AMELIVU

INSTRUKCJA dot. stosowania leku AMELIVU (AMELIVU)

Skład:

substancja czynna: ranibizumab;

1 fiolka zawiera 2,3 mg ranibizumabu w 0,23 ml roztworu (10 mg/ml);

substancje pomocnicze: α,α-trehalozę dwuwodan; chlorek histydyny monohydrat; histydyna;

polisorbat 20; woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty roztwór wodny o barwie od bezbarwnej do bladożółtej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w chorobach naczyń ocznych. Środki przeciwneowaskularyzacyjne. Ranibizumab.

Kod ATC S01L A04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Ranibizumab to fragment rekombinowanego, humanizowanego przeciwciała monoklonalnego przeciwko ludzkiemu czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF-A). Wykazuje wysoką powinność do izoform VEGF-A (np. VEGF110, VEGF121 i VEGF165) i w ten sposób zapobiega wiązaniu się VEGF-A z jego receptorami VEGFR-1 i VEGFR-2. Wiązanie VEGF-A z jego receptorami prowadzi do proliferacji komórek śródbłonka, neowaskularyzacji oraz nadmiernej przepuszczalności naczyń, co według przypuszczeń sprzyja rozwojowi postaci neowaskularnej zwyrodnienia plamki (ZP), patologicznej krótkowzroczności (PK) oraz neowaskularyzacji naczyniówki (NN) lub zaburzeniom wzroku spowodowanym obrzękiem plamki cukrzycową (OPC) lub obrzękiem plamki wynikającym z zakrzepicy żyły siatkówki (ZŻS).

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Leczenie egzudatywnej ZP

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne stosowania ranibizumabu badano w trzech randomizowanych, podwójnie ślepych, placebo- lub aktywnie kontrolowanych badaniach trwających 24 miesiące u pacjentów z neowaskularną ZP. Ogółem w tych badaniach wzięło udział 1323 pacjentów (879 w grupie aktywnej i 444 w grupie kontrolnej).

W badaniu FVF2598g (MARINA) 716 pacjentów z minimalnymi przejawami postaci klasycznej lub ukrytej nieklasycznej choroby zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1:1 do otrzymywania raz na miesiąc ranibizumabu w dawce 0,3 mg, ranibizumabu w dawce 0,5 mg lub placebo.

W badaniu FVF2587g (ANCHOR) 423 pacjentów z dominującą postacią klasyczną NN zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1:1 do otrzymywania raz na miesiąc ranibizumabu w dawce 0,3 mg, ranibizumabu w dawce 0,5 mg lub fotodynamicznej terapii wertyeporfinem (wFTD) (na początku badania i co 3 miesiące później, jeśli angiografia fluoresceinowa wskazywała na utrzymywanie się lub nawrót przepuszczalności naczyń).

Wyniki obu badań wskazują, że kontynuacja leczenia ranibizumabem może również poprawić stan u pacjentów, którzy stracili ≥ 15 liter skorygowanej ostrości wzroku (SOW) w ciągu pierwszego roku leczenia.

Statystycznie istotna poprawa funkcji wzroku zgłaszana przez pacjentów, według ankiety Narodowego Instytutu Oftalmologii (NEI VFQ-25), obserwowana była podczas leczenia ranibizumabem w porównaniu z grupą kontrolną zarówno w badaniu MARINA, jak i w badaniu ANCHOR.

W badaniu FVF3192g (PIER) 184 pacjentów ze wszystkimi formami neowaskularnej ZP zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1:1 do otrzymywania raz na miesiąc ranibizumabu w dawce 0,3 mg, ranibizumabu w dawce 0,5 mg lub placebo przez 3 kolejne miesiące, a następnie dawkowanie raz na 3 miesiące. Od 14. miesiąca badania pacjenci otrzymujący placebo mogli przejść na leczenie ranibizumabem, a od 19. miesiąca dopuszczono częstsze podawanie leku. Pacjenci otrzymujący ranibizumab w badaniu PIER otrzymali średnio 10 iniekcji leku.

Po wstępnym poprawie ostrości wzroku (po podawaniu raz na miesiąc) pacjenci otrzymujący ranibizumab raz na 3 miesiące tracili ostrość wzroku, która powracała do poziomu wyjściowego w 12. miesiącu. Ten efekt utrzymywał się u większości pacjentów otrzymujących ranibizumab (82%) do 24. miesiąca. Ograniczone dane z pacjentów z grupy placebo, którym później podawano ranibizumab, wskazują, że wczesne rozpoczęcie leczenia może zapewnić lepsze zachowanie ostrości wzroku.

Na podstawie wyników dwóch badań pozarejestracyjnych (MONT BLANC, BPD952A2308 oraz DENALI, BPD952A2309) potwierdzono skuteczność ranibizumabu, ale nie wykazano dodatkowej korzyści z zastosowania kombinowanego wertyeporfenu (FTD Visudyne) i ranibizumabu w porównaniu z monoterapią ranibizumabem.

Leczenie zaburzeń wzroku spowodowanych NN wynikającą z patologicznej krótkowzroczności (PK)

Bezpieczeństwo i skuteczność kliniczną stosowania ranibizumabu u pacjentów z zaburzeniami wzroku spowodowanymi NN przy PK oceniano na podstawie danych uzyskanych w ciągu 12 miesięcy w ramach randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego badania podstawowego F2301 (RADIANCE). W tym badaniu 277 pacjentów zostało zrandomizowanych w stosunku 2:2:1 do następujących grup:

• Grupa I (ranibizumab w dawce 0,5 mg, schemat dawkowania ustalany według kryteriów „stabilności wzroku”, które określane były jako brak zmian maksymalnie skorygowanej ostrości wzroku (MOW) w porównaniu z wynikami dwóch poprzednich miesięcznych ocen).
• Grupa II (ranibizumab w dawce 0,5 mg, schemat dawkowania ustalany według kryteriów „aktywności choroby”, które określane były jako zaburzenia wzroku związane z obecnością płynu wewnątrz- lub podsiatkówkowego lub aktywnym wyciekiem spowodowanym uszkodzeniem NN, ocenianym za pomocą optycznej tomografii koherentnej i/lub angiografii fluoresceinowej).
• Grupa III (wFTD, pacjentom pozwolono na leczenie ranibizumabem od 3. miesiąca).

