TAMOFENE

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE TAMOVIR (TAMOVIR)

Composizione:

principio attivo: ganciclovir;

1 flaconcino contiene ganciclovir (sotto forma di ganciclovir sodico) 500 mg;

eccipienti: soluzione di idrossido di sodio, acido cloridrico.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche:

liofilizzato: polvere liofilizzata di colore bianco;

soluzione pronta all'uso: soluzione trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antivirali per uso sistemico. Nucleosidi e nucleotidi, esclusi gli inibitori della transcriptasi inversa. Ganciclovir. Codice ATC J05A B06.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Ganciclovir è un analogo nucleosidico sintetico della 2’-desossiguanosina che inibisce la replicazione dei virus dell’herpes sia in vitro che in vivo. I virus umani sensibili al ganciclovir comprendono il citomegalovirus (CMV), i virus dell’herpes simplex di tipo 1 e 2 (HSV-1 e HSV-2), i virus dell’herpes umano di tipo 6, 7 e 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), il virus di Epstein-Barr (EBV), il virus della varicella-zoster (Varicella zoster) e il virus dell’epatite B. Gli studi clinici si sono limitati alla valutazione dell’efficacia del medicinale in pazienti con infezione da citomegalovirus.

Nelle cellule infette da CMV, il ganciclovir viene inizialmente fosforilato dalla proteina chinasi virale UL97 a ganciclovir monofosfato. La successiva fosforilazione avviene per azione di diverse chinasi cellulari, formando il ganciclovir trifosfato, che successivamente subisce un lento metabolismo intracellulare. È stato dimostrato che questo metabolismo avviene nelle cellule infette dal citomegalovirus umano e dal virus dell’herpes simplex; dopo la scomparsa del ganciclovir dal liquido extracellulare, il tempo di dimezzamento intracellulare del ganciclovir è rispettivamente di 18 ore e da 6 a 24 ore. Poiché la fosforilazione del ganciclovir dipende principalmente dall’azione della chinasi virale, essa avviene soprattutto nelle cellule infette.

L’effetto antivirale del ganciclovir è dovuto all’inibizione della sintesi del DNA virale attraverso: (1) inibizione competitiva dell’incorporazione del trifosfato di desossiguanosina nel DNA mediata dalla DNA polimerasi; (2) incorporazione del trifosfato di ganciclovir nel DNA virale, che porta all’arresto o a un significativo limitamento dell’allungamento del DNA virale.

Attività antivirale. L’attività antivirale con IC50 nei confronti del citomegalovirus, determinata in vitro, varia da 0,08 µM (0,02 µg/ml) a 14 µM (3,5 µg/ml).

Resistenza virale. La possibilità di sviluppo di resistenza virale deve essere considerata nei pazienti che mostrano ripetutamente una scarsa risposta clinica o nei quali persiste l’eliminazione virale durante il trattamento. La resistenza del citomegalovirus al ganciclovir può svilupparsi dopo un trattamento o una profilassi prolungata con ganciclovir a causa di mutazioni selettive nel gene della chinasi virale (UL97), responsabile della monofosforilazione del ganciclovir, e/o, meno frequentemente, nel gene della polimerasi virale (UL54). I virus che presentano mutazioni nel gene UL97 sono resistenti solo al ganciclovir, mentre i virus con mutazioni in UL54 possono mostrare resistenza crociata ad altri agenti antivirali il cui meccanismo d’azione è diretto contro la polimerasi virale.

Bambini. In uno studio prospettico, 36 pazienti pediatrici (da 6 mesi a 16 anni) con grave immunodeficienza (pazienti affetti da HIV e infezione da CMV) hanno ricevuto ganciclovir per via endovenosa alla dose di 5 mg/kg al giorno per 2 giorni, seguito da somministrazione orale di ganciclovir per un periodo medio di 32 settimane. Il ganciclovir si è dimostrato efficace e il profilo di tossicità è risultato simile a quello osservato negli adulti. La riduzione del rilascio di CMV, rilevata mediante coltura o reazione a catena della polimerasi (PCR), è stata associata all’uso di ganciclovir. La neutropenia è stata l’unica reazione avversa grave osservata durante lo studio; sebbene nessun bambino abbia richiesto l’interruzione del trattamento, a 4 di essi è stato necessario somministrare il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) per mantenere il numero assoluto di neutrofili a un livello > 400 cellule/mm³.

In uno studio retrospettivo, 122 bambini (età compresa tra 16 giorni e 18 anni, età media di 2,5 anni) sottoposti a trapianto epatico hanno ricevuto almeno 14 giorni di ganciclovir per via endovenosa alla dose di 5 mg/kg due volte al giorno, seguiti da monitoraggio preventivo del CMV mediante reazione a catena della polimerasi (PCR). Il rischio di sviluppare infezione da CMV è stato considerato alto in 43 pazienti e normale in 79. L’infezione asintomatica da CMV è stata rilevata mediante PCR nel 34,4% dei pazienti ed è stata più frequente nei pazienti ad alto rischio rispetto ai riceventi a rischio normale (58,1% rispetto al 21,8%, p = 0,0001). L’infezione da CMV si è verificata in 12 pazienti (9,8%), di cui 8 nel gruppo ad alto rischio e 4 in quello a rischio normale (p = 0,03). In 3 pazienti si è osservato un rigetto acuto entro 6 mesi dalla rilevazione del CMV, mentre in 13 pazienti il rigetto è preceduto l’infezione da CMV. Non sono stati riportati decessi correlati all’infezione da CMV. Nel complesso, il 38,5% dei pazienti non ha ricevuto farmaci antivirali dopo la profilassi postoperatoria iniziale.

In un’analisi retrospettiva, la sicurezza e l’efficacia del ganciclovir sono state confrontate con quelle del valganciclovir in 92 bambini (età compresa tra 7 mesi e 18 anni, età media di 9 anni) sottoposti a trapianto renale e/o epatico. Tutti i bambini hanno ricevuto ganciclovir per via endovenosa alla dose di 5 mg/kg due volte al giorno per 2 settimane dopo il trapianto. I bambini trattati prima del 2004 hanno ricevuto ganciclovir per via orale da 30 mg/kg/dose fino a 1 g/dose tre volte al giorno (n = 41), mentre quelli trattati dopo il 2004 hanno ricevuto valganciclovir alla dose massima di 900 mg una volta al giorno (n = 51). L’incidenza complessiva di CMV è stata del 16% (15 su 92 pazienti). Il tempo fino all’insorgenza dell’infezione da CMV è stato simile in entrambi i gruppi.

