TENOHOP-E

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale TENOHOP-E (TENOHOPE-E)

Composizione:

Principi attivi: 1 compressa contiene tenofovir disoproxil fumarato 300 mg, emtricitabina 200 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato, sodio croscarmellosa, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato, Opadry II Blue 30 K505002: lattosio monoidrato, ipromellosa, biossido di titanio (E 171), triacetina, indigocarminio (E 132).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse biconvesse rivestite con film di colore blu chiaro, di forma capsulare, con l'incisione «L 24» su un lato e liscia sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Medicinali antivirali per il trattamento dell'infezione da HIV, combinazioni.

Codice ATC J05A R03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione ed effetti farmacodinamici. Emtricitabina è un analogo nucleosidico della citidina. Il tenofovir disoproxil fumarato viene convertito in vivo in tenofovir, un analogo del monofosfato di nucleoside (nucleotide) del monofosfato di adenosina. Sia l'emtricitabina che il tenofovir mostrano attività specifica nei confronti del virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1 e HIV-2) e del virus dell'epatite B.

L'emtricitabina e il tenofovir vengono fosforilati dagli enzimi cellulari, formando rispettivamente emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato. Studi in vitro hanno dimostrato che sia l'emtricitabina che il tenofovir possono essere completamente fosforilati quando combinati all'interno delle cellule. L'emtricitabina trifosfato e il tenofovir difosfato inibiscono in modo competitivo la trascrittasi inversa dell'HIV-1, portando all'interruzione della catena del DNA.

Sia l'emtricitabina trifosfato che il tenofovir difosfato sono deboli inibitori della polimerasi del DNA dei mammiferi e non ci sono evidenze di tossicità mitocondriale in vitro e in vivo.

Attività antivirale in vitro. Un'attività antivirale sinergica è stata osservata in vitro con la combinazione di emtricitabina e tenofovir. Effetti additivi sono stati osservati anche negli studi combinati con inibitori della proteasi e con analoghi nucleosidici e non nucleosidici degli inibitori della trascrittasi inversa dell'HIV.

Resistenza. La resistenza è stata osservata in vitro e in alcuni pazienti infetti da HIV-1 a seguito dello sviluppo delle mutazioni M184V/I per l'emtricitabina o della mutazione K65R per il tenofovir. Non sono stati identificati altri percorsi di resistenza all'emtricitabina o al tenofovir. I virus resistenti all'emtricitabina con la mutazione M184V/I mostrano resistenza crociata alla lamivudina, ma mantengono sensibilità a didanosina, stavudina, tenofovir, zalcitabina e zidovudina. La mutazione K65R può essere selezionata anche dall'abacavir o dalla didanosina e porta a una ridotta sensibilità a questi farmaci, nonché alla lamivudina, all'emtricitabina e al tenofovir. I pazienti con HIV-1 che presentano la mutazione K65R devono evitare il tenofovir disoproxil fumarato.

I pazienti con HIV-1 che presentano tre o più mutazioni associate agli analoghi della timidina (thymidine analogue associated mutations – TAMs), comprese le mutazioni della trascrittasi inversa M41L o L210W, mostrano una sensibilità ridotta al tenofovir disoproxil fumarato.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato vengono rapidamente assorbiti e il tenofovir disoproxil fumarato viene convertito in tenofovir. Le concentrazioni massime di emtricitabina e tenofovir nel siero si raggiungono entro 0,5-3 ore dopo l'assunzione a digiuno. L'assunzione del medicinale con il cibo ritarda di circa 45 minuti il raggiungimento delle concentrazioni massime di tenofovir e aumenta l'AUC e la Cmax di tenofovir rispettivamente di circa il 35% e il 15%, rispetto all'assunzione a digiuno, sia con cibo ricco di grassi che con cibo leggero. Per ottimizzare l'assorbimento del tenofovir, si raccomanda di assumere il medicinale con il cibo.

Distribuzione. Dopo somministrazione orale di emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina e tenofovir si distribuiscono in tutto l'organismo. In vitro, il legame di emtricitabina alle proteine plasmatiche umane è inferiore al 4% ed è indipendente dalla concentrazione nell'intervallo da 0,02 a 200 mcg/ml. Il legame in vitro di tenofovir alle proteine plasmatiche o sieriche è inferiore rispettivamente allo 0,7% e al 7,2%, nell'intervallo di concentrazioni di tenofovir da 0,01 a 25 mcg/ml.

Biotrasformazione. Il metabolismo di emtricitabina è limitato. La biotrasformazione di emtricitabina comprende l'ossidazione della porzione tiolica con formazione dei diastereomeri 3'-solfossido (circa il 9% della dose) e la coniugazione con acido glucuronico con formazione del 2'-O-glucuronide (circa il 4% della dose). Studi in vitro hanno dimostrato che né il tenofovir disoproxil fumarato né il tenofovir sono substrati degli enzimi CYP450. Né emtricitabina né tenofovir inibiscono in vitro il metabolismo di farmaci mediato da alcuna delle principali isoforme CYP450 umane coinvolte nella biotrasformazione dei farmaci. Inoltre, emtricitabina non inibisce l'uridina-5'-difosfoglucuronil transferasi, l'enzima responsabile della glucuronidazione.

