TOROH

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale TORO (TORO)

Composizione:

Principio attivo: ketorolac (ketorolac);

1 ml di soluzione contiene ketorolac trometamina 30 mg;

Eccipienti: sodio cloruro; acido citrico, monoidrato; etanolo anidro; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione trasparente, di colore giallo chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antinfiammatori e antireumatici non steroidei.

Codice ATX M01A B15.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il chetorolac è un analgesico potente e appartiene al gruppo dei farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). Non è un oppioide e pertanto non agisce sui recettori degli oppiacei. L'effetto analgesico del chetorolac si basa sulla sua capacità di inibire la sintesi dell'enzima cicloossigenasi, con conseguente riduzione della formazione di prostaglandine nei tessuti dell'organismo, sostanze che favoriscono l'insorgenza di infiammazione, febbre e dolore. La dose analgesica di chetorolac esercita anche un'azione antiinfiammatoria.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione intramuscolare (i.m.) il chetorolac viene assorbito rapidamente e completamente. La concentrazione massima media nel plasma (Cmax) è di 2,2 μg/ml, raggiunta mediamente dopo 50 minuti dalla somministrazione di una dose singola di 30 mg.

Di seguito è riportata una panoramica dei dati relativi all'influenza dell'età e della funzionalità renale ed epatica sul periodo di emivita terminale di eliminazione dal plasma e sul clearance totale medio (ottenuti dopo somministrazione i.m. singola di chetorolac alla dose di 30 mg) nella tabella sottostante:

Dopo somministrazione endovenosa (i.v.) di 10 mg, la concentrazione massima media di ketorolac nel plasma (Cmax) è di 2,4 µg/ml, raggiunta mediamente dopo 5,4 minuti dall’infusione. Il periodo di emivita terminale di eliminazione dal plasma (t½) è di 5,1 ore, il volume di distribuzione medio è di 0,15 l/kg e la clearance totale nel plasma è di 0,35 ml/min/kg.

La farmacocinetica del ketorolac negli adulti dopo somministrazione singola o multipla è lineare. La concentrazione plasmatica di equilibrio viene raggiunta entro 1 giorno con somministrazione ogni 6 ore. Dopo somministrazione ripetuta, la clearance non ha mostrato variazioni. La principale via di eliminazione del ketorolac e dei suoi metaboliti è renale: mediamente il 91,4 % della dose somministrata viene escreta nelle urine e il 6,1 % nelle feci.

Oltre il 99 % del ketorolac nel plasma sanguigno è legato alle proteine, nell’ambito di un ampio intervallo di concentrazioni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Somministrare per breve periodo in caso di dolore postoperatorio moderato o intenso.

Il trattamento deve essere iniziato esclusivamente in ospedale. La durata massima di trattamento è di 2 giorni.

Controindicazioni.

Il ketorolac è controindicato:

• nei pazienti con anamnesi di reazioni di ipersensibilità al ketorolac, a uno qualsiasi degli eccipienti o ad altri FANS, nonché nei pazienti con reazioni allergiche all’acido acetilsalicilico o ad altri inibitori della sintesi delle prostaglandine (in questi pazienti sono state osservate reazioni anafilattiche gravi). Tali reazioni comprendono asma, rinite, angioedema o orticaria;
• nei pazienti con asma bronchiale in anamnesi;
• nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 16 anni di età;
• nei pazienti con ulcera peptica attiva, recente emorragia gastrointestinale, ulcera peptica o perforazione in anamnesi;
• come tutti i FANS, nei pazienti con insufficienza cardiaca grave, insufficienza epatica o renale;
• nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave (livello di creatinina nel siero superiore a 160 µmol/l) o nei pazienti a rischio di sviluppare insufficienza renale a causa di riduzione del volume ematico o disidratazione;
• durante la gravidanza, il travaglio e il parto; durante l’allattamento al seno;
• come analgesico profilattico preoperatorio a causa dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica e durante l’intervento chirurgico a causa del rischio aumentato di emorragia;
• a causa dell’inibizione della funzione piastrinica, nei pazienti con sospetta o confermata emorragia cerebrovascolare, nei pazienti con alto rischio di emorragia o con emorragia non ancora arrestata, nonché nei pazienti con alto rischio emorragico, come diatesi emorragiche, compresi i disturbi della coagulazione;
• nei pazienti in trattamento con anticoagulanti, inclusi warfarin e basse dosi di eparina (2500–5000 unità ogni 12 ore);
• in caso di trattamento concomitante con acido acetilsalicilico o altri FANS (inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2);
• per somministrazione neuroassiale (epidurale o intratecale) a causa della presenza di alcol;
• in combinazione con oxpentifillo;
• concomitante con probenecid o sali di litio;
• nei pazienti con sindrome nasale completa o parziale, polipi nasali, angioedema o broncospasmo.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il ketorolac si lega in larga misura alle proteine plasmatiche (in media al 99,2%), e il legame non dipende dalla concentrazione.

