VIRPAS

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE VIRPAS (VIRPAS)

Composizione:

Principi attivi: ledipasvir, sofosbuvir;

1 compressa rivestita con film contiene 90 mg di ledipasvir e 400 mg di sofosbuvir;

Eccipienti: copovidone, lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato; rivestimento della compressa: Opadry II Brown (85F565071).

Forma farmaceutica.

Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite con film, di colore marrone, forma ovale con faccia bisellata, con impresso «SL» su un lato e liscia sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antivirali per uso sistemico. Agenti antivirali a azione diretta. Agenti antivirali per il trattamento del virus dell'epatite C (HCV).

Codice ATC: J05A P51.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Ledipasvir – un inibitore del VHC, il cui bersaglio è la proteina NS5A del VHC, necessaria per la replicazione dell'RNA e l'assemblaggio del virione del VHC. Poiché NS5A non possiede attività enzimatica, non è stato finora possibile ottenere una conferma biochimica dell'inibizione di NS5A indotta da ledipasvir. Studi in vitro sulla resistenza selettiva e crociata hanno dimostrato che ledipasvir agisce su NS5A come suo bersaglio d'azione.

Sofosbuvir – un inibitore pangenotipico della polimerasi RNA-dipendente NS5B del VHC, necessaria per la replicazione del virus.

Sofosbuvir è una forma prodrug nucleotidica che, a seguito del metabolismo intracellulare, si trasforma nel suo analogo uridinico trifosfato farmacologicamente attivo (GS-461203), il quale può essere incorporato nell'RNA del VHC dalla polimerasi NS5B, agendo come terminatore della sintesi. GS-461203 (metabolita attivo di sofosbuvir) non è un inibitore delle DNA- e RNA-polimerasi umane e non inibisce la RNA-polimerasi mitocondriale.

Attività antivirale

I valori di EC50 di ledipasvir e sofosbuvir nei confronti di replichoni completi o chimerici che codificano sequenze NS5A e NS5B in colture cliniche sono riportati nella Tabella 1. L'aggiunta di siero umano alla concentrazione del 40% non ha influenzato l'attività antivirale di sofosbuvir, ma ha ridotto di 12 volte l'attività antivirale di ledipasvir contro i replichoni del genotipo 1a del VHC.

Tabella 1. Attività di ledipasvir e sofosbuvir contro replichoni chimerici

a Repliconi transitori contenenti NS5A o NS5B, isolati da pazienti.

b Repliconi chimerici contenenti geni NS5A dei genotipi 2b, 5a, 6a e 6e sono stati utilizzati nello studio del ledipasvir, e repliconi chimerici contenenti geni NS5B dei genotipi 2b, 5a o 6a sono stati utilizzati nello studio del sofosbuvir.

Resistenza

In colture cellulari

Repliconi dell'HCV con ridotta sensibilità al ledipasvir sono stati selezionati in colture cellulari per i genotipi 1a e 1b. La ridotta sensibilità al ledipasvir era associata alla sostituzione primaria NS5A Y93H nei genotipi 1a e 1b. Inoltre, nei repliconi del genotipo 1a si è verificata la sostituzione Q30E. La mutagenesi sito-specifica delle varianti di resistenza (RAV) NS5A ha mostrato che le sostituzioni che determinano un cambiamento di sensibilità al ledipasvir >100- e ≤1000-volte sono Q30H/R, L31I/M/V, P32L e Y93T nel genotipo 1a e P58D e Y93S nel genotipo 1b; le sostituzioni che determinano un cambiamento >1000-volte sono M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S nel genotipo 1a e A92K e Y93H nel genotipo 1b.

Repliconi dell'HCV con ridotta sensibilità al sofosbuvir sono stati selezionati in colture cellulari per diversi genotipi, inclusi 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a e 6a. La ridotta sensibilità al sofosbuvir era associata alla sostituzione primaria NS5B S282T in repliconi di tutti i genotipi studiati. La mutagenesi sito-specifica della regione sostituita S282T in repliconi di 8 genotipi ha portato a una riduzione della sensibilità al sofosbuvir da 2 a 18 volte e a una riduzione della capacità di replicazione virale dell'89-99% rispetto al corrispondente tipo selvatico.

Nei studi clinici, genotipo 1

I risultati dell'analisi cumulativa di pazienti che assumevano ledipasvir/sofosbuvir negli studi di Fase 3 (ION-3, ION-1 e ION-2) hanno mostrato che 37 pazienti (29 con genotipo 1a e 8 con genotipo 1b) erano idonei all'analisi della resistenza a causa di fallimento virologico o interruzione prematura del trattamento con livelli di RNA HCV >1000 UI/ml. Dati di sequenziamento profondo di NS5A e NS5B post-baseline (limite di rilevamento analitico 1%) sono stati ottenuti per 37/37 e 36/37 pazienti rispettivamente.

Varianti NS5A associate alla resistenza (RAV) sono state identificate post-baseline in isolati di 29/37 pazienti (22/29 con genotipo 1a e 7/8 con genotipo 1b) che non hanno raggiunto la risposta virologica sostenuta (SVR). Di 29 pazienti con genotipo 1a idonei all'analisi della resistenza, 22 su 29 (76%) presentavano una o più RAV NS5A nei siti K24, M28, Q30, L31, S38 e Y93 al momento del fallimento, mentre negli altri 7/29 pazienti non è stata rilevata alcuna RAV NS5A al momento del fallimento. Le varianti più comuni erano Q30R, Y93H e L31M. Di 8 pazienti con genotipo 1b idonei all'analisi della resistenza, 7/8 (88%) presentavano una o più RAV NS5A nei siti L31 e Y93 al momento del fallimento, mentre in 1/8 pazienti non è stata rilevata alcuna RAV NS5A al momento del fallimento. La variante più comune era Y93H. Di 8 pazienti nei quali al momento del fallimento non erano presenti RAV NS5A, 7 avevano completato un trattamento di 8 settimane (n = 3 con ledipasvir/sofosbuvir; n = 4 con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina) e 1 paziente aveva completato un trattamento di 12 settimane con ledipasvir/sofosbuvir. L'analisi fenotipica ha mostrato che gli isolati di pazienti nei quali sono state rilevate RAV NS5A al momento del fallimento, post-baseline, presentavano una ridotta sensibilità al ledipasvir da 20 a almeno 243 volte (dose massima studiata). La mutagenesi sito-specifica delle regioni sostituite Y93H sia per i genotipi 1a che 1b, nonché delle regioni sostituite Q30R e L31M del genotipo 1a, ha portato a una ridotta sensibilità al ledipasvir (multipli di cambiamento EC50 da 544 a 1677 volte).

