VIRORIB®

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE VIRORIB® (VIRORIB®)

Composizione:

Principio attivo: ribavirina;

1 capsula contiene 200 mg di ribavirina;

Eccipienti: lattosio monoidrato, sodio croscarmellosa, povidone, magnesio stearato, biossido di silicio colloidale anidro;

capsula rigida in gelatina: gelatina, acqua depurata, blu patentato V (E 131), carmoisina (E 122), biossido di titanio (E 171), Ponsio 4R (E 124), giallo tramonto FCF (E 110).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule con corpo di colore rosa e cappuccio di colore viola, contenenti polvere di colore bianco.

Categoria farmacoterapeutica.

Agenti antivirali a diretta azione. Nucleosidi e nucleotidi, esclusi gli inibitori della trascrittasi inversa. Codice ATC J05AB04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Ribavirina è un analogo sintetico dei nucleosidi, attivo in vitro nei confronti di alcuni virus a RNA e a DNA. Il meccanismo con cui la ribavirina in associazione al peginterferone α-2b o all'interferone α-2b agisce sul virus dell'epatite C non è noto. La monoterapia con ribavirina nell'epatite C cronica non determina l'eliminazione del virus (RNA del virus dell'epatite C) né un miglioramento dell'aspetto istologico del fegato dopo 6-12 mesi di terapia e durante i successivi 6 mesi di osservazione. Tuttavia, nei trial clinici, la combinazione di ribavirina con peginterferone α-2b o interferone α-2b ha determinato un aumento della risposta al trattamento rispetto alla monoterapia con peginterferone α-2b o interferone α-2b.

Farmacocinetica

La ribavirina viene facilmente assorbita dopo somministrazione orale singola (Tmax = 1,5 ore) e si distribuisce rapidamente nell'organismo. La fase di eliminazione è particolarmente prolungata. I tempi di dimezzamento per l'assorbimento, la distribuzione e l'eliminazione dopo dose singola sono rispettivamente 0,05; 3,73 e 79 ore. La ribavirina viene assorbita in modo intenso; solo circa il 10% della dose marcata viene escreta con le feci. Tuttavia, la biodisponibilità assoluta è approssimativamente del 45-65%, probabilmente correlata al metabolismo di primo passaggio. Esiste una relazione lineare tra dose e parametro di biodisponibilità (AUCtf) con dosi singole di ribavirina comprese tra 200 mg e 1.200 mg. Il volume di distribuzione è di circa 5.000 l. La ribavirina non si lega alle proteine plasmatiche.

Il trasporto della ribavirina non plasmatico è stato studiato in particolare negli eritrociti; è stato dimostrato che il trasporto avviene generalmente tramite un trasportatore di nucleosidi di tipo equilibrativo es. Questo tipo di trasportatore è presente in quasi tutti i tipi cellulari ed è probabilmente un fattore che determina l'elevato volume di distribuzione della ribavirina. Il rapporto concentrazione di ribavirina sangue intero:plasma è di circa 60:1; l'eccesso di ribavirina nel sangue intero è presente sotto forma di nucleotidi di ribavirina, isolati negli eritrociti.

La ribavirina è metabolizzata attraverso due vie: fosforilazione reversibile e trasformazione degradativa, comprendente deribosilazione e idrolisi amidica con formazione di un metabolita carbossilico triazolico. La ribavirina stessa e i suoi metaboliti – triazolcarbossamide e acido triazolcarbossilico – vengono escreti nell'urina.

Dopo somministrazione orale singola di ribavirina è stata dimostrata un'elevata variabilità farmacocinetica sia intra- che inter-paziente (la variabilità dei parametri AUC e Cmax in un singolo paziente è di circa il 30%), probabilmente spiegabile dal marcato metabolismo di primo passaggio e dal significativo trasporto all'interno e all'esterno del circolo ematico.

Con l'uso ripetuto, la ribavirina si accumula ampiamente nel plasma; il rapporto tra i parametri di biodisponibilità (AUC12h) con somministrazione ripetuta e singola dose è pari a 6. Con la somministrazione orale (600 mg due volte al giorno), la concentrazione stazionaria di ribavirina nel plasma viene raggiunta entro la fine della quarta settimana, raggiungendo un valore di circa 2,2 ng/ml. Dopo l'interruzione del trattamento, il tempo di dimezzamento di eliminazione è di circa 298 ore, suggerendo un lento rilascio dai compartimenti extraplasmatici.

Capacità di penetrazione nel liquido seminale. È stata studiata la capacità della ribavirina di penetrare nel liquido seminale. Le concentrazioni di ribavirina nel liquido seminale sono circa il doppio rispetto a quelle nel siero. Tuttavia, l'esposizione sistemica della donna dopo rapporto sessuale con un uomo in trattamento rimane estremamente limitata rispetto alle concentrazioni terapeutiche di ribavirina nel plasma.

Effetto del cibo. La biodisponibilità di una singola dose orale di ribavirina aumenta quando assunta contemporaneamente a un pasto ricco di grassi (sia l'AUCtf che la Cmax aumentano del 70%). Tale aumento di biodisponibilità potrebbe essere dovuto a un transito più lento o a modifiche del pH.

Funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza renale, la farmacocinetica della ribavirina dopo dose singola risulta alterata (parametri AUCtf e Cmax aumentati) rispetto al gruppo di controllo (clearance della creatinina > 90 ml/min). Tale variazione è principalmente dovuta alla ridotta clearance reale in questi pazienti. Le concentrazioni di ribavirina non subiscono variazioni significative durante emodialisi.

Funzionalità epatica. La farmacocinetica della ribavirina dopo somministrazione di dose singola in pazienti con insufficienza epatica di grado lieve, moderato o grave (classi A, B o C secondo la classificazione di Child-Pugh) è simile a quella osservata in volontari sani del gruppo di controllo.

Pazienti anziani (≥ 65 anni). Non è stato effettuato un'analisi farmacocinetica specifica nei pazienti anziani. Tuttavia, negli studi condotti, l'età non è risultata un fattore principale che influisce sulla cinetica della ribavirina; il principale fattore determinante è la funzionalità renale.

Bambini

La farmacocinetica della ribavirina in combinazione con peginterferone α-2b o interferone α-2b (aggiustata per dose) non differisce tra adulti e bambini di età compresa tra 5 e 16 anni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Terapia a tre farmaci.

Virorib® in associazione con boceprevir e interferone pegilato α-2b è indicato per il trattamento dell'epatite cronica da virus C (genotipo 1) in adulti (di età pari o superiore a 18 anni) con malattia epatica compensata, che non hanno ricevuto in precedenza trattamento oppure nei quali il trattamento precedente non è stato efficace.

È necessario consultare le istruzioni per l'uso dell'interferone pegilato α-2b e di boceprevir quando Virorib® viene utilizzato in associazione con questi farmaci.

Terapia a due farmaci.

Virorib® è indicato per il trattamento dell'epatite cronica da virus C in adulti, adolescenti e bambini di età pari o superiore a 3 anni; il farmaco deve essere utilizzato soltanto in combinazione con interferone pegilato α-2b o interferone α-2b. Virorib® non deve essere utilizzato come monoterapia.

È necessario consultare le istruzioni per l'uso dell'interferone pegilato α-2b o dell'interferone α-2b quando Virorib® viene utilizzato in associazione con questi farmaci.

Non esistono dati sulla sicurezza o sull'efficacia dell'uso di Virorib® in combinazione con altre forme di interferone (diverse dall'α-2b).

Pazienti mai trattati in precedenza.

Adulti (di età pari o superiore a 18 anni).