Medicinali che non devono essere utilizzati contemporaneamente al ketorolac

Altri FANS e acido acetilsalicilico. Il ketorolac non deve essere somministrato con farmaci contenenti acido acetilsalicilico o con altri FANS, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2, poiché in tal caso potrebbe aumentare il rischio di effetti indesiderati gravi associati all’azione dei FANS.

Trombossano. Il ketorolac inibisce l’aggregazione piastrinica, riduce la concentrazione di trombossano e aumenta il tempo di sanguinamento. A differenza degli effetti prolungati dell’acido acetilsalicilico, la funzione piastrinica ritorna alla normalità entro 24–48 ore dall’interruzione del ketorolac.

Anticoagulanti. Non si raccomanda l’uso concomitante di ketorolac con anticoagulanti come il warfarin, poiché l’associazione di FANS e anticoagulanti può potenziare l’effetto anticoagulante (vedi sezione «Controindicazioni»).

Sebbene gli studi non indichino un’interazione significativa tra ketorolac e warfarin o eparina, l’uso concomitante di ketorolac con farmaci terapeutici che influenzano l’emostasi, inclusi anticoagulanti terapeutici (warfarin), basse dosi profilattiche di eparina (2500–5000 unità ogni 12 ore) e destrani, può essere associato a un rischio aumentato di emorragia.

Litio. Nei pazienti che assumono contemporaneamente litio e FANS, è possibile un’inibizione dell’eliminazione renale del litio, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di litio. Sono stati riportati aumenti delle concentrazioni plasmatiche di litio con l’uso concomitante di ketorolac.

Probenecid. L’uso concomitante di ketorolac e probenecid è controindicato poiché il probenecid riduce l’eliminazione del ketorolac dal plasma e il volume di distribuzione, aumentando così la concentrazione plasmatica e il tempo di emivita.

Mifepristone. I FANS non devono essere somministrati entro un periodo di 8–12 giorni dall’ultima assunzione di mifepristone, poiché i FANS riducono la sua efficacia.

Oxpentifillo. Il ketorolac non deve essere somministrato contemporaneamente al pentossifillina, poiché aumenta il rischio di emorragia.

Medicinali da utilizzare in combinazione con ketorolac con cautela

Diuretici. In volontari sani con volume ematico normale, il ketorolac riduce l’effetto diuretico del furosemide di circa il 20%. Pertanto, particolare attenzione è necessaria quando si prescrive ketorolac a pazienti con scompenso cardiaco. L’uso concomitante con diuretici può ridurre l’effetto diuretico e aumentare il rischio di nefrotossicità dei FANS.

Farmaci antipertensivi e diuretici. L’effetto di questi farmaci può essere attenuato quando somministrati contemporaneamente al ketorolac. Il ketorolac e altri FANS possono ridurre l’effetto antipertensivo dei beta-bloccanti, degli inibitori dell’ACE (enzima convertitore dell’angiotensina) e degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina-II, e aumentare il rischio di alterazione della funzione renale, specialmente nei pazienti con ridotto volume ematico o nei pazienti anziani. Pertanto, questa combinazione deve essere prescritta con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere attentamente monitorati e la funzione renale deve essere controllata periodicamente all’inizio e alla fine della terapia concomitante, in particolare con l’uso di diuretici e inibitori dell’ACE.

Glicosidi cardiaci. I FANS possono aggravare lo scompenso cardiaco, ridurre la velocità di filtrazione glomerulare e aumentare i livelli plasmatici dei glicosidi cardiaci quando somministrati contemporaneamente.

Metotrexato. Deve essere somministrato con cautela in associazione, poiché alcuni FANS inibiscono la sintesi delle prostaglandine, riducendo così il clearance del metotrexato e aumentando la sua potenziale tossicità.

Ciclosporina. Come con tutti i FANS, la somministrazione concomitante di ciclosporina deve avvenire con cautela a causa del rischio aumentato di nefrotossicità.

Cortico steroidi. Come con tutti i FANS, la somministrazione concomitante di corticosteroidi deve avvenire con cautela a causa del rischio aumentato di ulcere o emorragie gastrointestinali (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Chinolonici. Nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci appartenenti al gruppo dei chinolonici, aumenta il rischio di convulsioni.

Agenti antitrombotici e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI). Aumenta il rischio di emorragia gastrointestinale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Tacrolimus. I FANS possono aumentare il rischio di nefrotossicità.