La sostituzione S282T in NS5B, che determina resistenza al sofosbuvir, non è stata registrata in alcun isolato in caso di fallimento virologico negli studi di Fase 3. Tuttavia, la sostituzione NS5B S282T in combinazione con le sostituzioni NS5A L31M, Y93H e Q30L è stata identificata in un paziente con fallimento dopo 8 settimane di trattamento con ledipasvir/sofosbuvir nello studio di Fase 2 (LONESTAR). Questo paziente ha successivamente completato un ulteriore ciclo di trattamento con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina per 24 settimane e ha raggiunto la SVR dopo la fine del trattamento.

Nello studio SIRIUS, 5 pazienti con virus genotipo 1 hanno avuto una recidiva dell'infezione dopo il trattamento con ledipasvir/sofosbuvir con o senza ribavirina. Le RAV NS5A durante la recidiva erano presenti in 5/5 pazienti (genotipo 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] e Q30R [n = 1]; genotipo 1b: Y93H [n = 3]).

Nello studio SOLAR-1, 13 pazienti con virus genotipo 1 hanno avuto una recidiva dell'infezione dopo il trattamento con ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina. Le RAV NS5A durante la recidiva erano presenti in 11/13 pazienti (genotipo 1a: solo Q30R [n = 2], Y93C [n = 1], Y93H/C [n = 2], Q30R + H58D [n = 1], M28T + Q30H [n = 1]; genotipo 1b: Y93H [n = 3], Y93H/C [n = 1]).

Nei studi clinici, genotipi 2, 3, 4, 5 e 6

RAV NS5A: nessun paziente infettato dal genotipo 2 ha avuto recidiva durante lo studio clinico, pertanto non sono disponibili dati sulle RAV NS5A al momento del fallimento.

Nei pazienti infettati dal genotipo 3, nei quali si è verificato un fallimento virologico, la comparsa di RAV NS5A (incluso l'aumento della quantità di RAV presenti al baseline) non è stata in genere osservata al momento del fallimento (n = 17).

Nell'infezione da genotipo 4, 5 e 6, solo un numero limitato di pazienti è stato valutato (in totale 5 pazienti con fallimento). La sostituzione NS5A Y93C è emersa nell'HCV di un paziente (genotipo 4), mentre le RAV NS5A presenti al baseline sono state osservate al momento del fallimento in tutti i pazienti.

RAV NS5B: la sostituzione NS5B S282T è emersa nell'HCV in 1/17 casi di fallimento con genotipo 3, e nell'HCV in 1/3, 1/1 e 1/1 casi di fallimento con genotipi 4, 5 e 6 rispettivamente.

Impatto delle varianti associate alla resistenza HCV al baseline sugli esiti del trattamento

Genotipo 1

È stata effettuata un'analisi per studiare l'associazione tra RAV NS5A al baseline e gli esiti del trattamento. I risultati dell'analisi cumulativa negli studi di Fase 3 hanno mostrato che il 16% dei pazienti aveva RAV NS5A al baseline rilevate mediante sequenziamento di popolazione o profondo, indipendentemente dal sottotipo. Le RAV NS5A al baseline erano più pronunciate nei pazienti nei quali si è verificata recidiva negli studi di Fase 3.

Dopo un trattamento di 12 settimane con ledipasvir/sofosbuvir senza ribavirina in pazienti precedentemente trattati (gruppo 1 dello studio ION-2), 4/4 pazienti con RAV NS5A al baseline, nei quali il multiplo di cambiamento con ledipasvir era ≤100, hanno raggiunto la SVR. Nello stesso gruppo di trattamento, tutti i pazienti con RAV NS5A, nei quali il multiplo di cambiamento era >100, hanno avuto recidiva in 4/13 (31%) rispetto a 3/95 (3%) nei pazienti senza RAV al baseline o con RAV che presentavano un multiplo di cambiamento ≤100.

Dopo un trattamento di 12 settimane con ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina in pazienti con cirrosi compensata (SIRIUS, n = 77), 8/8 pazienti con RAV NS5A al baseline, che determinavano una riduzione della sensibilità al ledipasvir >100-volte, hanno raggiunto la SVR12.

Il gruppo di RAV NS5A che determinavano uno spostamento >100-volte e osservate nei pazienti comprendeva le seguenti sostituzioni nel genotipo 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) o nel genotipo 1b (Y93H). La frequenza di tali RAV NS5A al baseline, rilevata mediante sequenziamento profondo, variava da molto bassa (limite di rilevamento analitico 1%) ad alta (maggioranza della popolazione con campioni di plasma selezionati).

La sostituzione S282T, associata alla resistenza al sofosbuvir, non è stata trovata nella sequenza NS5B al baseline in nessun paziente negli studi di Fase 3, né mediante sequenziamento di popolazione né mediante sequenziamento profondo. La SVR è stata raggiunta in 24 pazienti (n = 20 con L159F + C316N; n = 1 con L159F; n = 3 con N142T), nei quali al baseline erano presenti varianti associate alla resistenza agli inibitori nucleosidici NS5B.

Dopo un trattamento di 12 settimane con ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina in pazienti post-trapianto epatico con malattia epatica compensata (SOLAR-1), nessun paziente (n = 8) con RAV NS5A al baseline che determinavano un multiplo di cambiamento con ledipasvir >100 ha avuto recidiva. Dopo un trattamento di 12 settimane con ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina in pazienti con malattia epatica scompensata (indipendentemente dal trapianto epatico), si è verificata recidiva in 3/7 pazienti con RAV NS5A che determinavano una riduzione della sensibilità al ledipasvir >100-volte, rispetto a 4/68 pazienti senza RAV al baseline o con RAV che determinavano una riduzione ≤100-volte.