Virorib® è indicato:

• nel regime terapeutico a tre farmaci: in associazione con interferone pegilato α-2b e boceprevir per il trattamento dell'epatite cronica da virus C (genotipo 1) in pazienti adulti con malattia epatica compensata;
• nel regime terapeutico a due farmaci: in associazione con interferone α-2b o interferone pegilato α-2b per il trattamento dell'epatite cronica da virus C in pazienti adulti mai trattati in precedenza (in assenza di scompenso epatico, con aumento dei livelli di ALT e con test positivo per l'RNA del virus dell'epatite C (RNA-VHC));
• nel regime terapeutico a due farmaci: in associazione con interferone pegilato α-2b per il trattamento dell'epatite cronica da virus C in pazienti con cirrosi compensata e/o con infezione concomitante da HIV clinicamente stabile.

Terapia a due farmaci.

Bambini di età pari o superiore a 3 anni, adolescenti.

Virorib® è indicato in associazione con interferone pegilato α-2b o interferone α-2b per il trattamento dell'epatite cronica da virus C in bambini di età pari o superiore a 3 anni e adolescenti mai trattati in precedenza, in assenza di scompenso epatico e con presenza di RNA del virus dell'epatite C.

Nel caso si stia valutando la possibilità di rimandare il trattamento fino al raggiungimento dell'età adulta, si deve considerare che la terapia combinata può indurre un ritardo della crescita, che in alcuni pazienti può essere irreversibile. La decisione sul trattamento deve essere presa individualmente per ogni paziente.

Pazienti precedentemente trattati.

Adulti.

Virorib® è indicato:

• nel regime terapeutico a tre farmaci: in associazione con interferone pegilato α-2b e boceprevir per il trattamento dell'epatite cronica da virus C (genotipo 1) in pazienti adulti con malattia epatica compensata;
• nel regime terapeutico a due farmaci: in associazione con interferone pegilato α-2b per il trattamento dell'epatite cronica da virus C qualora il trattamento precedente con solo interferone α (pegilato o non pegilato) o la sua combinazione con ribavirina non sia stato efficace;
• nel regime terapeutico a due farmaci: in associazione con interferone α-2b per il trattamento dell'epatite cronica da virus C qualora la precedente monoterapia con interferone α sia stata inizialmente efficace (normalizzazione dell'ALT al termine del trattamento), ma si sia successivamente verificato un recidiva.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla ribavirina o a uno qualsiasi degli altri componenti del farmaco.

Gravidanza. Il trattamento non deve essere iniziato se non sono disponibili risultati negativi di un test di gravidanza effettuato immediatamente prima dell'inizio della terapia.

Uomini i cui partner sono in stato di gravidanza.

Allattamento al seno.

Gravi malattie cardiache, comprese le forme instabili e non controllate, osservate nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento.

Gravi malattie debilitanti.

Insufficienza renale cronica o clearance della creatinina < 50 ml/min e/o condizioni che richiedono emodialisi.

Gravi alterazioni della funzionalità epatica (classe B o C secondo la classificazione di Child-Pugh) o cirrosi epatica scompensata.

Emoglobinopatie (ad esempio talassemia, anemia falciforme).

L'uso di interferone pegilato α-2b è controindicato nei pazienti coinfetti da virus dell'epatite C/HIV con cirrosi epatica e alterazione della funzionalità epatica ≥ 6 punti secondo la classificazione di Child-Pugh.

Presenza di dati anamnestici o clinici di gravi disturbi psichici, in particolare depressione grave, pensieri suicidi o tentativi di suicidio in bambini e adolescenti.

Epatite autoimmune o altre malattie autoimmuni in anamnesi (in relazione all'associazione con interferone pegilato α-2b o interferone α-2b).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli studi sulle interazioni sono stati condotti solo su pazienti adulti.

Secondo i risultati degli studi in vitro effettuati con microsomi epatici umani, gli enzimi del citocromo P450 non sono coinvolti nelle trasformazioni metaboliche della ribavirina. La ribavirina non inibisce gli enzimi del citocromo P450. I test tossicologici non forniscono indicazioni che la ribavirina stimoli l'attività enzimatica epatica. Pertanto, la probabilità di interazioni con il citocromo P450 è minima.

La ribavirina, inibendo l'inosina monofosfato deidrogenasi, può influenzare il metabolismo dell'azatioprina con conseguente accumulo di 6-metiltioinosina monofosfato, associato a mielotossicità nei pazienti in trattamento con azatioprina. Si deve evitare l'uso contemporaneo di interferone pegilato α e ribavirina con azatioprina. In singoli casi in cui il beneficio dell'uso di ribavirina contemporaneamente all'azatioprina superi il rischio potenziale, si raccomanda un frequente monitoraggio degli esami ematologici durante il trattamento concomitante con azatioprina, al fine di identificare segni di mielotossicità e, in caso di comparsa di tali segni, interrompere l'uso di questi farmaci.

Non sono stati condotti studi sull'interazione tra ribavirina e altri farmaci, eccetto interferone pegilato α-2b, interferone α-2b e antiacidi.

Interferone α-2b. Negli studi farmacocinetici con dosi ripetute non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra ribavirina e interferone pegilato α-2b o interferone α-2b.

Antiacidi. La biodisponibilità della ribavirina alla dose di 600 mg è risultata ridotta con l'assunzione contemporanea di un antiacido contenente composti di magnesio e alluminio o simeticona; l'indice AUCtf è diminuito del 14%. Tale riduzione della biodisponibilità in questo studio potrebbe essere dovuta a un ritardo nel transito della ribavirina o a modifiche del pH. Si ritiene che questa interazione non abbia rilevanza clinica.

Analoghi dei nucleosidi. L'uso di analoghi dei nucleosidi, singolarmente o in combinazione con altri nucleosidi, può portare allo sviluppo di acidosi lattica. La ribavirina in vitro aumenta il contenuto di metaboliti fosforilati dei nucleosidi purinici. Questo effetto può potenziare il rischio di acidosi lattica indotta da analoghi purinici dei nucleosidi (ad esempio didanosina o abacavir). Non è raccomandato l'uso contemporaneo di ribavirina e didanosina. Sono stati riportati casi di tossicità mitocondriale (acidosi lattica e pancreatite), alcuni dei quali letali.

Sono stati riportati peggioramenti dell'anemia indotta da ribavirina quando la zidovudina è stata utilizzata come parte di uno schema terapeutico per l'HIV, sebbene il meccanismo esatto non sia ancora stato chiarito. A causa del rischio aumentato di sviluppare anemia, non è raccomandato l'uso contemporaneo di ribavirina e zidovudina. Si deve rivedere lo schema terapeutico in caso di uso concomitante di zidovudina e ribavirina in presenza di terapia antiretrovirale ad alta attività (HAART), qualora si manifesti anemia. Ciò è particolarmente importante nei pazienti nei quali si è già verificata anemia in seguito all'uso di zidovudina.

La possibilità di interazione con la ribavirina persiste per 2 mesi (5 emivite della ribavirina) dopo l'interruzione del trattamento, a causa del lungo emivita.

Non sono state osservate interazioni tra ribavirina e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa o inibitori della proteasi.

Sono stati pubblicati dati contrastanti riguardo all'uso contemporaneo di abacavir e ribavirina. Alcuni dati indicano un rischio di risposta inferiore al trattamento con interferone pegilato/ribavirina nei pazienti coinfetti da virus dell'epatite C e HIV che ricevono abacavir come parte della terapia antiretrovirale. Si devono adottare misure precauzionali nell'uso contemporaneo di questi farmaci.

Caratteristiche particolari dell'uso.

