SYNCOPA

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO SYNCOPA (SYNCOPA)

Composizione:

Principio attivo: perampanel;

1 compressa contiene 2 mg o 4 mg di perampanel;

Eccipienti: lattosio monoidrato; idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione; povidone; magnesio stearato;

miscela per rivestimento: diossido di titanio (E 171), polietilenglicole (macrogol), ipromellosa (idrossipropilmetilcellulosa), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172) – per la dose da 2 mg; diossido di titanio (E 171), polietilenglicole (macrogol), ipromellosa (idrossipropilmetilcellulosa), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172) – per la dose da 4 mg.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

• compresse da 2 mg: compresse rivestite con film, di colore marrone chiaro, forma rotonda, biconvesse;
• compresse da 4 mg: compresse rivestite con film, di colore rosso-marrone, forma rotonda, biconvesse.

Categoria farmacoterapeutica. Farmaci antiepilettici. Altri antiepilettici. Perampanel.

Codice ATC N03AX22.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Il perampanel è il primo appartenente alla sua classe di antagonisti non competitivi selettivi dei recettori ionotropi α-amino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolpropionico (AMPA) del glutammato sui neuroni postsinaptici. Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio nel sistema nervoso centrale (SNC), che svolge un ruolo importante nella patogenesi di diverse malattie neurologiche causate da eccitazione neuronale eccessiva. Si ritiene che l'attivazione dei recettori AMPA da parte del glutammato sia responsabile del più rapido trasferimento sinaptico di eccitazione nel cervello.

Negli studi in vitro, il perampanel non compete con l'AMPA per il legame al recettore AMPA, ma viene spostato dal legame da parte di antagonisti non competitivi dei recettori AMPA. Ciò indica che il perampanel è un antagonista non competitivo dei recettori AMPA.

Negli studi in vitro, il perampanel inibisce l'aumento del calcio intracellulare indotto dall'AMPA (ma non dall'NMDA [N-metil-D-aspartato]). Il perampanel prolunga significativamente il periodo latente nel modello di crisi epilettica indotta dall'AMPA in vivo.

Il meccanismo esatto dell'effetto anticonvulsivante del perampanel nell'uomo richiede ulteriori studi.

Effetti farmacodinamici

Sulla base dei dati aggregati di tre studi sull'efficacia nei crisi epilettici parziali è stato condotto un'analisi farmacocinetica e farmacodinamica del perampanel. È stata inoltre effettuata un'analisi farmacocinetica e farmacodinamica del perampanel sulla base dei dati di uno studio sull'efficacia nei crisi tonico-clonici primariamente generalizzati. Secondo i risultati di queste due analisi, l'effetto del perampanel si correla con la riduzione della frequenza delle crisi.

Effetto sulle funzioni psicomotorie. Il perampanel alle dosi di 8 mg e 12 mg, dopo somministrazione singola e ripetuta, ha peggiorato in modo dose-dipendente le funzioni psicomotorie nei volontari sani. L'effetto del perampanel su complesse funzioni psicomotorie, come la capacità di guidare un veicolo, è stato potenziato dall'assunzione di alcol. Le caratteristiche delle funzioni psicomotorie sono tornate ai livelli basali entro 2 settimane dall'interruzione del perampanel.

Effetto sulla funzione cognitiva. In uno studio condotto su volontari sani per valutare l'effetto del perampanel sull'attenzione e sulla memoria mediante una serie di test standardizzati, non è stato osservato alcun effetto del perampanel né dopo somministrazione singola né ripetuta alle dosi fino a 12 mg/giorno.

In uno studio controllato con placebo condotto su adolescenti, nel gruppo trattato con perampanel non sono state osservate variazioni significative nelle capacità cognitive rispetto al gruppo placebo, in base al Global Cognition Score [indice cognitivo globale] (Cognitive Drug Research [ricerche cognitive sui farmaci], CDR). In uno studio aperto di estensione non sono state osservate variazioni significative nei parametri CDR dopo 52 settimane di trattamento con perampanel (vedi sottosezione «Popolazione pediatrica» più avanti).

In uno studio aperto non controllato condotto su bambini, dopo terapia aggiuntiva con perampanel non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti nelle capacità cognitive rispetto al livello basale, misurate con il sistema ABNAS [Attention-Based Neuropsychological Assessment System — Sistema di valutazione neuropsicologica basato sull'attenzione] (vedi sottosezione «Popolazione pediatrica» più avanti).

Effetto sull'umore e sulla velocità di reazione allo stimolo. La velocità di reazione allo stimolo (eccitabilità) nei volontari sani che ricevevano perampanel alle dosi da 4 mg a 12 mg/giorno è diminuita in modo dose-dipendente.

L'umore è peggiorato solo dopo la dose di 12 mg/giorno; i cambiamenti nell'umore erano lievi e riflettevano una riduzione generale dell'attenzione.

La somministrazione ripetuta di perampanel alla dose di 12 mg/giorno ha inoltre potenziato l'effetto dell'alcol sull'attenzione e sulla velocità di reazione allo stimolo, aumentando anche l'intensità di irritabilità, confusione mentale e depressione, valutata mediante una scala di valutazione dell'umore a 5 punti.