W grupie II, gdzie stosowano zalecaną dawkę (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”), 50,9% pacjentów wymagało 1 lub 2 iniekcji, 34,5% wymagało od 3 do 5 iniekcji, a 14,7% wymagało od 6 do 12 iniekcji w ciągu 12-miesięcznego okresu badania. 62,9% pacjentów w grupie II nie wymagało iniekcji w ciągu kolejnego 6-miesięcznego okresu badania.

Poprawa wzroku towarzyszyła zmniejszeniu grubości w centralnej części siatkówki (GCS).

Pacjenci zgłaszali korzyści z leczenia w grupach stosowania ranibizumabu w porównaniu z wFTD (wartość p < 0,05), obejmujące ocenę ogólną i wyniki kilku podskal (ogólny wzrok, wzrok w bliskiej odległości, zdrowie psychiczne i zależność) w ankiecie NEI VFQ-25.

Leczenie zaburzeń wzroku spowodowanych NN (z wyłączeniem tej spowodowanej PK i egzudatywną ZP)

Bezpieczeństwo i skuteczność kliniczną stosowania ranibizumabu u pacjentów z zaburzeniami wzroku spowodowanymi NN oceniano na podstawie danych uzyskanych w ciągu 12 miesięcy w ramach randomizowanego, podwójnie ślepego, placebo-kontrolowanego badania podstawowego G2301 (MINERVA). W tym badaniu 178 dorosłych pacjentów zostało zrandomizowanych w stosunku 2:1 do otrzymywania:

• ranibizumabu w dawce 0,5 mg na poziomie wyjściowym, z późniejszym indywidualnym schematem dawkowania ustalonym na podstawie aktywności choroby, ocenianej pod kątem ostrości wzroku i/lub parametrów anatomicznych (np. zaburzenia OW, obecność płynu wewnątrz-/podsiatkówkowego, krwawienie lub wyciek krwi);
• iniekcji placebo na poziomie wyjściowym, po której następował indywidualny schemat leczenia ustalony na podstawie aktywności choroby.

Od 2. miesiąca wszyscy pacjenci otrzymywali otwarte leczenie ranibizumabem w razie potrzeby.

Poprawa wzroku towarzyszyła zmniejszeniu GCS w ciągu 12-miesięcznego okresu.

Średnia liczba iniekcji otrzymanych w ciągu 12 miesięcy wynosiła 5,8 w grupie leczenia ranibizumabem w porównaniu do 5,4 w grupie placebo, której pacjenci otrzymywali ranibizumab od 2. miesiąca. W grupie placebo 7 z 59 pacjentów nie otrzymało ranibizumabu do chorego oka w ciągu 12-miesięcznego okresu.

Podczas porównania grupy leczenia ranibizumabem z grupą kontrolną placebo w 2. miesiącu obserwowano trwały efekt leczenia zarówno w grupie ogólnej, jak i w podgrupach pacjentów z chorobami różnej etiologii na poziomie wyjściowym.

W podstawowym badaniu G2301 (MINERVA) pięciu nastolatków w wieku od 12 do 17 lat z zaburzeniami wzroku spowodowanymi NN otrzymywało otwarte leczenie ranibizumabem w dawce 0,5 mg na poziomie wyjściowym, a następnie – według indywidualnego schematu leczenia, tak jak u dorosłych pacjentów. Poprawa wyników MOW od poziomu wyjściowego do 12. miesiąca została osiągnięta u wszystkich pięciu pacjentów w zakresie od 5 do 38 liter (średnio 16,6 litery). Poprawa wzroku towarzyszyła stabilizacji lub zmniejszeniu GCS w ciągu 12-miesięcznego okresu. Średnia liczba iniekcji ranibizumabu podanych do badanego oka w ciągu 12 miesięcy wynosiła 3 (od 2 do 5). Ogólnie leczenie ranibizumabem było dobrze tolerowane.

Leczenie zaburzeń wzroku przy obrzęku plamki cukrzycowej (OPC)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ranibizumabu oceniano w trzech randomizowanych, kontrolowanych badaniach trwających co najmniej 12 miesięcy. Ogółem do badań włączono 868 pacjentów (708 do grupy aktywnej i 160 do grupy kontrolnej).

W badaniu fazy II D2201 (RESOLVE) 151 pacjentów otrzymywało leczenie ranibizumabem (6 mg/ml, n = 51, 10 mg/ml, n = 51) lub placebo (n = 49) w postaci iniekcji wewnątrzgałkowych raz na miesiąc. Średnia zmiana wyniku MOW w okresie od 1. do 12. miesiąca w porównaniu z poziomem wyjściowym wynosiła +7,8 (±7,72) litery w połączonej grupie pacjentów otrzymujących ranibizumab (n = 102) w porównaniu z -0,1 (±9,77) literą u pacjentów otrzymujących placebo. Średnia zmiana wyniku MOW w 12. miesiącu od poziomu wyjściowego wynosiła 10,3 (±9,1) litery w porównaniu z -1,4 (±14,2) literą odpowiednio (p < 0,0001 dla różnicy między rodzajami leczenia).

W badaniu fazy III D2301 (RESTORE) 345 pacjentów zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1:1 do otrzymywania ranibizumabu w dawce 0,5 mg jako monoterapii i placebo-laserowej fotokoagulacji, terapii skojarzonej ranibizumabem w dawce 0,5 mg i laserowej fotokoagulacji lub iniekcji placebo i laserowej fotokoagulacji. 240 pacjentów, którzy wcześniej ukończyli 12-miesięczne badanie RESTORE, zostało wybranych do udziału w otwartym, wieloośrodkowym, 24-miesięcznym badaniu rozszerzonym (badanie rozszerzone RESTORE). Pacjenci otrzymywali leczenie ranibizumabem w dawce 0,5 mg pro re nata (PRN – w razie potrzeby) do tego samego badanego oka, co w badaniu podstawowym (D2301 RESTORE).