Zidovudina. L’uso concomitante di FANS con zidovudina aumenta il rischio di tossicità ematologica. Esiste un rischio aumentato di ematoma nei pazienti con HIV che soffrono di emofilia e che sono trattati contemporaneamente con zidovudina e ibuprofene.

Warfarin, digossina, salicilati ed eparina.

Il ketorolac non influenza il legame della digossina con le proteine plasmatiche. Studi in vitro indicano che alle concentrazioni terapeutiche di salicilati (300 µg/ml), il legame del ketorolac diminuisce da circa il 99,2% al 97,5%, suggerendo un potenziale raddoppio dei livelli plasmatici di ketorolac non legato. Le concentrazioni terapeutiche di digossina, warfarin, ibuprofene, naprossene, piroxicam, paracetamolo, fenitoina e tolbutamide non modificano il legame del trometamolo ketorolac alle proteine plasmatiche.

È stato dimostrato che l’uso di ketorolac per il sollievo del dolore postoperatorio riduce la necessità di analgesici oppioidi concomitanti.

Antiacidi. Non influenzano il grado di assorbimento.

Non vi sono evidenze che il ketorolac induca o inibisca gli enzimi epatici coinvolti nel metabolismo dello stesso ketorolac o di altri farmaci. È quindi improbabile che il ketorolac possa alterare la farmacocinetica di altri farmaci attraverso induzione o inibizione enzimatica.

Caratteristiche d'uso.

I dati epidemiologici indicano che il ketorolac può essere associato a un elevato rischio di tossicità gastrointestinale grave rispetto ad altri FANS, specialmente quando utilizzato al di fuori delle indicazioni approvate e/o per periodi prolungati (vedi sezioni «Indicazioni», «Modalità di somministrazione e posologia» e «Controindicazioni»).

Il medico deve sapere che in alcuni pazienti l'effetto analgesico può manifestarsi solo dopo 30 minuti o anche più a lungo, a seguito di somministrazione endovenosa o intramuscolare.

È necessario evitare l'uso concomitante di ketorolac con altri FANS, nonché con inibitori selettivi della cicloossigenasi-2.

Gli effetti indesiderati (EI) possono essere minimizzati utilizzando la dose efficace più bassa e per il periodo più breve possibile necessario per controllare i sintomi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Emorragia, ulcere e perforazione del tratto gastrointestinale (TGI)

Con l'uso di tutti i FANS sono state osservate emorragie, ulcere o perforazioni gastrointestinali, talvolta con esito fatale, anche in assenza di sintomi premonitori o di precedenti eventi gravi a carico del tratto gastrointestinale.

In uno studio osservazionale post-marketing non randomizzato in ambito ospedaliero, si è osservato un aumento delle percentuali di emorragie gastrointestinali clinicamente gravi nei pazienti di età < 65 anni che ricevevano una dose giornaliera media > 90 mg di ketorolac per via intramuscolare, rispetto ai pazienti trattati con oppioidi per via parenterale.

Nei pazienti anziani si osserva una maggiore frequenza di reazioni avverse durante il trattamento con FANS, in particolare emorragie e perforazioni gastrointestinali, talvolta con esito fatale. Il rischio legato all'età per emorragie e perforazioni gastrointestinali è comune a tutti i FANS. Rispetto ai pazienti più giovani, i pazienti anziani presentano un'emivita di eliminazione plasmatica più lunga e un clearance plasmatico ridotto del ketorolac. Si raccomanda un intervallo di somministrazione più prolungato.

Il rischio di emorragia, ulcera o perforazione gastrointestinale aumenta con l'assunzione di dosi elevate di FANS, compreso il ketorolac, nei pazienti con anamnesi di ulcera, specialmente se complicata da emorragia o perforazione (vedi sezione «Controindicazioni»), nonché nei pazienti anziani.

Il rischio di emorragie gastrointestinali clinicamente significative è dose-dipendente. A questi pazienti si dovrebbe iniziare il trattamento, se possibile, con la dose minima di FANS. In questi casi, così come in caso di assunzione di aspirina a basse dosi o di altri farmaci che possono aumentare il rischio di effetti indesiderati gastrointestinali, si può prendere in considerazione l'uso aggiuntivo di agenti gastroprotettori, come il misoprostolo, o inibitori della pompa protonica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti con malattie gastrointestinali in anamnesi, specialmente se anziani, devono riferire qualsiasi sintomo addominale insolito (in particolare emorragia gastrointestinale), soprattutto nelle fasi iniziali del trattamento. Se a un paziente in trattamento con ketorolac viene diagnosticata un’emorragia o un’ulcera gastrointestinale, il trattamento con il farmaco deve essere interrotto.

I FANS, incluso il ketorolac, possono essere associati a un aumentato rischio di rottura dell'anastomosi gastrointestinale. Si raccomanda un attento monitoraggio medico e cautela nell'uso del ketorolac dopo interventi chirurgici sul tratto gastrointestinale.