In uno studio randomizzato controllato, 100 neonati (età ≤ 1 mese) con infezione congenita sintomatica da CMV con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) hanno ricevuto ganciclovir 6 mg/kg per via endovenosa ogni 12 ore per 6 settimane oppure non hanno ricevuto trattamento. Dei 100 pazienti inclusi nello studio, 42 soddisfacevano tutti i criteri dello studio e avevano risultati audiometrici sia al basale che a 6 mesi di follow-up. Di questi, 25 hanno ricevuto ganciclovir e 17 non hanno ricevuto trattamento. In 21 su 25 pazienti trattati con ganciclovir, l’udito è migliorato o è rimasto normale rispetto al valore iniziale entro i 6 mesi, rispetto a 10 su 17 pazienti del gruppo di controllo (84% e 59% rispettivamente, p = 0,06). In nessun paziente trattato con ganciclovir si è osservato un peggioramento dell’udito entro i 6 mesi rispetto al valore iniziale, rispetto a 7 pazienti nel gruppo di controllo (p < 0,01). Dopo un anno, il peggioramento dell’udito rispetto al valore iniziale si è verificato in 5 su 24 pazienti trattati con ganciclovir e in 13 su 19 pazienti del gruppo di controllo (p < 0,01). Durante lo studio, la neutropenia si è verificata in 29 su 46 pazienti trattati con ganciclovir rispetto a 9 su 43 nel gruppo di controllo (p < 0,1). Sono stati registrati 9 decessi durante lo studio: 3 nel gruppo trattato con ganciclovir e 6 nel gruppo di controllo. Nessun decesso è stato correlato al ganciclovir.

In uno studio randomizzato controllato di Fase III, 100 neonati (età compresa tra 3 e 33 giorni, età media di 12 giorni) con grave infezione congenita sintomatica da CMV con coinvolgimento del SNC hanno ricevuto ganciclovir 6 mg/kg per via endovenosa due volte al giorno per 6 settimane (n = 48) oppure non hanno ricevuto trattamento antivirale (n = 52). Nei neonati trattati con ganciclovir, i risultati dello sviluppo neurologico a 6 e 12 mesi sono risultati migliori rispetto ai neonati non trattati. Sebbene i pazienti trattati con ganciclovir mostrassero un ritardo minore e più indicatori neurologici normali, la maggior parte di essi presentava comunque un ritardo rispetto ai parametri di sviluppo normale a 6 settimane, 6 mesi o 12 mesi. In questo studio, la sicurezza non è stata valutata.

In uno studio retrospettivo è stato studiato l’effetto della terapia antivirale sulla sordità tardiva in neonati con infezione congenita da CMV (età compresa tra 4 e 34 mesi, età media di 10,3 ± 7,8 mesi, età mediana di 8 mesi). In uno studio con 21 neonati con udito normale alla nascita, tutti i partecipanti hanno sviluppato sordità tardiva. Il trattamento antivirale consisteva in:

• somministrazione endovenosa di ganciclovir alla dose di 5 mg/kg al giorno per 6 settimane, seguita da somministrazione orale di valganciclovir alla dose di 17 mg/kg due volte al giorno per 6 settimane, poi una volta al giorno fino al raggiungimento dell’età di 1 anno

oppure

• somministrazione orale di valganciclovir alla dose di 17 mg/kg due volte al giorno per 12 settimane, poi una volta al giorno per 9 mesi.

In nessun bambino è stato necessario impiantare un impianto cocleare e l’udito è migliorato nell’83% dei casi con sordità al basale. La neutropenia è stata l’unico effetto avverso riportato e in nessun paziente è stato necessario interrompere il trattamento.

Farmacocinetica.

Esposizione sistemica. L’esposizione sistemica (AUC0–∞) osservata in pazienti adulti sottoposti a trapianto epatico dopo una singola infusione endovenosa di ganciclovir alla dose di 5 mg/kg per 1 ora è stata mediamente di 50,6 µg×h/ml (CV% 40). In questa popolazione di pazienti, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) è stata mediamente di 12,2 µg/ml (CV% 24).

Distribuzione. Il volume di distribuzione del ganciclovir dopo somministrazione endovenosa è correlato al peso corporeo. Il volume di distribuzione allo stato stazionario varia tra 0,54 e 0,87 l/kg. Il legame con le proteine plasmatiche è stato dell’1–2% alle concentrazioni di ganciclovir di 0,5 e 51 µg/ml. Il ganciclovir penetra nel liquido cerebrospinale, dove può raggiungere concentrazioni pari al 24–67% di quelle plasmatiche.

Biotrasformazione. Il ganciclovir non subisce un metabolismo significativo.

Eliminazione. Il ganciclovir viene eliminato principalmente attraverso l’escrezione renale per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva, in forma invariata. Nei pazienti con funzionalità renale normale, oltre il 90% della dose endovenosa somministrata viene escreta in forma invariata nelle urine entro 24 ore.

La clearance sistemica media varia da 2,64 ± 0,38 ml/min/kg (n = 15) a 4,52 ± 2,79 ml/min/kg (n = 6), mentre la clearance renale varia da 2,57 ± 0,69 ml/min/kg (n = 15) a 3,48 ± 0,68 ml/min/kg (n = 20), corrispondente al 90–101% del ganciclovir somministrato. Il tempo di dimezzamento in soggetti senza insufficienza renale varia da 2,73 ± 1,29 (n = 6) a 3,98 ± 1,78 (n = 8) ore.

Linearità/non linearità. Il ganciclovir somministrato per via endovenosa mostra una farmacocinetica lineare nell’intervallo di dosi da 1,6 a 5,0 mg/kg.