Eliminazione. Emtricitabina viene principalmente eliminata dai reni, con un recupero completo della dose somministrata nelle urine (circa l'86%) e nelle feci (circa il 14%). Il 13% della dose di emtricitabina è stato recuperato nelle urine come tre metaboliti. La clearance sistemica media di emtricitabina è di circa 307 ml/min. Dopo somministrazione orale, l'emivita di eliminazione di emtricitabina è di circa 10 ore.

Il tenofovir viene principalmente eliminato dai reni, sia per filtrazione che attraverso il sistema di trasporto tubulare attivo; dopo somministrazione endovenosa, circa il 70-80% della dose viene escreta invariata nelle urine. La clearance media apparente di tenofovir è di circa 307 ml/min. La clearance renale è stata stimata in circa 210 ml/min, superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. Ciò indica che la secrezione tubulare è un componente importante nell'eliminazione di tenofovir. Dopo somministrazione orale, l'emivita di eliminazione di tenofovir è di circa 12-18 ore.

Età. Non sono stati condotti studi farmacocinetici su emtricitabina o tenofovir in pazienti anziani (oltre i 65 anni).

Sesso. La farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir nei pazienti di sesso maschile e femminile è simile.

Origine etnica. Non ci sono differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti per emtricitabina in relazione al gruppo etnico. La farmacocinetica di tenofovir non è stata studiata specificamente in diversi gruppi etnici.

Bambini. In generale, la farmacocinetica di emtricitabina nei neonati, bambini e adolescenti (dai 4 mesi ai 18 anni) è simile a quella osservata negli adulti. Studi sulla farmacocinetica di tenofovir in bambini e adolescenti (fino a 18 anni) non sono stati condotti.

Insufficienza renale. I dati farmacocinetici su emtricitabina e tenofovir in pazienti con funzionalità renale compromessa dopo somministrazione contemporanea di farmaci singoli o in combinazione sono limitati. I parametri farmacocinetici sono stati principalmente determinati dopo somministrazione di dose singola di emtricitabina 200 mg o tenofovir disoproxil 245 mg a pazienti non infetti da HIV con diversi gradi di alterazioni renali. Il grado di alterazione renale è stato definito in base ai valori iniziali di clearance della creatinina (CrCl) (funzionalità renale normale con CrCl > 80 ml/min; alterazioni lievi con CrCl = 50-79 ml/min; alterazioni moderate con CrCl = 30-49 ml/min; alterazioni gravi con CrCl = 10-29 ml/min).

L'esposizione media (% CV – coefficiente di variazione) ad emtricitabina aumentava da 12 (25%) mcg•h/ml nei pazienti con funzionalità renale normale a 20 (6%) mcg•h/ml, 25 (23%) mcg•h/ml e 34 (6%) mcg•h/ml nei pazienti con alterazioni lievi, moderate e gravi della funzione renale, rispettivamente.

L'esposizione media (% CV) a tenofovir aumentava da 2185 (12%) mcg•h/ml nei pazienti con funzionalità renale normale a 3064 (30%) mcg•h/ml, 6009 (42%) mcg•h/ml e 15 985 (45%) mcg•h/ml nei pazienti con alterazioni lievi, moderate e gravi della funzione renale, rispettivamente.

Si prevede che un intervallo di dosaggio aumentato nei pazienti con alterazioni renali moderate porti, rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale, a concentrazioni plasmatiche massime più elevate e a livelli Cmin più bassi. Le conseguenze cliniche di ciò sono sconosciute.

Nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (end-stage renal disease – ESRD) che richiedono emodialisi, l'esposizione al farmaco aumenta notevolmente: fino a 53 (19%) mcg•h/ml per emtricitabina entro 72 ore e fino a 42 857 (29%) ng•h/ml per tenofovir entro 48 ore.

Si raccomanda di modificare l'intervallo tra le assunzioni del farmaco nei pazienti con clearance della creatinina di 30-49 ml/min. Il farmaco non è indicato nei pazienti con CrCl < 30 ml/min o in quelli sottoposti a emodialisi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza epatica. La farmacocinetica del farmaco nei pazienti con insufficienza epatica non è stata studiata. Tuttavia, è improbabile che sia necessaria una modifica della dose nei pazienti con insufficienza epatica.

La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata in pazienti non infetti dal virus dell'epatite B (HBV) con diversi gradi di insufficienza epatica. In generale, la farmacocinetica di emtricitabina nei pazienti infetti da HBV è stata simile a quella osservata in soggetti sani e in pazienti infetti da HIV.