Effetto sulle proprietà elettrofisiologiche del cuore. Il perampanel non ha prolungato l'intervallo QTc quando somministrato a dosi giornaliere fino a 12 mg e non ha avuto effetti dose-dipendenti o clinicamente rilevanti sulla durata del complesso QRS.

Efficacia e sicurezza clinica

Crisi epilettiche parziali. L'efficacia del perampanel nei crisi parziali è stata dimostrata in tre studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, multicentrici, di terapia aggiuntiva della durata di 19 settimane, condotti su adulti e adolescenti. I pazienti presentavano crisi parziali, con o senza generalizzazione secondaria, non adeguatamente controllate con uno-tre farmaci antiepilettici concomitanti (AED). Durante un periodo basale di 6 settimane, i pazienti dovevano avere più di cinque crisi, con un intervallo senza crisi non superiore a 25 giorni. In questi tre studi, i pazienti avevano una durata media dell'epilessia di circa 21,06 anni. Dall'85,3% al 89,1% dei pazienti assumeva contemporaneamente due o tre farmaci antiepilettici, con o senza stimolazione del nervo vago.

In due studi (studi 304 e 305) sono state confrontate le dosi di perampanel di 8 mg e 12 mg al giorno con placebo, mentre nel terzo studio (studio 306) sono state confrontate le dosi di perampanel di 2 mg, 4 mg e 8 mg al giorno con placebo. In tutti e tre gli studi, dopo un periodo basale di 6 settimane precedente la randomizzazione, necessario per stabilire la frequenza basale delle crisi epilettiche, i pazienti sono stati randomizzati per ricevere le dosi assegnate. Durante il periodo di titolazione, in tutti e tre gli studi, il trattamento è stato iniziato con una dose di 2 mg/giorno e aumentato settimanalmente di 2 mg/giorno fino al raggiungimento della dose obiettivo. I pazienti che presentavano effetti indesiderati insopportabili potevano rimanere alla stessa dose o ridurla a quella precedentemente tollerata. In tutti e tre gli studi, dopo il periodo di titolazione seguiva un periodo di mantenimento della durata di 13 settimane, durante il quale i pazienti dovevano ricevere una dose costante di perampanel.

Secondo i risultati combinati dei tre studi, la percentuale di risposta al 50% era del 19% nel gruppo placebo, del 29% per la dose di 4 mg, del 35% per la dose di 8 mg e del 35% per la dose di 12 mg. Un effetto statisticamente significativo sulla riduzione della frequenza delle crisi durante i 28 giorni (dal periodo basale al periodo di trattamento) rispetto al gruppo placebo è stato osservato con il perampanel alle dosi di 4 mg/giorno (studio 306), 8 mg/giorno (studi 304, 305 e 306) e 12 mg/giorno (studi 304 e 305). La percentuale di risposta al 50% nei gruppi trattati con 4 mg, 8 mg e 12 mg di perampanel era rispettivamente del 23,0%, 31,5% e 30,0% quando il perampanel era associato a farmaci antiepilettici induttori enzimatici, e del 33,3%, 46,5% e 50,0% quando associato a farmaci antiepilettici non induttori enzimatici. Questi studi dimostrano che il perampanel, somministrato una volta al giorno alle dosi da 4 mg a 12 mg come terapia aggiuntiva, è risultato significativamente più efficace rispetto al placebo.

I dati degli studi controllati con placebo mostrano che il miglioramento del controllo delle crisi si osserva con il perampanel alla dose di 4 mg una volta al giorno e aumenta con l'aumento della dose a 8 mg/giorno. L'aumento della dose giornaliera a 12 mg non ha mostrato un ulteriore aumento dell'efficacia del farmaco rispetto alla dose di 8 mg per l'intera popolazione di pazienti. Un aumento dell'efficacia con la dose di 12 mg è stato osservato solo nei pazienti che non avevano risposto alla dose di 8 mg. Una riduzione clinicamente significativa della frequenza delle crisi rispetto al placebo è stata osservata già alla seconda settimana dopo il raggiungimento della dose giornaliera di 4 mg.

Dall'1,7% al 5,8% dei pazienti che assumevano perampanel negli studi clinici sono diventati liberi da crisi durante il periodo di mantenimento di 3 mesi, rispetto allo 0–1,0% dei pazienti che assumevano placebo.

Studio aperto di estensione. Il 97% dei pazienti con crisi parziali che hanno completato lo studio randomizzato è stato incluso in uno studio aperto di estensione (n = 1186). I pazienti dallo studio randomizzato sono stati passati al perampanel entro 16 settimane, seguiti da un periodo di mantenimento a lungo termine (≥ 1 anno). La dose giornaliera media era di 10,05 mg.

Crisi tonico-clonici primariamente generalizzati. L'efficacia del perampanel come terapia aggiuntiva nei crisi tonico-clonici primariamente generalizzati è stata dimostrata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (studio 332) in pazienti di età ≥ 12 anni con epilessia generalizzata idiopatica. Sono stati arruolati pazienti che assumevano dosi stabili di 1-3 farmaci antiepilettici (AED) e avevano almeno 3 crisi tonico-clonici primariamente generalizzati durante un periodo basale di 8 settimane. La popolazione comprendeva 164 pazienti (perampanel N = 82, placebo N = 82). Il raggiungimento della dose obiettivo di 8 mg al giorno o della dose massima tollerata è avvenuto entro 4 settimane. Il periodo di mantenimento è stato di 13 settimane alla dose raggiunta alla fine del periodo di titolazione. La durata totale del trattamento è stata di 17 settimane. Il farmaco in studio è stato somministrato una volta al giorno.