Pazienti con insufficienza renale. La clearance totale del ganciclovir è linearmente correlata alla clearance della creatinina. Nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata e grave, la clearance sistemica media è stata rispettivamente di 2,1, 1 e 0,3 ml/min/kg. Nei pazienti con compromissione renale si osserva un aumento del tempo di dimezzamento. Nei pazienti con insufficienza renale grave, il tempo di dimezzamento può aumentare fino a 10 volte (per informazioni sulla correzione della dose nei pazienti con compromissione renale, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pazienti in emodialisi. Un’emodialisi della durata di 4 ore riduce la concentrazione plasmatica di ganciclovir dopo somministrazione endovenosa e orale di circa il 50%.

Nel caso di emodialisi intermittente, la clearance del ganciclovir varia da 42 a 92 ml/min, il tempo di dimezzamento del farmaco durante la dialisi è di 3,3–4,5 ore. La frazione di ganciclovir eliminata in un’unica sessione di emodialisi è compresa tra il 50 e il 63%. I valori di clearance durante dialisi continua sono inferiori (4,0–29,6 ml/min), ma nel periodo tra un trattamento e l’altro viene eliminata una percentuale maggiore della dose assunta.

Pazienti con insufficienza epatica. La sicurezza e l’efficacia dell’uso di ganciclovir non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica. Non si prevede che la compromissione epatica influenzi la farmacocinetica del ganciclovir, poiché questo viene eliminato dai reni. Pertanto, non sono necessarie raccomandazioni specifiche per la modifica della dose (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Bambini. La farmacocinetica del ganciclovir somministrato per via endovenosa alla dose di 200 mg/m² è stata studiata in due studi con pazienti di età compresa tra 3 mesi e 16 anni dopo trapianto epatico (n = 18) e renale (n = 25), e valutata mediante un modello farmacocinetico di popolazione.

La clearance della creatinina (ClCr) è stata identificata come variabile indipendente statisticamente significativa (covariata) per la clearance del ganciclovir, mentre l’altezza del paziente è risultata una covariata statisticamente significativa per la clearance del ganciclovir, il volume di distribuzione allo stato stazionario e il volume di distribuzione periferico. Quando covariate come ClCr e altezza sono state aggiunte al modello, sono emerse evidenti differenze nella farmacocinetica del ganciclovir tra diverse fasce d’età, mentre età, sesso e tipo di trapianto non sono risultati covariate significative in queste popolazioni. Nella Tabella 1 sono riportati i parametri farmacocinetici calcolati per fasce d’età.

Tabella 1. Parametri farmacocinetici del ganciclovir dopo somministrazione endovenosa calcolati in base alla BSA [superficie corporea] (200 mg/m²) in pazienti sottoposti a trapianto epatico o renale, espressi come mediana (valore minimo–massimo).

Inoltre, i parametri farmacocinetici del ganciclovir dopo somministrazione endovenosa secondo lo schema posologico approvato per gli adulti (5 mg/kg mediante infusione endovenosa per 1 ora) sono stati studiati in un piccolo gruppo di neonati e bambini di età compresa tra 9 mesi e 12 anni con funzionalità renale normale (n = 10, età media 3,1 anni). L’esposizione, definita come valore medio dell’AUC0–∞ al giorno 1 (n = 10) e dell’AUC0–12 al giorno 14 (n = 7), è risultata rispettivamente di 19,4 ± 7,1 e 24,1 ± 14,6 μg×h/mL, con valori di Cmax pari a 7,59 ± 3,21 μg/mL (giorno 1) e 8,31 ± 4,9 μg/mL (giorno 14). Con lo schema posologico basato sul peso corporeo utilizzato in questo studio, si è osservata una tendenza a un’esposizione inferiore nei bambini più piccoli. Nei bambini di età inferiore a 5 anni, i valori medi dell’AUC0–∞ al giorno 1 (n = 7) e dell’AUC0–12h al giorno 14 (n = 4) sono stati di 17,7 ± 5,5 e 17,1 ± 7,5 μg×h/mL.

Lo schema posologico del ganciclovir per somministrazione endovenosa, calcolato in base al PPT e alla funzionalità renale (3 × PPT × Clearance della creatinina), deriva dallo schema posologico del valganciclovir per bambini e garantisce livelli di esposizione al ganciclovir simili nei bambini dalla nascita fino ai 16 anni (vedere tabella 2).

Tabella 2. Parametri di AUC0–24h (μg × h/mL) del ganciclovir nei bambini, modellati*, che ricevono trattamento con ganciclovir a una dose calcolata secondo la formula: 3 × PPT × Clearance della creatinina, somministrata mediante infusione per 1 ora.

AUC — area sotto la curva «concentrazione plasmatica-tempo».

SAP — superficie corporea.

Clearance della creatinina — clearance della creatinina.

* La modellizzazione è stata effettuata utilizzando un modello farmacocinetico popolazionale validato per i bambini e dati demografici di bambini trattati con valganciclovir o ganciclovir negli studi clinici (n = 1473 osservazioni).

Pazienti anziani. Gli studi in soggetti di età pari o superiore a 65 anni non sono stati condotti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni di età per:

• il trattamento dell'infezione da citomegalovirus nei pazienti con immunodeficienza;
• la prevenzione dell'infezione da citomegalovirus mediante terapia preventiva nei pazienti con immunosoppressione farmacologica (ad esempio dopo trapianto d'organo o chemioterapia per il cancro).

Il medicinale è inoltre indicato nei bambini dalla nascita per:

• la prevenzione dell'infezione da citomegalovirus mediante profilassi universale nei pazienti con immunosoppressione farmacologica (ad esempio dopo trapianto d'organo o chemioterapia per il cancro).

Si raccomanda di seguire le linee guida ufficiali per l'uso appropriato degli agenti antivirali.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al ganciclovir, al valganciclovir o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Allattamento al seno.

Precauzioni particolari di sicurezza.

Avvertenze per la preparazione della soluzione di ganciclovir

Poiché il ganciclovir è considerato potenzialmente teratogeno e cancerogeno per l'uomo, il medicinale deve essere maneggiato con cautela.

È necessario evitare l'inalazione o il contatto diretto con la polvere contenuta nei flaconcini, nonché il contatto diretto della soluzione ricostituita con la cute o le membrane mucose. La soluzione del medicinale è alcalina (pH circa 11). Si raccomanda di preparare la soluzione indossando guanti in polietilene e occhiali protettivi.

In caso di contatto del ganciclovir con la cute o le membrane mucose, la zona interessata deve essere accuratamente lavata con acqua e sapone; gli occhi devono essere sciacquati con acqua sterile o acqua corrente, se non è disponibile acqua sterile.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni farmacocinetiche.