Genotipi 2, 3, 4, 5 e 6

A causa della limitata dimensione dello studio, l'impatto delle RAV NS5A al baseline sugli esiti del trattamento in pazienti con epatite cronica C (ECC) genotipo 2, 3, 4, 5 o 6 non è stato completamente valutato. Non sono state osservate differenze significative negli esiti del trattamento in presenza o assenza di RAV NS5A al baseline.

Resistenza crociata

Il ledipasvir è risultato pienamente attivo contro la sostituzione S282T associata alla resistenza in NS5B, mentre tutte le sostituzioni associate alla resistenza al ledipasvir in NS5A sono risultate completamente sensibili al sofosbuvir. Sia il sofosbuvir che il ledipasvir sono risultati attivi contro le sostituzioni associate alla resistenza ad altre classi di antivirali ad azione diretta con meccanismi d'azione diversi, come inibitori non nucleosidici di NS5B e inibitori proteasici di NS3. Le sostituzioni in NS5A che determinano resistenza al ledipasvir possono inibire l'attività antivirale di altri inibitori di NS5A.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di ledipasvir/sofosbuvir a pazienti infettati dall'HCV, la mediana della concentrazione massima di ledipasvir nel plasma (Cmax) è stata osservata 4,0 ore dopo la somministrazione. L'assorbimento del sofosbuvir è stato rapido, con la mediana della Cmax osservata circa 1 ora dopo l'assunzione. La mediana della Cmax di GS-331007 nel plasma è stata osservata 4 ore dopo l'assunzione.

Secondo i risultati dell'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti infettati dall'HCV, allo stato stazionario la media geometrica dell'area sotto la curva farmacocinetica nell'intervallo di osservazione (AUC0-24) di ledipasvir (n = 2113), sofosbuvir (n = 1542) e GS-331007 (n = 2113) è stata rispettivamente di 7290, 1320 e 12 000 ng•h/ml. La Cmax di ledipasvir, sofosbuvir e GS-331007 allo stato stazionario è stata rispettivamente di 323, 618 e 707 ng/ml. L'AUC0-24 e la Cmax di GS-331007 sono risultate simili in volontari sani adulti e in pazienti infettati dall'HCV. Rispetto ai volontari sani (n = 191), nei pazienti infettati dall'HCV l'AUC0-24 e la Cmax di ledipasvir sono risultate rispettivamente il 24% e il 32% più basse. Nell'intervallo di dosi da 3 a 100 mg, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di ledipasvir è risultata proporzionale alla dose. Nell'intervallo di dosi da 200 a 400 mg, l'AUC di sofosbuvir e GS-331007 è risultata quasi proporzionale alla dose.

Effetto del cibo

Rispetto allo stato a digiuno, l'assunzione singola di ledipasvir/sofosbuvir con cibo moderatamente o riccamente grasso ha aumentato l'AUC0-inf di sofosbuvir di circa 2 volte, ma ha avuto un effetto minimo sulla Cmax di sofosbuvir. I parametri di concentrazione di GS-331007 e ledipasvir non sono stati modificati dalla presenza di cibo di qualsiasi tipo. Pertanto, il medicinale Virpas può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione

Il ledipasvir si lega alle proteine plasmatiche umane per >99,8%. Dopo somministrazione singola a volontari sani di 90 mg di [14C]-ledipasvir, il rapporto concentrazione di [14C]-ledipasvir nel sangue e nel plasma è stato compreso tra 0,51 e 0,66.

Il sofosbuvir si lega alle proteine plasmatiche umane per circa il 61-65%, indipendentemente dalla concentrazione del farmaco nell'intervallo da 1 a 20 µg/ml. Il legame di GS-331007 al plasma umano è stato minimo. Dopo somministrazione singola a volontari sani di 400 mg di [14C]-sofosbuvir, il rapporto concentrazione di [14C]-sofosbuvir nel sangue e nel plasma è stato di circa 0,7.

Biotrasformazione

In vitro non è stato osservato un evidente metabolismo del ledipasvir da parte degli enzimi CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4 umani. È stato osservato un lento metabolismo ossidativo, il cui meccanismo non è stato chiarito. Dopo somministrazione singola di [14C]-ledipasvir alla dose di 90 mg, l'esposizione sistemica è stata determinata quasi esclusivamente dal farmaco invariato (>98%). Il ledipasvir invariato è anche il principale composto escreto nelle feci.

Il sofosbuvir subisce un intenso metabolismo epatico con formazione del tri-fosfato farmacologicamente attivo dell'analogo nucleosidico GS-461203. Il metabolita attivo non è stato rilevato. Il percorso di attivazione metabolica include l'idrolisi sequenziale del componente carbossile-estere, che viene trasformato dall'azione della cathepsina A o della carbossilesterasi 1 umana e dalla scissione del fosforamide nucleotidico dal nucleotide-binding protein 1 con triadi di istidina, seguita da fosforilazione attraverso la via biosintetica dei nucleotidi pirimidinici. Il defosforilamento porta alla formazione del metabolita nucleosidico GS-331007, che non può essere efficacemente fosforilato, con attività ridotta contro l'HCV in vitro. In combinazione con ledipasvir/sofosbuvir, GS-331007 rappresenta circa l'85% dell'esposizione sistemica totale.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale singola di [14C]-ledipasvir alla dose di 90 mg, l'escrezione media totale di composti radioattivi [14C] nelle feci e nelle urine è stata dell'87%, con la maggior parte delle sostanze radioattive eliminate nelle feci (86%). Il ledipasvir invariato nelle feci ha rappresentato in media il 70% della dose somministrata, mentre il metabolita ossidato M19 ha rappresentato il 2,2% della dose somministrata. Sulla base di questi dati, l'escrezione biliare di ledipasvir invariato rappresenta la via principale di eliminazione, mentre l'escrezione renale è secondaria (circa l'1%). La mediana del periodo terminale di emivita del ledipasvir in volontari sani dopo assunzione di ledipasvir/sofosbuvir a digiuno è stata di 47 ore.