La percentuale di risposta al 50% nei crisi tonico-clonici primariamente generalizzati durante il periodo di mantenimento è risultata significativamente più alta nel gruppo perampanel (58,0%) rispetto al gruppo placebo (35,8%), P = 0,0059. La risposta al 50% si è verificata nel 22,2% dei pazienti che assumevano perampanel in combinazione con farmaci antiepilettici induttori enzimatici e nel 69,4% dei pazienti a cui il perampanel è stato somministrato in combinazione con farmaci antiepilettici non induttori enzimatici. Il numero di pazienti che assumevano perampanel e farmaci antiepilettici induttori enzimatici era ridotto (n = 9). La riduzione della mediana della frequenza dei crisi tonico-clonici primariamente generalizzati nel periodo di 28 giorni durante i periodi di titolazione e mantenimento (combinati) rispetto al periodo precedente la randomizzazione è stata maggiore nel gruppo perampanel (–76,5%) rispetto al gruppo placebo (–38,4%), P < 0,0001. Durante i 3 mesi del periodo di mantenimento, il 30,9% (25/81) dei pazienti che assumevano perampanel negli studi clinici è diventato libero dai crisi tonico-clonici primariamente generalizzati rispetto al 12,3% (10/81) dei pazienti che assumevano placebo.

Altri sottotipi di crisi generalizzate idiopatiche. L'efficacia e la sicurezza del perampanel nei pazienti con crisi miocloniche non sono state stabilite. I dati disponibili sono insufficienti per trarre conclusioni.

L'efficacia del perampanel nel trattamento delle assenze non è stata dimostrata.

Tra i pazienti con crisi tonico-clonici primariamente generalizzati (studio 332) che avevano anche crisi miocloniche concomitanti, la remissione è stata raggiunta nel 16,7% (4/24) dei pazienti che assumevano perampanel, rispetto al 13,0% (3/23) nel gruppo placebo. Tra i pazienti con assenze concomitanti, le crisi sono scomparse nel 22,2% (6/27) dei pazienti che assumevano perampanel, rispetto al 12,1% (4/33) dei pazienti che assumevano placebo. La remissione di tutti i crisi è stata raggiunta nel 23,5% (19/81) dei pazienti che assumevano perampanel, rispetto al 4,9% (4/81) dei pazienti che assumevano placebo.

Studio aperto di estensione. Dei 140 pazienti che hanno completato lo studio principale (studio 332), 114 pazienti (81,4%) sono entrati nella fase di estensione. I pazienti dallo studio randomizzato sono stati passati al perampanel entro 6 settimane, seguiti da un periodo di mantenimento a lungo termine (≥ 1 anno). Nella fase di estensione, il 73,7% (84/114) dei pazienti assumeva una dose giornaliera modale di perampanel superiore a 4–8 mg/giorno e il 16,7% (19/114) una dose giornaliera modale superiore a 8–12 mg/giorno. Una riduzione della frequenza dei crisi tonico-clonici primariamente generalizzati di almeno il 50% è stata osservata nel 65,9% (29/44) dei pazienti dopo 1 anno di trattamento durante la fase di estensione (rispetto alla frequenza basale dei crisi, prima del perampanel). Questi risultati sono coerenti con i dati sulla variazione percentuale della frequenza delle crisi e hanno mostrato che il 50% dei pazienti con crisi tonico-clonici primariamente generalizzati è rimasto stabile per circa 26 settimane fino alla fine del secondo anno. Risultati simili sono stati ottenuti quando tutti i crisi e le assenze sono stati valutati nel tempo rispetto ai crisi mioclonici.

Passaggio alla monoterapia. In uno studio retrospettivo sulla pratica clinica, 51 pazienti con epilessia che assumevano perampanel come terapia aggiuntiva sono passati alla monoterapia con perampanel. La maggior parte di questi pazienti aveva anamnesi di crisi parziali. Di questi, 14 pazienti (27%) sono tornati alla terapia aggiuntiva nei mesi successivi. Trentaquattro (34) pazienti sono stati seguiti per almeno 6 mesi e di questi 24 pazienti (71%) sono rimasti in monoterapia con perampanel per almeno 6 mesi. Dieci (10) pazienti sono stati seguiti per almeno 18 mesi e di questi 3 pazienti (30%) sono rimasti in monoterapia con perampanel per almeno 18 mesi.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi sul perampanel in una o più sottopopolazioni pediatriche con epilessia resistente al trattamento (sindromi epilettiche legate alla localizzazione e all’età) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

In tre studi di base in doppio cieco controllati con placebo di Fase III hanno partecipato 143 adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni. I risultati ottenuti negli adolescenti sono stati simili a quelli ottenuti negli adulti.

Nello studio 332 hanno partecipato 22 adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni. I dati ottenuti negli adolescenti sono stati simili ai risultati ottenuti nella popolazione adulta.

Uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo della durata di 19 settimane con una fase aperta di estensione (studio 235) è stato condotto per valutare l'effetto a breve termine del perampanel come terapia aggiuntiva (intervallo di dosi obiettivo da 8 mg a 12 mg una volta al giorno) sulle funzioni cognitive in 133 adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni con crisi parziali non adeguatamente controllati (perampanel n = 85, placebo n = 48). Le funzioni cognitive sono state valutate mediante il punteggio t cognitivo globale [Global Cognition t-Score] del sistema CDR, che combina 5 categorie: forza dell'attenzione, continuità dell'attenzione, qualità della memoria episodica secondaria, qualità della memoria di lavoro e velocità della memoria. La variazione media (deviazione standard [DS]) del punteggio t CDR dal livello basale alla fine del trattamento in doppio cieco (19 settimane) è stata di 1,1 (7,14) nel gruppo placebo e di –1,0 (8,86) nel gruppo perampanel, con una differenza media tra i gruppi di trattamento secondo il metodo dei minimi quadrati (95% IC [intervallo di confidenza]) di –2,2 (–5,2, 0,8). Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa tra i gruppi di trattamento (p = 0,145). I punteggi t CDR nei gruppi placebo e perampanel erano rispettivamente di 41,2 (10,7) e 40,8 (13,0) al basale. Per i pazienti che hanno ricevuto perampanel nella fase aperta di estensione (n = 112), la variazione media (DS) dal basale alla fine del trattamento aperto (52 settimane) del punteggio t CDR è stata di –1,0 (9,91). Questo non è stato statisticamente significativo (p = 0,96). Dopo 52 settimane di trattamento con perampanel (n = 114) non è stato osservato alcun effetto sulla crescita ossea. Non è stato osservato alcun effetto sul peso, altezza e sviluppo sessuale dopo 104 settimane di trattamento (n = 114).

Uno studio aperto non controllato (studio 311) è stato condotto per valutare la relazione esposizione-efficacia del perampanel come terapia aggiuntiva in 180 pazienti di età compresa tra 4 e 11 anni con crisi parziali o crisi tonico-clonici primariamente generalizzati non adeguatamente controllati. Le dosi sono state titolate entro 11 settimane fino alla dose obiettivo di 8 mg/giorno o alla massima dose tollerata (non superiore a 12 mg/giorno) per i pazienti che non assumevano farmaci antiepilettici concomitanti induttori del CYP3A (carbamazepina, osscarbazepina, eslicarbazepina e fenitoina), o fino alla dose obiettivo di 12 mg/giorno o alla massima dose tollerata (non superiore a 16 mg/giorno) per i pazienti che assumevano contemporaneamente un farmaco antiepilettico induttore del CYP3A. La dose di perampanel raggiunta alla fine della titolazione è stata mantenuta per 12 settimane (23 settimane totali di esposizione) dopo il completamento dello studio principale. I pazienti che sono entrati nella fase di estensione hanno ricevuto il trattamento per ulteriori 29 settimane, per un'esposizione totale di 52 settimane.

Nei pazienti con crisi parziali (n = 148), la variazione della mediana della frequenza delle crisi in 28 giorni, la percentuale di risposta almeno al 50% e la percentuale di pazienti senza crisi dopo 23 settimane di trattamento con perampanel sono state rispettivamente –40,1%, 46,6% (n = 69/148) e 11,5% (n = 17/148) per i crisi parziali nel complesso. L'effetto del trattamento sulla riduzione della mediana della frequenza delle crisi (40–52 settimane: n = 108 pazienti, –69,4%), l'indice di risposta al 50% (40–52 settimane: 62,0%, n = 67/108) e la percentuale di pazienti senza crisi (40–52 settimane: 13,0%, n = 14/108) sono stati mantenuti dopo 52 settimane di trattamento con perampanel.

Nel sottogruppo di pazienti con crisi parziali e crisi secondariamente generalizzati (n = 54 pazienti), i valori corrispondenti erano –58,7%, 64,8% (n = 35/54) e 18,5% (n = 10/54). L'effetto del trattamento sulla riduzione della mediana della frequenza delle crisi (40–52 settimane: n = 41 pazienti, –73,8%), l'indice di risposta al 50% (40–52 settimane: 80,5%, n = 33/41) e la percentuale di pazienti senza crisi (40–52 settimane: 24,4%, n = 10/41) sono stati mantenuti dopo 52 settimane di trattamento con perampanel.

Nei pazienti con crisi tonico-clonici primariamente generalizzati (n = 22, 19 pazienti di età 7–<12 anni e 3 pazienti di età 4–<7 anni), la variazione della mediana della frequenza delle crisi in 28 giorni, la percentuale di risposta almeno al 50% e la percentuale di pazienti senza crisi sono state rispettivamente –69,2%, 63,6% (n = 14/22) e 54,5% (n = 12/22). L'effetto del trattamento sulla riduzione della mediana della frequenza delle crisi (40–52 settimane: n = 13, –100,0%), l'indice di risposta al 50% (40–52 settimane: 61,5%, n = 8/13) e la percentuale di pazienti senza crisi (40–52 settimane: 38,5%, n = 5/13) sono stati mantenuti dopo 52 settimane di trattamento con perampanel. Questi risultati devono essere interpretati con cautela poiché il numero di pazienti è molto ridotto.

