ALFA NORMIKS

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ALFA NORMIKS (ALFA NORMIXâ)

Skład:

substancja czynna: ryfaksymina;

1 tabletka powlekana zawiera 200 mg ryfaksyminy;

substancje pomocnicze: sodowa glikolianowa skrobia (typ A), gliceryna diesterynowa, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, talk, celuloza mikrokryształowa, hydroksypropylometyloceluloza, dwutlenek tytanu (E 171), edetat sodu dwu sodowy, glikol propylenowy, tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: różowe, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w zakażeniach przewodu pokarmowego. Antibiotyki. Ryfaksymina. Kod ATC A07AA11.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Lek Alfa Normiks zawiera substancję czynną ryfaksyminę w polimorficznej formie α. Ryfaksymina to antybiotyk o szerokim zakresie działania, który jest półsyntetyczną pochodną ryfampicyny SV. Podobnie jak inne ryfampicyny, nieodwracalnie wiąże się z podjednostką β bakteryjnej zależnej od DNA polimerazy RNA, hamując w ten sposób syntezę bakteryjnego RNA i białek. To nieodwracalne wiązanie z enzymem powoduje działanie bakteriobójcze ryfaksyminy wobec wrażliwych bakterii.

Ryfaksymina wykazuje szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego wobec bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, zarówno tlenowych, jak i beztlenowych, które powodują infekcje przewodu pokarmowego.

Szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego ryfaksyminy prowadzi do zmniejszenia liczby patogennych bakterii w przewodzie pokarmowym, które są przyczyną niektórych chorób lub uczestniczą w ich patogenezie.

Ryfaksymina może zmniejszać:

• wytwarzanie przez bakterie amoniaku i innych związków toksycznych, które odgrywają rolę w patogenezie i rozwoju objawów klinicznych encefalopatii wątrobowej przy ciężkich chorobach wątroby z zaburzoną funkcją detoksykacyjną;
• hiperproliferację bakterii w zespole nadmiernego wzrostu bakterii w przewodzie pokarmowym;
• liczbę bakterii w przewodzie pokarmowym, które mogą powodować zapalenie wewnątrz- i okołodwornikowe oraz prawdopodobnie istotnie wpływać na rozwój objawów i powikłań choroby dwornikowej;
• stymuły antygenowe, które przy obecności genetycznie uwarunkowanych defektów regulacji immunologicznej i/lub bariery funkcji błony śluzowej jelita mogą wywoływać lub utrzymywać przewlekłe zapalenie jelita;
• ryzyko powikłań infekcyjnych podczas zabiegów chirurgicznych w obrębie okrężnicy i odbytnicy.

Mechanizm oporności

Rozwój oporności na ryfaksyminę wynika przede wszystkim z odwracalnej chromosomowej, jednoetapowej przebudowy genu rpoB, kodującego bakteryjną polimerazę RNA. Częstość występowania oporności wśród bakterii wyizolowanych u pacjentów z biegunką podróżnych jest bardzo niska.

Badania kliniczne, w których oceniano zmiany wrażliwości flory jelitowej u pacjentów z biegunką podróżnych podczas 3-dniowego cyklu leczenia ryfaksyminą, nie wykazały obecności opornych na lek bakterii Gram-dodatnich (np. enterokoków) ani Gram-ujemnych (E. coli).

Rozwój oporności w normalnej flory jelitowej badano po podawaniu powtarzanych wysokich dawek ryfaksyminy u zdrowych ochotników i u pacjentów z chorobą jelit. Podczas badań pojawiły się szczepy oporne na ryfaksyminę, jednak były one niestabilne, nie kolonizowały przewodu pokarmowego i nie wypierały szczepów wrażliwych na działanie ryfaksyminy. Po zakończeniu leczenia szczepy oporne szybko zanikły.

Dane przedkliniczne i kliniczne pozwalają przypuszczać, że leczenie ryfaksyminą u pacjentów będących nosicielami Mycobacterium tuberculosis oraz Neisseria meningitidis nie prowadzi do rozwoju oporności na ryfampicynę.

Wrażliwość

Ryfaksymina jest środkiem przeciwbakteryjnym, który nie jest wchłaniany. Wyników testów wrażliwości in vitro nie można wykorzystać do niezawodnego ustalenia wrażliwości lub oporności bakterii na działanie ryfaksyminy. Obecnie brakuje danych do ustalenia klinicznej granicy wrażliwości na ryfaksyminę.