Dopo somministrazione orale singola di [14C]-sofosbuvir alla dose di 400 mg, l'escrezione media totale della dose è stata superiore al 92%: circa l'80%, il 14% e il 2,5% sono stati eliminati rispettivamente nelle urine, nelle feci e nell'aria espirata. La maggior parte della dose di sofosbuvir eliminata nelle urine era sotto forma di GS-331007 (78%), mentre il 3,5% è stato eliminato come sofosbuvir. Questi dati indicano che il clearance renale è la via principale di eliminazione di GS-331007, con la maggior parte dell'eliminazione mediata da secrezione attiva. La mediana del periodo terminale di emivita di sofosbuvir e GS-331007 dopo assunzione di ledipasvir/sofosbuvir è stata rispettivamente di 0,5 e 27 ore.

Né il ledipasvir né il sofosbuvir sono substrati dei trasportatori epatici di uptake, trasportatore di cationi organici (OCT) 1, polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1 o OATP1B3. GS-331007 non è un substrato dei trasportatori renali, inclusi il trasportatore di anioni organici (OAT) 1, OAT3 o OCT2.

Potenziale di ledipasvir/sofosbuvir di influenzare altri farmaci in vitro

Alle concentrazioni raggiunte in condizioni cliniche, il ledipasvir non ha agito come inibitore del trasporto cellulare nel fegato, inclusi OATP 1B1 o 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, trasportatore di efflusso di farmaci e tossine (MATE) 1, proteina di resistenza multipla ai farmaci (MRP) 2 o MRP4. Sofosbuvir e GS-331007 non sono inibitori dei trasportatori di farmaci P-glicoproteina (P-gp), BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, e GS-331007 non è inibitore di OAT1, OCT2 e MATE1.

Sofosbuvir e GS-331007 non sono inibitori né induttori degli enzimi CYP o uridina difosfo glucuronosil transferasi (UGT) 1A1.

Farmacocinetica in popolazioni particolari

Etnia e sesso

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di ledipasvir, sofosbuvir o GS-331007 in base all'etnia. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di sofosbuvir o GS-331007 in base al sesso. L'AUC e la Cmax di ledipasvir erano rispettivamente il 77% e il 58% più elevate nelle donne rispetto agli uomini, ma la relazione tra sesso e AUC di ledipasvir non era clinicamente rilevante.

Pazienti anziani

L'analisi della farmacocinetica di popolazione condotta in pazienti infettati dall'HCV ha mostrato che nell'intervallo di età analizzato (da 18 a 80 anni) l'età non ha avuto un impatto clinicamente rilevante sull'AUC di ledipasvir, sofosbuvir o GS-331007. Negli studi clinici di ledipasvir/sofosbuvir sono stati inclusi 235 pazienti (8,6% del totale) di età pari o superiore a 65 anni.

Insufficienza renale

La farmacocinetica di ledipasvir è stata studiata dopo somministrazione singola di ledipasvir 90 mg a pazienti HCV-negativi con insufficienza renale acuta (velocità stimata di filtrazione glomerulare (eGFR) <30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault, mediana [intervallo] del clearance della creatinina (CrCl) 22 [17-29] ml/min). Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di ledipasvir tra volontari sani e pazienti con insufficienza renale acuta.

La farmacocinetica di sofosbuvir è stata studiata in pazienti HCV-negativi con insufficienza renale lieve (eGFR ≥50 e <80 ml/min/1,73 m²), moderata (eGFR ≥30 e <50 ml/min/1,73 m²), grave (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) e in pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che richiedevano emodialisi dopo somministrazione singola di sofosbuvir 400 mg. Rispetto ai pazienti con funzione renale normale (eGFR >80 ml/min/1,73 m²), l'AUC0-inf di sofosbuvir era rispettivamente del 61%, 107% e 171% più alta in caso di insufficienza renale lieve, moderata e grave, mentre l'AUC0-inf di GS-331007 era rispettivamente del 55%, 88% e 451% più alta. Nei pazienti con ESRD, rispetto ai pazienti con funzione renale normale, l'AUC0-inf di sofosbuvir era del 28% più alta quando sofosbuvir era assunto 1 ora prima dell'emodialisi e del 60% più alta quando assunto 1 ora dopo l'emodialisi. L'AUC0-inf di GS-331007 in pazienti con ESRD che assumevano sofosbuvir 1 ora prima e 1 ora dopo l'emodialisi era rispettivamente almeno 10 e 20 volte più alta. GS-331007 viene efficacemente eliminato durante l'emodialisi, con un coefficiente di eliminazione di circa il 53%. Dopo somministrazione singola di sofosbuvir 400 mg, durante 4 ore di emodialisi è stata eliminata l'18% della dose somministrata di sofosbuvir. La sicurezza e l'efficacia dell'uso di sofosbuvir in pazienti con insufficienza renale acuta e ESRD non sono state stabilite.

Insufficienza epatica

La farmacocinetica di ledipasvir è stata studiata dopo somministrazione singola di ledipasvir 90 mg a pazienti HCV-negativi con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione Child-Pugh). L'esposizione plasmatica di ledipasvir (AUCinf) è risultata simile in pazienti con insufficienza epatica grave e in pazienti del gruppo di controllo con funzione epatica normale. L'analisi della farmacocinetica di popolazione in pazienti infettati dall'HCV ha mostrato che la cirrosi non ha avuto un impatto clinicamente rilevante sull'azione di ledipasvir.

La farmacocinetica di sofosbuvir è stata studiata dopo 7 giorni di trattamento con sofosbuvir 400 mg in pazienti infettati dall'HCV con insufficienza epatica moderata e grave (classi B e C secondo la classificazione Child-Pugh). Rispetto ai pazienti con funzione epatica normale, l'AUC0-24 di sofosbuvir era rispettivamente del 126% e 143% più alta in caso di insufficienza epatica moderata e grave, mentre l'AUC0-24 di GS-331007 era rispettivamente del 18% e 9% più alta. L'analisi della farmacocinetica di popolazione in pazienti infettati dall'HCV ha mostrato che la cirrosi non ha avuto un impatto clinicamente rilevante sull'azione di sofosbuvir e GS-331007.