Risultati simili sono stati ottenuti nel sottogruppo di pazienti con crisi tonico-clonici primariamente generalizzati nell'epilessia generalizzata idiopatica (n = 19, 17 pazienti di età 7–<12 anni e 2 pazienti di età 4–<7 anni); i valori corrispondenti erano: 56,5%, 63,2% (n = 12/19) e 52,6% (n = 10/19). L'effetto del trattamento sulla riduzione della mediana della frequenza delle crisi (settimane 40–52: n = 11, –100,0%), la percentuale di risposta al 50% (settimane 40–52: 54,5%, n = 6/11) e la percentuale di pazienti senza crisi (40–52 settimane: 36,4%, n = 4/11) sono stati mantenuti dopo 52 settimane di trattamento con perampanel. Questi risultati devono essere interpretati con cautela poiché il numero di pazienti è molto ridotto.

Farmacocinetica

La farmacocinetica del perampanel è stata studiata in volontari sani adulti (di età compresa tra 18 e 79 anni), adulti, adolescenti e bambini con crisi parziali e crisi tonico-clonici primariamente generalizzati, adulti con malattia di Parkinson, adulti con neuropatia diabetica, adulti con sclerosi multipla e in pazienti con compromissione della funzione epatica.

Assorbimento

Il perampanel viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale senza segni di un marcato metabolismo di primo passaggio.

La sospensione orale di perampanel è bioequivalente alle compresse di perampanel somministrate a digiuno, quando vengono utilizzate dosi equivalenti in milligrammi. Quando queste formulazioni sono state somministrate in dose singola di 12 mg insieme a un pasto ricco di grassi, la sospensione orale di perampanel ha raggiunto un'AUC0–∞ equivalente e una Cmax circa del 23% inferiore, con un ritardo di 2 ore nel tempo per raggiungere l'esposizione massima (tmax) rispetto alle compresse. Tuttavia, l'analisi farmacocinetica popolazionale ha dimostrato che in condizioni modellate di stato stazionario, la Cmax e l'AUC(0–24 h) della sospensione orale di perampanel corrispondono a quelle della formulazione in compresse sia a digiuno che dopo i pasti.

Quando somministrata insieme a un pasto ricco di grassi, la Cmax e l'AUC0–∞ di una dose singola di 12 mg di sospensione orale di perampanel sono state rispettivamente circa del 22% e del 13% inferiori rispetto all'assunzione a digiuno.

Distribuzione

I dati degli studi in vitro indicano che il perampanel si lega alle proteine plasmatiche per circa il 95%.

In vitro è stato dimostrato che il perampanel non è né un substrato né un inibitore significativo dei peptidi trasportatori di anioni organici (OATP) 1B1 e 1B3, dei trasportatori di anioni organici (OAT) 1, 2, 3 e 4, dei trasportatori di cationi organici (OCT) 1, 2 e 3, né della glicoproteina-P e della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP).

Biotrasformazione

Il perampanel viene ampiamente metabolizzato attraverso ossidazione primaria e successiva coniugazione glucuronica. Il metabolismo del perampanel è mediato principalmente dagli isoenzimi CYP3A, in base ai risultati di studi clinici condotti su volontari sani ai quali è stato somministrato perampanel marcato con isotopo radioattivo e studi in vitro con CYP ricombinanti umani e microsomi epatici umani.

Dopo somministrazione di perampanel marcato con isotopo radioattivo, sono state rilevate solo tracce di metaboliti del perampanel nel plasma.

Eliminazione

Dopo somministrazione di una dose di perampanel marcata con isotopo radioattivo a otto volontari sani anziani, il 30% della radioattività marcata è stato recuperato nell'urina e il 70% nelle feci. La radioattività eliminata consisteva principalmente di una miscela di metaboliti ossidati e coniugati. Secondo i risultati dell'analisi farmacocinetica popolazionale dei dati aggregati di 19 studi di Fase I, la t½ media del perampanel è di 105 ore. Quando somministrato in combinazione con carbamazepina, un forte induttore del CYP3A, la t½ media era di 25 ore.

Linearità/non linearità

Nell'analisi farmacocinetica popolazionale basata sui dati aggregati di venti studi di Fase I condotti su volontari sani che hanno ricevuto perampanel da 0,2 mg a 36 mg come dose singola o ripetuta, di uno studio di Fase II e di cinque studi di Fase III condotti su pazienti con crisi parziali che hanno ricevuto perampanel da 2 mg a 16 mg/giorno, e di due studi di Fase III condotti su pazienti con crisi tonico-clonici primariamente generalizzati che hanno ricevuto perampanel da 2 mg a 14 mg/giorno, è stata osservata una relazione lineare tra dose e concentrazione plasmatica di perampanel.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti con compromissione epatica. La farmacocinetica del perampanel dopo somministrazione di una dose singola di 1 mg è stata valutata in 12 pazienti con compromissione epatica lieve e moderata (classi A e B secondo la scala di Child-Pugh) rispetto a 12 soggetti sani con caratteristiche popolazionali corrispondenti. La clearance media apparente del perampanel non legato nei pazienti con compromissione epatica lieve era di 188 ml/min rispetto a 338 ml/min nei volontari sani, e nei pazienti con compromissione epatica moderata era di 120 ml/min rispetto a 392 ml/min nei volontari sani. La t½ nei pazienti con compromissione epatica era prolungata: con compromissione lieve fino a 306 ore rispetto a 125 ore nei volontari sani, con compromissione moderata fino a 295 ore rispetto a 139 ore nei volontari sani.