Malattie e disturbi psichici e del sistema nervoso centrale (SNC). In alcuni pazienti, durante la terapia combinata con ribavirina e peginterferone α-2b o interferone α-2b, e anche durante il periodo di osservazione di 6 mesi successivo all'interruzione di tale trattamento, si sono verificati gravi disturbi del SNC, in particolare depressione, pensieri suicidi e tentativi di suicidio. Nei bambini e negli adolescenti trattati con ribavirina in combinazione con interferone α-2b, i pensieri suicidi o i tentativi di suicidio si sono verificati più frequentemente rispetto agli adulti, sia durante il trattamento che nel periodo di osservazione di 6 mesi successivo (2,4% rispetto all'1%). Nei bambini e negli adolescenti, così come negli adulti, si sono manifestati altri disturbi psichici (ad esempio depressione, labilità emotiva e sonnolenza). Con l'uso di interferoni α si sono osservati anche altri disturbi del SNC, inclusi comportamento aggressivo (talvolta diretto verso altre persone, ad esempio pensieri di omicidio), disturbo bipolare, mania, confusione mentale e alterazioni dello stato mentale.

I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni o sintomi di disturbi psichici. In caso di comparsa di tali sintomi, il medico che ha prescritto il trattamento deve valutare la potenziale gravità di tali effetti indesiderati e la necessità di un trattamento specifico. Se i sintomi psichici non scompaiono o peggiorano, o se compaiono pensieri suicidi o pensieri di omicidio, si raccomanda di interrompere il trattamento con Virorib® in combinazione con peginterferone α-2b o interferone α-2b e, se necessario, fornire al paziente un adeguato supporto psichiatrico.

Pazienti con anamnesi o manifestazioni cliniche di gravi disturbi psichici. Se si decide che la terapia combinata con Virorib® e peginterferone α-2b o interferone α-2b è necessaria per pazienti adulti con dati clinici o anamnestici di gravi disturbi psichici, questa deve essere iniziata solo dopo un'adeguata valutazione individuale e nel contesto di un trattamento specifico per il disturbo psichico.

L'uso di Virorib® e peginterferone α-2b o interferone α-2b per il trattamento di bambini e adolescenti con dati clinici o anamnestici di gravi disturbi psichici è controindicato.

Pazienti che fanno uso/abuso di sostanze psicoattive. Nei pazienti con epatite virale C che assumono contemporaneamente sostanze psicoattive (inclusi alcol e marijuana), esiste un elevato rischio di sviluppare disturbi psichici o di peggioramento di un disturbo psichico preesistente durante il trattamento con interferone α. Se il trattamento con interferone α è necessario per questi pazienti, è fondamentale valutare attentamente la presenza di disturbi psichici concomitanti e il potenziale abuso di sostanze, adottando le opportune misure prima dell'inizio della terapia. Se necessario (per la valutazione, il trattamento e il successivo monitoraggio), si deve considerare un approccio multidisciplinare, che includa uno psicologo o un tossicologo. Lo stato del paziente deve essere attentamente controllato durante e dopo la fine del trattamento. Si raccomanda un intervento precoce in caso di ricomparsa o sviluppo di disturbi psichici o di uso di sostanze psicoattive.

Emolisi. Sono disponibili dati clinici sulla riduzione dei livelli di emoglobina nei pazienti adulti (< 10 g/dl) e nei bambini e adolescenti trattati con ribavirina in combinazione con peginterferone α-2b o interferone α-2b. Sebbene la ribavirina non abbia un effetto diretto sul sistema cardiovascolare, l'anemia indotta dalla ribavirina può influire sulla funzione cardiaca e/o aggravare i sintomi di malattia coronarica. Pertanto Virorib® deve essere somministrato con cautela ai pazienti con malattie cardiache. Lo stato del sistema cardiovascolare deve essere valutato prima dell'inizio del trattamento e durante la terapia. In caso di qualsiasi segno di peggioramento del sistema cardiovascolare, il trattamento deve essere interrotto.

Sistema cardiovascolare. I pazienti adulti con insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico e/o aritmia in atto o pregressi devono essere costantemente monitorati dal medico. Ai pazienti con malattie cardiache si raccomanda di eseguire un elettrocardiogramma prima dell'inizio e durante il trattamento. Le aritmie (principalmente sopraventricolari), generalmente rispondono a una terapia standard, ma possono richiedere l'interruzione del trattamento. Non sono disponibili dati sull'uso della terapia combinata in bambini e adolescenti con anamnesi di malattie cardiovascolari.

Ipersensibilità di tipo immediato. In caso di sviluppo di una reazione acuta di ipersensibilità (ad esempio orticaria, edema angioneurotico, broncospasmo, anafilassi), l'uso di Virorib® deve essere immediatamente interrotto e deve essere avviato un trattamento adeguato. L'insorgenza di eruzioni transitorie non costituisce motivo per interrompere il trattamento.

Alterazioni oftalmologiche. La ribavirina deve essere usata in combinazione con interferoni α. In rari casi, durante il trattamento combinato con interferoni α, sono stati riportati casi di retinopatia, inclusi emorragia retinica, esudati retinici, edema papillare, neuropatia del nervo ottico e occlusione dell'arteria o della vena retinica, che possono portare a un peggioramento della vista. Tutti i pazienti devono sottoporsi a un esame oftalmologico prima dell'inizio del trattamento. I pazienti che sviluppano segni di malattia oculare o peggioramento della vista devono essere sottoposti immediatamente a un esame oftalmologico completo. Ai pazienti con patologie oftalmologiche preesistenti (ad esempio retinopatia diabetica o ipertensiva) deve essere effettuato un esame oftalmologico periodico durante il trattamento combinato con interferoni α. Nei pazienti che sviluppano nuove patologie oftalmologiche o peggioramento di quelle esistenti, il trattamento combinato con interferoni α deve essere interrotto.

Funzionalità epatica. Tutti i pazienti che sviluppano segni di significativo peggioramento della funzionalità epatica durante il trattamento devono essere attentamente monitorati. La terapia deve essere interrotta nei pazienti in cui si osserva un aumento dei parametri di coagulazione, che può indicare una compromissione epatica.

Potenziale di potenziamento dell'immunosoppressione. Sono stati riportati casi di pancitopenia e soppressione del midollo osseo che si sono verificati 3-7 settimane dopo l'uso contemporaneo di peginterferone e ribavirina con azatioprina. Questa mielotossicità è scomparsa entro 4-6 settimane dall'interruzione della terapia antivirale per l'epatite C e dell'azatioprina, e non si è ripresentata dopo il successivo uso individuale di uno dei farmaci.

Co-infezione da HIV e virus dell'epatite C.

Mitotossicità e acidosi lattica. È necessaria cautela nei pazienti con infezione da HIV e infezione concomitante da virus dell'epatite C, in trattamento con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (in particolare didanosina e stavudina) in combinazione con ribavirina e interferone α-2b. Nei pazienti con infezione da HIV in trattamento con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, i medici devono monitorare attentamente i marcatori di mitotossicità e acidosi lattica durante il trattamento con ribavirina. In particolare, l'uso concomitante di ribavirina con didanosina e stavudina non è raccomandato a causa del rischio di mitotossicità e per limitare il rischio di sovrapposizione della mitotossicità.