Probenecid. Quando il probenecid viene somministrato contemporaneamente al ganciclovir per via orale, si osserva una riduzione statisticamente significativa della clearance renale del ganciclovir (20%), che a sua volta determina un aumento statisticamente significativo dell'esposizione (40%). Queste variazioni sono coerenti con un meccanismo di interazione che coinvolge la competizione per la secrezione tubulare renale. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante di questa combinazione, è necessario monitorare attentamente i pazienti per eventuali segni di tossicità da ganciclovir.

Didanosina. È stato dimostrato che la concentrazione plasmatica della didanosina aumenta stabilmente quando somministrata contemporaneamente al ganciclovir per via endovenosa o orale. Con l'amministrazione endovenosa di ganciclovir a dosi di 5–10 mg/kg/die, l'AUC della didanosina aumenta del 38–67%. Non si sono verificate variazioni clinicamente significative della concentrazione plasmatica del ganciclovir. Tuttavia, poiché la concentrazione plasmatica della didanosina aumenta in presenza di ganciclovir, in caso di somministrazione concomitante di questa combinazione è necessario monitorare attentamente i pazienti per eventuali segni di tossicità da didanosina (vedere sezione «Informazioni particolari sull'uso»).

Altri antiretrovirali: gli isoenzimi del citocromo P450 non sono coinvolti nel metabolismo del ganciclovir. Di conseguenza, non sono previste interazioni farmacocinetiche con inibitori della proteasi e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa.

Interazioni farmacodinamiche.

Imipenem/cilastatina. Nei pazienti che ricevono contemporaneamente ganciclovir e imipenem/cilastatina sono stati osservati episodi convulsivi. Questi medicinali devono essere utilizzati in combinazione con il ganciclovir solo se il beneficio atteso supera il rischio (vedere sezione «Informazioni particolari sull'uso»).

Zidovudina. La zidovudina e il ganciclovir possono causare neutropenia e anemia. Può verificarsi un'interazione farmacodinamica durante la somministrazione concomitante di questi medicinali. Alcuni pazienti possono tollerare male il trattamento concomitante alle dosi complete di entrambi i farmaci (vedere sezione «Informazioni particolari sull'uso»).

Altre possibili interazioni.

È possibile un aumento della tossicità quando il ganciclovir viene somministrato contemporaneamente ad altri agenti che possono esercitare un effetto mielosoppressivo o causare insufficienza renale. Tra questi rientrano: agenti antibatterici (ad esempio dapsona, pentamidina, flucitosina, anfotericina B, trimetoprim/sulfametossazolo); immunosoppressori (ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetile); agenti antineoplastici (ad esempio vincristina, vinblastina, doxorubicina e idrossiurea); nucleosidi (in particolare zidovudina, stavudina e didanosina); analoghi di nucleotidi (in particolare tenofovir, addefovir). Pertanto, questi medicinali devono essere utilizzati contemporaneamente al ganciclovir solo se il possibile beneficio terapeutico supera tale rischio (vedere sezione «Informazioni particolari sull'uso»).

Bambini.

Gli studi sull'interazione sono stati condotti esclusivamente negli adulti.

Caratteristiche di impiego.

Rischio di ipersensibilità crociata.

A causa della somiglianza della struttura chimica tra ganciclovir, aciclovir e penciclovir, sono possibili reazioni di ipersensibilità crociata tra questi farmaci. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con nota ipersensibilità all’aciclovir o al penciclovir (o ai loro profarmaci valaciclovir o famciclovir, rispettivamente).

Mutagenicità, teratogenicità, cancerogenicità, fertilità e contraccezione.

Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere informati del possibile rischio per il feto. Negli studi sugli animali, il ganciclovir ha mostrato effetti mutageni, teratogeni, aspermatogeni e cancerogeni, nonché inibizione della fertilità. Alla luce dei risultati degli studi clinici e preclinici, si ritiene probabile che il ganciclovir possa causare inibizione temporanea o permanente della spermatogenesi (vedi sezioni «Uso in gravidanza o durante l’allattamento» e «Effetti indesiderati»).

Il ganciclovir ha un potenziale effetto teratogeno e cancerogeno e può causare malformazioni congenite e neoplasie maligne.

Durante il trattamento e per 30 giorni dopo la fine della terapia, alle donne in età fertile deve essere raccomandato di usare metodi contraccettivi affidabili. Ai pazienti di sesso maschile si raccomanda di usare metodi contraccettivi barriera durante il trattamento e per almeno 90 giorni dopo la sua conclusione, a meno che non sia stato dimostrato che la partner non corre rischio di gravidanza (vedi sezioni «Uso in gravidanza o durante l’allattamento» e «Effetti indesiderati»).

L’uso del medicinale in bambini e adolescenti richiede particolare attenzione a causa del possibile rischio di cancerogenicità a lungo termine e tossicità sulla funzione riproduttiva. I benefici del trattamento devono essere attentamente valutati caso per caso e i rischi attentamente considerati. È necessario seguire le linee guida appropriate per il trattamento.

Rischio di mielosoppressione.

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con citopenia ematologica preesistente o in anamnesi correlata all’uso di medicinali, nonché nei pazienti in trattamento con radioterapia.

Nei pazienti trattati con ganciclovir sono stati osservati casi di grave leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, mielosoppressione e anemia aplastica. Il medicinale non deve essere usato se il numero assoluto di neutrofili è inferiore a 500 cellule/μL, il numero di piastrine è inferiore a 25.000/μL o il livello di emoglobina è inferiore a 8 g/dL (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).

Durante il trattamento si raccomanda il monitoraggio dell’emocromo completo, compreso il conteggio delle piastrine. Un monitoraggio ematologico più frequente può essere necessario nei pazienti con compromissione della funzionalità renale e nei neonati e lattanti (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Nei primi 14 giorni di trattamento si raccomanda di eseguire il conteggio dei leucociti (preferibilmente con formula leucocitaria differenziale) ogni due giorni; nei pazienti con livelli iniziali bassi di neutrofili (< 1000/μL), in quelli con precedente leucopenia durante terapie con altri agenti mielotossici e nei pazienti con compromissione renale, il monitoraggio deve essere effettuato giornalmente.