Massa corporea

La massa corporea non ha avuto un impatto significativo sull'esposizione a sofosbuvir, secondo i risultati dell'analisi della farmacocinetica di popolazione. L'esposizione a ledipasvir diminuisce con l'aumento della massa corporea, ma questa relazione non è considerata clinicamente rilevante.

Pazienti pediatrici

La farmacocinetica di ledipasvir, sofosbuvir e GS-331007 in pazienti pediatrici non è stata stabilita (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Virpas è indicato per il trattamento dell'epatite cronica da virus C (HCV) negli adulti (vedere le sezioni «Farmacodinamica», «Precauzioni particolari di impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Per l'attività specifica nei confronti dei genotipi del virus dell'epatite C (HCV), vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Precauzioni particolari di impiego».

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Associazione con rosuvastatina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso con forti induttori della glicoproteina P (P-gp)

Medicinali che sono forti induttori della P-gp intestinale (rifampicina, rifabutina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina, fenobarbital e fenitoina). L'uso concomitante riduce significativamente la concentrazione plasmatica di ledipasvir e sofosbuvir e può portare a una riduzione dell'efficacia di Virpas (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Precauzioni particolari di impiego.

Virpas non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri medicinali contenenti sofosbuvir.

Attività specifica per genotipo

Le raccomandazioni di trattamento per i diversi genotipi HCV sono riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia». Informazioni relative all'attività virale e clinica specifica per genotipo sono riportate nella sezione «Farmacodinamica».

I dati clinici a sostegno dell'uso di Virpas nel trattamento di pazienti infettati dal genotipo 3 dell'HCV sono limitati (vedere la sezione «Farmacodinamica»). L'efficacia relativa di un regime di trattamento di 12 settimane con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina rispetto a un regime di 24 settimane con sofosbuvir + ribavirina non è stata studiata. Per tutti i pazienti con genotipo 3, compresi quelli con cirrosi epatica e pazienti con genotipo 3 non precedentemente trattati, è raccomandato un regime di trattamento conservativo di 24 settimane (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

I dati clinici a sostegno dell'uso di Virpas nel trattamento di pazienti infettati dal genotipo 2 e 6 dell'HCV sono limitati (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Bradicardia grave e blocco di conduzione cardiaca

Sono stati riportati casi di bradicardia grave e blocco di conduzione cardiaca in pazienti che assumevano contemporaneamente Virpas e amiodarone, con o senza altri farmaci che rallentano il ritmo cardiaco. Il meccanismo di questo fenomeno non è chiaro.

L'uso concomitante con amiodarone è stato limitato durante lo sviluppo clinico di sofosbuvir con antivirali ad azione diretta (DAAs). Poiché l'associazione può essere potenzialmente letale, l'amiodarone deve essere somministrato ai pazienti in trattamento con Virpas solo se altri farmaci antiaritmici alternativi sono mal tollerati o controindicati.

Se l'uso concomitante di amiodarone è necessario, si raccomanda un monitoraggio continuo del paziente dopo l'inizio del trattamento con Virpas. Se si ritiene che il paziente sia a rischio elevato di sviluppare bradicardia, è necessario un monitoraggio continuo per 48 ore in un'adeguata struttura sanitaria.

A causa del lungo emivita dell'amiodarone, è necessario un monitoraggio adeguato nei pazienti che hanno interrotto il trattamento con amiodarone nei mesi precedenti e che iniziano il trattamento con Virpas.

Tutti i pazienti che assumono Virpas in combinazione con amiodarone o con altri farmaci che riducono la frequenza cardiaca, o senza tali farmaci, devono essere informati sui sintomi di bradicardia e blocco di conduzione cardiaca e devono cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di tali sintomi.

Uso in pazienti precedentemente trattati con antivirali ad azione diretta per l'infezione da HCV

Nei pazienti in cui il trattamento con ledipasvir/sofosbuvir non ha avuto successo, nella maggior parte dei casi sono presenti mutazioni di resistenza NS5A che riducono la sensibilità al ledipasvir (vedere la sezione «Farmacodinamica»). Alcuni dati indicano che tali mutazioni NS5A non ricompaiono durante un lungo periodo di osservazione successiva. Attualmente non ci sono dati che confermino l'efficacia di un trattamento ripetuto con un inibitore di NS5A in pazienti nei quali il trattamento con ledipasvir/sofosbuvir è stato inefficace. Analogamente, non ci sono dati che confermino l'efficacia dell'uso di inibitori della proteasi NS3/4A in pazienti nei quali un precedente trattamento con inibitori della proteasi NS3/4A non ha avuto successo. Pertanto, tali pazienti potrebbero dipendere da altre classi di farmaci per l'eradicazione dell'infezione da HCV. Di conseguenza, si deve considerare la possibilità di prolungare la durata del trattamento in pazienti con opzioni terapeutiche successive non definite.

Insufficienza renale

Non è necessaria alcuna correzione della dose di Virpas nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. La sicurezza dell'uso di Virpas nei pazienti con insufficienza renale grave (FGR <30 ml/min/1,73 m²) o in dialisi non è stata studiata. Nel caso di uso di Virpas con ribavirina in pazienti con CrCl <50 ml/min, si deve anche seguire le informazioni riportate nel foglio illustrativo della ribavirina (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con cirrosi epatica scompensata e/o pazienti in attesa di trapianto epatico o che hanno subito un trapianto epatico

L'efficacia di ledipasvir/sofosbuvir in pazienti infettati dal genotipo 5 e genotipo 6 dell'HCV con cirrosi epatica scompensata e/o in attesa di trapianto epatico o che hanno subito un trapianto epatico non è stata studiata. Il trattamento con Virpas deve essere effettuato considerando il rapporto tra potenziale beneficio e rischio per ogni singolo paziente.