W warunkach in vitro oceniano działanie ryfaksyminy na różne patogeny powodujące biegunkę podróżnych w 4 różnych regionach świata, a mianowicie na ETEC (enterotoksyczna E. coli), EAEC (enteroagregacyjna E. coli), Salmonella spp., Shigella spp., Non-V. cholerae vibrios, Plesiomonas spp., Aeromonas spp., Campylobacter spp. Wartości MIC90 (minimalne stężenie hamujące) dla wyizolowanych próbek bakterii, wynoszące 32 μg/ml, są łatwo osiągane w światle jelita dzięki wysokim stężeniom ryfaksyminy w kale.

Dzięki bardzo niskiej absorpcji z przewodu pokarmowego ryfaksymina w polimorficznej formie α działa lokalnie w światle jelita i klinicznie nie jest skuteczna wobec patogenów inwazyjnych, nawet jeśli bakterie te są wrażliwe na nią w warunkach in vitro.

Skuteczność kliniczna

Badania kliniczne leczenia pacjentów z biegunką podróżnych wykazały skuteczność ryfaksyminy wobec ETEC (enterotoksycznej E. coli) i EAEC (enteroagregacyjnej E. coli). Bakterie te są przede wszystkim przyczyną biegunki podróżnych u osób podróżujących do krajów śródziemnomorskich lub regionów tropikalnych i subtropikalnych.

Grupa pediatryczna

Przeprowadzono 9 badań oceniających skuteczność ryfaksyminy w leczeniu biegunki bakteryjnej (potwierdzonej przed, podczas lub po leczeniu), w których wśród 371 uczestników, głównie w wieku od 2 lat, 233 dzieci przyjmowało ryfaksyminę.

Odrębne badania, jak i metaanaliza ich wyników, wskazują na pozytywną odpowiedź na stosowanie ryfaksyminy w leczeniu biegunki ostrej, gdy potwierdzono lub podejrzewano jej powstanie na skutek nieinwazyjnych bakterii wrażliwych na ryfaksyminę, takich jak E. coli.

W tych ograniczonych badaniach klinicznych w leczeniu dzieci w wieku od 6 do 12 lat najczęściej stosowano dawkę 20–30 mg ryfaksyminy/kg/dzień, podzieloną na 2–4 dawki.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Wyniki badań farmakokinetycznych wykazały praktycznie brak absorpcji ryfaksyminy w polimorficznej formie α (poniżej 1%) po doustnym podaniu. W porównawczych badaniach farmakokinetycznych wykazano, że absorpcja innych form polimorficznych ryfaksyminy jest większa niż absorpcja formy polimorficznej α.

Po podaniu dawek terapeutycznych zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z uszkodzoną błoną śluzową jelita (pacjenci z wrzodziejącym zapaleniem jelita lub chorobą Crohna), stężenia ryfaksyminy w osoczu były bardzo niskie (poniżej 0,01 μg/ml).

Podawanie ryfaksyminy w ciągu 30 minut po spożyciu posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu powodowało klinicznie nieistotny wzrost absorpcji systemowej ryfaksyminy.

Rozkład

Ryfaksymina umiarkowanie wiąże się z białkami osocza krwi człowieka. W warunkach in vivo średni stopień wiązania ryfaksyminy z białkami wynosił 67,5% u zdrowych ochotników i 62% u pacjentów z uszkodzeniem wątroby.

Metybolizm

Badania wykazały, że ryfaksymina nie ulega metabolizmowi podczas przechodzenia przez przewód pokarmowy.

Stwierdzono, że z moczem wydalone jest 0,025% podanej dawki ryfaksyminy, a mniej niż 0,01% dawki ulega metabolizmowi do 25-deacetylorifaksyminy – jedynego zidentyfikowanego metabolitu ryfaksyminy u człowieka.

Wydalanie

Wyniki badań z użyciem radioznakowanej ryfaksyminy pozwalają przypuszczać, że jest ona prawie wyłącznie i całkowicie wydalana z kałem (96,9% podanej dawki). Wydalenie znakowanej ryfaksyminy z moczem nie przekracza 0,4% podanej dawki.

Linowość/nielinowość

Uważa się, że szybkość i stopień działania systemowego ryfaksyminy u człowieka charakteryzują się nieliniową kinetyką zależną od dawki, co jest zgodne z możliwością ograniczenia absorpcji przez szybkość rozpuszczania ryfaksyminy.