Pazienti con compromissione renale. La farmacocinetica del perampanel nei pazienti con compromissione renale non è stata studiata separatamente. Il perampanel viene eliminato quasi esclusivamente attraverso la formazione di metaboliti con successiva rapida escrezione. Nel plasma sono rilevate solo tracce di metaboliti del perampanel. Secondo i risultati dell'analisi farmacocinetica popolazionale, nei pazienti con crisi parziali e clearance della creatinina compresa tra 39 e 160 ml/min, che assumevano perampanel fino a 12 mg/giorno negli studi controllati con placebo, la clearance della creatinina non ha influenzato la clearance del perampanel. Nei pazienti con crisi tonico-clonici primariamente generalizzati che assumevano perampanel fino a 8 mg/giorno in uno studio clinico controllato con placebo, la clearance della creatinina basale non ha influenzato la clearance del perampanel.

Sesso. Secondo i risultati dell'analisi farmacocinetica popolazionale, nei pazienti con crisi parziali che assumevano perampanel fino a 12 mg/giorno e nei pazienti con crisi tonico-clonici primariamente generalizzati che assumevano perampanel fino a 8 mg/giorno negli studi clinici controllati con placebo, la clearance del perampanel nelle donne (0,54 l/ora) era dell'18% inferiore rispetto agli uomini (0,66 l/ora).

Pazienti di età avanzata (≥ 65 anni). Nell'analisi farmacocinetica popolazionale nei pazienti con crisi parziali (età da 12 a 74 anni) e crisi tonico-clonici primariamente generalizzati (età da 12 a 58 anni), che assumevano perampanel fino a 8 mg o fino a 12 mg/giorno negli studi clinici controllati con placebo, non è stato osservato un impatto significativo dell'età sulla clearance del perampanel. Si ritiene che non sia necessaria una correzione della dose nei pazienti anziani (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pazienti pediatrici. Secondo i risultati dell'analisi farmacocinetica popolazionale basata sui dati aggregati, nei bambini di età compresa tra 4 e 11 anni, negli adolescenti di età ≥ 12 anni e negli adulti, la clearance del perampanel aumenta con l'aumentare del peso corporeo. Pertanto, nei bambini di età compresa tra 4 e 11 anni con peso corporeo < 30 kg è necessaria una correzione della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Valutazione delle interazioni farmacologiche in vitro

Inibizione degli enzimi che metabolizzano i farmaci. Nelle microsomi epatici umani, il perampanel (a concentrazione di 30 µmol/l) ha mostrato un debole effetto inibitorio su CYP2C8 e UGT1A9 tra i principali enzimi epatici CYP e UGT.

Induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci. Rispetto ai controlli (inclusi fenobarbital e rifampicina), è stato osservato che il perampanel induce debolmente CYP2B6 (a concentrazione di 30 µmol/l) e CYP3A4/5 (a concentrazione di almeno 3 µmol/l) tra i principali enzimi epatici CYP e UGT nei epatociti umani coltivati.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Perampanel è indicato come terapia aggiuntiva:

• nei crisi parziali in pazienti con epilessia a partire dai 4 anni di età (con peso ≥ 30 kg), con o senza generalizzazione secondaria;
• nei crisi tonico-cloniche generalizzate primarie in pazienti a partire dai 7 anni di età (con peso ≥ 30 kg) con epilessia generalizzata idiopatica.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere la sezione «Composizione»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Perampanel non è considerato un potente induttore o inibitore dei citocromi P450 o degli enzimi UGT (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Contraccettivi ormonali

In donne sane che assumevano 12 mg (ma non 4 mg o 8 mg al giorno) per 21 giorni contemporaneamente a un contraccettivo orale combinato, perampanel ha ridotto l'esposizione a levonorgestrel (i valori medi di Cmax e AUC sono diminuiti del 40%). Perampanel alla dose di 12 mg non ha influenzato l'AUC di etinilestradiolo, mentre la Cmax è risultata ridotta del 18%. Pertanto, si deve considerare la possibile riduzione dell'efficacia dei contraccettivi ormonali contenenti un progestinico nelle donne che richiedono perampanel alla dose di 12 mg al giorno, e si deve utilizzare un ulteriore metodo contraccettivo affidabile (spirale intrauterina (IUD), preservativo) (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Interazioni tra perampanel e altri farmaci antiepilettici

Le potenziali interazioni tra perampanel e altri farmaci antiepilettici (FAE) sono state valutate in studi clinici. Un'analisi farmacocinetica popolazionale di tre studi di fase III che includevano adolescenti e adulti con crisi parziali ha valutato l'effetto di perampanel (alle dosi fino a 12 mg una volta al giorno) sulla farmacocinetica di altri farmaci antiepilettici. Un'altra analisi farmacocinetica popolazionale combinata di dati provenienti da venti studi di fase I condotti su volontari sani con dosi di perampanel fino a 36 mg, nonché uno studio di fase II e sei studi di fase III condotti su bambini, adolescenti e adulti con crisi parziali o crisi tonico-cloniche generalizzate primarie con perampanel fino a 16 mg una volta al giorno, ha valutato l'effetto dei farmaci antiepilettici concomitanti sul clearance di perampanel. L'effetto di queste interazioni sulla concentrazione media a stato stazionario è riassunto nella tabella seguente.