Una dose singola di 245 mg di tenofovir disoproxil è stata somministrata a pazienti non infetti da HIV con diversi gradi di alterazioni della funzione epatica, classificati secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte (CPT). I parametri farmacocinetici di tenofovir non sono risultati significativamente modificati nei pazienti con insufficienza epatica, indicando che in questi pazienti non è necessaria alcuna modifica della dose. I valori medi (% CV) di Cmax e AUC0-∞ di tenofovir sono stati rispettivamente di 223 (34,8%) ng/ml e 2050 (50,8%) ng·h/ml in soggetti senza alterazioni epatiche, rispetto a 289 (46,0%) ng/ml e 2310 (43,5%) ng·h/ml nei pazienti con alterazioni epatiche moderate e 305 (24,8%) ng/ml e 2740 (44,0%) ng·h/ml nei pazienti con alterazioni epatiche gravi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato in terapia antiretrovirale combinata per il trattamento di adulti (dai 18 anni di età) infetti da HIV-1.

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Poiché il medicinale contiene emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, tutte le interazioni precedentemente osservate con questi principi attivi somministrati singolarmente possono verificarsi anche con Tenohop-E. Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo su adulti.

La farmacocinetica a stato stazionario di emtricitabina e tenofovir non è stata influenzata quando emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato sono stati somministrati in associazione, rispetto alla somministrazione di ciascun medicinale separatamente.

Studi in vitro e studi clinici sulla farmacocinetica hanno mostrato che la probabilità di interazioni mediate dal sistema CYP450 tra emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato e altri medicinali è bassa.

Non è raccomandata la somministrazione concomitante: a causa della somiglianza strutturale con emtricitabina, Tenohop-E non deve essere assunto contemporaneamente ad altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Come combinazione fissa, il medicinale non deve essere assunto contemporaneamente ad altri medicinali contenenti uno dei componenti, emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato.

Il medicinale non deve essere assunto contemporaneamente ad adefovir dipivoxil.

Didanosina. Non è raccomandata la somministrazione concomitante del medicinale con didanosina (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e Tabella 1).

Medicinali escreti dai reni. Poiché emtricitabina e tenofovir sono principalmente eliminati attraverso i reni, la somministrazione concomitante del medicinale con altri medicinali eliminati attraverso la secrezione tubulare attiva (ad esempio cidofovir) può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di emtricitabina e/o dei medicinali concomitanti, a causa di una competizione per questo percorso di eliminazione.

Si deve evitare l'uso del medicinale in concomitanza o a breve distanza di tempo con medicinali nefrotossici, come ad esempio aminoglicosidi, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleuchina-2 (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Altre interazioni.

Le interazioni tra i componenti del medicinale, inibitori della proteasi e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa sono riportate nella Tabella 1 di seguito (l'aumento è indicato con «↑», la riduzione con «↓», l'assenza di variazione con «↔», due volte al giorno con «b.i.d.», una volta al giorno con «q.d.»). Ove possibile, gli intervalli di confidenza al 90 % sono riportati tra parentesi.

Tabella 1

Interazioni tra i componenti di Tenohop-E e altri medicinali

Studi effettuati con altri medicinali.

Emtricitabina. In vitro, l'emtricitabina non ha inibito il metabolismo mediato da nessuna delle seguenti isoforme del CYP450 umano: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. L'emtricitabina non ha inibito l'enzima responsabile della glucuronidazione.

Non sono presenti interazioni clinicamente significative quando l'emtricitabina viene somministrata contemporaneamente a indinavir, zidovudina, stavudina o famciclovir.

Fumarato di tenofovir disoproxil. La somministrazione contemporanea di lamivudina, indinavir, efavirenz, nelfinavir o saquinavir (potenziato con ritonavir), metadone, ribavirina, rifampicina, adefovir dipivoxil o contraccettivi ormonali a base di norgestimato/etinilestradiolo con fumarato di tenofovir disoproxil non ha determinato alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante.

Tenohop-E. La somministrazione contemporanea di tacrolimus con il medicinale non ha determinato alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante.

Caratteristiche dell'uso.

Tenohop-E non deve essere utilizzato contemporaneamente ad altri medicinali contenenti emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato o altri analoghi della citidina, come la lamivudina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Il medicinale non deve essere somministrato contemporaneamente all'adefovir dipivoxil.

Uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina.

Non raccomandato. La somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina determina un aumento del 40-60% dell'esposizione sistemica alla didanosina, il che può aumentare il rischio di eventi avversi associati alla didanosina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Sono stati riportati casi rari, talvolta fatali, di pancreatite e acidosi lattica. La somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina in dose di 400 mg al giorno è stata associata a una significativa riduzione del conteggio delle cellule CD4, probabilmente a causa di un'interazione intracellulare che aumenta la didanosina fosforilata (cioè attiva). Una riduzione della dose a 250 mg di didanosina somministrata contemporaneamente alla terapia con tenofovir disoproxil fumarato è stata associata a segnalazioni di elevata frequenza di fallimento virologico in diverse combinazioni terapeutiche studiate.

Terapia nucleosidica tripla.

Sono stati riportati casi di elevata frequenza di fallimento virologico e comparsa di resistenza in fase precoce quando il tenofovir disoproxil fumarato è stato associato a lamivudina e abacavir, oppure a lamivudina e didanosina con uno schema di somministrazione una volta al giorno. Esiste una stretta somiglianza strutturale tra lamivudina ed emtricitabina, nonché una similitudine farmacocinetica e farmacodinamica tra queste due sostanze. Pertanto, gli stessi problemi potrebbero verificarsi se Tenohop-E viene utilizzato con un terzo analogo nucleosidico.