Decompensazione epatica in pazienti con co-infezione da HIV e virus dell'epatite C e cirrosi in evoluzione. Nei pazienti con infezione concomitante da HIV e cirrosi in evoluzione in trattamento con terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART), il rischio di decompensazione epatica e di esito fatale può aumentare. L'uso aggiuntivo di interferoni α, singolarmente o in combinazione con ribavirina, aumenta ulteriormente questo rischio in questa categoria di pazienti. Altri fattori iniziali nei pazienti con infezione concomitante che possono aumentare il rischio di decompensazione epatica includono il trattamento con didanosina e l'aumento della concentrazione di bilirubina nel siero. I pazienti con infezione concomitante in trattamento sia con terapia antiretrovirale che con terapia per l'epatite devono essere attentamente monitorati e la funzionalità epatica deve essere valutata durante il trattamento secondo la classificazione di Child-Pugh. In caso di comparsa di decompensazione epatica, il trattamento per l'epatite deve essere immediatamente interrotto e deve essere rivalutata la terapia antiretrovirale.

Disturbi ematologici in pazienti con co-infezione da HIV e virus dell'epatite C. Nei pazienti con infezione concomitante da HIV in trattamento con HAART e con ribavirina in combinazione con peginterferone α-2b, il rischio di disturbi ematologici (ad esempio neutropenia, trombocitopenia e anemia) può aumentare rispetto ai pazienti con sola epatite C. La maggior parte di questi disturbi si risolve con la riduzione del dosaggio, ma è necessario un attento monitoraggio degli esami ematologici in questi pazienti. Nei pazienti in trattamento con ribavirina e zidovudina, il rischio di anemia aumenta; pertanto, l'uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato.

Pazienti con ridotto numero di cellule CD4. I dati sull'efficacia e sulla sicurezza del trattamento nei pazienti con infezione da HIV e virus dell'epatite C con livelli di cellule CD4 < 200/µl sono limitati. Il trattamento di pazienti con bassi livelli di cellule CD4 deve essere effettuato con cautela.

Si deve fare riferimento al foglio illustrativo dei farmaci antiretrovirali utilizzati in combinazione con i farmaci per il trattamento dell'epatite virale C (per informazioni sulla tossicità di ciascun farmaco e sul possibile potenziamento della tossicità con l'uso concomitante di ribavirina e peginterferone α-2b).

Disturbi dentali e parodontali. Sono stati riportati disturbi dentali e parodontali (che possono portare alla perdita dei denti) in pazienti sottoposti a terapia combinata con ribavirina e peginterferone α-2b o interferone α-2b. Inoltre, la secchezza orale può influire negativamente sui denti e sulla mucosa orale durante una terapia combinata prolungata con ribavirina e peginterferone α-2b o interferone α-2b. Ai pazienti si raccomanda di spazzolarsi i denti accuratamente due volte al giorno e di sottoporsi regolarmente a controlli odontoiatrici. Inoltre, in alcuni pazienti può verificarsi vomito, dopo il quale devono sciacquare accuratamente la bocca.

Esami di laboratorio. A tutti i pazienti si raccomanda, prima dell'inizio della terapia, di effettuare un emocromo completo (con formula leucocitaria) e un esame ematico biochimico (elettroliti, creatinina sierica, test epatici, acido urico). I valori iniziali accettabili prima dell'inizio della terapia combinata sono:

• emoglobina: adulti: ≥ 120 g/l (donne) e ≥ 130 g/l (uomini);
  bambini e adolescenti: ≥ 110 g/l (ragazze) e ≥ 120 g/l (ragazzi);
• piastrine: ≥ 100 × 10⁹/l;
• neutrofili: ≥ 1,5 × 10⁹/l.

Gli esami di laboratorio devono essere effettuati alla seconda e alla quarta settimana di trattamento e successivamente in base alle indicazioni cliniche. Durante il trattamento è necessario determinare periodicamente il livello di RNA-VHC.

Donne in età fertile. Le donne in trattamento e le partner sessuali di uomini in trattamento devono effettuare test di gravidanza mensili per tutto il periodo di trattamento e per 4 e 7 mesi rispettivamente dopo la fine del trattamento, poiché la ribavirina non può essere usata in caso di gravidanza.

Durante l'uso di ribavirina è possibile un aumento della concentrazione di acido urico a causa dell'emolisi eritrocitaria; pertanto, è necessario monitorare attentamente i pazienti predisposti a tale condizione per rilevare eventuali segni di gotta.

Eccipienti.

Il medicinale contiene lattosio. In caso di intolleranza nota ad alcuni zuccheri, si deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Il medicinale contiene ponzo 4R (E 124), giallo FCF (E 110), carmoisina (E 122), che possono causare reazioni allergiche.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. L'uso di Virorib® è controindicato durante la gravidanza.

Allattamento. Non è noto se la ribavirina passi nel latte materno umano. A causa del possibile rischio di reazioni avverse nel neonato, l'allattamento al seno deve essere interrotto prima dell'inizio del trattamento.

Donne in età fertile/metodi contraccettivi per uomini e donne.

Donne (pazienti). Virorib® non deve essere usato in caso di gravidanza. Per prevenire la gravidanza, le pazienti devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci. Il trattamento non deve essere iniziato finché non si ottiene un test di gravidanza negativo. Le donne in età fertile e i loro partner sessuali devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 9 mesi dopo la fine del trattamento; durante questo periodo deve essere effettuato mensilmente un test standard di gravidanza. Se una donna dovesse rimanere incinta durante il trattamento o entro 9 mesi dalla sua conclusione, deve essere informata del significativo rischio teratogeno della ribavirina per il feto.

Uomini (pazienti) e le loro partner. Devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci per prevenire la gravidanza nelle partner degli uomini in trattamento con Virorib®. La ribavirina si accumula nelle cellule e viene eliminata molto lentamente dall'organismo. Rimane sconosciuto l'eventuale effetto teratogeno o genotossico della ribavirina presente nello sperma sull'embrione/feto. Sebbene uno studio prospettico su circa 300 gravidanze esposte alla ribavirina attraverso il padre non abbia rilevato un aumento del rischio di malformazioni congenite rispetto alla popolazione generale né una specifica correlazione, uomini (pazienti) e le loro partner in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con ribavirina e per 6 mesi dopo la sua conclusione. Durante questo periodo deve essere effettuato mensilmente un test standard di gravidanza. Gli uomini le cui partner sono incinte devono essere informati della necessità di usare il preservativo per minimizzare l'esposizione della donna alla ribavirina.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

La ribavirina non ha effetti o ha soltanto effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari, ma quando è usata in combinazione con peginterferone α-2b o interferone α-2b tale capacità può essere alterata. Pertanto, ai pazienti che sviluppano stanchezza, sonnolenza o confusione mentale durante il trattamento si raccomanda di evitare la guida di veicoli a motore o il lavoro con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il trattamento deve essere effettuato da un medico esperto nella cura dei pazienti affetti da epatite C.

Virorib® deve essere somministrato in associazione o con peginterferone α-2b o con interferone α-2b (regime terapeutico a due farmaci), oppure ai pazienti adulti con epatite C cronica (genotipo 1) in associazione con boceprevir e peginterferone α-2b (regime terapeutico a tre farmaci).

Nella prescrizione della terapia combinata, occorre seguire anche le istruzioni per l'uso di boceprevir, peginterferone α-2b o interferone α-2b.

Dosaggio.

Il dosaggio di Virorib® dipende dal peso corporeo del paziente. Virorib®, capsule, va assunto per via orale con i pasti, giornalmente, in due somministrazioni (mattina e sera).

Pazienti adulti.

Il dosaggio di Virorib® dipende dal peso corporeo del paziente (vedere tabella 1).

Virorib® deve essere somministrato in associazione con peginterferone α-2b (1,5 mcg/kg/settimana) o con interferone α-2b (3 milioni UI, 3 volte alla settimana). Il regime terapeutico combinato viene stabilito dal medico in modo individuale, tenendo conto dell’efficacia attesa e della sicurezza della combinazione scelta.

