowej „torsade de pointes” podczas stosowania leku Diflucan®. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej i jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na interwał QT. Pacjenci z hipokaliemią i postępującą niewydolnością serca mają zwiększony ryzyko wystąpienia grożących życiu arytmii komorowych i tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”.

Diflucan® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami, które wydłużają interwał QTc i są metabolizowane przez enzym CYP3A4 cytochromu P450, jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Halofantryna. Halofantryna jest substratem enzymu CYP3A4 i wydłuża interwał QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie halofantryny i flukenazolu nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Reakcje dermatologiczne. Podczas stosowania flukenazolu rzadko opisywano występowanie egfoliatywnych reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza. Opisywano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespołu DRESS). Pacjenci z AIDS są bardziej podatni na rozwój ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą pojawią się objawy wysypki, które można powiązać ze stosowaniem flukenazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/systemiczną infekcją grzybiczą pojawi się wysypka skórna, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypki pęcherzowej lub zakażonej erytemy wielopostaciowej należy przerwać stosowanie flukenazolu.

Zwiększona wrażliwość. W rzadkich przypadkach opisywano rozwój reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Cytochrom P450. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Ponadto flukenazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy obserwować stan pacjentów, którzy jednocześnie stosują Diflucan® i leki o wąskim oknie terapeutycznym, które są metabolizowane przy udziale CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Terfenadyna. Należy starannie monitorować stan pacjenta podczas jednoczesnego stosowania terfenadyny i flukenazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości występowania infekcji wywołanych innymi gatunkami Candida poza C. albicans. Często są one naturalnie oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na flukenazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej po niepowodzeniu leczenia. Dlatego lekarzom przepisującym ten lek zaleca się uwzględnienie częstości występowania oporności różnych gatunków Candida na flukenazol.

Składniki pomocnicze.

Ten lek zawiera 88,5 mg sodu na 25 ml, co stanowi 4,4% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu wynoszącego 2 g dla dorosłych.

Maksymalna dzienna dawka tego leku odpowiada 71% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu.

Diflucan, roztwór do wlewu 2 mg/ml, należy do roztworów o wysokiej zawartości sodu. Należy to szczególnie wziąć pod uwagę, gdy lek jest przepisywany pacjentom przestrzegającym diety o niskiej zawartości soli.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po podaniu dawki pojedynczej należy zachować okres eliminacji flukenazolu, który trwa około 1 tygodnia (co odpowiada 5–6 okresom półtrwania), przed zajściem w ciążę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W przypadku długotrwałych cykli leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć zastosowanie środków antykoncepcyjnych przez cały okres leczenia i przez 1 tydzień po podaniu ostatniej dawki.

Ciąża

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które przyjmowały flukenazol w pierwszym i/lub drugim trymestrze, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały flukenazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane dotyczące kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymywały leczenie flukenazolem w dawce kumulacyjnej ≤ 150 mg w pierwszym trymestrze, wskazują na brak wzrostu ogólnego ryzyka wad rozwojowych płodu. W jednym dużym obserwacyjnym badaniu kohortowym doustne stosowanie flukenazolu w pierwszym trymestrze wiązano z niewielkim wzrostem ryzyka wad rozwojowych układu mięśniowo-szkieletowego, co odpowiada około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które otrzymały dawki kumulacyjne ≤ 450 mg, w porównaniu z kobietami, które stosowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet, które otrzymały dawki kumulacyjne większe niż 450 mg. Skorygowany względny ryzyko wynosił 1,29 (95% CI: 1,05–1,58) dla dawki flukenazolu 150 mg doustnie oraz 1,98 (95% CI: 1,23–3,17) dla dawek flukenazolu większych niż 450 mg.

Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu flukenazolu w czasie ciąży dają sprzeczne wyniki. Metaanaliza 5 badań obserwacyjnych przeprowadzonych wśród kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymywały flukenazol w pierwszym trymestrze, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka wad serca u noworodków w porównaniu z noworodkami matek, które nie przyjmowały flukenazolu i/lub stosowały azole miejscowe.

W doniesieniach klinicznych opisano wady wrodzone u noworodków, których matki otrzymywały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) flukenazolu w czasie ciąży przez 3 miesiące lub dłużej w leczeniu kokcydioidalnego mikozu. Do obserwowanych wad wrodzonych należały: brachycefalia, dysplazja małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, deformacja kości udowej i synostoza promieniowo-ramieniowa. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukenazolu a wadami wrodzonymi nie został ustalony.