Grupa pediatryczna

Parametry farmakokinetyczne ryfaksyminy u pacjentów z grupy pediatrycznej w każdym wieku nie były badane.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

• Zakażenia przewodu pokarmowego wywołane bakteriami wrażliwymi na ryfaksyminę, takie jak ostre zakażenia przewodu pokarmowego i biegunka podróżnych;
• zespół nadmiernego wzrostu bakterii w jelicie cienkim;
• encefalopatia wątrobowa;
• choroba jeliczna z podziałem (zapalenie jelita z podziałem) w okresie zaostrzenia oraz przewlekłe zapalenie jelita;
• profilaktyka powikłań infekcyjnych w zabiegach chirurgicznych w obrębie okrężnicy i odbytnicy.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na ryfaksyminę, inne pochodne ryfamycyny lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku; reakcje nadwrażliwości obejmują rumień odłupkujący, obrzęk naczynioruchowy i anafilaksję;
• niedrożność przewodu pokarmowego;
• ciężkie zmiany wrzodziejące przewodu pokarmowego.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Brak doświadczenia w stosowaniu ryfaksyminy łącznie z innymi lekami przeciwbakteryjnymi z grupy ryfamycyn w leczeniu zakażeń bakteryjnych układowych.

Dane badań in vitro wskazują, że ryfaksymina nie hamuje głównych enzymów układu cytochromu P450 (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4), odpowiedzialnych za metabolizm leków. W badaniach indukcji in vitro ryfaksymina nie powodowała indukcji CYP1A2 i CYP2B6, ale była słabym induktorem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450.

W badaniach klinicznych oddziaływań lek-lek z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że ryfaksymina nie wpływa istotnie na farmakokinetykę substratów enzymu CYP3A4. Jednak u pacjentów z uszkodzeniem wątroby nie można wykluczyć możliwości, że ryfaksymina może zmniejszać skuteczność współadministracyjnych leków będących substratami enzymu CYP3A4 (np. warfaryny, leków przeciwpadaczkowych i przeciwarytmicznych oraz doustnych środków antykoncepcyjnych), co wynika ze zwiększonego działania układowego ryfaksyminy u tych pacjentów w porównaniu do zdrowych ochotników.

W przypadku przepisywania ryfaksyminy pacjentom przyjmującym warfarynę, obserwowano zarówno obniżenie, jak i zwiększenie wartości wskaźnika międzynarodowym znormalizowanym (INR). Jeśli konieczne jest takie współlekowanie, należy dokładnie monitorować wartość INR przy wprowadzaniu lub odstawianiu ryfaksyminy. Może być konieczna korekta dawki doustnych leków przeciwkrzepliwych.

Wyniki badań in vitro pozwalają przypuszczać, że ryfaksymina jest substratem o umiarkowanej powinowactwie do glikoproteiny-P (P-gp) oraz że jest metabolizowana przy udziale enzymu CYP3A4. Nie wiadomo, czy jednoczesne stosowanie z lekami hamującymi CYP3A4 może zwiększać działanie układowe ryfaksyminy.

U zdrowych ochotników jednoczesne podanie jednorazowej dawki 600 mg cyklosporyny, będącej silnym inhibitorem glikoproteiny-P, oraz jednorazowej dawki 550 mg ryfaksyminy prowadziło do 83-krotnego i 124-krotnego wzrostu średnich wartości Cmax i AUC∞ dla ryfaksyminy. Kliniczne znaczenie takiego wzrostu działania układowego jest nieznane.

W badaniach in vitro oceniano potencjał interakcji lek-lek na poziomie układów transportowych; wyniki tych badań pozwalają przypuszczać, że klinicznie istotne oddziaływania między ryfaksyminą a innymi związkami wydalanymi za pomocą P-gp oraz innych białek transportowych (MRP2, MRP4, BCRP i BSEP) są mało prawdopodobne.

W przypadku jednoczesnego stosowania ryfaksyminę należy przyjmować co najmniej 2 godziny po podaniu węgla aktywnego.

Szczególne środki ostrożności.

Dane kliniczne wskazują, że ryfaksymina jest nieskuteczna w leczeniu infekcji przewodu pokarmowego wywołanych inwazyjnymi patogenami jelitowymi, takimi jak Campylobacter jejuni, Salmonella spp. i Shigella spp., które zazwyczaj powodują biegunkę towarzyszącą gorączce, krwawym i bardzo częstym wypróżnieniom. W przypadku nasilenia się objawów biegunki lub braku poprawy w ciągu 48 godzin należy przerwać stosowanie leku i zastosować alternatywną terapię przeciwbakteryjną.