Efekt był zgodny w większości podgrup w 12. miesiącu. Jednak u pacjentów na poziomie wyjściowym z MOW > 73 litery przy obrzęku plamki z grubością w centralnej części siatkówki < 300 µm nie zaobserwowano korzyści z terapii ranibizumabem w porównaniu z laserową fotokoagulacją.

Statystycznie istotna poprawa zgłaszana przez pacjentów w większości funkcji wzroku obserwowana była podczas leczenia ranibizumabem (z lub bez laserowej fotokoagulacji) w porównaniu z grupą kontrolną według ankiety NEI VFQ-25. Według innych wskaźników tej ankiety nie stwierdzono różnic między rodzajami leczenia.

Profil bezpieczeństwa ranibizumabu przy długotrwałym stosowaniu, obserwowany w 24-miesięcznym badaniu rozszerzonym, odpowiada znanemu profilowi bezpieczeństwa ranibizumabu.

W badaniu fazy IIIb D2304 (RETAIN) 372 pacjentów zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1:1 do otrzymywania:

• Ranibizumabu w dawce 0,5 mg z towarzyszącą laserową fotokoagulacją według schematu „leczenie i przedłużenie” (TE – „treat-and-extend”).
• Ranibizumabu w dawce 0,5 mg jako monoterapii według schematu TE.
• Ranibizumabu w dawce 0,5 mg jako monoterapii według schematu PRN.

We wszystkich grupach ranibizumab podawano raz na miesiąc i kontynuowano, dopóki MOW nie była stabilna przez co najmniej trzy kolejne miesięczne oceny. Według schematu TE ranibizumab podawano w odstępach 2–3 miesięcy. We wszystkich grupach terapię raz na miesiąc ponownie rozpoczynano po spadku MOW w wyniku postępu OPC i kontynuowano do ponownego osiągnięcia stabilizacji wyniku MOW.

Po pierwszych trzech iniekcjach liczba planowanych wizyt leczniczych wynosiła 13 i 20 dla schematów TE i PRN odpowiednio. W warunkach stosowania obu schematów TE u ponad 70% pacjentów utrzymywał się poziom MOW przy średniej częstotliwości wizyt ≥ 2 miesiące.

W badaniach OPC poprawa MOW towarzyszyła zmniejszeniu średniego wyniku GCS w dynamicznej obserwacji we wszystkich grupach leczenia.

Leczenie proliferacyjnej retinopatii cukrzycowej (PRC)

Bezpieczeństwo i skuteczność kliniczną stosowania ranibizumabu u pacjentów z PRC oceniano w badaniu Protocol S stosowania iniekcji wewnątrzgałkowych ranibizumabu w dawce 0,5 mg w porównaniu z fotokoagulacją panoftalmiczną (FP). Pierwotnym punktem końcowym była średnia zmiana wyniku ostrości wzroku w 2. roku. Dodatkowo dynamikę nasilenia retinopatii cukrzycowej (RC) oceniano na zdjęciach dna oka przy użyciu skali nasilenia retinopatii cukrzycowej (DRSS).

Protocol S był wieloośrodkowym, randomizowanym, aktywnie kontrolowanym, badaniem równoległym porównującym skuteczność fazy III, w którym wzięło udział 305 pacjentów (394 chorych oczu) z PRC z lub bez OPC na poziomie wyjściowym. W badaniu porównywano iniekcje wewnątrzgałkowe ranibizumabu w dawce 0,5 mg ze standardowym leczeniem FP. Ogółem 191 oczu (48,5%) zostało zrandomizowanych do podania ranibizumabu w dawce 0,5 mg, a 203 oczu (51,5%) do FP. Ogółem u 88 oczu (22,3%) zdiagnozowano OPC na poziomie wyjściowym: 42 (22,0%) i 46 (22,7%) oczu w grupach leczenia ranibizumabem i FP odpowiednio.

W tym badaniu średnia zmiana wyniku ostrości wzroku w ciągu 2 lat wynosiła +2,7 litery w grupie leczenia ranibizumabem w porównaniu z -0,7 litery w grupie leczenia FP. Różnica w średnich wartościach najmniejszych kwadratów wynosiła 3,5 litery (95% CI: [0,2–6,7]).

W ciągu 1. roku u 41,8% oczu zaobserwowano poprawę o ≥ 2 stopnie według skali DRSS przy leczeniu ranibizumabem (n = 189) w porównaniu z 14,6% oczu leczonych FP (n = 199). Ocena różnicy wyników między ranibizumabem a laserową fotokoagulacją wynosiła 27,4% (95% CI: [18,9; 35,9]).

W ciągu 1. roku w grupie leczenia ranibizumabem w badaniu Protocol S poprawa o ≥ 2 stopnie według skali DRSS była trwała w oczach bez OPC (39,9%) i z OPC na poziomie wyjściowym (48,8%).

Na podstawie analizy danych uzyskanych w ciągu 2 lat w badaniu Protocol S określono poprawę o ≥ 2 stopnie według skali DRSS u 42,3% (n = 80) oczu w grupie leczenia ranibizumabem od poziomu wyjściowego w porównaniu z 23,1% (n = 46) oczu w grupie leczenia FP. W grupie leczenia ranibizumabem poprawę o ≥ 2 stopnie według skali DRSS od poziomu wyjściowego określono u 58,5% (n = 24) oczu z OPC na poziomie wyjściowym i 37,8% (n = 56) oczu bez OPC.