I FANS devono essere somministrati con cautela ai pazienti con malattie infiammatorie intestinali in anamnesi (colite ulcerosa, morbo di Crohn), poiché tali condizioni possono peggiorare.

Particolare cautela deve essere esercitata nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che possono aumentare il rischio di ulcere ed emorragie, come corticosteroidi orali, ISRS o agenti antitrombotici (ad esempio aspirina) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso concomitante con anticoagulanti (come il warfarin) è controindicato.

Come per tutti i FANS, la frequenza e la gravità dei disturbi gastrointestinali possono aumentare con l'aumento della dose e della durata del trattamento con ketorolac. Il rischio di emorragie gastrointestinali clinicamente significative è dose-dipendente. Ciò vale in particolare per i pazienti anziani che ricevono una dose giornaliera media di ketorolac superiore a 60 mg/giorno. La probabilità di sviluppare complicanze gastrointestinali gravi durante la terapia con ketorolac aumenta in presenza di ulcera peptica in anamnesi.

Manifestazioni ematologiche

Il ketorolac non deve essere somministrato a pazienti con disturbi della coagulazione. Nei pazienti che assumono anticoagulanti, l'uso concomitante di ketorolac aumenta il rischio di emorragia. Studi dettagliati sull'uso concomitante di ketorolac con eparina a basse dosi profilattiche (2500–5000 unità ogni 12 ore), warfarin e destrani non sono stati ampiamente condotti, ma potrebbe comportare un aumento del rischio di emorragia. Ai pazienti che assumono anticoagulanti o eparina a basse dosi non deve essere somministrato ketorolac. Durante il trattamento con ketorolac è necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono qualsiasi altro farmaco che influisca sull'omeostasi ematica. Negli studi clinici controllati, la frequenza di emorragie postoperatorie clinicamente significative è stata inferiore all'1%.

Il ketorolac ritarda l'aggregazione piastrinica e prolunga il tempo di sanguinamento. Nei pazienti con normale funzione emorragica, la durata aumenta ma non supera i limiti normali, da 2 a 11 minuti. A differenza dell'aspirina, il cui effetto è prolungato, la funzione piastrinica torna alla normalità entro 24–48 ore dall'interruzione del ketorolac.

Sono stati riportati casi di emorragia postoperatoria delle ferite legati alla somministrazione parenterale urgente di ketorolac durante l'intervento chirurgico. Pertanto, il ketorolac non deve essere somministrato a pazienti sottoposti a interventi chirurgici ad alto rischio emorragico o in cui non sia stato raggiunto un emostasi completo. Si deve esercitare cautela quando un emostasi stabile è fondamentale, ad esempio in interventi estetici o ambulatoriali, resezione della prostata o tonsillectomia. Con l'uso del ketorolac si possono osservare ematomi e altri segni di emorragia delle ferite, nonché epistassi. Nella prescrizione del ketorolac si deve considerare la sua somiglianza con altri FANS inibitori della cicloossigenasi e il potenziale rischio di emorragia, specialmente nei pazienti anziani.

Reazioni cutanee

Durante l'uso di FANS sono stati riportati molto raramente gravi reazioni cutanee, talvolta con esito fatale, tra cui dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio più elevato di queste reazioni si verifica all'inizio del trattamento, con la comparsa dei primi sintomi nella maggior parte dei casi entro il primo mese di terapia. Il trattamento con ketorolac deve essere interrotto se compare un'eruzione cutanea, lesioni delle mucose o qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

Lupus eritematoso sistemico (LES) e malattia mista del tessuto connettivo

Nei pazienti con LES e malattia mista del tessuto connettivo è possibile un aumento del rischio di sviluppare meningite asettica (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Ritenzione di sodio/liquidi in pazienti con malattie cardiovascolari e edemi periferici

Si deve usare cautela nei pazienti con ipertensione e/o insufficienza cardiaca in anamnesi, poiché sono stati riportati ritenzione di liquidi ed edemi in seguito all'uso di FANS.

Ritenzione di liquidi, ipertensione ed edemi sono stati osservati in alcuni pazienti che assumevano FANS, compreso il ketorolac; pertanto, il ketorolac deve essere somministrato con cautela ai pazienti con scompenso cardiaco, ipertensione o patologie analoghe.

Effetti sul sistema cardiovascolare e sui vasi cerebrali

È necessario monitorare attentamente i pazienti con ipertensione arteriosa e/o lieve o moderata insufficienza cardiaca in anamnesi, poiché sono stati riportati ritenzione di liquidi ed edemi durante la terapia con FANS.