W przypadku prawie wszystkich antybiotyków, w tym ryfaksyminy, odnotowano przypadki biegunki spowodowanej przez Clostridium difficile (CDAD). Nie można wykluczyć potencjalnego związku leczenia ryfaksyminą z CDAD i kolitem pseudobłoniastym.

Ryfaksyminę należy stosować z ostrożnością jednocześnie z inhibitorami glikoproteiny P, takimi jak cyklosporyna.

Mimo niewielkiej absorpcji ryfaksymina, podobnie jak inne pochodne ryfamycyny, może zabarwiać mocz na czerwonawe zabarwienie, o czym należy uprzedzić pacjentów.

W przypadku stosowania ryfaksyminy u pacjentów przyjmujących warfarynę, obserwowano zarówno obniżenie, jak i wzrost wskaźnika znormalizowanego protrombiny (co w niektórych przypadkach towarzyszyło krwawieniom). Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie tych leków, należy dokładnie monitorować wskaźnik znormalizowany protrombiny (INR) przy wprowadzaniu lub odstawianiu ryfaksyminy. Może być konieczna korekta dawki doustnych leków przeciwzakrzepowych w celu utrzymania pożądanego poziomu antykoagulacji.

Tabletki Alfa Normiks, pokryte powłoką filmową, zawierają mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej dawce, co oznacza, że są praktycznie pozbawione sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Brak danych dotyczących stosowania ryfaksyminy u kobiet w ciąży. Badania nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu ryfaksyminy na płodność u zwierząt.

Z uwagi na środki ostrożności stosowanie ryfaksyminy w okresie ciąży nie jest zalecane.

Nie wiadomo, czy ryfaksymina i jej metabolity przenikają do mleka matki, dlatego nie można wykluczyć ryzyka dla niemowląt karmionych piersią. W związku z tym w okresie karmienia piersią należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub stosowania leku, biorąc pod uwagę korzyści płynące z karmienia piersią dla dziecka oraz konieczność leczenia dla matki.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Jeśli podczas leczenia lekiem wystąpią zawroty głowy lub senność, należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów oraz pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli i dzieci od 12. roku życia: od 1 tabletki 3 razy dziennie do 2 tabletek 2–3 razy dziennie (odpowiadające dawce dobowej 600–1200 mg ryfaksyminy).

Czas trwania leczenia nie powinien przekraczać 7 dni i zależy od odpowiedzi klinicznej na terapię. Kolejny kurs leczenia można przeprowadzić z przerwą trwającą 20–40 dni.

Dawki i częstotliwość przyjmowania mogą być zmienione na zalecenie lekarza.

Sposób stosowania

Przyjmować doustnie, popijając szklanką wody. Lek można przyjmować niezależnie od posiłków.

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

Ponieważ nie stwierdzono różnic w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności ryfaksyminy u młodszych pacjentów i pacjentów w wieku podeszłym, nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów w wieku podeszłym.

Pacjenci z uszkodzeniem wątroby

Dostępne dane kliniczne wskazują na zwiększone działanie systemowe ryfaksyminy u pacjentów z uszkodzeniem wątroby w porównaniu do zdrowych ochotników. Mimo to, zwiększone działanie systemowe ryfaksyminy u pacjentów z uszkodzeniem wątroby należy uwzględniać w kontekście miejscowego działania ryfaksyminy w przewodzie pokarmowym oraz jej niskiej biodostępności systemowej, a także dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania ryfaksyminy u pacjentów z marskością wątroby. W związku z tym, dzięki miejscowemu działaniu, nie zaleca się modyfikacji dawki ryfaksyminy u tych pacjentów. Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby.

Pacjenci z uszkodzeniem nerek

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania ryfaksyminy u pacjentów z uszkodzeniem nerek. Chociaż nie przewiduje się zmiany dawki dla tych pacjentów, lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z uszkodzeniem nerek.

Dzieci

Ponieważ skuteczność, dawkowanie i bezpieczeństwo stosowania ryfaksyminy u dzieci poniżej 12. roku życia nie zostały ustalone, nie ma rekomendacji dotyczących dawkowania leku dla tych pacjentów.

Przedawkowanie

W badaniach klinicznych leczenia pacjentów z biegunką podróżnych dawkami ryfaksyminy do 1800 mg na dobę nie zaobserwowano żadnych ciężkich objawów klinicznych. Przyjmowanie przez pacjentów i zdrowych ochotników dawek do 2400 mg ryfaksyminy na dobę przez 7 dni nie prowadziło do żadnych istotnych objawów klinicznych związanych ze stosowaniem wysokich dawek.

W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie objawowe i wspierające.

Efekty uboczne.