DRSS oceniano również w trzech oddzielnych badaniach OPC fazy III z aktywnym lekiem kontrolnym (ranibizumab w dawce 0,5 mg według schematu PRN w porównaniu z FP), które obejmowały ogółem 875 pacjentów, wśród których około 75% miało pochodzenie azjatyckie. W metaanalizie tych badań u 48,4% z 315 pacjentów z ocenami według skali DRSS w podgrupie pacjentów z umiarkowanie ciężką nieproliferacyjną retinopatią cukrzycową (nPRC) lub cięższą na poziomie wyjściowym zaobserwowano poprawę o ≥ 2 stopnie według skali DRSS w ciągu 12 miesięcy przy leczeniu ranibizumabem (n = 192) w porównaniu z 14,6% pacjentów otrzymujących leczenie laserową fotokoagulacją (n = 123). Ocena różnicy wyników między ranibizumabem a laserową fotokoagulacją wynosiła 29,9% (95% CI: [20,0; 39,7]). U 405 pacjentów z oceną według skali DRSS z umiarkowaną lub łagodną nPRC poprawa o ≥ 2 stopnie według skali DRSS zaobserwowano u 1,4% i 0,9% w grupach leczenia ranibizumabem i laserową fotokoagulacją odpowiednio.

Leczenie zaburzeń wzroku przy obrzęku plamki wynikającym z zakrzepicy żyły siatkówki (ZŻS)

Bezpieczeństwo i skuteczność kliniczną stosowania ranibizumabu u pacjentów z zaburzeniami wzroku przy obrzęku plamki wynikającym z ZŻS oceniano w randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych badaniach BRAVO i CRUISE z udziałem pacjentów z zakrzepicą gałązki żyły środkowej siatkówki (ZGŻŚ) (n = 397) i zakrzepicą żyły środkowej siatkówki (ZŻŚ) (n = 392) odpowiednio. W obu badaniach pacjentom podawano ranibizumab w dawce 0,3 mg lub 0,5 mg, lub placebo. Po 6 miesiącach pacjentów z grupy kontrolnej placebo przeniesiono na leczenie ranibizumabem w dawce 0,5 mg.

W obu badaniach poprawa wzroku towarzyszyła ciągłemu i istotnemu zmniejszeniu obrzęku plamki, mierzonego według GCS.

U pacjentów z ZŻŚ (CRUISE i rozszerzone badanie HORIZON): pacjenci z grupy kontrolnej, którzy otrzymywali placebo przez pierwsze 6 miesięcy, a następnie przeniesieni na leczenie ranibizumabem, nie osiągnęli poprawy OW do 24. miesiąca (~6 liter) na poziomie podobnym do tych, którzy otrzymywali ranibizumab od początku badania (~12 liter).

Statystycznie istotna poprawa zgłaszana przez pacjentów w zakresie wyników podskal oceny wzroku w bliskiej i dalszej odległości obserwowana była przy leczeniu ranibizumabem w porównaniu z grupą kontrolną w ankiecie NEI VFQ-25.

Długotrwałe (24 miesiące) bezpieczeństwo i skuteczność kliniczną ranibizumabu u pacjentów z zaburzeniami wzroku przy obrzęku plamki wynikającym z ZŻS oceniano w badaniach BRIGHTER (ZGŻŚ) i CRYSTAL (ZŻŚ). W obu badaniach pacjentom przepisano leczenie według schematu dawkowania PRN ranibizumabem w dawce 0,5 mg, ustalonego według indywidualnych kryteriów stabilności. BRIGHTER – randomizowane, aktywnie kontrolowane badanie w trzech grupach porównujące stosowanie ranibizumabu w dawce 0,5 mg jako monoterapii lub w kombinacji z adiuwantową laserową fotokoagulacją w porównaniu z laserową fotokoagulacją samą. Po 6 miesiącach pacjenci z grupy laserowej fotokoagulacji mogli otrzymać ranibizumab w dawce 0,5 mg. CRYSTAL – badanie nieporównawcze stosowania ranibizumabu w dawce 0,5 mg jako monoterapii.

W badaniu BRIGHTER ranibizumab w dawce 0,5 mg z adiuwantową terapią laserową wykazał nie wyższą skuteczność w porównaniu ze stosowaniem ranibizumabu jako monoterapii od poziomu wyjściowego do 24. miesiąca (95% CI: -2,8; 1,4).

W obu badaniach szybkie i statystycznie istotne zmniejszenie wyników GCS od poziomu wyjściowego obserwowano w 1. miesiącu. Ten efekt utrzymywał się do 24. miesiąca.

Efekt leczenia ranibizumabem był analogiczny niezależnie od obecności niedokrwienia siatkówki. W badaniu BRIGHTER u pacjentów z niedokrwieniem (n = 46) lub bez niego (n = 133), którzy stosowali ranibizumab jako monoterapię, średnia zmiana od poziomu wyjściowego wynosiła odpowiednio +15,3 i +15,6 litery w 24. miesiącu. W badaniu CRYSTAL u pacjentów z niedokrwieniem (n = 53) lub bez niego (n = 300), którzy stosowali ranibizumab jako monoterapię, średnia zmiana od poziomu wyjściowego wynosiła odpowiednio +15,0 i +11,5 litery.

Podczas badań BRIGHTER i CRYSTAL poprawa wzroku w czasie obserwowano u wszystkich pacjentów stosujących ranibizumab w dawce 0,5 mg jako monoterapię, niezależnie od czasu trwania choroby. U pacjentów z czasem trwania choroby < 3 miesiące zaobserwowano poprawę ostrości wzroku o 13,3 i 10,0 litery w 1. miesiącu oraz o 17,7 i 13,2 litery w 24. miesiącu w badaniach BRIGHTER i CRYSTAL odpowiednio. Odpowiednia poprawa ostrości wzroku u pacjentów z czasem trwania choroby > 12 miesięcy wynosiła 8,6 i 8,4 litery w odpowiednich badaniach. Należy rozważyć możliwość rozpoczęcia leczenia przy diagnozowaniu choroby.

Profil długotrwałego bezpieczeństwa ranibizumabu, obserwowany w 24-miesięcznych badaniach, odpowiada znanemu profilowi bezpieczeństwa ranibizumabu.