Sulla base di studi clinici ed epidemiologici, l'uso di coxib e di alcuni FANS (soprattutto a dosi elevate e per periodi prolungati) può essere associato a un lieve aumento del rischio di complicanze trombotiche arteriose (ad esempio infarto miocardico o ictus). Sebbene con il ketorolac non sia stato osservato un aumento della frequenza di eventi trombotici come l'infarto miocardico, i dati disponibili non sono sufficienti per escludere tale rischio con il suo uso.

In caso di ipertensione arteriosa non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, malattia coronarica diagnosticata, malattia delle arterie periferiche e/o malattia cerebrovascolare, il ketorolac può essere prescritto solo dopo un'attenta valutazione dei benefici e dei rischi. Una simile valutazione è necessaria anche nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolari (come ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito, fumo) nei quali si prevede un trattamento prolungato.

Effetti sulla funzione renale

Come altri FANS, il ketorolac deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzione renale o con malattie renali in anamnesi, poiché inibisce la sintesi delle prostaglandine. Si deve usare cautela poiché con l'uso di ketorolac e di altri FANS è stata osservata nefrotossicità in pazienti con patologie che possono portare a riduzione del volume ematico e/o del flusso renale, quando le prostaglandine renali svolgono un ruolo compensatorio nel mantenimento della perfusione renale.

In tali casi, l'uso di ketorolac o di altri FANS può causare, in modo dose-dipendente, una riduzione della produzione di prostaglandine e indurre un'insufficienza renale conclamata. I pazienti a rischio includono quelli con compromissione della funzione renale, ipovolemia, insufficienza cardiaca, compromissione della funzione epatica, pazienti in trattamento con diuretici e pazienti anziani. Di solito, dopo l'interruzione del trattamento con ketorolac o con altri FANS, le condizioni del paziente tornano allo stato precedente al trattamento.

Come altri inibitori della sintesi delle prostaglandine, il ketorolac può aumentare i livelli ematici di urea, creatinina e ioni potassio; deviazioni dalla norma possono verificarsi anche dopo una singola dose.

Uso nei pazienti con compromissione della funzione renale

Poiché il ketorolac e i suoi metaboliti sono eliminati principalmente per via renale, non deve essere somministrato a pazienti con compromissione renale moderata o grave (creatinina ematica > 160 µmol/l). Nei pazienti con lieve compromissione renale devono essere utilizzate dosi ridotte (non più di 60 mg al giorno per via intramuscolare o endovenosa) e la funzione renale deve essere monitorata periodicamente.

Uso nei pazienti con compromissione della funzione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica dovuta a cirrosi, il clearance del ketorolac e l'emivita terminale di eliminazione non subiscono variazioni clinicamente significative.

È possibile un aumento di uno o più parametri dei test epatici. Tali alterazioni possono essere transitorie, rimanere stabili o progredire se il trattamento continua. Negli studi clinici controllati, in meno dell'1% dei pazienti si è osservato un aumento di ALT e AST (oltre tre volte il valore normale). Se compaiono sintomi clinici indicativi di compromissione epatica o manifestazioni sistemiche evidenti, il trattamento con ketorolac deve essere interrotto.

Reazioni anafilattiche (anafilattoidi)

Reazioni anafilattiche (anafilattoidi) (come anafilassi, broncospasmo, arrossamento, eruzioni cutanee, ipotensione arteriosa, edema della laringe ed edema angioneurotico) possono verificarsi sia in pazienti con ipersensibilità precedentemente nota all'aspirina, ad altri FANS o al ketorolac per via endovenosa, sia in soggetti senza precedenti reazioni di ipersensibilità. Tali reazioni possono verificarsi in persone con edema angioneurotico, reazioni broncospastiche in anamnesi (ad esempio asma) o polipi nasali. Reazioni anafilattoidi come l'anafilassi possono avere esito fatale. Pertanto, il ketorolac non deve essere somministrato a pazienti con asma in anamnesi e a pazienti con sindrome completa o parziale di polipi nasali, edema angioneurotico o broncospasmo (vedi sezione «Controindicazioni»).

Misure di sicurezza relative alla fertilità

Con l'uso di altri inibitori della sintesi della cicloossigenasi/prostaglandine, il ketorolac può avere effetti negativi sulla fertilità; non è raccomandato per le donne che intendono concepire. Le donne con problemi di fertilità o sottoposte a indagini per infertilità devono interrompere il trattamento con ketorolac.

Ritenzione di liquidi ed edemi

Sono stati riportati ritenzione di liquidi, ipertensione ed edema durante il trattamento con ketorolac; pertanto, deve essere somministrato con cautela ai pazienti con scompenso cardiaco, ipertensione arteriosa o condizioni analoghe.

Si raccomanda di usare cautela con l'uso concomitante di metotrexato con farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, poiché questi riducono il clearance renale del metotrexato e ne aumentano così la tossicità.