Uso con induttori moderati della P-gp

I medicinali che sono induttori moderati della P-gp intestinale (ad esempio, osscarbazepina) possono ridurre la concentrazione plasmatica di ledipasvir e sofosbuvir, portando a una riduzione dell'effetto terapeutico di Virpas. L'uso concomitante di tali medicinali con Virpas non è raccomandato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso con determinati farmaci antiretrovirali per il trattamento dell'HIV

È stato dimostrato che Virpas aumenta l'esposizione al tenofovir, specialmente in caso di somministrazione contemporanea con terapie per l'HIV contenenti tenofovir disoproxil fumarato e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat). La sicurezza del tenofovir disoproxil fumarato durante il trattamento con Virpas e un potenziatore farmacocinetico non è stata studiata. I potenziali rischi e benefici associati all'uso concomitante di Virpas e compresse combinate a dose fissa di elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o tenofovir disoproxil fumarato con un inibitore della proteasi dell'HIV potenziato (ad esempio, atazanavir o darunavir) devono essere sempre considerati, specialmente nel trattamento di pazienti a rischio aumentato di disfunzione renale. I pazienti che assumono Virpas insieme a elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o tenofovir disoproxil fumarato con un inibitore della proteasi dell'HIV potenziato devono essere monitorati per la comparsa di reazioni avverse legate al tenofovir. Le raccomandazioni per il monitoraggio della funzionalità renale sono riportate nei fogli illustrativi di tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.

Uso con inibitori dell'HMG-CoA reduttasi

L'uso concomitante di Virpas e inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (statine) può causare un aumento significativo della concentrazione delle statine, aumentando il rischio di miopatia e rabdomiolisi (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Co-infezione HCV/HBV (virus dell'epatite B)

Sono stati riportati casi di riattivazione del virus dell'epatite B (HBV), alcuni dei quali fatali, durante o dopo il trattamento con antivirali ad azione diretta. È necessario effettuare uno screening per HBV in tutti i pazienti prima dell'inizio del trattamento. Nei pazienti con co-infezione HCV/HBV esiste un rischio di riattivazione dell'HBV, pertanto devono essere sottoposti a monitoraggio e trattamento in base alle raccomandazioni cliniche correnti.

Pazienti pediatrici

Virpas non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni poiché la sicurezza e l'efficacia del medicinale in questa popolazione non sono state stabilite.

Eccipienti

Il medicinale contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con malattie ereditarie rare come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Poiché Virpas contiene ledipasvir e sofosbuvir, qualsiasi interazione nota per questi componenti può verificarsi durante il trattamento con Virpas.

Capacità di Virpas di influenzare l'effetto di altri medicinali

In vitro, il ledipasvir agisce come inibitore del trasportatore di farmaci P-gp e della proteina che determina la resistenza al cancro al seno (BCRP) e può aumentare l'assorbimento intestinale di substrati di questi trasportatori somministrati contemporaneamente. Dati in vitro indicano che il ledipasvir può agire come debole induttore di enzimi metabolizzanti, come CYP3A4, CYP2C e UGT1A1. Quando sostanze che sono substrati di questi enzimi vengono somministrate contemporaneamente a ledipasvir/sofosbuvir, la loro concentrazione plasmatica può ridursi. In vitro, il ledipasvir ha causato inibizione di CYP3A4 e UGT1A1 nell'intestino. I medicinali con un ristretto intervallo terapeutico, così come quelli metabolizzati da questi enzimi, devono essere somministrati con cautela e con un monitoraggio costante.

Capacità di altri farmaci di influenzare l'effetto di Virpas

Ledipasvir e sofosbuvir sono substrati dei trasportatori di farmaci P-gp e BCRP, a differenza di GS-331007.

I medicinali che sono forti induttori della P-gp (ad esempio, rifampicina, rifabutina, preparati a base di erba di San Giovanni, carbamazepina, fenobarbital e fenitoina) possono ridurre significativamente la concentrazione plasmatica di ledipasvir e sofosbuvir, riducendo di conseguenza l'efficacia terapeutica di ledipasvir/sofosbuvir; pertanto, il loro uso con Virpas è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»). I medicinali che sono induttori moderati della P-gp intestinale (ad esempio, osscarbazepina) possono ridurre la concentrazione plasmatica di ledipasvir e sofosbuvir, portando a una riduzione dell'effetto terapeutico di Virpas. L'uso concomitante di tali medicinali con Virpas non è raccomandato (vedere la sezione «Precauzioni particolari di impiego»). L'uso concomitante con medicinali che inibiscono la P-gp e/o BCRP può portare a un aumento della concentrazione plasmatica di ledipasvir e sofosbuvir senza aumento della concentrazione di GS-331007; l'uso concomitante di Virpas con inibitori della P-gp e/o BCRP non è escluso. Interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti tra ledipasvir/sofosbuvir mediate dagli enzimi CYP450 o UGT1A1 sono improbabili.

Pazienti che assumono antagonisti della vitamina K

Poiché la funzionalità epatica può variare durante il trattamento con Virpas, si raccomanda un attento monitoraggio dei valori del Rapporto Normalizzato Internazionale (INR) in questi pazienti.

Interazioni tra Virpas e altri medicinali

La tabella 2 riporta un elenco di interazioni farmacologiche stabilite o potenzialmente clinicamente rilevanti (dove il 90% dell'intervallo di confidenza [IC] del rapporto della media geometrica [MG] era all'interno di «↔», aumentato «↑» o diminuito «↓» rispetto ai limiti di equivalenza precedentemente stabiliti). Le interazioni descritte si basano su studi condotti con ledipasvir/sofosbuvir, con ledipasvir e sofosbuvir come medicinali indipendenti, o su probabili interazioni farmacologiche che possono verificarsi con l'uso di ledipasvir/sofosbuvir. I dati della tabella non sono esaustivi.