Infezioni opportunistiche.

Nei pazienti che ricevono Tenohop-E o qualsiasi altra terapia antiretrovirale, potrebbero continuare a svilupparsi infezioni opportunistiche e altre complicanze dell'infezione da HIV; pertanto, devono rimanere sotto stretto monitoraggio clinico da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie correlate all'HIV.

Trasmissione dell'HIV.

Poiché non è stato dimostrato che una soppressione efficace del virus mediante trattamento antiretrovirale riduca in modo significativo il rischio di trasmissione sessuale dell'infezione, non può essere escluso un rischio residuo. Devono essere adottate misure di prevenzione della trasmissione conformemente alle raccomandazioni nazionali.

Disturbi renali.

L'emtricitabina e il tenofovir sono principalmente eliminati dai reni attraverso una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. Sono stati riportati casi di insufficienza renale, alterazioni renali, aumento dei livelli di creatinina, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (incluso il sindrome di Fanconi) con l'uso clinico di tenofovir disoproxil fumarato (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Si raccomanda di calcolare la clearance della creatinina in tutti i pazienti prima dell'inizio del trattamento e di monitorare la funzionalità renale (clearance della creatinina e livelli sierici di fosfato) ogni 2-4 settimane durante il trattamento, dopo 3 mesi di terapia e successivamente ogni 3-6 mesi nei pazienti senza fattori di rischio per alterazioni renali. Nei pazienti a rischio di compromissione della funzionalità renale, inclusi coloro che hanno precedentemente manifestato alterazioni renali durante il trattamento con adefovir dipivoxil, si deve considerare la necessità di un monitoraggio più frequente della funzionalità renale.

Pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 80 ml/min), inclusi pazienti in emodialisi.

La sicurezza d'uso del tenofovir renale è stata studiata solo in pazienti con lievi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 80 ml/min). I dati di studi clinici limitati indicano che intervalli prolungati tra le somministrazioni non sono ottimali e possono portare a un aumento della tossicità e possibilmente a una risposta inadeguata. Inoltre, in uno studio clinico di piccole dimensioni, un sottogruppo di pazienti con clearance della creatinina compresa tra 50 e 60 ml/min che ricevevano tenofovir disoproxil fumarato in associazione con emtricitabina ogni 24 ore ha mostrato un'esposizione al tenofovir da 2 a 4 volte superiore e ha manifestato un peggioramento della funzionalità renale (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Pertanto, è necessaria una valutazione accurata del rapporto rischio-beneficio quando il medicinale viene somministrato a pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min e un attento monitoraggio della funzionalità renale. Inoltre, si deve osservare attentamente la risposta clinica al trattamento nei pazienti che ricevono il medicinale con intervalli prolungati tra le somministrazioni. L'uso di Tenohop-E non è raccomandato nei pazienti con gravi alterazioni renali (clearance della creatinina < 30 ml/min) e nei pazienti che richiedono emodialisi, poiché con la compressa combinata non è possibile ottenere la necessaria riduzione della dose (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Se nei pazienti in trattamento con il medicinale si verifica un livello sierico di fosfato < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o una riduzione della clearance della creatinina a < 50 ml/min, si deve effettuare una rivalutazione della funzionalità renale entro una settimana, inclusa la determinazione della glicemia, del potassio ematico e della concentrazione di glucosio nelle urine (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Si deve inoltre considerare la necessità di interrompere il trattamento nei pazienti con clearance della creatinina ridotta a < 50 ml/min o con livelli sierici di fosfato ridotti a < 1 mg/dl (0,32 mmol/l). L'interruzione del trattamento con Tenohop-E deve essere considerata anche in caso di riduzione progressiva della funzionalità renale, qualora non sia stata identificata alcuna altra causa.

Si deve evitare l'uso di Tenohop-E con l'uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante del medicinale e di agenti nefrotossici, si deve monitorare settimanalmente la funzionalità renale.

Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta dopo l'inizio dell'assunzione di dosi elevate o di più farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) in pazienti con fattori di rischio per alterazioni della funzionalità renale. In caso di assunzione concomitante del medicinale con FANS, la funzionalità renale deve essere attentamente monitorata.

Un rischio più elevato di peggioramento della funzionalità renale si osserva nei pazienti che ricevono tenofovir disoproxil fumarato in associazione con un inibitore della proteasi potenziato da ritonavir o cobicistat. Questi pazienti richiedono un controllo rigoroso della funzionalità renale (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Nei pazienti con infezione da HIV-1 con fattori di rischio renale, si deve attentamente valutare l'uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato con un inibitore della proteasi potenziato.

Pazienti con mutazioni del ceppo HIV-1. Si deve evitare l'uso del medicinale nei pazienti già trattati con farmaci antiretrovirali che presentano ceppi di HIV-1 con mutazione K65R (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Effetto sulle ossa.