Nie należy stosować zwykłych dawek flukenazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia flukenazolem w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków absolutnej konieczności.

Nie należy stosować wysokich dawek flukenazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia flukenazolem w czasie ciąży, z wyjątkiem leczenia infekcji zagrażających życiu.

Karmienie piersią

Flukenazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie podobne do poziomu w osoczu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu zwykłej dawki flukenazolu wynoszącej 150 mg. Nie zaleca się karmienia piersią przy wielokrotnym stosowaniu flukenazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek flukenazolu. Należy ocenić korzyści z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, a także kliniczną potrzebę matki w leku Diflucan® oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane leku Diflucan® lub podstawowej choroby matki na dziecko karmione piersią.

Plodność

Flukenazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi innych maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku Diflucan® na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek (patrz sekcja „Działania niepożądane”) podczas stosowania leku Diflucan®. W przypadku wystąpienia takich objawów nie należy prowadzić pojazdów ani pracować z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawka fluconazolu zależy od rodzaju i ciężkości infekcji grzybiczej.

W razie potrzeby wielokrotnego stosowania leczenie infekcji należy kontynuować aż do ustąpienia objawów klinicznych i laboratoryjnych aktywności infekcji grzybiczej. Zbyt krótki okres leczenia może prowadzić do nawrotu aktywnego procesu infekcyjnego.

Diflucan® stosuje się, w zależności od postaci leku, doustnie (kapсуłki) lub dożylnie w postaci infuzji (roztwór do infuzji). Sposób podania leku zależy od stanu klinicznego pacjenta. Nie ma potrzeby zmiany dobowej dawki leku przy zmianie drogi podania z doustnej na dojelitną i odwrotnie.

Roztwór do infuzji należy podawać z szybkością nie przekraczającą 10 ml/min.

Zgodność leku.

Diflucan® jest zgodny z następującymi roztworami:

• 5 % i 20 % roztwór glukozy;
• roztwór Ringera;
• roztwór Hartmana;
• roztwór chlorku potasu w glukozie;
• 4,2 % i 5 % roztwór wodorowęglanu sodu;
• 3,5 % roztwór aminozinu;
• 0,9 % roztwór chlorku sodu;
• dialaflex (6,36 % roztwór do dializy wewnątrzotrzewnowej).

Diflucan® można podawać w tym samym układzie infuzyjnym razem z jednym z powyższych roztworów. Chociaż przypadki niespecyficznej niezgodności leku z innymi substancjami nie zostały opisane, nie zaleca się mieszania Diflucan® z innymi lekami przed podaniem infuzyjnym.

Roztwór do wstrzykiwań dożylnych przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Rozcieńczanie należy przeprowadzać w warunkach bezpiecznych. Należy sprawdzić roztwór pod kątem obecności zanieczyszczeń i zmiany zabarwienia. Roztwór należy stosować tylko wtedy, gdy jest klarowny i nie zawiera zanieczyszczeń. Nieużywane resztki leku należy zniszczyć.

Dorośli.

Kryptokokkoza.

• Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych: dawka ładunkowa wynosi 400 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymaniowa – 200–400 mg raz dziennie. Czas trwania leczenia zwykle wynosi co najmniej 6–8 tygodni. W przypadku infekcji zagrażających życiu, dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg.
• Terapia utrzymaniowa w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju tej choroby: zalecana dawka leku wynosi 200 mg raz dziennie przez nieograniczony czas.

Kokcydioidalna infekcja. Zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz dziennie. Czas trwania leczenia wynosi 11–24 miesiące lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta. W leczeniu niektórych form infekcji, szczególnie w przypadku zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, może być wskazane zastosowanie dawki 800 mg/dobę.

Inwazyjne kandydozy. Dawka ładunkowa wynosi 800 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymaniowa – 400 mg raz dziennie. Zwykle zalecany czas trwania leczenia kandydemii to 2 tygodnie po pierwszym stwierdzeniu negatywnych wyników posiewów krwi oraz ustąpieniu objawów i oznak kandydemii.

Kandydoza błon śluzowych.