Dzieci

Europejska Agencja Leków odroczyła wymóg przedstawienia wyników badań ranibizumabu we wszystkich podgrupach pacjentów dziecięcych z neowaskularną ZP, zaburzeniami wzroku przy OPC, zaburzeniami wzroku przy obrzęku plamki wynikającym z ZŻS oraz zaburzeniami wzroku spowodowanymi NN i retinopatią cukrzycową (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w celu uzyskania informacji o stosowaniu u dzieci).

Farmakokinetyka.

Po wewnątrzgałkowym podaniu ranibizumabu (raz na miesiąc) u pacjentów z neowaskularną ZP stężenie ranibizumabu w osoczu było zazwyczaj niskie, z maksymalnym poziomem (Cmax), zazwyczaj niższym niż stężenie ranibizumabu wymagane do hamowania aktywności biologicznej czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) o 50% (11–27 ng/ml według danych analizy proliferacji komórkowej in vitro). Cmax było proporcjonalne do dawki w zakresie dawek 0,05–1,0 mg/oko. Stężenia w osoczu u niektórych pacjentów z OPC wskazują, że nie można wykluczyć nieco wyższej ekspozycji systemowej w porównaniu z tą obserwowaną u pacjentów z neowaskularną ZP. Stężenia w osoczu ranibizumabu u pacjentów z ZŻS były podobne do tych obserwowanych u pacjentów z neowaskularną ZP lub nieco je przekraczały.

Zgodnie z danymi farmakokinetyki populacyjnej i eliminacji ranibizumabu z osocza u pacjentów z neowaskularną ZP otrzymujących ranibizumab w dawce 0,5 mg, średni okres półtrwania ranibizumabu w ciele szklistym wynosi około 9 dni. Po wewnątrzgałkowym podaniu ranibizumabu w dawce 0,5 mg/oko (raz na miesiąc) Cmax ranibizumabu w osoczu krwi obserwowano około 1 dzień po podaniu i zazwyczaj wynosiło od 0,79–2,90 ng/ml, Cmin może wynosić od 0,07–0,49 ng/ml. Ekspozycja ranibizumabu w osoczu krwi jest około 90 000 razy niższa niż w ciele szklistym.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

Oficjalnych badań farmakokinetyki ranibizumabu z udziałem pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek nie przeprowadzono. Podczas badania farmakokinetyki w grupie pacjentów z neowaskularną ZP 68% (136 z 200) pacjentów miało zaburzenie funkcji nerek (46,5% nieznaczne [50–80 ml/min], 20% umiarkowane [30–50 ml/min] i 1,5% ciężkie [< 30 ml/min]). W grupie pacjentów z ZŻS 48,2% (253 z 525) pacjentów miało zaburzenie funkcji nerek (36,4% nieznaczne, 9,5% umiarkowane i 2,3% ciężkie). Poziom klirensu systemowego był nieco niższy, ale klinicznie nieistotny.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

Oficjalnych badań farmakokinetyki ranibizumabu z udziałem pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby nie przeprowadzono.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

• Nieowładnicza (egzudatywna) zwyrodnienie plamki związane z wiekiem (AMD).
• Ubytek wzroku spowodowany obrzękiem plamki cukrzycowej (DME).
• Proliferacyjna retinopatia cukrzycowa (PDR).
• Ubytek wzroku spowodowany obrzękiem plamki wynikającym z zakrzepicy żył siatkówki (zakrzepica gałęzi centralnej żyły siatkówki (BRVO) lub zakrzepica centralnej żyły siatkówki (CRVO)).
• Ubytek wzroku spowodowany neowaskularyzacją naczyniówkową (CNV).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z substancji pomocniczych leku.
• Aktywne lub podejrzane zakażenie oczne lub okołoodbytnicze.
• Aktywne ciężkie zapalenie wewnątrzgałkowe.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Oficjalne badania interakcji nie były prowadzone.

Informacje dotyczące jednoczesnego stosowania fotodynamicznej terapii wertyeporfiryną (wPDT) i ranibizumabu w egzudatywnej AMD i PM znajdują się w punkcie „Farmakodynamika”.

Informacje dotyczące jednoczesnego stosowania fotokoagulacji laserowej i ranibizumabu w DME i BRVO znajdują się w punkcie „Sposób stosowania i dawki” oraz w punkcie „Farmakodynamika”.

W badaniach klinicznych leczenia ubytku wzroku spowodowanego DME, wynik dotyczący ostrości wzroku lub grubości w centralnej części siatkówki (CRT) u pacjentów otrzymujących leczenie ranibizumabem, nie zależał od jednoczesnego leczenia tiaglityzodynami.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Śledzenie

W celu poprawy śledzenia produktów biologicznych należy dokładnie odnotowywać nazwę handlową oraz numer serii stosowanego leku.

Reakcje związane z iniekcją do ciała szklistego

Iniekcje do ciała szklistego, w tym iniekcje ranibizumabu, były związane z wystąpieniem endoftalmii, zapalenia wewnątrzgałkowego, odwarstwienia siatkówki spowodowanego rozwarstwieniem, pęknięciem siatkówki oraz zaćmą jatrogenną (patrz dział «Niepożądane działania uboczne»). Iniekcje ranibizumabu należy zawsze wykonywać w odpowiednich warunkach aseptycznych. Ponadto należy obserwować stan pacjenta przez tydzień po iniekcji w celu wczesnego leczenia w przypadku rozwoju powikłań infekcyjnych. Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o pojawieniu się jakichkolwiek objawów, które mogą sugerować endoftalmię lub inne wyżej wymienione stany.

Zwiększony ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP)

Przejściowe zwiększenie IOP obserwowano w ciągu 60 minut po iniekcji ranibizumabu. Zauważono również długotrwałe zwiększenie IOP (patrz dział «Niepożądane działania uboczne»). Należy sprawdzić parametry IOP oraz perfuzji tarczy nerwu wzrokowego i odpowiednio je skorygować.