Durante uno studio che confrontava l'effetto di tenofovir disoproxil fumarato con quello della stavidina in combinazione con lamivudina ed efavirenz in pazienti precedentemente non trattati con farmaci antiretrovirali, entrambi i gruppi sperimentali hanno mostrato una lieve riduzione della densità minerale ossea del femore e della colonna vertebrale. La riduzione della densità minerale ossea della colonna vertebrale e i cambiamenti nei biomarcatori ossei rispetto ai valori iniziali sono risultati significativamente maggiori nel gruppo che ha ricevuto tenofovir disoproxil fumarato fino alla settimana 144. La riduzione della densità minerale ossea del femore è risultata significativamente maggiore in questo gruppo fino alla settimana 96. Tuttavia, dopo 144 settimane non è stato osservato un aumento del rischio di fratture né evidenze di alterazioni clinicamente significative dello stato osseo rispetto alla norma.

Anomalie ossee (raramente causa di fratture) possono essere correlate alla tubulopatia renale prossimale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sospetto di anomalie ossee, si devono ottenere le opportune consulenze specialistiche.

Pazienti con HIV e infezione concomitante da virus dell'epatite B o C.

I pazienti con epatite cronica B o C che ricevono terapia antiretrovirale sono esposti a un rischio aumentato di reazioni avverse gravi e potenzialmente letali a carico del fegato.

I medici devono fare riferimento alle raccomandazioni attuali per il trattamento dell'HIV riguardo al controllo ottimale dell'infezione da HIV nei pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B (HBV).

Nel caso di terapia antivirale concomitante per epatite B o C, si deve fare riferimento anche alle istruzioni appropriate per l'uso medico di questi medicinali.

La sicurezza e l'efficacia del medicinale non sono state stabilite per il trattamento dell'infezione cronica da HBV. Negli studi farmacodinamici, l'emtricitabina e il tenofovir, singolarmente e in combinazione, hanno dimostrato attività contro HBV (vedere la sezione «Farmacodinamica»). L'esperienza clinica limitata indica che emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato mostrano attività contro HBV quando utilizzati nella terapia combinata antiretrovirale per il controllo dell'infezione da HIV.

L'interruzione del trattamento con il medicinale nei pazienti con infezione concomitante da HIV e HBV può essere associata a un grave peggioramento acuto dell'epatite. I pazienti con infezione concomitante da HIV e HBV che interrompono l'assunzione di Tenohop-E devono essere sottoposti a un attento monitoraggio clinico e di laboratorio per almeno alcuni mesi dopo l'interruzione del trattamento. Se necessario, può essere giustificato il ripristino del trattamento per l'epatite B. L'interruzione del trattamento non è raccomandata nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, poiché l'aggravamento dell'epatite dopo il trattamento può portare a una scompensazione epatica.

Malattie epatiche.

La sicurezza e l'efficacia del medicinale non sono state stabilite nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica preesistenti. La farmacocinetica del medicinale nei pazienti con alterazioni epatiche non è stata studiata. La farmacocinetica del tenofovir è stata studiata nei pazienti con alterazioni epatiche; per questi pazienti non è necessario alcun aggiustamento della dose. Considerando il minimo metabolismo epatico e l'eliminazione renale dell'emtricitabina, è improbabile che i pazienti con alterazioni epatiche richiedano un aggiustamento della dose del medicinale (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

I pazienti con alterazioni epatiche pregresse, inclusa l'epatite cronica attiva, hanno un'incidenza aumentata di alterazioni della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale combinata (TAR), e devono essere monitorati secondo la pratica standard. Se si osservano segni di peggioramento della malattia epatica, si deve considerare la necessità di interrompere temporaneamente o sospendere il trattamento.

Acidosi lattica.

È stato riportato acidosi lattica, generalmente associata a steatosi epatica, con l'uso di analoghi nucleosidici. I sintomi precoci (iperlattatemia sintomatica) includono sintomi benigni del sistema gastrointestinale (nausea, vomito e dolore addominale), malessere aspecifico, perdita di appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione frequente e/o profonda) o sintomi neurologici (inclusa debolezza muscolare). L'acidosi lattica ha un'elevata mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale. Generalmente, l'acidosi lattica si verifica dopo alcuni mesi di trattamento.

Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di iperlattatemia sintomatica e acidosi metabolica o lattica, epatomegalia progressiva o rapido aumento dei livelli di aminotransferasi.

Si deve prestare cautela nell'uso di analoghi nucleosidici in qualsiasi paziente (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio noti per malattia epatica e steatosi epatica (inclusi determinati farmaci e alcol). Il trattamento di pazienti con infezione concomitante da epatite C con interferone alfa e ribavirina può comportare un rischio particolare.

I pazienti a rischio aumentato devono essere attentamente monitorati.

Distrofia lipidica.