Tabella 1. Dosaggio di Virorib® (in funzione del peso corporeo) per pazienti con infezione da virus dell’epatite C da sola o con coinfezione da virus dell’epatite C e HIV, indipendentemente dal genotipo.

Durata della terapia nei pazienti mai trattati in precedenza.

Schema terapeutico con tre farmaci.

Consultare il foglio illustrativo di boceprevir e peginterferone α-2b.

Schema terapeutico con due farmaci (con peginterferone α-2b).

Predizione dello sviluppo di risposta virologica sostenuta. Nei pazienti infettati dal virus dell’epatite C genotipo 1, in cui dopo 4 o 12 settimane di trattamento non si è verificata una riduzione dell’RNA-VHC al di sotto del limite di rilevamento o non si è ottenuta un’adeguata risposta virologica, la probabilità di sviluppare una risposta virologica sostenuta è molto bassa; pertanto, in questi pazienti si raccomanda l’interruzione di questo trattamento.

Genotipo 1.

Nei pazienti in cui dopo 12 settimane di trattamento si è ottenuta l’assenza di RNA del virus dell’epatite C, la terapia deve essere continuata per ulteriori 9 mesi (in totale 48 settimane).

Nei pazienti in cui dopo 12 settimane di trattamento si è verificata una riduzione dell’RNA-VHC di ≥ 2 log rispetto al valore iniziale, è necessario effettuare una rivalutazione alla 24ª settimana di trattamento; se a questo punto l’RNA-VHC è al di sotto del limite di rilevamento, il trattamento deve essere completato (ossia per un totale di 48 settimane). Tuttavia, se dopo 24 settimane di trattamento l’RNA-VHC è ancora superiore al limite di rilevamento, il trattamento deve essere interrotto.

In un sottogruppo di pazienti infettati dal genotipo 1 con basso carico virale (< 600.000 UI/ml), nei quali l’RNA-VHC non è rilevabile dopo 4 settimane di trattamento e il test per l’RNA-VHC rimane negativo alla 24ª settimana, il trattamento può essere interrotto dopo queste 24 settimane oppure continuato per ulteriori 24 settimane (ossia durata totale del trattamento di 48 settimane). Tuttavia, con una durata totale del trattamento di 24 settimane, il rischio di recidiva aumenta rispetto a una durata di 48 settimane.

Genotipo 2 o 3. La durata raccomandata del trattamento è di 24 settimane per tutti i pazienti, ad eccezione dei pazienti con infezione concomitante da HIV, per i quali è raccomandata una durata di 48 settimane.

Genotipo 4. Si ritiene che i pazienti infettati dal genotipo 4 siano più difficili da trattare; tuttavia, dati clinici limitati (n = 66) hanno mostrato una risposta al trattamento simile a quella dei pazienti con genotipo 1.

Durata della terapia nei pazienti coinfetti da virus dell’epatite C e HIV mai trattati in precedenza.

Schema terapeutico con due farmaci. Nei pazienti con infezione concomitante da HIV, la durata raccomandata del trattamento con Virorib® alla dose basata sul peso corporeo (vedere tabella 1) è di 48 settimane, indipendentemente dal genotipo.

Predizione dello sviluppo o dell’assenza di risposta nei pazienti coinfetti da virus dell’epatite C e HIV mai trattati in precedenza.

Una risposta virologica precoce alla 12ª settimana di trattamento (riduzione del carico virale di 2 log o livello di RNA-VHC al di sotto del limite di rilevamento) rappresenta un fattore prognostico per lo sviluppo di una risposta virologica sostenuta. Nel gruppo con prognosi negativa (pazienti che non hanno mostrato una risposta virologica precoce), il 99% dei pazienti (67 su 68) non ha ottenuto una risposta virologica sostenuta con la terapia combinata di ribavirina e peginterferone α-2b. Nel gruppo con prognosi positiva (pazienti che hanno mostrato una risposta virologica precoce), il 50% dei pazienti (52 su 104) ha ottenuto una risposta virologica sostenuta con la terapia combinata.

Durata del trattamento nel trattamento di ripetizione.

Schema terapeutico con tre farmaci. Consultare il foglio illustrativo di boceprevir e peginterferone α-2b.

Schema terapeutico con due farmaci (con peginterferone α-2b).

Predizione dello sviluppo di risposta virologica sostenuta. Tutti i pazienti, indipendentemente dal genotipo virale, nei quali dopo 12 settimane di trattamento si è verificata una riduzione dell’RNA-VHC al di sotto del limite di rilevamento, devono completare un ciclo di trattamento di 48 settimane. Nel trattamento di ripetizione, nei pazienti nei quali dopo 12 settimane di trattamento non si è ottenuta una risposta virologica (ossia il valore di RNA-VHC non è sceso al di sotto del limite di rilevamento), la probabilità di sviluppare una risposta virologica sostenuta dopo 48 settimane di trattamento è molto bassa.

Per i pazienti con genotipo 1 che non hanno risposto al trattamento, l’utilità di un trattamento di ripetizione di durata superiore a 48 settimane non è stata studiata con la terapia combinata di interferone α-2b pegilato e ribavirina.

Uso del farmaco Virorib®, capsule, in combinazione con interferone α-2b (solo nello schema terapeutico con due farmaci).

Durata della terapia con interferone α-2b.

Sulla base dei risultati degli studi clinici, la durata raccomandata del trattamento è di almeno 6 mesi. Negli studi clinici in cui il trattamento è durato 1 anno, nei pazienti nei quali non si era ottenuta una risposta virologica dopo 6 mesi di trattamento (RNA del virus dell’epatite C al di sotto del limite di rilevamento), la probabilità di sviluppare una risposta virologica sostenuta (RNA del virus dell’epatite C al di sotto del limite di rilevamento per 6 mesi dopo la fine del trattamento) era molto bassa.

Genotipo 1. Nei pazienti nei quali dopo 6 mesi di trattamento non si rileva RNA-VHC, il trattamento deve essere continuato per ulteriori 6 mesi (ossia per un totale di 1 anno).

Qualsiasi altro genotipo. Nei pazienti nei quali dopo 6 mesi di trattamento non si rileva RNA-VHC, la decisione di proseguire il trattamento fino a 1 anno si basa su altri fattori prognostici (ad esempio età del paziente > 40 anni, sesso maschile, fibrosi epatica in stadio avanzato).

Bambini (schema terapeutico con due farmaci).

Il farmaco Virorib® può essere utilizzato nei bambini con un peso corporeo non inferiore a 47 kg e in grado di deglutire capsule.

Il dosaggio di Virorib® nei bambini e negli adolescenti deve essere determinato in base al peso corporeo, mentre il dosaggio di peginterferone α-2b e interferone α-2b deve essere determinato in base alla superficie corporea.

Dose raccomandata per i bambini in terapia combinata con peginterferone α-2b.

Si raccomanda Virorib® alla dose di 15 mg/kg/die da assumere in combinazione con peginterferone α-2b per somministrazione sottocutanea alla dose di 60 µg/m²/settimana (tabella 2).

Dose raccomandata per i bambini in terapia combinata con interferone α-2b.

Negli studi clinici condotti su questo gruppo di pazienti, ribavirina e interferone α-2b sono stati utilizzati rispettivamente alle dosi di 15 mg/kg/die e 3 milioni di UI/m² 3 volte alla settimana (tabella 2).