• Kandydoza gardła i jamy ustnej: dawka ładunkowa wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymaniowa – 100–200 mg raz dziennie. Czas trwania leczenia wynosi 7–21 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydoza przełyku: dawka ładunkowa wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymaniowa – 100–200 mg raz dziennie. Czas trwania leczenia wynosi 14–30 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydurię: zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz dziennie przez 7–21 dni. U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności czas trwania leczenia można wydłużyć.
• Przewlekły kandydozowy zapalenie atroficzne: zalecana dawka wynosi 50 mg raz dziennie przez 14 dni.
• Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych: zalecana dawka wynosi 50–100 mg raz dziennie. Czas trwania leczenia wynosi do 28 dni, ale może być wydłużony w zależności od ciężkości i rodzaju infekcji lub obniżenia odporności.

Zapobieganie nawrotom kandydozy błon śluzowych u pacjentów z HIV, którzy mają wysokie ryzyko jej wystąpienia.

• Kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku: zalecana dawka wynosi 100–200 mg raz dziennie lub 200 mg 3 razy w tygodniu. Czas trwania leczenia jest nieograniczony u pacjentów z osłabioną odpornością.

Profilaktyka infekcji kandydowych u pacjentów z długotrwałą neutropenią. Zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz dziennie. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po wzroście liczby neutrofili powyżej 1000/mm³.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Dawkę należy dobrać w zależności od funkcji nerek (patrz „Pacjenci z niewydolnością nerek” poniżej).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Fluconazol jest wydalany z organizmu głównie z moczem w niezmienionej formie. Po pojedynczym podaniu nie ma potrzeby dostosowywania dawki fluconazolu. Pacjentom (w tym dzieciom) z zaburzeniami funkcji nerek, w przypadku konieczności wielokrotnego stosowania leku, w pierwszym dniu leczenia należy podać dawkę początkową w granicach 50–400 mg, w zależności od wskazania. Następnie dawkę dobową (w zależności od wskazania) należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą:

Pacjenci poddawani hemodializie powinni otrzymywać 100 % zaleconej dawki bezpośrednio po każdej sesji hemodializy. W dni, w których dializa nie jest przeprowadzana, dawkę należy skorygować w zależności od klirensu kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątrody.

Flukonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ dostępne informacje na temat stosowania flukonazolu u tej grupy pacjentów są ograniczone (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Efekty niepożądane”).

Dzieci.

Nie należy przekraczać maksymalnej dobowej dawki 400 mg.

Tak jak w przypadku podobnych infekcji u dorosłych, długość leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Diflucan® stosuje się raz na dobę.

Dawkowanie u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek podano w sekcji „Pacjenci z niewydolnością nerek”.

Farmakokinetyka flukonazolu nie była badana u dzieci z niewydolnością nerek (patrz poniższa informacja dotycząca stosowania u noworodków, u których często występuje pierwotna niedojrzałość nerek).

Dzieci w wieku od 12 lat.

W zależności od masy ciała i rozwoju w okresie dojrzewania lekarz powinien ocenić, która dawka (dla dorosłych czy dla dzieci) jest optymalna dla pacjenta. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u dzieci jest wyższy niż u dorosłych. Stosowanie dawek 100, 200 i 400 mg u dorosłych oraz dawek 3, 6 i 12 mg/kg u dzieci prowadzi do osiągnięcia porównywalnej ekspozycji systemowej.

Dzieci w wieku od 28 dni do 11 roku życia.

• Kandydozy błon śluzowych: dawka początkowa wynosi 6 mg/kg/dobę, dawka utrzymaniowa – 3 mg/kg raz na dobę. Dawkę początkową można podać w pierwszym dniu w celu szybszego osiągnięcia stężenia równowagowego.
• Kandydozy inwazyjne, oponowe zapalenie grzybicy kryptokokowej: dawka leku wynosi 6–12 mg/kg raz na dobę, w zależności od ciężkości choroby.
• Leczenie utrzymaniowe w celu zapobiegania nawrotom oponowego zapalenia grzybicy kryptokokowej u dzieci z wysokim ryzykiem jego wystąpienia: dawka leku wynosi 6 mg/kg raz na dobę, w zależności od ciężkości choroby.
• Profilaktyka kandydoz u pacjentów z niedoborem odporności: dawka leku wynosi 3–12 mg/kg raz na dobę, w zależności od nasilenia i długości trwania indukowanej neutropenii (patrz dawki dla dorosłych).

Dzieci w wieku od urodzenia do 27 dni.

U noworodków flukonazol jest wydalany z organizmu wolno. Dane farmakokinetyczne, na podstawie których ustalono dawki dla noworodków dojrzałych, podano poniżej – patrz sekcja „Farmakokinetyka”.