Badania kliniczne: podczas podwójnych, ślepych badań kontrolowanych oraz badań farmakologii klinicznej, w których rifaksymina była porównywana z placebo lub innymi antybiotykami, uzyskano wyniki pozwalające ilościowo oszacować częstość występowania efektów ubocznych.

Uwaga. Większość wymienionych efektów ubocznych (w szczególności zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego) może również być objawami choroby podstawowej; w badaniach klinicznych obserwowano je z taką samą częstością jak przy przyjmowaniu placebo.

Doświadczenie po rejestracji: podczas badań pozarejestrowych stosowania rifaksyminy zgłaszano dodatkowo następujące efekty uboczne, których częstość występowania jest nieznana (nie można jej ustalić na podstawie dostępnych danych).

Efekty uboczne, których wystąpienie przynajmniej możliwe jest powiązane z rifaksyminą, sklasyfikowano według klas układów narządów oraz częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); pojedyncze przypadki (≥ 1/10000 do < 1/1000); rzadkie (< 1/10000); częstość nieznana (nie można ustalić częstości na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje

Niezbyt często: kandydoza, infekcja opryszczkowa, zapalenie nosogardzieli, zapalenie gardła, infekcje górnych dróg oddechowych.

Częstość nieznana: infekcja Clostridium.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego

Niezbyt często: limfocytoza, monocytoza, neutropenia.

Częstość nieznana: trombocytopenia.

Zaburzenia układu immunologicznego

Częstość nieznana: reakcje anafilaktyczne, reakcje nadwrażliwości.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania

Niezbyt często: spadek apetytu, odwodnienie.

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: zaburzenia snu, depresyjny nastrój, bezsenność, pobudzenie.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: zawroty głowy, ból głowy.

Niezbyt często: hipestezja, migrena, parestezje, ból głowy w okolicy zatok przynosowych, senność.

Częstość nieznana: stan przedomdleniowy.

Zaburzenia narządu wzroku

Niezbyt często: podwójne widzenie.

Zaburzenia narządu słuchu i wewnętrznego ucha

Niezbyt często: ból ucha, zawroty głowy.

Zaburzenia serca

Niezbyt często: przyspieszone bicie serca.

Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często: podwyższone ciśnienie krwi, napoty ciepła.

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i jamy śródpiersia

Niezbyt często: kaszel, suchość w gardle, duszność, zatkany nos, ból gardła, biegunka nosa.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Często: ból brzucha, zaparcia, nagłe przymusy do oddania stolca, biegunka, wzdęcia, uczucie rozciągania w jamie brzusznej, nudności, wymioty, tenesmy odbytu.

Niezbyt często: ból w górnej części jamy brzusznej, wodobrzusze, suchość warg, dyspepsja, zaburzenia perystaltyki przewodu pokarmowego, twarde stolce, stolce z krwią lub śluzem, zaburzenia wrażeń smakowych.

Zaburzenia hepatobilinarne

Niezbyt często: podwyższenie poziomu asparaginianowej aminotransferazy.

Częstość nieznana: odchylenia parametrów laboratoryjnych funkcji wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych

Niezbyt często: wysypka, pokrzywka i egzantema, oparzenia słoneczne (nie chodzi o wrażliwość na światło, lecz o rzeczywiste oparzenia słoneczne).

Częstość nieznana: obrzęk naczynioruchowy, dermatyt odłuszczający, dermatyt, egzema, zaczerwienienie, swędzenie, purpura, pokrzywka.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Niezbyt często: ból pleców, skurcz mięśni, osłabienie mięśni, bóle mięśni, ból szyi.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często: krew w moczu, glukozuria, polakiuria, poliuria, białkomocz.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych

Niezbyt często: polimenorea.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania

Często: podwyższenie temperatury ciała.

Niezbyt często: stany asteniczne, przeziębienie, zimny pot, hiperhidroza, zespół grypopodobny, obrzęk obwodowy, ból i uczucie dyskomfortu.

Inne

Częstość nieznana: odchylenia wartości wskaźnika międzynarodowego stosunku normalizowanego.

Okres ważności. 3 lata.

Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania. Nie wymaga szczególnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

• Po 12 tabletek w blistrze; 1 blister w tekturowym pudełku;
• po 14 tabletek w blistrze; 2 blistery w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Alfasigma S.p.A.

Miejsce produkcji i adres siedziby.

Via Enrico Fermi 1, 65020 Alanno (Pescara), Włochy / Via Enrico Fermi 1, 65020 Alanno (Pescara), Italy.