Nei pazienti che sviluppano grave leucopenia, neutropenia, anemia e/o trombocitopenia, si raccomanda il trattamento con fattori ematopoietici di crescita e/o l’interruzione della terapia con ganciclovir (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).

Uso nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

I pazienti con compromissione della funzionalità renale hanno un rischio aumentato di sviluppare tossicità (in particolare ematologica).

Nei pazienti con compromissione renale si raccomanda un’adeguata correzione della dose (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Uso con altri medicinali.

In pazienti che ricevono imipenem/cilastatina e ganciclovir è stato descritto lo sviluppo di convulsioni; pertanto, il medicinale non deve essere somministrato contemporaneamente all’imipenem/cilastatina, a meno che i potenziali benefici terapeutici non superino il rischio possibile (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’uso contemporaneo di ganciclovir con didanosina o con farmaci che esercitano effetti mielosoppressivi (ad esempio zidovudina) o nefrotossici deve essere attentamente monitorato, poiché l’associazione può portare a tossicità additiva (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sostanze eccipienti.

Un flaconcino da 500 mg del medicinale contiene 2 mmol (43 mg) di sodio. Questo aspetto deve essere tenuto in considerazione se il paziente deve controllare l’assunzione di sodio.

Uso in gravidanza o durante l’allattamento.

Fertilità. In uno studio clinico di piccole dimensioni condotto su pazienti sottoposti a trapianto renale che avevano ricevuto valganciclovir per la prevenzione dell’infezione da CMV per un periodo fino a 200 giorni, è stato dimostrato un effetto della valganciclovir/ganciclovir sulla spermatogenesi, con riduzione della concentrazione e della motilità degli spermatozoi, rilevati dopo la fine del trattamento. Questo effetto era reversibile e circa sei mesi dopo l’interruzione della valganciclovir la concentrazione media e la motilità degli spermatozoi si erano ripristinate a livelli paragonabili a quelli osservati nei gruppi di controllo non trattati.

Negli studi sugli animali, il ganciclovir ha causato alterazioni della fertilità nei topi maschi e femmine, inoltre ha inibito la spermatogenesi e causato atrofia testicolare nei topi, nei ratti e nei cani, con dosi considerate clinicamente rilevanti.

Alla luce dei risultati degli studi clinici e preclinici, si ritiene probabile che il ganciclovir possa causare inibizione temporanea o permanente della spermatogenesi nell’uomo (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»).

Gravidanza.

Non sono disponibili dati sulla sicurezza dell’uso di ganciclovir in gravidanza. Tuttavia, il ganciclovir attraversa rapidamente la barriera placentare. Negli studi sugli animali, l’uso di ganciclovir è stato associato a tossicità riproduttiva e teratogenicità. Il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza, eccetto nei casi di necessità clinica in cui il beneficio terapeutico per la donna superi il potenziale rischio teratogeno per il feto.

Contraccezione per uomini e donne.

Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 30 giorni dopo la fine della terapia, poiché è possibile un effetto tossico sulla riproduzione e teratogenicità. Ai pazienti di sesso maschile deve essere raccomandato di usare metodi contraccettivi barriera durante il trattamento e per almeno 90 giorni dopo la fine della terapia con ganciclovir, a meno che non sia stato dimostrato che la partner non corre rischio di gravidanza.

Periodo di allattamento.

Non è noto se il ganciclovir passi nel latte materno nell’uomo, ma non si può escludere che possa passare nel latte e causare reazioni avverse gravi nel neonato. Dati ottenuti da studi sugli animali indicano che il ganciclovir viene escreto nel latte durante la lattazione nei ratti. Durante il trattamento con questo medicinale, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

L’uso di ganciclovir può influire in modo significativo sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e posologia di somministrazione

Il medicinale è destinato esclusivamente all'amministrazione endovenosa, preferibilmente tramite cannula di plastica, in una vena con adeguato flusso ematico. Non devono essere utilizzate somministrazioni endovenose rapide né iniezioni bolus! La tossicità del ganciclovir può aumentare a causa di livelli plasmatici eccessivi. Le iniezioni intramuscolari e sottocutanee del medicinale possono causare un grave irritazione dei tessuti a causa dell'elevato pH (9–11) della soluzione di ganciclovir.

Posologia

Trattamento dell'infezione da CMV

Adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con funzionalità renale normale:

• Trattamento induttivo: il medicinale deve essere somministrato alla dose di 5 mg/kg mediante infusione endovenosa della durata di 1 ora ogni 12 ore (10 mg/kg/giorno) per 14–21 giorni.
• Trattamento di mantenimento: nei pazienti con sistema immunitario non recuperato, e quindi a rischio di recidiva, può essere iniziato un trattamento di mantenimento: 5 mg/kg mediante infusione endovenosa della durata di 1 ora, una volta al giorno per 7 giorni oppure 6 mg/kg una volta al giorno per 5 giorni alla settimana. La durata del trattamento di mantenimento è stabilita individualmente; si raccomanda di seguire le linee guida terapeutiche vigenti.
• Trattamento in caso di progressione della malattia: in qualsiasi paziente con progressione dell'infezione da CMV, sia durante il trattamento di mantenimento sia dopo l'interruzione del ganciclovir, il trattamento può essere ripreso secondo lo schema del trattamento induttivo.

Bambini dalla nascita fino a 12 anni

Le informazioni attualmente disponibili sull'uso del medicinale nei bambini sono riportate nella sezione «Proprietà farmacologiche», tuttavia non possono essere fornite raccomandazioni sulla posologia.

Prevenzione dell'infezione da CMV mediante terapia preventiva

Adulti e adolescenti di età ≥ 12 anni con funzionalità renale normale:

• Trattamento induttivo: il medicinale deve essere somministrato alla dose di 5 mg/kg mediante infusione endovenosa della durata di 1 ora ogni 12 ore per 7–14 giorni.
• Trattamento di mantenimento: il medicinale deve essere somministrato alla dose di 5 mg/kg mediante infusione endovenosa della durata di 1 ora, una volta al giorno per 7 giorni oppure alla dose di 6 mg/kg una volta al giorno per 5 giorni alla settimana. La durata della profilassi è stabilita in base al rischio di infezione da CMV; si raccomanda di seguire le linee guida terapeutiche vigenti.