Tabella 2. Dose del farmaco Virorib® per bambini e adolescenti in base al peso corporeo, quando utilizzato in combinazione con interferone α-2b o peginterferone α-2b

Durata del trattamento nei bambini e negli adolescenti.

Genotipo 1. La durata raccomandata del trattamento è di 1 anno. Nei bambini e negli adolescenti sottoposti a trattamento con interferone α-2b (pegilato o non pegilato) in combinazione con Virorib®, si raccomanda di interrompere tale trattamento se dopo 12 settimane di terapia i livelli di RNA del virus dell'epatite C sono ridotti di meno di 2 log₁₀ rispetto al valore iniziale oppure se dopo 24 settimane di trattamento l'RNA-VHC è ancora rilevabile.

Genotipo 2 o 3. La durata raccomandata del trattamento è di 24 settimane.

Genotipo 4. La durata raccomandata del trattamento è di 1 anno. Nei bambini e negli adolescenti sottoposti a trattamento con peginterferone α-2b in combinazione con Virorib®, si raccomanda di interrompere tale trattamento se dopo 12 settimane di terapia il livello di RNA-VHC è ridotto di meno di 2 log₁₀ rispetto al valore iniziale oppure se dopo 24 settimane di trattamento l'RNA-VHC è ancora rilevabile.

Modificazione della dose per tutti i pazienti.

Terapia combinata.

In caso di reazioni avverse gravi o alterazioni patologiche nei parametri di laboratorio durante la terapia combinata con Virorib® e peginterferone α-2b o interferone α-2b, oppure con Virorib®, peginterferone α-2b e boceprevir, si raccomanda di modificare la dose (come indicato nella tabella 3) fino alla scomparsa delle reazioni avverse. La riduzione della dose di boceprevir non è raccomandata. Poiché l'aderenza allo schema terapeutico può essere importante per il risultato della terapia, la dose deve essere mantenuta il più possibile vicina alla dose standard raccomandata. Non si può escludere l'eventuale effetto negativo della riduzione della dose di ribavirina sull'efficacia del trattamento.

Tabella 3. Raccomandazioni per la correzione della dose in base ai parametri di laboratorio

* VNM – valore massimo normale.

** È necessario seguire le istruzioni per l'uso del peginterferone α-2b o dell'interferone α-2b per quanto riguarda le raccomandazioni sulla modifica della dose e l'interruzione del trattamento con interferone α-2b e peginterferone α-2b.

Nota 1. Per i pazienti adulti la prima riduzione della dose del farmaco Virorib® deve essere di 200 mg al giorno (tranne per i pazienti che assumono una dose di 1400 mg; per questi la dose deve essere ridotta di 400 mg al giorno). Se necessario, la dose può essere ulteriormente ridotta di altri 200 mg al giorno. Ai pazienti a cui la dose di Virorib® è stata ridotta a 600 mg al giorno, va somministrata 1 capsula da 200 mg al mattino e 2 capsule da 200 mg alla sera.

Per bambini e adolescenti sottoposti a trattamento con Virorib® in combinazione con peginterferone α-2b, la prima riduzione della dose di Virorib® deve essere effettuata fino a 12 mg/kg al giorno e la seconda fino a 8 mg/kg al giorno. Per bambini e adolescenti sottoposti a trattamento con Virorib® in combinazione con interferone α-2b, la dose di Virorib® deve essere ridotta fino a 7,5 mg/kg al giorno.

Nota 2. Per i pazienti adulti sottoposti a trattamento con Virorib® in combinazione con peginterferone α-2b, la prima riduzione della dose di peginterferone α-2b deve essere effettuata fino a 1 mcg/kg alla settimana. Se necessario, la dose di peginterferone α-2b deve essere ulteriormente ridotta a 0,5 mcg/kg alla settimana.

Per bambini e adolescenti sottoposti a trattamento con Virorib® in combinazione con peginterferone α-2b, la prima riduzione della dose di peginterferone α-2b deve essere effettuata fino a 40 mcg/m2 alla settimana e la seconda riduzione della dose di peginterferone α-2b fino a 20 mcg/m2 alla settimana.

Per i pazienti adulti, così come per bambini e adolescenti sottoposti a trattamento con Virorib® in combinazione con interferone α-2b, la dose di interferone α-2b deve essere dimezzata.

Gruppi specifici di pazienti.

Uso nei pazienti con compromissione renale. A causa della riduzione del clearance apparente della creatinina nei pazienti con compromissione renale, la farmacocinetica della ribavirina in questi pazienti risulta alterata. Pertanto, si raccomanda di valutare la funzionalità renale in tutti i pazienti prima di iniziare la terapia con Virorib®. Ai pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min non deve essere somministrato Virorib®. Nei pazienti con compromissione renale deve essere effettuato un attento monitoraggio per la comparsa di anemia. Se la concentrazione di creatinina nel siero aumenta a > 2,0 mg/dl (tabella 3), è necessario interrompere il trattamento con Virorib® e con peginterferone α-2b o interferone α-2b.

Uso nei pazienti con compromissione epatica. Non è stato osservato alcun effetto farmacocinetico della ribavirina sulla funzionalità epatica. Pertanto, nei pazienti con compromissione epatica non è necessaria alcuna modifica della dose di Virorib®. L'uso della ribavirina è controindicato in caso di grave disfunzione epatica o cirrosi epatica decompensata.

Uso nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Non esiste una chiara dipendenza della farmacocinetica della ribavirina dall'età. Tuttavia, come nei pazienti più giovani, si raccomanda di valutare la funzionalità renale prima di iniziare la terapia con Virorib®.

Uso nei pazienti di età inferiore a 18 anni. Virorib® in combinazione con peginterferone α-2b o interferone α-2b può essere somministrato a bambini a partire dai 3 anni di età e agli adolescenti. La scelta del regime terapeutico dipende dalle caratteristiche individuali del paziente. La sicurezza ed efficacia di Virorib® in combinazione con altre forme di interferone (cioè diverse da α-2b) in questa categoria di pazienti non sono state valutate.

Uso nei pazienti con infezione concomitante da HIV. Nei pazienti che ricevono terapia con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa in combinazione con la combinazione di ribavirina e peginterferone α-2b o interferone α-2b, può aumentare il rischio di tossicità mitocondriale, acidosi lattica e insufficienza epatica. Nella prescrizione di tale terapia è necessario seguire anche le istruzioni per l'uso dei corrispondenti farmaci antiretrovirali.

Bambini.

Crescita e sviluppo (bambini e adolescenti).

Durante il trattamento combinato con interferone (standard e pegilato)/ribavirina della durata di 48 settimane, nei pazienti di età compresa tra 3 e 17 anni si sono spesso osservati calo ponderale e rallentamento della crescita. I dati a lungo termine disponibili sul trattamento di bambini con la combinazione di interferone pegilato/ribavirina indicano un significativo rallentamento della crescita, nonostante siano trascorsi 5 anni o più dall'interruzione del trattamento.

Valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio nei bambini.

Il beneficio atteso dal trattamento deve essere attentamente confrontato con i dati di sicurezza ottenuti negli studi clinici condotti su bambini e adolescenti.

• È importante considerare che la terapia combinata induce un ritardo della crescita, che può portare a un ridotto incremento staturale in alcuni pazienti.
• Il rischio deve essere confrontato con le caratteristiche della malattia nel bambino, come segni di progressione della malattia (in particolare fibrosi), patologie concomitanti che possono influire negativamente sulla progressione della malattia (ad esempio infezione concomitante da HIV), nonché con i fattori prognostici relativi alla risposta virologica (genotipo del virus dell'epatite C e carica virale).