Abuso e dipendenza dal farmaco

Il ketorolac non provoca dipendenza. Non sono stati osservati sintomi di astinenza dopo l'interruzione improvvisa del ketorolac.

Questo medicinale contiene una piccola quantità di etanolo (alcol), meno di 100 mg/dose.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

A causa dell'effetto dimostrato dei FANS sul sistema cardiovascolare del feto (precoce chiusura del dotto arterioso), il ketorolac è controindicato durante la gravidanza, il travaglio e il parto.

La sicurezza d'uso nelle donne in gravidanza non è stata confermata. Negli studi su ratti e conigli, a dosi tossiche per la madre, non è stata osservata un'azione teratogena. Nei ratti si è osservato un prolungamento della gestazione e/o un ritardo del parto. Sono state registrate malformazioni congenite con l'uso di FANS nell'uomo, ma la loro frequenza è bassa e non si osserva alcuna tendenza evidente.

L'inibizione della sintesi delle prostaglandine può influire negativamente sulla gravidanza e/o sullo sviluppo dell'embrione/feto. I dati epidemiologici indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo, malformazioni cardiache e gastroschisi dopo l'uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine nei primi stadi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiovascolari è aumentato da meno dell'1% a circa l'1,5%. Si ritiene che questo rischio aumenti con l'aumentare della dose e della durata del trattamento. Negli esperimenti sugli animali, l'uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine ha portato a perdite pre- e post-impianto e alla morte dell'embrione e del feto. Inoltre, sono stati riportati un aumento dell'incidenza di malformazioni congenite, comprese quelle cardiovascolari, negli animali trattati con inibitori della sintesi delle prostaglandine durante l'organogenesi.

Oligoidramnios/disfunzione renale fetale

A partire dalla 20ª settimana di gravidanza, l'uso di ketorolac può causare oligoidramnios a causa della disfunzione renale fetale.

Durante la gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono favorire nello sviluppo fetale i seguenti disturbi:

-tossicità cardio-polmonare (precoce restringimento/chiusura del dotto arterioso aperto e ipertensione polmonare);

-disfunzione renale, che può evolvere in insufficienza renale con oligoidramnios;

verso la fine della gravidanza, nella madre e nel neonato:

• possibile aumento del tempo di sanguinamento, poiché l'effetto antiaggregante può manifestarsi anche a basse dosi;
• inibizione della contrattilità uterina, che può portare a travaglio prolungato o ritardato.

Circa il 10% del ketorolac attraversa la placenta.

Travaglio e parto

L'uso di ketorolac è controindicato durante il travaglio e il parto, poiché l'inibizione della sintesi delle prostaglandine può influire negativamente sulla coagulazione del feto e inibire le contrazioni uterine, aumentando così il rischio di emorragia.

Esiste un aumentato rischio di emorragia sia nella madre che nel neonato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Allattamento

È stato dimostrato che il ketorolac e i suoi metaboliti passano al feto e nel latte degli animali. Il ketorolac è stato rilevato nel latte materno umano a basse concentrazioni; pertanto è controindicato per le madri che allattano al seno.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

In alcuni pazienti può manifestarsi vertigine, sonnolenza, affaticamento, disturbi della vista, cefalea, vertigini, insonnia o depressione dopo l'assunzione di ketorolac. Se tali disturbi si verificano, i pazienti non devono guidare veicoli né utilizzare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il ketorolac è destinato alla somministrazione intramuscolare o endovenosa in bolo.

Le somministrazioni endovenose in bolo devono durare almeno 15 secondi. Il medicinale non deve essere utilizzato per somministrazione epidurale o spinale.

La velocità di insorgenza dell'effetto analgesico dopo somministrazione intramuscolare (i.m.) o endovenosa (i.v.) è la stessa e corrisponde a circa 30 minuti; l'intensità massima dell'analgesia si raggiunge entro 1-2 ore. La durata media dell'effetto analgesico è di 4-6 ore.

La scelta e l'aggiustamento della dose devono essere effettuati in base all'intensità del dolore e alla risposta del paziente al medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere ridotti utilizzando la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve necessario al controllo dei sintomi.

La durata massima di trattamento continuativo con dosi multiple giornaliere di ketorolac somministrato per via i.m. o i.v. non deve superare 2 giorni, poiché con l'uso prolungato aumenta il rischio di effetti indesiderati. Non esiste esperienza sufficiente sull'uso prolungato, poiché la maggior parte dei pazienti viene in genere passata alla terapia orale oppure non necessita più di analgesici.