* Escluso il metabolita attivo monoidrossicarbamazepina.

Secondo i risultati dell’analisi farmacocinetica di popolazione effettuata su pazienti con crisi parziali e pazienti con crisi tonico-cloniche primarie generalizzate, la clearance totale del perampanel aumentava con l’uso concomitante di carbamazepina (di 3 volte) e fenitoina o osscarbamazepina (di 2 volte), che sono noti induttori degli enzimi del metabolismo (vedere sezione «Farmacocinetica»). Tale effetto deve essere considerato e monitorato durante l’aggiunta o la sospensione di questi farmaci antiepilettici dal regime terapeutico del paziente. Clonazepam, levetiracetam, fenobarbital, topiramato, zonisamide, clobazam, lamotrigina e acido valproico non influenzano clinicamente in modo significativo la clearance del perampanel.

Secondo i risultati dell’analisi farmacocinetica di popolazione, nei pazienti con crisi parziali il perampanel non ha influenzato clinicamente in modo significativo la clearance di clonazepam, levetiracetam, fenobarbital, fenitoina, topiramato, zonisamide, carbamazepina, clobazam, lamotrigina e acido valproico alla dose massima di perampanel (12 mg/giorno).

È stato dimostrato che il perampanel riduce la clearance dell’osscarbamazepina del 26%. L’osscarbamazepina viene rapidamente metabolizzata dalla riduttasi citosolica al suo metabolita attivo, la monoidrossicarbamazepina. L’effetto del perampanel sulla concentrazione della monoidrossicarbamazepina non è noto.

Il perampanel viene titolato per raggiungere l’effetto clinico desiderato indipendentemente dagli altri farmaci antiepilettici concomitanti.

Effetto del perampanel sui substrati del CYP3A

In volontari sani, il perampanel (6 mg una volta al giorno per 20 giorni) ha ridotto l’AUC del midazolam del 13%. Non si può escludere una riduzione maggiore dell’esposizione al midazolam (o ad altri substrati sensibili del CYP3A) con dosi più elevate di perampanel.

Effetto degli induttori del citocromo P450 sulla farmacocinetica del perampanel

Si prevede che potenti induttori degli isoenzimi del citocromo P450, come la rifampicina e l’Hypericum perforatum (erba di San Giovanni), riducano la concentrazione del perampanel, e non si può escludere la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di metaboliti reattivi in loro presenza. È stato dimostrato che il felbamato riduce la concentrazione di alcuni farmaci e potrebbe anche ridurre quella del perampanel.

Effetto degli inibitori del citocromo P450 sulla farmacocinetica del perampanel

In volontari sani, l’assunzione di ketoconazolo (400 mg una volta al giorno per 10 giorni), inibitore dell’isoenzima CYP3A4, ha aumentato l’AUC del perampanel del 20% e prolungato il tempo di dimezzamento del perampanel del 15% (67,8 ore contro 58,4 ore). Non si può escludere un potenziamento dell’effetto quando il perampanel viene somministrato insieme a un altro inibitore del CYP3A con un tempo di dimezzamento più lungo rispetto al ketoconazolo, o quando l’inibitore viene assunto per un periodo di trattamento più prolungato.

Levodopa

In volontari sani, l’assunzione di perampanel (4 mg una volta al giorno per 19 giorni) non ha influenzato la Cmax né l’AUC della levodopa.

Alcol

L’effetto del perampanel sulla vigilanza e l’attenzione, ad esempio nella guida di autoveicoli, è risultato additivo o sinergico rispetto all’effetto dell’alcol stesso, come evidenziato in uno studio di interazione farmacodinamica su soggetti sani. La somministrazione ripetuta di perampanel alla dose di 12 mg/giorno ha aumentato il livello di irritabilità, confusione mentale e depressione su una scala di valutazione dell’umore a 5 punti (vedere sezione «Farmacodinamica»). Questi effetti possono manifestarsi anche quando il perampanel viene utilizzato in combinazione con altri depressori del sistema nervoso centrale (SNC).

Popolazione pediatrica

Gli studi sull’interazione farmacologica sono stati condotti solo negli adulti.

Secondo i risultati dell’analisi farmacocinetica di popolazione, negli adolescenti di età ≥ 12 anni e nei bambini di età compresa tra 4 e 11 anni non sono state osservate differenze significative rispetto alla popolazione adulta studiata.

Caratteristiche particolari di impiego

Pensieri suicidi

Sono stati segnalati pensieri e comportamenti suicidi in pazienti trattati con farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. Un’analisi metanalitica di studi randomizzati controllati con placebo ha inoltre evidenziato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi con farmaci antiepilettici. Il meccanismo di questo rischio è sconosciuto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio con l’uso di perampanel.