Se possibile, il trattamento del bambino dovrebbe essere effettuato dopo lo scatto puberale della crescita, al fine di ridurre il rischio di ritardo della crescita. Sebbene i dati siano limitati, non sono stati osservati segni di effetti a lungo termine sullo sviluppo sessuale durante i 5 anni di osservazione successiva.

Monitoraggio aggiuntivo della funzione tiroidea in bambini e adolescenti.

Sono disponibili dati che indicano un aumento del livello di TSH e una riduzione transitoria del livello ormonale (al di sotto del limite inferiore della norma) in alcuni bambini trattati con ribavirina e interferone α-2b (pegilato e non pegilato). Prima di iniziare il trattamento con interferone α-2b, devono essere determinati i livelli di TSH. Se viene riscontrata qualsiasi patologia della tiroide, si raccomanda un trattamento standard. Se il livello di TSH può essere mantenuto normalmente con terapia farmacologica, è possibile iniziare il trattamento con interferone α-2b (pegilato e non pegilato). Sono stati osservati disturbi della funzione tiroidea durante il trattamento con ribavirina e interferone α-2b, così come con ribavirina e peginterferone α-2b. In caso di patologia tiroidea, deve essere determinato lo stato tiroideo e deve essere effettuato un trattamento appropriato. In bambini e adolescenti, la funzione tiroidea deve essere controllata ogni 3 mesi (in particolare determinando il livello di TSH).

Sovradosaggio.

Regime terapeutico con tre farmaci. (Vedere il foglio illustrativo di boceprevir).

Regime terapeutico con due farmaci. Il livello massimo noto di sovradosaggio con ribavirina è stato di 10 g (50 capsule da 200 mg) assunti contemporaneamente a 39 milioni UI di interferone α-2b in soluzione iniettabile (13 iniezioni sottocutanee da 3 milioni UI). Tale quantità è stata assunta da un paziente con intento suicida nel corso di una giornata. Il paziente è stato osservato per 2 giorni nel reparto di terapia intensiva; durante questo periodo non sono state osservate reazioni avverse correlate al sovradosaggio.

Trattamento: sospensione del farmaco, terapia sintomatica.

Effetti indesiderati.

Uso di ribavirina in combinazione con farmaci antivirali a azione diretta.

Sulla base dell’analisi dei dati di sicurezza ottenuti negli studi clinici condotti su pazienti adulti trattati con farmaci antivirali a azione diretta in combinazione con ribavirina, le reazioni avverse più comuni associate alla ribavirina sono state anemia, nausea, vomito, astenia, affaticamento, insonnia, tosse, dispnea, prurito ed eruzioni cutanee. La maggior parte di queste reazioni avverse, ad eccezione dell’anemia, non è stata grave e si è risolta senza interruzione del trattamento.

Adulti.

Infezioni e infestazioni: infezione virale, influenza, herpes simplex, infezione micotica, infezione batterica (inclusa sepsi), infezione delle vie respiratorie, infezione delle basse vie respiratorie, faringite, bronchite, polmonite, rinite, sinusite, otite media, infezioni delle vie urinarie.

Neoplasie benigne, maligne ed indeterminate (inclusi cisti e polipi): neoplasia indeterminata.

Patologie del sistema emolinfopoietico: anemia, anemia emolitica, anemia aplastica, leucopenia, linfopenia, neutropenia, trombocitopenia, aplasia eritroide vera, purpura trombocitopenica idiopatica, purpura trombotica trombocitopenica, adenopatia.

Disturbi del sistema immunitario: ipersensibilità da farmaco, reazioni di ipersensibilità acuta, comprese orticaria, angioedema, broncospasmo, anafilassi, sarcoidosi, artrite reumatoide (nuova insorgenza o peggioramento), sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, lupus eritematoso sistemico, vasculite.

Disturbi endocrini: ipotiroidismo, ipertiroidismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: anoressia, aumento dell’appetito, iperglicemia, diabete mellito, iperuricemia, ipocalcemia, disidratazione, ipertrigliceridemia.

Disturbi psichiatrici: depressione, apatia, pianto, irrequietezza, labilità emotiva, comportamento aggressivo, agitazione, rabbia, alterazione dell’umore, comportamento insolito, nervosismo, attacco di panico, confusione mentale, insonnia, disturbi del sonno, sogni insoliti, ideazione suicidaria, suicidio, ideazione omicida, tentativo di suicidio, psicosi, allucinazioni, mania, disturbo bipolare, riduzione della libido, alterazione dello stato mentale.

Patologie del sistema nervoso: cefalea, emicrania, capogiri, secchezza della bocca, perdita del senso del gusto, disgeusia, disfonia, riduzione della concentrazione, amnesia, disturbi della memoria, atassia, parestesia, ipoestesia, iperestesia, sonnolenza, difficoltà di attenzione, tremore, neuropatia, neuropatia periferica, convulsioni, emorragia cerebrovascolare, ischemia cerebrovascolare, encefalopatia, polineuropatia, paralisi facciale, mononeuropatia.

Patologie dell’occhio: peggioramento della vista, visione offuscata, alterazione dell’acuità visiva, riduzione dell’acuità visiva o restringimento del campo visivo, congiuntivite, irritazione oculare, dolore oculare, disturbi delle ghiandole lacrimali, secchezza oculare, emorragia retinica, retinopatie (incluso edema maculare), occlusione dell’arteria retinica, occlusione della vena retinica, neurite ottica, edema papillare, essudati retinici, distacco sieroso della retina.

Patologie dell’orecchio e del labirinto: vertigini, ipoacusia/perdita dell’udito, tinnito, dolore all’orecchio.

Patologie cardiache: palpitazioni, tachicardia, aritmia, infarto del miocardio, cardiomiopatia, cardiopatia ischemica, versamento pericardico, pericardite, ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, vampate di calore, vasculite, ischemia periferica.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: dispnea, congestione nasale, rinorrea, epistassi, difficoltà respiratorie, tosse, ristagno nelle vie respiratorie, ristagno nei seni paranasali, aumento della secrezione delle vie respiratorie superiori, dolore alla gola e alla faringe, infiltrato polmonare, polmonite, polmonite interstiziale.

Patologie gastrointestinali: stomatite, stomatite ulcerosa, ulcere orali, dolore orale, glossite, cheilite, gengivite, sanguinamento gengivale, pigmentazione della lingua, disturbi dentali, disturbi del parodonto, disturbi odontoiatrici, nausea, vomito, dispepsia, dolore addominale, dolore nel quadrante superiore destro dell’addome, reflusso gastroesofageo, distensione addominale, meteorismo, colite, diarrea, evacuazioni frequenti e liquide, stitichezza, colite, colite ischemica, colite ulcerosa, pancreatite.

Patologie epatobiliari: epatomegalia, ittero, iperbilirubinemia, epatotossicità (inclusi casi fatali).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia, alterazioni patologiche della struttura dei capelli, alterazioni ungueali, prurito, secchezza cutanea, eruzioni cutanee, eruzione maculopapulare, eruzione eritematosa, psoriasi, peggioramento della psoriasi, eczema, reazione di fotosensibilità, sudorazione notturna, sudorazione eccessiva (iperidrosi), dermatite, acne, foruncolo, eritema, orticaria, alterazioni cutanee, ecchimosi, sarcoidosi cutanea, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme.

Patologie muscoloscheletriche e del tessuto connettivo: artralgia, artrite, dolore alla schiena, dolore agli arti, dolore osseo, dolore muscolo-scheletrico, mialgia, debolezza muscolare, rabdomiolisi, miosite, crampi muscolari.

Patologie renali e urinarie: minzione frequente, poliuria, alterazioni patologiche del colore delle urine, insufficienza renale, alterazione della funzionalità renale, sindrome nefrotica.