Nei pazienti con infezione da HIV, la TAR è stata associata a ridistribuzione del grasso corporeo (distrofia lipidica). Le conseguenze di questi fenomeni non sono attualmente note. La conoscenza dei meccanismi è incompleta. È stata ipotizzata una correlazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi e tra lipodistrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa. Un rischio aumentato di distrofia lipidica è stato associato a fattori individuali, come l'età avanzata, e a fattori legati al farmaco, come una maggiore durata del trattamento antiretrovirale, e a disturbi metabolici correlati. La valutazione clinica deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Si deve prestare attenzione ai livelli lipidici sierici a digiuno e ai livelli glicemici. In caso di necessità clinica, si devono monitorare i disturbi del metabolismo lipidico (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Il tenofovir appartiene strutturalmente agli analoghi nucleosidici; pertanto, non si può escludere il rischio di distrofia lipidica. Tuttavia, i risultati di studi clinici di 144 settimane condotti su pazienti con infezione da HIV precedentemente non trattati indicano che il rischio di distrofia lipidica con l'uso di tenofovir disoproxil fumarato è inferiore rispetto a quello con la stavidina, quando somministrato in associazione con lamivudina ed efavirenz.

Danno mitocondriale.

È stato dimostrato in vitro e in vivo che gli analoghi nucleosidici e nucleotidici causano un danno mitocondriale di grado variabile. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in bambini HIV-negativi esposti a analoghi nucleosidici in utero e/o nel periodo postnatale. Gli eventi avversi principali riportati comprendevano alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e alterazioni metaboliche (iperlattatemia, iperlipazemia). Questi eventi sono spesso transitori. Sono stati riportati alcuni disturbi neurologici tardivi (ipertonia, convulsioni, comportamento anomalo). Al momento non è noto se i disturbi neurologici siano temporanei o permanenti. Tutti i bambini esposti ad analoghi nucleosidici e nucleotidici in utero, anche quelli HIV-negativi, devono essere sottoposti a ulteriori esami clinici e di laboratorio per rilevare eventuali alterazioni della funzione mitocondriale in caso di segni o sintomi appropriati. Questi risultati non influenzano le attuali raccomandazioni nazionali sull'uso della terapia antiretrovirale in donne in gravidanza per la prevenzione della trasmissione verticale dell'HIV.

Sindrome da ricostituzione immunitaria.

Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell'inizio della TAR, può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunistici asintomatici o residui, che può causare gravi manifestazioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono tipicamente osservate nelle prime settimane o mesi dall'inizio della TAR. Esempi appropriati includono retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate e polmonite da Pneumocystis jiroveci. Si devono valutare qualsiasi sintomo infiammatorio e, se necessario, avviare un trattamento.

Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves) in seguito a ricostituzione immunitaria; tuttavia, il tempo di insorgenza della malattia è risultato molto variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Nei pazienti con infezione da HIV e infezione concomitante da virus dell'epatite B, può verificarsi un'esacerbazione dell'epatite legata alla sindrome da ricostituzione immunitaria dopo l'inizio della terapia antiretrovirale.

Necrosi ossea.

Sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (incluso l'uso di corticosteroidi, consumo di alcol, grave immunosoppressione, elevato indice di massa corporea), i casi di necrosi ossea sono stati più frequentemente osservati in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o con lunga esposizione alla TAR. Ai pazienti si deve consigliare di consultare il medico se avvertono dolore articolare, rigidità articolare o difficoltà nei movimenti.

Pazienti anziani.

L'effetto del medicinale nei pazienti di età superiore a 65 anni non è stato studiato. I pazienti anziani hanno più frequentemente una funzionalità renale ridotta; pertanto, si deve usare cautela nel trattare pazienti anziani con questo medicinale.

Tenohop-E contiene monoidrato di lattosio. Pertanto, i pazienti con rare malattie ereditarie come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o alterazioni nell'assorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza e l'allattamento.

Gravidanza.

Un numero limitato di dati su donne in gravidanza (300-1000 esiti di gravidanza) indica l'assenza di malformazioni o tossicità per l'embrione/neonato associata all'emtricitabina e al tenofovir disoproxil fumarato. Pertanto, l'uso del medicinale durante la gravidanza è possibile solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Allattamento.

Emtricitabina e tenofovir sono stati riscontrati nel latte materno umano. Non vi sono informazioni sufficienti sugli effetti dell'emtricitabina e del tenofovir sui neonati/lattanti; pertanto, il medicinale non deve essere usato durante l'allattamento.

In generale, non si raccomanda alle donne con infezione da HIV di allattare al seno i propri figli in nessuna circostanza, per evitare la trasmissione dell'HIV al bambino.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che durante il trattamento con emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato sono stati riportati capogiri.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella gestione dell'infezione da HIV.

Posologia

La dose raccomandata del medicinale è di 1 compressa per via orale una volta al giorno. Per ottimizzare l'assorbimento del tenofovir, si raccomanda di assumere il medicinale con il cibo. Anche un pasto leggero migliora l'assorbimento del tenofovir dalla compressa combinata (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani. Non sono disponibili dati sufficienti per formulare raccomandazioni posologiche per pazienti di età superiore a 65 anni. Tuttavia, non è necessario alcun aggiustamento della dose giornaliera raccomandata per gli adulti, a meno che non vi siano evidenze di insufficienza renale.