Tabella 2. Interazioni tra Virpas e altri medicinali

a Rapporto medio (IC 90 %) della farmacocinetica del farmaco concomitante somministrato con i farmaci in studio, indipendentemente o in combinazione. Assenza di effetto = 1,00.

b Tutti gli studi sulle interazioni sono stati condotti su volontari sani.

c Somministrazione sotto forma di farmaco Virpas.

d Limiti di assenza di interazione farmacocinetica 70-143 %.

e Questi farmaci appartengono a una classe di farmaci in cui non è possibile prevedere questo tipo di interazioni.

f La somministrazione sequenziale (una volta ogni 12 ore) di atazanavir/ritonavir + emtricitabina/fumarato di tenofovir disoproxil o darunavir/ritonavir + emtricitabina/fumarato di tenofovir disoproxil e del farmaco Virpas ha prodotto risultati simili.

g Lo studio è stato condotto utilizzando altri due antivirali a azione diretta.

h Limiti di bioequivalenza/equivalenza 80-125 %.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile/metodi contraccettivi negli uomini e nelle donne

Quando il medicinale Virpas viene utilizzato in associazione con ribavirina, è necessario adottare ogni precauzione per prevenire la gravidanza nelle pazienti e nelle compagne dei pazienti di sesso maschile. Nei animali a cui è stata somministrata ribavirina sono stati osservati effetti teratogeni e/o embriocidali significativi. Le donne in età fertile o i loro partner devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e dopo la sua conclusione, in conformità con le raccomandazioni riportate nel foglio illustrativo della ribavirina. Per ulteriori informazioni, consultare il foglio illustrativo della ribavirina.

Gravidanza

I dati sull’uso di ledipasvir, sofosbuvir o del medicinale Virpas in donne in gravidanza sono assenti o molto limitati (meno di 300 esiti di gravidanza).

Negli studi sugli animali non sono stati osservati segni di tossicità riproduttiva. Negli studi condotti su ratti e conigli, l’uso di ledipasvir o sofosbuvir non ha mostrato effetti significativi sullo sviluppo del feto. Non è stato possibile stabilire completamente i limiti dell’esposizione al sofosbuvir nei ratti rispetto all’esposizione nell’uomo alla dose clinica raccomandata.

Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l’uso del medicinale Virpas durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se ledipasvir o sofosbuvir e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.

I dati farmacocinetici disponibili sugli animali hanno mostrato che ledipasvir e i metaboliti di sofosbuvir sono presenti nel latte materno.

Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Pertanto, durante l’allattamento non si deve usare il medicinale Virpas.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’effetto di Virpas sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti negativi di ledipasvir o sofosbuvir sulla fertilità.

Nel caso di somministrazione concomitante di ribavirina e del medicinale Virpas, si applicano le controindicazioni relative all’uso di ribavirina durante la gravidanza e l’allattamento (vedere anche il foglio illustrativo della ribavirina).

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Virpas (quando usato come monoterapia o in associazione con ribavirina) non ha effetti negativi sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. Tuttavia, ai pazienti va ricordato che con l’uso di ledipasvir/sofosbuvir è stata osservata stanchezza più frequentemente rispetto al placebo.

Modalità e dosi di somministrazione

La prescrizione del medicinale Virpas e il monitoraggio del suo utilizzo devono essere effettuati da un medico esperto nella terapia dei pazienti con epatite C cronica (HCV).

Dosaggio

Il dosaggio raccomandato di Virpas è di 1 compressa una volta al giorno. Deve essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Tabella 3. Durata raccomandata del trattamento con il medicinale Virpas e metodi raccomandati di somministrazione della ribavirina concomitante per specifiche sottogruppi di pazienti

* Compresi i pazienti coinfetti dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

In caso di utilizzo in associazione con ribavirina, vedere anche il foglio illustrativo della ribavirina.

Nei pazienti con cirrosi scompensata che richiede l'aggiunta di ribavirina al regime terapeutico (vedere tabella 3), la dose giornaliera di ribavirina è basata sul peso corporeo (<75 kg = 1000 mg e ≥75 kg = 1200 mg); le due singole dosi devono essere assunte per via orale durante i pasti.

Nei pazienti con cirrosi scompensata, la ribavirina deve essere iniziata alla dose iniziale di 600 mg, suddivisa nella dose giornaliera totale. Se la tollerabilità alla dose iniziale è adeguata, è consentito un titolazione della dose fino alla dose massima di 1000-1200 mg al giorno (1000 mg se il peso corporeo del paziente è <75 kg e 1200 mg se il peso corporeo del paziente è ≥75 kg). Se la tollerabilità alla dose iniziale è inadeguata, la dose deve essere ridotta in base alle indicazioni cliniche, in funzione dei livelli di emoglobina.

Aggiustamento della dose di ribavirina nei pazienti che assumono 1000-1200 mg/giorno.

Quando il medicinale Virpas viene utilizzato in associazione con ribavirina e si verifica nel paziente una reazione avversa grave potenzialmente correlata alla ribavirina, è necessario effettuare un aggiustamento della dose di ribavirina o interromperne l'assunzione se necessario, fino a quando la reazione avversa non sarà risolta o la sua gravità ridotta. Nella tabella 4 sono riportate le raccomandazioni per l'aggiustamento della dose e l'interruzione del trattamento in base ai livelli di emoglobina e allo stato cardiologico del paziente.

Tabella 4. Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose di ribavirina in caso di somministrazione concomitante con il medicinale Virpas

Dopo l’interruzione della ribavirina a causa di alterazioni degli esami di laboratorio o dello sviluppo di manifestazioni cliniche, si raccomanda di tentare di riprendere la ribavirina alla dose di 600 mg al giorno, aumentando successivamente la dose fino a 800 mg al giorno. Non è raccomandato aumentare la dose di ribavirina fino alla dose inizialmente prescritta (da 1000 mg a 1200 mg al giorno).

Ai pazienti va comunicato che, in caso di vomito entro 5 ore dall’assunzione, devono assumere un’altra compressa. Se il vomito si verifica più di 5 ore dopo l’assunzione, non è necessaria un’assunzione aggiuntiva (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Se un’assunzione del medicinale viene dimenticata e non sono ancora trascorse 18 ore dal momento in cui avrebbe dovuto essere assunta, il paziente deve assumere la compressa il prima possibile e assumere la successiva alla solita ora prevista. Se sono trascorse più di 18 ore, il paziente deve attendere il momento previsto per la successiva assunzione programmata. Ai pazienti è vietato assumere il medicinale in dose doppia.