Patologie del sistema riproduttivo e della mammella: donne: amenorrea, menorragia, alterazioni del ciclo mestruale, dismenorrea, dolore al seno, alterazioni ovariche, disturbi vaginali; uomini: impotenza, prostatite, disfunzione erettile, disfunzione sessuale (non specificata).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: affaticamento, brividi, piressia, sintomi simil-influenzali, astenia, irritabilità, dolore al torace, disagio al torace, edema periferico, malessere generale, sensazione insolita, sete, edema facciale.

Esami diagnostici: riduzione del peso corporeo, soffio cardiaco.

Pazienti con infezione concomitante da HIV.

Nei pazienti con infezione concomitante da HIV in trattamento con ribavirina in combinazione con peginterferone α-2b, altre reazioni avverse (non osservate nei pazienti con monoinfezione da epatite virale C) sono state: candidosi orale, lipodistrofia acquisita, riduzione del numero di linfociti CD4, riduzione dell’appetito, aumento dei livelli di gamma-glutamiltransferasi, dolore alla schiena, aumento dei livelli ematici di amilasi, aumento dei livelli ematici di acido lattico, epatite citolitica, aumento dei livelli di lipasi e dolore agli arti.

Toxicità mitocondriale.

Nei pazienti con infezione da HIV in trattamento con terapia antiretrovirale ad alta attività e trattamento concomitante con ribavirina per l’eradicazione dell’infezione da epatite C, sono stati riportati casi di tossicità mitocondriale e acidosi lattica.

Parametri di laboratorio nei pazienti con infezione concomitante da HIV.

Nei pazienti con infezione concomitante da HIV si sono verificate più frequentemente manifestazioni di tossicità ematologica come neutropenia, trombocitopenia e anemia, ma nella maggior parte dei casi tali alterazioni si sono risolte con l’aggiustamento della dose e non hanno richiesto l’interruzione precoce del trattamento. Le alterazioni ematologiche si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con ribavirina in combinazione con peginterferone α-2b rispetto a quelli trattati con ribavirina in combinazione con interferone α-2b.

Riduzione del numero di linfociti CD4.

Il trattamento con ribavirina in combinazione con peginterferone α-2b durante le prime 4 settimane è stato associato a una riduzione del numero assoluto di cellule CD4+, ma la percentuale di cellule CD4+ non è diminuita. Tale riduzione del numero assoluto di cellule CD4+ si è rivelata reversibile dopo la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento. L’uso di ribavirina in combinazione con peginterferone α-2b non è stato associato a un impatto negativo significativo sul controllo della viremia da HIV durante il periodo di trattamento o di osservazione successiva. I dati sulla sicurezza nei pazienti con infezione concomitante da HIV con un valore di CD4 < 200 cellule/µl sono limitati.

Bambini.

Il profilo di reazioni avverse nei bambini è in generale simile a quello osservato negli adulti, ma alcune reazioni avverse sono specifiche dell’età pediatrica e riguardano la riduzione del peso corporeo e il rallentamento della crescita, la cui reversibilità è sconosciuta. Il grado di riduzione della crescita è stato maggiore nei bambini in età prepuberale.

Infezioni e infestazioni: infezione virale, influenza, herpes orale, herpes simplex, herpes zoster, infezione batterica, infezione micotica, infezione polmonare, rinite faringea, faringite, faringite streptococcica, otite media, polmonite, sinusite, ascesso dentale, infezioni delle vie urinarie, vaginite, cellulite, ascaridiasi, enterobiosi.

Neoplasie benigne, maligne ed indeterminate (inclusi cisti e polipi): neoplasia indeterminata.

Patologie del sistema emolinfopoietico: anemia, neutropenia, trombocitopenia, adenopatia.

Disturbi endocrini: ipotiroidismo, ipertiroidismo, virilizzazione.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: anoressia, aumento dell’appetito, riduzione dell’appetito, ipertrigliceridemia, iperuricemia.

Disturbi psichiatrici: depressione, insonnia, labilità emotiva, ideazione suicidaria, pensieri di suicidio, tentativi di suicidio, aggressività, confusione mentale, tendenza all’affetto, alterazione del comportamento, agitazione, sonnambulismo, ansia, alterazione dell’umore, irrequietezza, nervosismo, disturbi del sonno, sogni insoliti, apatia, comportamento insolito, umore depressivo, disturbi emotivi, paura, incubi notturni, rabbia.

Patologie del sistema nervoso: cefalea, vertigini, ipercinesia, tremore, disfonia, parestesia, ipoestesia, iperestesia, riduzione della concentrazione, sonnolenza, difficoltà di attenzione, scarsa qualità del sonno, nevralgia, letargia, iperattività psicomotoria.

Patologie dell’occhio: congiuntivite, dolore oculare, alterazioni patologiche dell’acuità visiva, disturbi delle ghiandole lacrimali, emorragia congiuntivale, prurito oculare, cheratite, visione offuscata, fotofobia, distacco sieroso della retina.

Patologie dell’orecchio e del labirinto: vertigini.

Patologie cardiache: tachicardia, palpitazioni, pallore, vampate di calore, ipotensione arteriosa.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: dispnea, tachipnea, epistassi, tosse, congestione nasale, irritazione nasale, rinorrea, starnuti, dolore alla gola e alla faringe, respiro difficoltoso, disagio nasale.

Patologie gastrointestinali: dolore addominale, dolore nell’area superiore dell’addome, vomito, diarrea, nausea, ulcere orali, stomatite ulcerosa, stomatite, stomatite aftosa, dispepsia, cheilosi, glossite, reflusso gastroesofageo, alterazioni rettali, disturbo gastrointestinale, stitichezza, evacuazioni frequenti e liquide, dolore dentale, disturbi dentali, disagio gastrico, dolore orale, gengivite, gastroenterite.

Patologie epatobiliari: alterazione della funzionalità epatica, epatomegalia.

Patologie della cute: alopecia, eruzioni cutanee, prurito, reazione di fotosensibilità, eruzione maculopapulare, eczema, iperidrosi, acne, alterazioni cutanee, alterazioni ungueali, alterazione del colore della cute, secchezza cutanea, eritema, ecchimosi, pigmentazione, dermatite atopica, esfoliazione cutanea.

Patologie muscoloscheletriche e del tessuto connettivo: artralgia, mialgia, dolore muscolo-scheletrico, dolore agli arti, dolore alla schiena, contrattura muscolare.

Patologie renali e urinarie: enuresi, disturbi della minzione, incontinenza urinaria, proteinuria.

Patologie del sistema riproduttivo e della mammella: ragazze: amenorrea, menorragia, alterazioni del ciclo mestruale, disturbi vaginali, dismenorrea; ragazzi: dolore ai testicoli.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: affaticamento, facile affaticabilità, brividi, piressia, sintomi simil-influenzali, astenia, malessere generale, irritabilità, dolore al torace, edema, sensazione di freddo, disagio al torace, dolore al viso.

Esami diagnostici: riduzione della velocità di crescita (ridotta crescita e/o peso corporeo rispetto all’età), aumento del livello ematico di TSH (ormone tireostimolante), aumento del livello di tireoglobulina, presenza di anticorpi anti-tiroidei.

Traumi, avvelenamenti e complicanze da procedure: contusione, escoriazioni cutanee.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 capsule in un blister o in una striscia; 10 blister o strisce in un imballaggio di cartone n. 100 (10 × 10).

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «KUSUM FARM».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

40020, Ucraina, oblast’ di Sumy, città di Sumy, via Skriabina, 54.