Pacjentów należy poinformować o objawach tych potencjalnych działań niepożądanych i o konieczności powiadomienia lekarza o pojawieniu się jakichkolwiek objawów, w szczególności takich jak ból w oku lub zwiększony dyskomfort, nasilenie zaczerwienienia oka, mętnienie lub pogorszenie ostrości wzroku, zwiększenie liczby drobnych cząstek w polu widzenia lub nadwrażliwość na światło (patrz dział «Niepożądane działania uboczne»).

Leczenie obu oczu

Ograniczone dane dotyczące jednoczesnego stosowania ranibizumabu w obu oczach (w tym w tym samym dniu) wskazują na brak zwiększonego ryzyka niepożądanych zdarzeń systemowych w porównaniu z leczeniem jednego oka.

Immunogenność

Istnieje ryzyko wystąpienia immunogenności podczas stosowania ranibizumabu. Ponieważ u pacjentów z DMN istnieje prawdopodobieństwo zwiększonej ekspozycji systemowej, tacy pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko reakcji nadwrażliwości.

Pacjentów należy również uprzedzić o konieczności powiadamiania o wszystkich objawach wskazujących na rozwój zapalenia wewnątrzgałkowego, które może być objawem klinicznym powstawania przeciwciał wewnątrzgałkowych.

Jednoczesne stosowanie z innymi inhibitorami VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyń)

Nie należy stosować ranibizumabu jednocześnie z innymi inhibitorami VEGF (przy podawaniu leku do krwioobiegu ogólnego lub do oka).

Przerwanie stosowania ranibizumabu

Podawanie ranibizumabu można przerwać i nie wznowić przed kolejnym zaplanowanym wstrzyknięciem w przypadkach:

• spadku skorygowanej ostrości wzroku (BCVA) o ≥ 30 liter w porównaniu z ostatnimi wynikami badania ostrości wzroku;
• ciśnienia wewnątrzgałkowego ≥ 30 mmHg;
• pęknięcia siatkówki;
• krwawienia podsiatkówkowego, które sięgnęło centrum dołka siatkówki lub którego rozmiar wynosi ≥ 50% całkowitego obszaru zmiany;
• przeprowadzonego lub planowanego zabiegu chirurgicznego oka w ciągu 28 dni przed lub po iniekcji.

Pęknięcie nabłonka barwnikowego siatkówki

Czynniki ryzyka związane z rozwojem pęknięcia nabłonka barwnikowego siatkówki po stosowaniu inhibitorów VEGF w leczeniu postaci egzudatywnej zwyrodnienia plamki (AMD) oraz potencjalnie innych form CNV obejmują szerokie i/lub wysokie odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki. U pacjentów z czynnikami ryzyka pęknięcia nabłonka barwnikowego siatkówki należy zachować ostrożność na początku terapii ranibizumabem.

Odwarstwienie siatkówki spowodowane rozwarstwieniem lub otwory makularne

Leczenie należy przerwać u pacjentów z odwarstwieniem siatkówki spowodowanym rozwarstwieniem lub z otworami makularnymi stopnia 3–4.

Grupy pacjentów, u których doświadczenie z zastosowaniem leku jest ograniczone

Doświadczenie w leczeniu pacjentów z DMN spowodowanym cukrzycą typu I jest ograniczone. Nie badano stosowania ranibizumabu u pacjentów, którym wcześniej podawano iniekcje do ciała szklistego, u pacjentów z aktywnymi infekcjami systemowymi lub u pacjentów z współistniejącymi chorobami ocznymi, takimi jak odwarstwienie siatkówki lub otwory makularne. Brak również doświadczenia w leczeniu ranibizumabem pacjentów z cukrzycą, u których poziom hemoglobiny glikowanej HbA1c przekracza 108 mmol/mol (12%) oraz u pacjentów z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym. Lekarz powinien wziąć pod uwagę powyższe informacje przy leczeniu takich pacjentów.

Brakuje wystarczających danych, aby wyciągnąć wnioski dotyczące skuteczności stosowania ranibizumabu u pacjentów z TBS, u których wystąpiła nieodwracalna utrata funkcji wzrokowych w wyniku niedokrwienia.

Istnieją ograniczone dane dotyczące działania ranibizumabu u pacjentów z CNV, którzy nie odpowiadali na wcześniejszą fotodynamiczną terapię wertyeporfiny (wPDT). Choć u pacjentów z zmianami pod- i jukstafoweralnymi zaobserwowano trwały efekt, danych do wyciągnięcia wniosków dotyczących działania ranibizumabu u pacjentów z CNV i zmianami ekstrafoweralnymi jest niewystarczająco.

Działania systemowe po stosowaniu do ciała szklistego

Niepożądane działania systemowe, w tym krwawienia pozaoczne oraz zdarzenia tromboemboliczne tętnicze, obserwowano czasem po iniekcjach do ciała szklistego inhibitorów VEGF.

Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa leczenia pacjentów z DMN, obrzękiem plamki spowodowanym TBS i CNV spowodowanym przez AMD, a także pacjentów z wywiadem udaru mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego. Należy zachować ostrożność podczas leczenia takich pacjentów (patrz dział «Niepożądane działania uboczne»).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji w czasie leczenia.

Ciąża

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu ranibizumabu na ciążę. Badania przeprowadzone na małpach z rodzaju Cynomolgus nie wskazują na bezpośredni lub pośredni niekorzystny wpływ na przebieg ciąży lub rozwój embrionu/łódki. Ekspozycja systemowa na ranibizumab po wstrzyknięciu do oka jest niska, jednak ze względu na mechanizm działania ranibizumab należy traktować jako potencjalnie teratogenny i embrio-/fetotoksyczny lek. Ranibizumab nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść dla kobiety przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobietom planującym zajście w ciążę, którym podawano ranibizumab, zaleca się odczekanie co najmniej 3 miesięcy od ostatniego podania leku do zapłodnienia.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy ranibizumab wydostaje się do mleka matki. Dlatego karmienie piersią nie jest zalecane w czasie stosowania leku.