Bambini dalla nascita fino a 12 anni

I dati attualmente disponibili sull'uso del medicinale nei bambini sono riportati nella sezione «Proprietà farmacologiche», tuttavia non possono essere fornite raccomandazioni sulla posologia.

Prevenzione dell'infezione da CMV mediante profilassi universale

Adulti e adolescenti di età pari o superiore a 16 anni

Il medicinale deve essere somministrato alla dose di 5 mg/kg mediante infusione endovenosa della durata di 1 ora, una volta al giorno per 7 giorni oppure alla dose di 6 mg/kg una volta al giorno per 5 giorni alla settimana. La durata della profilassi è stabilita in base al rischio di infezione da CMV; si raccomanda di seguire le linee guida terapeutiche vigenti.

Bambini dalla nascita fino a ≤ 16 anni

Le informazioni attualmente disponibili sull'uso del medicinale nei bambini sono riportate nella sezione «Proprietà farmacologiche», tuttavia non possono essere fornite raccomandazioni sulla posologia.

La dose giornaliera singola raccomandata di ganciclovir, somministrata mediante infusione endovenosa della durata di un'ora, deve essere calcolata in base alla superficie corporea (BSA), determinata secondo la formula di Mosteller, e alla clearance della creatinina (CrCl), calcolata secondo la formula di Schwartz. Le formule di calcolo sono riportate di seguito. La durata della profilassi universale deve essere stabilita individualmente, in base al rischio di sviluppo dell'infezione da CMV.

Dose per bambini (mg) = 3 × BSA × CrCl (vedere le formule di BSA di Mosteller e CrCl di Schwartz riportate di seguito).

Se la clearance della creatinina calcolata secondo la formula di Schwartz supera i 150 ml/min/1,73 m², il valore massimo da utilizzare nella formula è 150 ml/min/1,73 m².

dove k = 0,33 per pazienti di età < 1 anno con basso peso corporeo alla nascita, 0,45 per pazienti di età < 2 anni, 0,55 per ragazzi di età compresa tra 2 e < 13 anni e ragazze di età compresa tra 2 e 16 anni, e 0,7 per ragazzi di età compresa tra 13 e 16 anni. Per i pazienti di età pari o superiore a 16 anni deve essere applicata la posologia raccomandata per gli adulti.

I valori di k indicati si basano sulla determinazione della creatinina sierica con il metodo di Jaffe e potrebbero richiedere aggiustamenti qualora si utilizzino metodi enzimatici.

Si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli sierici di creatinina, l'altezza e il peso corporeo del paziente e di modificare la dose se necessario.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

I bambini (dalla nascita fino a 16 anni) con compromissione della funzionalità renale che ricevono una dose profilattica di ganciclovir calcolata con la formula: 3 × BSA × CrCl non richiedono ulteriori aggiustamenti della dose, poiché questa dose è già corretta in base alla clearance della creatinina.

Nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni con compromissione della funzionalità renale che ricevono terapia preventiva o trattamento dell'infezione da CMV con una dose calcolata in base al peso corporeo, la dose di ganciclovir deve essere aggiustata in base alla clearance della creatinina, come indicato nella tabella seguente.

Aggiustamento della dose per pazienti con compromissione della funzionalità renale

Il clearness della creatinina (ml/min) può essere calcolato dalla creatinina sierica con la seguente formula:

(140 – età [anni] × peso corporeo [kg])

Per gli uomini = 72 × 0,011 × creatinina sierica [µmol/l]

Per le donne = 0,85 × valore per gli uomini.

Poiché nei pazienti con compromissione della funzionalità renale si raccomanda un aggiustamento della dose, è necessario monitorare i livelli di creatinina sierica o il clearness della creatinina calcolato.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

La sicurezza ed efficacia dell’uso del ganciclovir non sono state studiate nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti con grave leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia (vedi sezione «Particolari avvertenze ed istruzioni per l’uso» prima dell’inizio della terapia).

Se durante il trattamento si osserva una marcata riduzione del numero di cellule ematiche, si dovrà considerare la possibilità di trattare con fattori ematopoietici o interrompere il trattamento con ganciclovir (vedi «Particolari avvertenze ed istruzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Pazienti anziani.

L’efficacia e la sicurezza del ganciclovir nei pazienti anziani non sono state studiate. Poiché nei pazienti anziani la funzionalità renale è spesso ridotta, il medicinale deve essere somministrato tenendo conto della funzionalità renale (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Bambini.

L’esperienza nel trattamento di bambini di età inferiore ai 12 anni è limitata (vedi sezioni «Particolari avvertenze ed istruzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»). Gli effetti indesiderati riportati sono stati simili a quelli osservati negli adulti. Tuttavia, l’uso del ganciclovir nei bambini richiede estrema cautela a causa della possibile azione cancerogena a lungo termine e della tossicità riproduttiva. Il beneficio del trattamento deve superare i rischi. Il medicinale non è indicato per il trattamento delle infezioni congenite e neonatali da CMV.

Modalità di somministrazione.

Attenzione!

Il medicinale deve essere somministrato per infusione endovenosa nell’arco di 1 ora, con una concentrazione non superiore a 10 mg/ml. Non deve essere somministrato per iniezione endovenosa rapida o in bolo, poiché la tossicità del ganciclovir può aumentare a causa di livelli eccessivi nel plasma ematico.

Il medicinale non deve essere somministrato per via intramuscolare o sottocutanea, poiché ciò potrebbe causare un grave irritazione dei tessuti a causa dell’elevato pH (~11) della soluzione di ganciclovir (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Non devono essere superate la dose raccomandata, la frequenza o la velocità di infusione.

Il medicinale è un liofilizzato (polvere) per soluzione per infusione. Dopo la ricostituzione, si presenta come una soluzione limpida e incolore.

L’infusione deve essere effettuata in una vena con adeguato flusso ematico, preferibilmente attraverso un catetere in plastica.

La preparazione del concentrato deve essere effettuata in condizioni asettiche.