Alterazioni renali. Emtricitabina e tenofovir vengono eliminati attraverso l'urina e l'esposizione a emtricitabina e tenofovir aumenta nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. I dati sulla sicurezza ed efficacia del medicinale nei pazienti con insufficienza renale moderata e grave (clearance della creatinina < 50 ml/min) sono limitati, e i dati sulla sicurezza nell'insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min) non sono ancora stati valutati. Pertanto, il medicinale può essere utilizzato nei pazienti con insufficienza renale solo se il beneficio terapeutico atteso supera i potenziali rischi. Nei pazienti con compromissione renale può essere necessario un attento monitoraggio della funzionalità renale (vedere il paragrafo «Precauzioni per l’uso»). Per i pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 49 ml/min si raccomanda un aggiustamento dell'intervallo tra le somministrazioni. Questo aggiustamento posologico non è stato confermato clinicamente; pertanto, tali pazienti devono essere attentamente monitorati per la risposta clinica (vedere i paragrafi «Farmacocinetica», «Precauzioni per l’uso»).

Compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min). Assumere 1 compressa una volta al giorno (vedere il paragrafo «Precauzioni per l’uso»).

Compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-49 ml/min). Si raccomanda di assumere il medicinale ogni 48 ore (vedere il paragrafo «Precauzioni per l’uso»).

Compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) e pazienti in emodialisi. Il medicinale non è raccomandato per pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) e per pazienti che richiedono emodialisi, poiché con la compressa combinata non è possibile ottenere la riduzione della dose necessaria.

Alterazioni epatiche. Non è necessario alcun aggiustamento posologico. Nei pazienti con infezione concomitante da HIV e virus dell'epatite B (HBV), se l'assunzione del medicinale viene interrotta, è necessario un attento monitoraggio per rilevare segni di esacerbazione dell'epatite (vedere il paragrafo «Precauzioni per l’uso»).

Modalità di somministrazione

Se il paziente ha difficoltà a deglutire, la compressa può essere frantumata in circa 100 ml di acqua, succo d'arancia o succo d'uva e assunta immediatamente.

Se il paziente ha dimenticato di assumere una dose, e sono trascorse meno di 12 ore dall'orario previsto, il paziente deve assumere il medicinale il prima possibile con il cibo e continuare a seguire il normale schema di somministrazione. Se il paziente ha dimenticato di assumere una dose e sono trascorse più di 12 ore, ovvero è quasi giunto il momento di assumere la dose successiva, il paziente non deve assumere la dose dimenticata, ma deve continuare il trattamento secondo il normale schema.

Se il paziente vomita entro 1 ora dall'assunzione del medicinale, deve assumere un’altra compressa. Se il vomito si verifica più di 1 ora dopo l'assunzione del medicinale, non è necessario assumere un’altra compressa.

Popolazione pediatrica.

L'uso di Tenohop-E non è raccomandato nei pazienti di età inferiore a 18 anni, poiché la sicurezza ed efficacia del medicinale non sono state stabilite in questa fascia d'età.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per rilevare segni di tossicità (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»); se necessario, deve essere istituito un trattamento di supporto standard.

Fino al 30% della dose di emtricitabina e circa il 10% della dose di tenofovir possono essere eliminati mediante emodialisi. Non è noto se emtricitabina o tenofovir siano eliminati mediante dialisi peritoneale.

Reazioni avverse

Profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni, probabilmente correlate all’emtricitabina e/o al tenofovir disoproxil fumarato, sono state nausea (12%) e diarrea (7%). Il profilo di sicurezza dell’emtricitabina e del tenofovir disoproxil fumarato in questo studio corrispondeva all’esperienza precedente con queste sostanze quando somministrate singolarmente in associazione con altri farmaci antiretrovirali.

Nei pazienti che assumevano tenofovir disoproxil fumarato sono stati osservati casi rari di insufficienza renale, disfunzione renale e tubulopatia prossimale (incluso il sindromo di Fanconi), che talvolta può portare a anomalie ossee (non di frequenza comune, con predisposizione a fratture). Ai pazienti che ricevono il medicinale si raccomanda un monitoraggio della funzionalità renale (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

La lipodistrofia è associata al tenofovir disoproxil fumarato e all’emtricitabina (vedere i paragrafi «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Reazioni avverse»).

Non è raccomandata la somministrazione contemporanea di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina, poiché ciò potrebbe aumentare il rischio di reazioni avverse (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Sono stati segnalati raramente casi di pancreatite e acidosi lattica, talvolta con esito fatale (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

L’interruzione della terapia con il medicinale in pazienti con infezione concomitante da HIV e HBV può essere associata ad esacerbazioni epatiche gravi (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Le reazioni avverse che possibilmente erano correlate all’azione dei componenti del medicinale e che sono state osservate negli studi clinici e dopo la commercializzazione sono elencate nella tabella 2 di seguito, classificate per sistemi e organi e per frequenza. All’interno di ogni gruppo per frequenza, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di incidenza. La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100) o rara (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000).

Tabella 2

Reazioni avverse associate ai singoli componenti di Tenohop-E

1 Una reazione avversa può verificarsi come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale. Non si ritiene che sia causalmente correlata al tenofovir disoproxil fumarato in assenza di tale patologia.