Plodność

Brak danych dotyczących wpływu na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Leczenie lekiem może powodować tymczasowe zaburzenia wzroku, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń (patrz dział «Niepożądane działania uboczne»). Pacjentom, u których wystąpiły takie objawy, nie powinno się pozwalać na prowadzenie pojazdów i obsługiwanie urządzeń do czasu ustąpienia tych tymczasowych objawów.

Sposób stosowania i dawki.

Tylko do stosowania do wnętrza ciała. Wprowadzenie leku Amelivu powinno być wykonywane wyłącznie przez wykwalifikowanego lekarza-okulistę posiadającego doświadczenie w wykonywaniu wstrzyknięć do ciała szklistego.

Dozowanie

Zalecana dawka leku Amelivu wynosi 0,5 mg w postaci jednorazowego wstrzyknięcia do ciała szklistego. Dawkę tę odpowiada objętość wstrzyknięcia 0,05 ml. Odstęp między podaniem dwóch dawek do jednego oka powinien wynosić co najmniej 4 tygodnie.

Leczenie należy rozpocząć od jednego wstrzyknięcia miesięcznie i kontynuować aż do osiągnięcia maksymalnej ostrości wzroku i/lub zaniku objawów aktywności choroby, tj. braku zmian ostrości wzroku oraz innych objawów i objawów choroby mimo kontynuacji leczenia. Pacjentom z egzudatywną AMD, DMN, PDR i TVS może początkowo być potrzebne 3 lub więcej kolejnych wstrzyknięć co miesiąc.

W związku z tym częstotliwość monitorowania oraz odstępy między wstrzyknięciami leku powinien określać lekarz w zależności od aktywności choroby, ocenianej na podstawie ostrości wzroku i/lub parametrów anatomicznych.

Jeśli, według lekarza, wskaźniki ostrości wzroku oraz parametry anatomiczne wskazują na brak korzyści z kontynuacji leczenia dla pacjenta, stosowanie leku Amelivu należy przerwać.

Monitorowanie aktywności choroby może obejmować badanie kliniczne, testy funkcjonalne lub metody wizualizacji (np. optyczną koherentną tomografię lub angiografię fluoresceinową).

Jeśli pacjenci otrzymują leczenie według schematu „treat-and-extend” (leczenie i przedłużanie) po osiągnięciu maksymalnej ostrości wzroku i/lub braku objawów aktywności choroby, odstępy między wstrzyknięciami leku można stopniowo wydłużać aż do nawrotu objawów aktywności choroby lub pogorszenia wzroku. Odstępy między wstrzyknięciami leku można wydłużać nie więcej niż o 2 tygodnie naraz w przypadku egzudatywnej AMD oraz nie więcej niż o 1 miesiąc naraz w przypadku DMN. W przypadku PDR i TVS odstępy między wstrzyknięciami leku można również stopniowo wydłużać, jednak dostępne dane są niewystarczające do określenia długości tych odstępów. W przypadku nawrotu aktywności choroby odstępy między wstrzyknięciami leku należy odpowiednio skrócić.

Leczenie zaburzeń wzroku spowodowanych CNV należy dobierać indywidualnie dla każdego pacjenta w oparciu o aktywność choroby. Niektórym pacjentom może wystarczyć tylko jedno wstrzyknięcie w ciągu pierwszych 12 miesięcy; inni pacjenci mogą wymagać częstszego podawania leku, w tym wstrzyknięcia co miesiąc. Jeśli leczenie prowadzi się z powodu CNV spowodowanej patologiczną miopią (PM), większość pacjentów może wymagać tylko jednego lub dwóch wstrzyknięć w ciągu pierwszego roku (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Stosowanie ranibizumabu i fotokoagulacji laserowej w DMN oraz obrzęku plamki spowodowanym przez zator tętnicy siatkówki (TGCWS)

Istnieje niewielkie doświadczenie w podawaniu ranibizumabu jednocześnie z fotokoagulacją laserową (patrz sekcja „Farmakodynamika”). W przypadku stosowania w tym samym dniu ranibizumab należy podać co najmniej 30 minut po fotokoagulacji laserowej. Ranibizumab można stosować pacjentom, u których wcześniej przeprowadzono fotokoagulację laserową.

Stosowanie ranibizumabu i PDT w CNV spowodowanej PM

Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania ranibizumabu i wertyportafiny.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Nie badano stosowania ranibizumabu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Jednak grupa ta nie wymaga szczególnej uwagi.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Pacjentom w wieku podeszłym nie jest wymagana korekta dawki. Doświadczenie stosowania u pacjentów w wieku 75 lat i starszych z DMN jest ograniczone.

Sposób podania

Ponieważ objętość zawarta w fiolce (0,23 ml) przekracza zalecaną dawkę (0,05 ml), część objętości zawartej w fiolce należy zutylizować przed podaniem.

Przed podaniem lek Amelivu należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności stałych cząsteczek oraz zmiany koloru.

Procedurę podania leku należy wykonywać w warunkach aseptycznych, obejmujących: chirurgiczne odkażenie rąk, stosowanie sterylnych rękawiczek, sterylnego prześcieradła, sterylnego rozszerzacza powiek (lub urządzenia równoważnego) oraz sterylnego narzędzia do paracentezy (w razie potrzeby). Należy dokładnie przejrzeć wywiad medyczny pacjenta pod kątem występowania reakcji nadwrażliwości przed wykonaniem wstrzyknięcia do ciała szklistego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Przed wykonaniem wstrzyknięcia należy zastosować odpowiednie znieczulenie oraz środek bakteriobójczy o szerokim zakresie działania do odkażania skóry wokół oka, powiek i powierzchni oka zgodnie z lokalną praktyką.

Igłę do wstrzykiwań należy wprowadzić 3,5–4,0 mm za limbus do ciała szklistego, odchylając się od poziomego meridianu i skierowując igłę w stronę środka gałki ocznej. Następnie wstrzyknąć 0,05 ml roztworu; miejsce nakłucia twardówki należy zmieniać przy kolejnych wstrzyknięciach.