Preparazione del concentrato ricostituito:

1. Rimuovere il tappo per accedere alla parte centrale del tappo di gomma.
2. Aspirare con una siringa 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili e trasferire lentamente nel flacone attraverso il centro del tappo di gomma; non utilizzare acqua per preparazioni iniettabili batteriostatica contenente parabeni (paraidrossibenzoati), poiché non compatibile con il medicinale,
3. Agitare delicatamente il flacone per assicurare un completo bagnamento del liofilizzato.
4. Ruotare delicatamente il flacone con movimenti circolari per alcuni minuti, fino ad ottenere una soluzione completamente ricostituita.
5. Esaminare attentamente la soluzione ricostituita per verificare la presenza di particelle estranee meccaniche prima della diluizione con un solvente compatibile.

Il concentrato ricostituito è una soluzione limpida e incolore.

Preparazione della soluzione finale diluita per infusione.

Prelevare dal flacone il volume necessario, calcolato in base al peso corporeo del paziente, e diluirlo in 100 ml di un appropriato solvente per infusione.

Non è raccomandato l’uso di soluzioni per infusione con concentrazione superiore a 10 mg/ml.

I seguenti solventi per infusione sono compatibili con il medicinale: soluzione di sodio cloruro 0,9 %; soluzione di destrosio 5 %; soluzione di Ringer; soluzione di Ringer lattato.

Non mescolare il medicinale con altri medicinali per somministrazione endovenosa.

La soluzione diluita non deve essere somministrata per via endovenosa per più di 1 ora.

La soluzione ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili ha dimostrato stabilità chimica e fisica per 12 ore se conservata a 25 °C. La soluzione ricostituita non deve essere conservata in frigorifero né congelata.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente. In caso contrario, il periodo e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore.

La soluzione diluita per infusione ha dimostrato stabilità chimica e fisica per 24 ore a 2–8 °C. La soluzione pronta per l’infusione non deve essere congelata. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione pronta per l’infusione deve essere utilizzata immediatamente. In caso contrario, il periodo e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore. In ogni caso, il periodo di validità non deve superare le 24 ore a 2–8 °C, se la ricostituzione e la diluizione sono state effettuate in condizioni asettiche controllate e validate.

Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.

Bambini.

L’esperienza nel trattamento di bambini di età inferiore ai 12 anni è limitata — vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche», «Indicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Particolari avvertenze ed istruzioni per l’uso», «Modalità di somministrazione e dosi», «Sovradosaggio», «Effetti indesiderati».

Sovradosaggio.

Sintomi.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio di ganciclovir, alcuni dei quali con esito fatale, durante studi clinici e nell’uso post-commercializzazione del medicinale. In tali casi, non si sono verificati effetti indesiderati oppure si è manifestato almeno uno degli effetti indesiderati elencati di seguito:

• tossicità ematologica: mielosoppressione, in particolare pancitopenia, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia, aplasia del midollo osseo;
• epatotossicità: epatite, alterazioni della funzionalità epatica;
• tossicità renale: peggioramento dell’ematuria in pazienti con preesistenti alterazioni della funzionalità renale, insufficienza renale acuta, aumento dei livelli di creatinina;
• tossicità gastrointestinale: dolore addominale, diarrea, vomito;
• neurotossicità: tremore generalizzato, convulsioni.

Trattamento.

Il ganciclovir viene eliminato durante l’emodialisi; pertanto, l’emodialisi può essere utilizzata per ridurre i suoi livelli nel plasma ematico nei pazienti ai quali è stata somministrata una quantità eccessiva del medicinale (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza renale: si prevede che il sovradosaggio di ganciclovir possa aumentare la tossicità renale nei pazienti con insufficienza renale (vedi sezione «Particolari avvertenze ed istruzioni per l’uso»).

Bambini: non sono disponibili informazioni specifiche.

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza generale.

Nota: il valganciclovir è una forma inattiva (pro-farmaco) del ganciclovir, e gli effetti indesiderati associati all’uso del valganciclovir possono essere previsti anche con l’uso del ganciclovir. Il ganciclovir per somministrazione orale non è più prodotto, ma gli effetti indesiderati riportati durante il suo utilizzo possono essere attesi anche nei pazienti che ricevono ganciclovir per via endovenosa. Pertanto, l’elenco comprende gli effetti indesiderati osservati durante la somministrazione endovenosa o orale di ganciclovir o valganciclovir.

Nei pazienti trattati con ganciclovir/valganciclovir, gli effetti indesiderati più gravi e comuni sono stati neutropenia, anemia e trombocitopenia. Altri effetti indesiderati sono riportati di seguito.

La frequenza degli effetti indesiderati è stata determinata sulla base dei dati combinati del gruppo di pazienti con infezione da HIV (n = 1704) che ricevevano terapia di mantenimento con ganciclovir o valganciclovir. Fanno eccezione agranulocitosi, granulocitopenia e reazione anafilattica; i dati sulla loro frequenza sono stati ottenuti durante il periodo post-marketing. Gli effetti indesiderati sono elencati per sistemi e organi secondo il MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities]. La frequenza è definita secondo le seguenti categorie: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100, < 1/10), non frequente (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000).

Il profilo di sicurezza generale del ganciclovir/valganciclovir è comparabile nelle popolazioni di pazienti con infezione da HIV e nei pazienti trapiantati, ad eccezione del distacco della retina, osservato solo nei pazienti con infezione da HIV affetti da retinite da CMV. Tuttavia, esistono alcune differenze nella frequenza di alcune reazioni. La somministrazione endovenosa di ganciclovir è associata a un rischio inferiore di diarrea rispetto alla somministrazione orale di valganciclovir. Aumento della temperatura corporea, infezioni da Candida, depressione, neutropenia grave (ANC [conteggio assoluto dei neutrofili] < 500/µL) e reazioni cutanee si verificano più frequentemente nei pazienti con infezione da HIV. Disfunzione renale e epatica si osservano più spesso nei pazienti trapiantati.

Infezioni e infestazioni:

molto frequente — infezioni da Candida, in particolare candidosi orale, infezioni delle vie respiratorie superiori; frequente — sepsi, influenza, cellulite, infezione delle vie urinarie.

Patologie del sistema emolinfopoietico:

molto frequente — neutropenia, anemia; frequente — trombocitopenia, leucopenia, pancitopenia; non frequente — insufficienza del midollo osseo; raro — agranulocitosi*, anemia aplastica, granulocitopenia*.