2 L'anemia era comune, il cambiamento del colore della pelle (iperpigmentazione) era molto comune quando l'emtricitabina è stata somministrata a pazienti pediatrici.

3 Questa reazione avversa è stata identificata durante le osservazioni post-marketing, ma non è stata osservata negli studi clinici randomizzati e controllati negli adulti o negli studi clinici sul trattamento dell'HIV con emtricitabina nei bambini, né negli studi clinici randomizzati e controllati o nel programma di accesso esteso al tenofovir disoproxil fumarato. La categoria di frequenza è stata stabilita mediante calcoli statistici basati sul numero totale di pazienti che hanno assunto emtricitabina negli studi clinici randomizzati e controllati e nel programma di accesso esteso (n = 1563) o tenofovir disoproxil fumarato negli studi clinici randomizzati e controllati e nel programma di accesso esteso (n = 7319).

Descrizione di alcune reazioni avverse selezionate

Insufficienza renale. Poiché il medicinale Tenohop-E può causare disfunzione renale, si raccomanda di monitorare la funzionalità renale (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). In generale, la tubulopatia renale prossimale si è risolta o è migliorata dopo l'interruzione del tenofovir disoproxil fumarato. Tuttavia, in alcuni pazienti con infezione da HIV, il calo del clearance della creatinina non si è completamente risolto nonostante l'interruzione del tenofovir disoproxil fumarato. I pazienti a rischio di alterazione della funzionalità renale (ad esempio, pazienti con fattori di rischio iniziali per alterazioni renali, pazienti con malattia da HIV in fase avanzata o pazienti che ricevono terapie concomitanti con farmaci nefrotossici) hanno un rischio aumentato di mancato completo recupero della funzionalità renale, nonostante l'interruzione del tenofovir disoproxil fumarato (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Interazione con didanosina. Non è raccomandata la somministrazione contemporanea di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina poiché ciò determina un aumento dell'esposizione alla didanosina del 40-60%, il che può aumentare il rischio di reazioni avverse associate alla didanosina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Raramente sono stati riportati casi di pancreatite e acidosi lattica, talvolta con esito fatale.

Lipidi, lipodistrofia e alterazioni metaboliche: La CART è stata associata ad alterazioni metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, resistenza all'insulina, iperglicemia e iperlattatemia (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

La CART è stata associata a ridistribuzione del grasso corporeo nei pazienti con infezione da HIV (lipodistrofia), inclusa perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, aumento del grasso intra-addominale e viscerale, ipertrofia mammaria e accumulo di grasso nella regione dorso-cervicale (collo di bue) (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Sindrome da riattivazione immunitaria. Nei pazienti con infezione da HIV con grave immunodeficienza al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale combinata (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunistici asintomatici o residui. Sono stati anche riportati disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è molto variabile e questi eventi possono verificarsi anche dopo molti mesi dall'inizio del trattamento (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Osteonecrosi. Casi di osteonecrosi sono stati osservati in pazienti con fattori di rischio, malattia da HIV avanzata o che avevano ricevuto terapia antiretrovirale combinata (CART) per un lungo periodo. La frequenza di questo evento non è nota (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Altri gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani. L'uso di Tenohop-E nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è stato studiato. I pazienti anziani sono più soggetti a riduzione della funzionalità renale; pertanto, si raccomanda cautela durante il trattamento di pazienti anziani con questo medicinale (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti con insufficienza renale. Poiché il tenofovir disoproxil fumarato può causare nefrotossicità, si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale in tutti gli adulti con insufficienza renale che assumono Tenohop-E (vedere i paragrafi «Farmacocinetica», «Proprietà farmacologiche», «Modalità di somministrazione e posologia»). L'assunzione di Tenohop-E non è raccomandata nei pazienti pediatrici con insufficienza renale (vedere i paragrafi «Proprietà farmacologiche», «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pazienti con infezioni concomitanti da HIV/virus dell'epatite di tipo B o di tipo C. Nello studio GS-01-934, solo un numero limitato di pazienti era contemporaneamente infettato dal virus dell'epatite B (n=13) o dal virus dell'epatite C (n=26). Il profilo di reazioni avverse di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti contemporaneamente infettati da HIV/virus dell'epatite B o HIV/virus dell'epatite C era simile a quello osservato nei pazienti con infezione da HIV senza infezione concomitante. Tuttavia, come previsto in questa popolazione di pazienti, sono stati osservati più frequentemente aumenti dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) rispetto alla popolazione generale di pazienti con infezione da HIV.

Esacerbazione dell'epatite dopo interruzione del trattamento. Dopo l'interruzione del trattamento, in pazienti infettati dal virus dell'epatite B sono comparse manifestazioni cliniche e di laboratorio di esacerbazione dell'epatite (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Durata della conservazione.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C nell'imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

30 compresse in un flacone, 1 flacone in un imballaggio di cartone.

Categoria farmaceutica. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

MACLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Fase II, Terreno n. 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 e 30, Mappale n. 366, Première Industrial Estate, Kachigam, Daman, 396210, India.