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti anziani (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Insufficienza renale

Non è necessaria alcuna modifica della dose di Virpas nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. La sicurezza del ledipasvir/sofosbuvir nei pazienti con grave insufficienza renale (FGR <30 ml/min/1,73 m²) o con malattia renale terminale (ESRD) che richiede emodialisi non è stata studiata (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica

Non è necessaria alcuna modifica della dose di Virpas nei pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave (classe A, B o C secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte [CPT]) (vedere la sezione «Farmacocinetica»). La sicurezza e l’efficacia del ledipasvir/sofosbuvir sono state stabilite nei pazienti con cirrosi scompensata (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

Inghiottire la compressa intera. Può essere assunta indipendentemente dall’assunzione di cibo. Le compresse rivestite con film hanno un sapore amaro; pertanto non è raccomandato masticarle o frantumarle (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pediatria

La sicurezza di Virpas nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non è stata studiata. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio

Le dosi più elevate documentate di ledipasvir e sofosbuvir sono state rispettivamente 120 mg due volte al giorno per 10 giorni e 1200 mg in dose singola. Negli studi condotti su volontari sani, non sono stati osservati effetti imprevisti a questi livelli di dose, e la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati erano simili a quelle del gruppo placebo. Gli effetti di dosi più elevate non sono noti.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio con Virpas. In caso di sovradosaggio, è necessario monitorare il paziente per eventuali segni di tossicità. Il trattamento del sovradosaggio con Virpas comprende misure di supporto generali, inclusa la sorveglianza delle funzioni vitali e dello stato clinico del paziente. È improbabile che l’emodialisi sia efficace nel rimuovere il ledipasvir, poiché questo si lega fortemente alle proteine plasmatiche. L’emodialisi consente invece di rimuovere efficacemente il metabolita principale del sofosbuvir nel sangue, GS-331007, con un coefficiente di eliminazione del 53%.

Reazioni avverse

Informazioni generali sul profilo di sicurezza

L’analisi della sicurezza di ledipasvir/sofosbuvir si basa sui dati cumulativi di tre studi clinici di Fase 3 (ION-3, ION-1 e ION-2) che hanno coinvolto rispettivamente 215, 539 e 326 pazienti trattati con ledipasvir/sofosbuvir per 8, 12 e 24 settimane, e 216, 328 e 328 pazienti trattati con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina come terapia combinata per 8, 12 e 24 settimane rispettivamente. In questi studi non era previsto un gruppo di controllo privo di trattamento con ledipasvir/sofosbuvir. Ulteriori dati comprendono un confronto in doppio cieco sulla sicurezza di ledipasvir/sofosbuvir (12 settimane) versus placebo in 155 pazienti con cirrosi.

La percentuale di pazienti che ha interrotto prematuramente il trattamento a causa di eventi avversi è stata pari a 0 %, <1 % e 1 % nei pazienti trattati con ledipasvir/sofosbuvir per 8, 12 e 24 settimane rispettivamente, e <1 %, 0 % e 2 % nei pazienti trattati con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina come terapia combinata per 8, 12 e 24 settimane rispettivamente.

Negli studi clinici, affaticamento e cefalea si sono verificati più frequentemente nei pazienti trattati con ledipasvir/sofosbuvir rispetto a quelli che assumevano placebo. Quando è stato studiato l’effetto di ledipasvir/sofosbuvir in associazione con ribavirina, le reazioni avverse più comuni osservate con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina nella terapia combinata erano in linea con il noto profilo di sicurezza della ribavirina, senza aumento della frequenza o della gravità delle reazioni avverse prevedibili.

Le reazioni avverse osservate con l’uso del medicinale Virpas sono elencate per classificazione per sistemi e organi e per frequenza (vedere tabella 5). La frequenza è definita come segue: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000).

Tabella 5. Reazioni avverse al farmaco riscontrate durante l’uso del medicinale Virpas

Pazienti con cirrosi decompensata e/o pazienti in attesa di trapianto epatico o post-trapianto epatico

Il profilo di sicurezza di ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina somministrato per 12 o 24 settimane a pazienti con malattia epatica decompensata e/o a pazienti post-trapianto epatico è stato valutato in uno studio aperto (SOLAR-1). Nei pazienti con cirrosi decompensata e/o nei pazienti post-trapianto epatico che assumevano ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina, non sono state osservate nuove reazioni avverse. Sebbene gli eventi avversi, compresi quelli gravi, si siano verificati con maggiore frequenza rispetto agli studi che non includevano pazienti con decompensazione e/o pazienti nel periodo post-trapianto epatico, gli eventi avversi osservati erano prevedibili come conseguenze cliniche della malattia epatica avanzata e/o del trapianto o corrispondevano al noto profilo di sicurezza della ribavirina.

La riduzione dei livelli di emoglobina a <10 g/dl e <8,5 g/dl durante il trattamento è stata osservata rispettivamente nel 39% e nel 13% dei pazienti che assumevano ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina. La ribavirina è stata interrotta nel 19% dei pazienti.

Il 10% dei riceventi trapianto epatico ha modificato i farmaci immunosoppressori.

Pazienti pediatrici

La sicurezza dell'uso del medicinale Virpas nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non è stata studiata. I dati non sono disponibili.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Aritmia cardiaca

Sono stati segnalati casi di bradicardia grave e di blocco della conduzione cardiaca in seguito all'uso del medicinale Virpas in associazione con amiodarone e/o altri medicinali che riducono la frequenza cardiaca (vedere le sezioni «Precauzioni particolari» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si raccomanda ai professionisti del settore sanitario di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

Flacone bianco in polietilene ad alta densità, chiuso con un foglio di alluminio e un tappo in polipropilene a prova di bambino. Ogni flacone contiene 28 compresse rivestite con film, con un disidratante al silicagel e una bobina in poliestere. Un flacone per confezione in cartone.

Categoria di fornitura.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Strides Pharma Sciences Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

N. 36/7, Suragajakkanahalli, Indlavadi Cross, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 562106, India.

Richiedente.

Strides Pharma Sciences Limited.

Sede del richiedente.

201, Devavrata Sector 17, Vasai, Navi Mumbai – 400 703, India.