Fiolka przeznaczona jest tylko do jednorazowego użytku. Po wstrzyknięciu wszelką ilość niewykorzystanego leku należy zutylizować. Nie należy używać fiolki, jeśli jej opakowanie wykazuje oznaki uszkodzenia lub naruszenia integralności. W przypadku naruszenia szczelności opakowania nie gwarantowana jest sterylność.

Do przygotowania i wstrzyknięcia do ciała szklistego należy stosować następujące jednorazowe wyroby medyczne:

• igła z filtrem 5 μm (18G);
• igła do wstrzykiwań (30G × ½");
• sterylny strzykawka o pojemności 1 ml (z podziałką 0,05 ml).

Wyroby te nie wchodzą w skład zestawu tej opakowania.

Szczegółowa instrukcja dotycząca przygotowania leku Amelivu do wstrzyknięcia do ciała szklistego podana jest poniżej.

W celu przygotowania leku Amelivu do wstrzyknięcia do ciała szklistego należy przestrzegać poniższych instrukcji.

Po wstrzyknięciu nie zakładać ponownie osłonki na igłę ani nie odłączać jej od strzykawki. Użytą strzykawkę wraz z igłą należy zutylizować w pojemniku na zużyte przedmioty ostrych lub zgodnie z obowiązującymi przepisami prawa.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ranibizumabu u dzieci i młodzieży (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Dane dotyczące stosowania ranibizumabu u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z zaburzeniami wzroku spowodowanymi AMD są dostępne w punkcie „Farmakodynamika”, jednak nie podano zaleceń dotyczących dawkowania.

Przedawkowanie.

Przypadki przypadkowego przedawkowania zgłaszano podczas badań klinicznych AMD typu egzudatywnego oraz w okresie po rejestracji. Reakcje niepożądane najczęściej związane z przedawkowaniem to: podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe, przejściowa ślepota, obniżenie ostrości wzroku, obrzęk rogówki, ból rogówki oraz ból oka. W przypadku przedawkowania należy monitorować poziom ciśnienia wewnątrzgałkowego i w razie potrzeby rozpocząć odpowiednie leczenie, jeśli lekarz uzna to za konieczne.

Efekty uboczne

Większość efektów ubocznych zgłaszanych podczas stosowania ranibizumabu była związana z procedurą iniekcji wewnątrzwitkowej.

Najczęstsze efekty uboczne związane z procedurą podania ranibizumabu to: ból oka, nadżerki oka, podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe, zapalenie ciała szklistego, odluzenie ciała szklistego, krwotoki do siatkówki, zaburzenia wzroku, pływające zmętnienia ciała szklistego, krwotoki do spojówek, podrażnienie oka, uczucie ciała obcego w oku, nadmierne wydzielanie łez, zapalenie powiek, suchość oczu oraz uczucie swędzenia oka.

Najczęściej zgłaszane nieokulistyczne efekty uboczne to ból głowy, zapalenie gardła i nosa oraz ból stawów.

Mniej częste, ale poważniejsze efekty uboczne obejmowały endoftalmię, ślepotę, odluzenie siatkówki, rozwarstwienie siatkówki oraz zaćmę traumtyczną iatrogenną (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Efekty uboczne obserwowane po podaniu ranibizumabu w badaniach klinicznych przedstawiono w poniższej tabeli.

Efekty uboczne# zostały wymienione według klas narządów i układów oraz częstości występowania według następującego klasyfikowania: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstości nie można ustalić na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie efekty uboczne są wymienione według malejącego stopnia powagi.

Reakcje niepożądane związane z klasą leku

W badaniach fazy III dotyczących postaci egzudatywnej zwyrodnienia plamki żylastego ogólna częstość nieokularnych krwawień, jako zdarzenia niepożądanego potencjalnie związanego z zastosowaniem inhibitorów VEGF (czynnika wzrostu śródbłonka naczyń) podawanych systemowo, była nieco wyższa u pacjentów leczonych ranibizumabem. Jednak nie zaobserwowano żadnego wzorca dotyczącego poszczególnych typów krwawień. Istnieje teoretyczne ryzyko wystąpienia zakrzepowo-zatorowych powikłań tętniczych po wewnątrzgałkowym podaniu inhibitorów VEGF. W badaniach klinicznych ranibizumabu u pacjentów z zwyrodnieniem plamki żylastego, cukrzycowym zwyrodnieniem siatkówki, zaawansowaną retinopatią cukrzycową, zamyknięciem tętnicy siatkówki oraz zamyknięciem żyły siatkówki zaobserwowano niską częstość występowania zakrzepowo-zatorowych powikłań tętniczych i nie stwierdzono istotnych różnic między grupami otrzymującymi ranibizumab a grupami otrzymującymi lek kontrolny.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia ono ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich upoważnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/.

Okres ważności.

30 miesięcy.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w lodówce (w temperaturze od 2 do 8 °C) we wkładzie oryginalnym w celu ochrony przed działaniem światła. Nie zamrażać.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci i poza zasięgiem ich wzroku.

Przed zastosowaniem nieotwarty fiolka może być przechowywana w temperaturze nie wyższej niż 30 °C przez okres do 1 miesiąca.

Niezgodność.

Ponieważ nie przeprowadzono badań niezgodności leku, nie należy mieszać tego leku z innymi lekami.

Opakowanie.

Fiolka ze szkła borokrzemowego typu I z korkiem gumowym i aluminiową pokrywką z klapką flip-off; po 1 fiolce w opakowaniu standardowo-eksporowym w pudełku tekturowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Samsung Bioepis NL B.V.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Olof Palmeshtraat 10, Delft, 2616 LR, Holandia.

Wnioskodawca.

SAMSUNG BIOEPIS CO., LTD.

Miejsce zamieszkania wnioskodawcy.

76, Sondokjuk-ro, Yonsu-gu, Incheon, Republika Korei.