Patologie del sistema immunitario:

frequente — ipersensibilità; non frequente — reazioni anafilattiche*.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

molto frequente — riduzione dell’appetito; frequente — perdita di peso.

Patologie del sistema nervoso:

frequente — depressione, confusione mentale, ansia; non frequente — eccitazione, disturbi psicotici, alterazioni del pensiero, allucinazioni.

Patologie del sistema nervoso:

molto frequente — cefalea; frequente — insonnia, disgeusia (alterazione del gusto), ipoestesia, parestesia, neuropatia periferica, convulsioni, vertigini; non frequente — tremore.

Patologie dell’occhio:

frequente — edema della cornea, distacco della retina, miodesopsie (corpi mobili nel corpo vitreo), dolore oculare, alterazioni della vista, congiuntivite.

Patologie dell’orecchio e del labirinto:

frequente — dolore all’orecchio; non frequente — sordità.

Patologie cardiache:

non frequente — aritmia.

Patologie vascolari:

frequente — ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

molto frequente — dispnea, tosse.

Patologie gastrointestinali:

molto frequente — diarrea, nausea, vomito, dolore addominale; frequente — dolore addominale superiore, costipazione, meteorismo, disfagia, dispepsia, sensazione di distensione addominale, ulcere orali, pancreatite.

Patologie epatobiliari:

frequente — aumento dei livelli plasmatici di fosfatasi alcalina e AST [aspartato aminotransferasi], alterazioni della funzionalità epatica, aumento dei livelli di ALT [alanina aminotransferasi].

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

molto frequente — dermatite; frequente — sudorazione notturna, prurito, eruzioni cutanee, alopecia; non frequente — secchezza cutanea, orticaria.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

frequente — mialgia, artralgia, dolore alla schiena, crampi muscolari.

Patologie renali e urinarie:

frequente — riduzione della clearance renale della creatinina, alterazioni della funzionalità renale, aumento dei livelli plasmatici di creatinina; non frequente — ematuria, insufficienza renale.

Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie:

non frequente — infertilità maschile.

Patologie generali e condizioni in rapporto alla sede di somministrazione:

molto frequente — febbre, debolezza; frequente — dolore, brividi, malessere, astenia, reazioni in sede di iniezione; non frequente — dolore al torace.

* Informazioni sulla frequenza degli effetti indesiderati ottenute durante l’uso post-marketing; la frequenza di tutti gli altri effetti indesiderati è stata determinata in base ai dati degli studi clinici.

Descrizione di singoli effetti indesiderati.

Neutropenia.

Il rischio di sviluppare neutropenia non può essere previsto sulla base del conteggio dei neutrofili prima del trattamento. La neutropenia si verifica solitamente durante la prima o la seconda settimana di terapia induttiva e dopo una dose cumulativa ≤ 200 mg/kg. Il conteggio dei globuli torna generalmente alla normalità entro 2–5 giorni dall’interruzione o dalla riduzione della dose di ganciclovir (vedi sezione «Istruzioni per l’uso»).

Neutropenia grave.

La neutropenia grave si è verificata più frequentemente nei pazienti con infezione da HIV (14%) in trattamento di mantenimento con valganciclovir, ganciclovir per via orale o endovenosa (n = 1704), rispetto ai pazienti trapiantati che ricevevano valganciclovir o ganciclovir per via orale. Nei pazienti che ricevevano valganciclovir o ganciclovir per via orale entro il giorno 100 dal trapianto, la frequenza di neutropenia grave era rispettivamente del 5% e del 3%, mentre nei pazienti che ricevevano valganciclovir entro il giorno 200 dal trapianto, la frequenza di neutropenia grave era del 10%.

Trombocitopenia.

I pazienti con un conteggio basale di piastrine basso (< 100 000/µL) hanno un rischio aumentato di sviluppare trombocitopenia. I pazienti con immunosoppressione iatrogena dovuta a trattamenti con farmaci immunosoppressori hanno un rischio maggiore di trombocitopenia rispetto ai pazienti con AIDS (vedi sezione «Istruzioni per l’uso»). La trombocitopenia grave può essere associata a emorragie potenzialmente letali.

Convulsioni.

Sono state osservate convulsioni in pazienti che assumevano contemporaneamente imipenem-cilastatina e ganciclovir (vedi sezione «Istruzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Distacco della retina.

Questa reazione avversa è stata riportata solo negli studi condotti su pazienti con infezione da HIV in trattamento con ganciclovir per la retinite da CMV.

Reazioni in sede di iniezione.

Nei pazienti trattati con ganciclovir si verificano frequentemente reazioni in sede di iniezione. Il medicinale deve essere somministrato secondo le raccomandazioni riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio» al fine di ridurre il rischio di irritazione locale dei tessuti.

Popolazione pediatrica.

Non sono stati condotti studi formali sulla sicurezza del ganciclovir nei bambini di età ≤ 12 anni, tuttavia, considerata l’esperienza con il valganciclovir, forma inattiva (pro-farmaco) del ganciclovir, il profilo di sicurezza della forma attiva è simile nei bambini e negli adulti. La neutropenia si verifica più frequentemente nei bambini, ma non vi è correlazione tra l’insorgenza di neutropenia e infezioni nei bambini. Il rischio più elevato di sviluppare citopenie nei neonati e nei lattanti richiede un attento monitoraggio del conteggio ematico in queste fasce d’età.

I dati sull’uso di valganciclovir o ganciclovir nei neonati o nei lattanti con HIV/AIDS o infezione congenita sintomatica da CMV sono limitati, ma il profilo di sicurezza corrisponde al noto profilo di sicurezza di valganciclovir/ganciclovir.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di effettuare un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Il ganciclovir non deve essere mescolato con altri medicinali somministrati per via endovenosa. Il ganciclovir precipita in soluzioni contenenti parabeni.

Confezionamento.

500 mg in un flacone; 1 flacone in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Mefar Ilac San. A.Ş., Turchia /
Mefar Ilac San. A.S., Turkey.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ramazanoglu Mah. Ensar Cad. № 20, 34906 Kurtkoy – Pendik/Istanbul, Turchia /
Ramazanoglu Mah. Ensar Cad. No: 20, 34906 Kurtkoy – Pendik/Istanbul, Turkey.

Richiedente.

SRL «WORLD MEDICINE», Ucraina /
WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.