Adulti

La dose iniziale raccomandata di ketorolac trometamina, soluzione iniettabile, è di 10 mg, seguita da somministrazioni di 10-30 mg ogni 4-6 ore secondo necessità. Nel periodo postoperatorio iniziale, se necessario, il medicinale può essere somministrato ogni 2 ore. Deve essere prescritta la dose efficace minima. La dose giornaliera totale non deve superare i 90 mg nei pazienti giovani, 60 mg nei pazienti anziani, nei pazienti con insufficienza renale e nei pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg. La durata massima del trattamento non deve superare 2 giorni.

Nei pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg la dose deve essere ridotta.

È possibile l'uso concomitante di analgesici oppioidi (ad esempio morfina, petidina) per ottenere un effetto analgesico ottimale nel periodo postoperatorio iniziale, quando il dolore è più intenso. Il ketorolac non ha effetti negativi sul legame ai recettori oppioidi e non potenzia la depressione respiratoria o l'effetto sedativo dei farmaci oppioidi. Quando viene utilizzato in combinazione con la forma parenterale di ketorolac, di solito viene impiegata una dose giornaliera inferiore di oppioide rispetto all'uso separato dei due farmaci. Tuttavia, gli effetti indesiderati degli oppioidi devono comunque essere considerati, specialmente in caso di piccole procedure chirurgiche ambulatoriali.

Per i pazienti che ricevono il medicinale per via parenterale e che vengono passati alla forma orale, la dose giornaliera totale combinata non deve superare 90 mg (60 mg nei pazienti anziani, nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale e nei pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg); nel giorno in cui si passa alla forma orale, la dose del componente orale non deve superare i 40 mg. Il passaggio alla forma orale deve avvenire il prima possibile.

Pazienti anziani

Ai pazienti di età superiore a 65 anni si raccomanda di prescrivere la dose più bassa possibile. La dose giornaliera totale non deve superare i 60 mg. Nei pazienti anziani il rischio di effetti indesiderati è aumentato; pertanto, deve essere utilizzata, se possibile, la dose efficace più bassa per il periodo più breve. Durante il trattamento con FANS, è necessario monitorare regolarmente la funzionalità del tratto gastrointestinale per il rischio di emorragie.

Alterazioni della funzionalità renale

Il medicinale è controindicato in caso di insufficienza renale di grado moderato o grave. In caso di alterazioni meno gravi è necessario ridurre il dosaggio (non superiore a 60 mg/giorno per via i.v. o i.m.).

Pediatria

L'efficacia e la sicurezza del medicinale nei bambini non sono state stabilite; pertanto, il ketorolac non è raccomandato nei pazienti di età inferiore a 16 anni.

Sovradosaggio

Manifestazioni e sintomi

Un sovradosaggio di ketorolac può causare, in diversi momenti, dolore addominale, nausea, vomito, iperventilazione, ulcere peptiche e/o gastrite erosiva e disfunzione renale, tutti sintomi che regrediscono dopo l'interruzione del farmaco.

Può verificarsi emorragia gastrointestinale. Possono manifestarsi ipertensione arteriosa, insufficienza renale acuta, depressione respiratoria e coma dopo assunzione di FANS, sebbene tali sintomi siano rari.

Sono stati osservati anche: cefalea, dolore epigastrico, disorientamento, eccitazione, sonnolenza, capogiri, acufeni e perdita di coscienza.

Sono stati riportati casi rari di diarrea e singole convulsioni.

Sono stati segnalati casi di reazioni anafilattoidi, che possono verificarsi anche in caso di sovradosaggio.

Trattamento

I pazienti devono ricevere un trattamento sintomatico e di supporto delle funzioni vitali dopo un sovradosaggio di FANS. Non esiste un antidoto specifico. L'emodialisi non determina una rimozione significativa del ketorolac dal sangue a causa del suo elevato legame alle proteine plasmatiche. Entro 1 ora dalla somministrazione in dosi potenzialmente tossiche, può essere somministrato carbone attivo o effettuato lavaggio gastrico come terapia nei pazienti adulti in pericolo di vita.

Inoltre, deve essere garantito un adeguato diuresi. Il paziente deve essere attentamente monitorato almeno per 4 ore dopo l'assunzione, con controllo della funzionalità epatica e renale. In caso di convulsioni ripetute o prolungate, si raccomanda il trattamento con diazepam per via endovenosa. Possono essere impiegati anche altri provvedimenti terapeutici in base alle condizioni cliniche del paziente.

Effetti indesiderati.

Le seguenti reazioni avverse possono verificarsi nei pazienti che assumono ketorolac, soluzione iniettabile. La frequenza è sconosciuta poiché si tratta di segnalazioni spontanee provenienti da una popolazione di dimensioni non definite.

Apparato gastrointestinale.