• Noworodki dojrzałe w wieku od 0 do 14 dni: dawki analogiczne do powyższych dla dzieci w wieku od 28 dni do 11 lat należy stosować co 72 godziny. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg co 72 godziny.
• Noworodki dojrzałe w wieku od 15 do 27 dni: dawki analogiczne do powyższych dla dzieci w wieku od 28 dni do 11 lat należy stosować co 48 godziny. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg co 48 godziny.

Dzieci.

Lek może być stosowany u dzieci począwszy od momentu urodzenia – patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”.

Przedawkowanie.

Zgłaszano przypadki przedawkowania flukonazolu; opisywano halucynacje i zachowania paranoiczne.

W przypadku przedawkowania należy podjąć leczenie objawowe i wspierające, a w razie potrzeby przeprowadzić przemywanie żołądka.

Flukonazol jest znacznie wydalany z moczem; wymuszone moczowanie może przyspieszyć jego wydalanie. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny zmniejsza stężenie flukonazolu we krwi o około 50 %.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Zgłaszano wystąpienie reakcji na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespołem DRESS) w związku z leczeniem fluconazolem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Najczęściej zgłaszane efekty uboczne to: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, podwyższenie poziomu alaninotransferazy (ALT), podwyższenie poziomu asparaginianotransferazy (AST), podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, wysypka.

Do oceny częstości występowania efektów ubocznych stosowana jest następująca klasyfikacja: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), niezwykle rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia układu krwi i układu chłonnego.

Rzadko: anemia.

Niezwykle rzadko: agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia, neutropenia.

Zaburzenia układu odpornościowego.

Niezwykle rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metaboliczne i zaburzenia odżywiania.

Rzadko: obniżenie apetytu.

Niezwykle rzadko: hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hipokaliemia.

Zaburzenia psychiczne.

Rzadko: bezsenność, senność.

Zaburzenia układu nerwowego.

Często: ból głowy.

Rzadko: drgawki, parestezje, zawroty głowy, zaburzenia smaku.

Niezwykle rzadko: drżenie.

Zaburzenia narządu słuchu i przewodu wchłodowego.

Rzadko: zawroty głowy.

Zaburzenia serca.

Niezwykle rzadko: paroksystalne tachykardie komorowe typu „pistolet”, wydłużenie odcinka QT (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Zaburzenia przewodu pokarmowego.

Często: ból brzucha, nudności, biegunka, wymioty.

Rzadko: zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Zaburzenia wątrobowo-pęcherzykowe.

Często: podwyższenie poziomu alaninotransferazy (ALT), podwyższenie poziomu asparaginianotransferazy (AST), podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Rzadko: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Niezwykle rzadko: niewydolność wątroby, martwica hepatocytów, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocytów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych.

Często: wysypka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Rzadko: zapalenie skóry spowodowane lekiem (w tym stałe zapalenie skóry spowodowane lekiem), pokrzywka, swędzenie, nadmierna potliwość (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Niezwykle rzadko: toksyczny epidermalny nekroliz, zespół Stevensa-Johnsona, ostra ogólnoustrojowa pustulopatia egzantematyczna, odłuszczający zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Nieznana częstość: reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespołu DRESS).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Rzadko: ból mięśni.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania.

Rzadko: zwiększona zmęczalność, niedobór samopoczucia, osłabienie, gorączka.

Dzieci. Częstość i charakter efektów ubocznych oraz odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych w trakcie badań klinicznych z udziałem dzieci są porównywalne z takimi u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych efektów ubocznych zgodnie z lokalnymi przepisami prawa.

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Nie mrozić.

Szczegółowe informacje dotyczące przechowywania.

Środek należy natychmiast zastosować po otwarciu opakowania. Każdą pozostałą ilość niewykorzystanego roztworu do wlewu należy usunąć.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony środek należy zastosować natychmiast. Jeżeli środek nie jest stosowany natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania podczas stosowania; zazwyczaj przechowywanie takiego środka nie powinno przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C, z wyjątkiem przypadków, gdy rozpuszczenie odbywało się w kontrolowanych i walidowanych warunkach bezpyłowych.

Niezgodność.

Nie stwierdzono szczególnych problemów z niezgodnością leku. Nie należy mieszać leku z innymi lekami w jednym pojemniku, z wyjątkiem przypadków wskazanych w sekcji „Sposób dawkowania i stosowania”.

Opakowanie. 50 ml lub 100 ml roztworu w fiolkach, po 1 fiolce w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Fareva Amboise / Fareva Amboise.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, Francja /
Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, France.