Le reazioni avverse più comuni osservate sono disturbi gastrointestinali. Possono verificarsi ulcera peptica, ulcere, perforazione o emorragia gastrointestinale, talvolta con esito fatale, specialmente nei pazienti di età avanzata. Sono stati riportati: nausea, dispepsia, dolore/senso di disagio addominale, melena, vomito di sangue, stomatite, stomatite ulcerosa, eruttazione, meteorismo, esofagite, ulcera gastrointestinale, emorragia rettale, pancreatite, sensazione di secchezza orale, sensazione di pienezza gastrica, peggioramento di colite o malattia di Crohn. Raramente è stato osservato gastrite.

Infezioni.

Meningite asettica (soprattutto in pazienti con disturbi autoimmuni preesistenti come lupus eritematoso sistemico o malattie miste del tessuto connettivo), con sintomi quali rigidità della nuca, cefalea, nausea, vomito, febbre o disorientamento.

Sistema emolinfopoietico.

Trombocitopenia. Inoltre, sono state osservate porpora, neutropenia, agranulocitosi, anemia aplastica e anemia emolitica.

Sistema immunitario.

Anafilassi, reazioni anafilattoidi simili all’anafilassi, che possono avere esito fatale, reazioni di ipersensibilità come broncospasmo, vampate, eruzioni cutanee, ipotensione, edema della laringe.

Tali reazioni possono verificarsi in soggetti con angedema ereditario o con anamnesi di reazioni broncospastiche (ad esempio asma o polipi nasali).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Anoressia, iperkaliemia, iponatriemia.

Patologie del sistema nervoso.

Cefalea, capogiri, convulsioni, parestesie, ipercinesia, alterazioni del gusto.

Patologie della vista.

Disturbi visivi, visione offuscata, neurite, alterazioni del nervo ottico.

Patologie dell’orecchio e del labirinto.

Acufene, perdita dell’udito, vertigini.

Patologie renali e urinarie.

Insufficienza renale acuta, aumento della frequenza urinaria, nefrite interstiziale, sindrome nefrotica, ritenzione urinaria, oliguria, sindrome emolitico-uremica, dolore laterale (con o senza ematuria, con o senza azotemia). Inoltre, come per altri inibitori della sintesi delle prostaglandine, sono stati riportati segni di insufficienza renale, inclusi (ma non limitati a) aumento dei livelli di creatinina e potassio durante il trattamento con ketorolac, che possono manifestarsi già dopo una singola dose endovenosa del farmaco.

Disturbi cardiaci.

Palpitazioni, bradicardia, insufficienza cardiaca.

Sistema vascolare.

Ipertensione, ipotensione, ematomi, vampate, pallore, sanguinamento postoperatorio della ferita. Sulla base di studi clinici ed epidemiologici, l’uso di COXIB e di alcuni FANS (soprattutto a dosi elevate) può essere associato a un lieve aumento del rischio di complicanze trombotiche arteriose (ad esempio infarto del miocardio o ictus).

Sebbene con il ketorolac non sia stato osservato un aumento della frequenza di eventi trombotici come infarto del miocardio, i dati disponibili non sono sufficienti per escludere tale rischio con l’uso del farmaco.

Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie.

Infertilità femminile.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche.

Asma, dispnea, edema polmonare. Inoltre, è stata osservata emorragia nasale.

Patologie epatobiliari.

Epatite, ittero colestatico, insufficienza epatica.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo.

Dermatite esfoliativa, eruzione maculopapulare, prurito, orticaria, porpora, angioedema, sudorazione, reazioni cutanee bollose, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (molto raramente). Inoltre, è stata osservata eritema multiforme e fotosensibilità cutanea.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo.

Mialgia, alterazioni funzionali.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione.

Sete eccessiva, astenia, edemi, reazioni e dolore in sede di iniezione, febbre, dolore toracico. Sono stati inoltre riportati malessere, facile affaticabilità e aumento di peso.

Esami di laboratorio.

Prolungamento del tempo di sanguinamento, aumento dell’urea e della creatinina nel siero, aumento dell’attività delle transaminasi epatiche.

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Il medicinale non deve essere mescolato in piccolo volume (ad esempio in una siringa) con solfato di morfina, cloridrato di petidina, cloridrato di prometazina e cloridrato di idrossizina, poiché potrebbe verificarsi precipitazione del ketorolac.

Il trometamolo di ketorolac è compatibile con soluzione fisiologica, soluzione glucosata al 5%, soluzione di Ringer, soluzione di Ringer-lattato o sostituti del plasma.

La compatibilità del ketorolac con altri medicinali non è nota.

Confezionamento.

1 ml in flaconcino; 5 o 10 flaconcini in una confezione.

Categoria farmaceutica. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Aspiro Pharma Limited.

Indirizzo del produttore e sede legale.

Sy.No.321, Biotech park, Phase-III, Karkapatla Village, Markook Mandal, Siddipet Dist-502281, Telangana State, India.