Pertanto, i pazienti (bambini, adolescenti e adulti) devono essere monitorati per segni di pensieri e comportamenti suicidi e, se necessario, deve essere presa in considerazione un’appropriata terapia. Ai pazienti (e alle persone che li assistono) si raccomanda di consultare immediatamente il medico in caso di comparsa di segni di pensieri o comportamenti suicidi.

Reazioni avverse cutanee gravi

Durante il trattamento con perampanel sono state segnalate gravi reazioni cutanee avverse, inclusa la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) e la sindrome di Stevens-Johnson, che possono essere potenzialmente letali o fatali (frequenza sconosciuta; vedere sezione «Effetti indesiderati»). Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi e devono essere attentamente monitorati per reazioni cutanee.

I sintomi della sindrome DRESS includono generalmente febbre, eruzione cutanea, coinvolgimento di altri organi, linfadenopatia, alterazioni della funzionalità epatica ed eosinofilia. È importante notare che i primi segni di ipersensibilità, come febbre o linfadenopatia, possono essere presenti anche in assenza di eruzione cutanea.

I sintomi della sindrome di Stevens-Johnson includono generalmente distacco cutaneo (necrosi epidermica/bolle) < 10%, cute eritematosa (confluenza), rapida progressione, lesioni atipiche dolorose simili a bersagli, macchie purpuree con ampia diffusione o grande eritema (confluenza), lesioni bollose/erosive in più di due mucose.

Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, il trattamento con perampanel deve essere immediatamente interrotto e deve essere valutata una terapia alternativa (se necessario).

Se un paziente sviluppa una reazione grave come la sindrome di Stevens-Johnson o la sindrome DRESS in seguito all’uso di perampanel, il trattamento con perampanel non deve essere ripreso in questo paziente in nessuna circostanza.

Assenze e crisi miocloniche

Le assenze e le crisi miocloniche sono due tipi comuni di crisi generalizzate che si verificano spesso in pazienti con epilessia generalizzata idiopatica. È noto che altri farmaci antiepilettici possono indurre o aggravare questi tipi di crisi. I pazienti con crisi miocloniche e assenze devono essere monitorati attentamente durante il trattamento con perampanel.

Disturbi del sistema nervoso

Perampanel può causare vertigini e sonnolenza e pertanto può influire sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari (vedere sezione «Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o di altri macchinari»).

Contraccettivi ormonali

Alle dosi di 12 mg/giorno, perampanel può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali contenenti progestinici; in tali casi, durante il trattamento con perampanel, si raccomanda l’uso di un metodo contraccettivo non ormonale aggiuntivo (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Cadute

È probabile che esista un aumento del rischio di cadute, specialmente negli anziani; la causa principale non è nota.

Aggressività, disturbi psichici

Sono stati segnalati comportamenti aggressivi, ostili e anomali in pazienti in trattamento con perampanel. Negli studi clinici, aggressività, ira, irritabilità e disturbi psicotici si sono verificati più frequentemente con dosi più elevate di perampanel. Tali eventi erano generalmente di gravità lieve o moderata e i pazienti si sono ripresi spontaneamente o dopo l’aggiustamento della dose. Tuttavia, in alcuni pazienti sono comparsi pensieri di nuocere ad altri, aggressioni fisiche o comportamenti minacciosi (<1% negli studi clinici con perampanel). Inoltre, alcuni pazienti hanno manifestato pensieri omicidi. Ai pazienti e alle persone che li assistono si raccomanda di informare immediatamente il medico in caso di cambiamenti significativi dell’umore o del comportamento. La dose di perampanel deve essere ridotta se compaiono tali sintomi e si deve valutare l’interruzione del trattamento se i sintomi sono gravi (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Dipendenza

Si raccomanda cautela nei pazienti con anamnesi di abuso di sostanze psicoattive e si deve monitorare il paziente per segni di abuso di perampanel.

Trattamento concomitante con farmaci antiepilettici induttori del CYP3A

La frequenza di risposta dopo l’aggiunta di perampanel a dosi fisse è stata inferiore nei pazienti che assumevano farmaci antiepilettici concomitanti induttori del CYP3A (carbamazepina, fenitoina, osscarbazepina), rispetto ai pazienti che assumevano farmaci antiepilettici non induttori del CYP3A. È necessario monitorare attentamente la risposta dei pazienti quando si passa da farmaci antiepilettici concomitanti non induttori a farmaci induttori, e viceversa. A seconda della risposta clinica individuale e della tollerabilità, la dose può essere aumentata o ridotta di 2 mg alla volta (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Altri medicinali concomitanti (non antiepilettici) che inducono o inibiscono il citocromo P450

Durante l’aggiunta o la sospensione di inibitori o induttori del citocromo P450, i pazienti devono essere attentamente monitorati per tollerabilità e risposta clinica, poiché i livelli plasmatici di perampanel possono essere ridotti o aumentati; potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di perampanel.

Epatotossicità

Sono stati segnalati casi di epatotossicità (principalmente aumento degli enzimi epatici) con perampanel in associazione ad altri farmaci antiepilettici. Se si osserva un aumento degli enzimi epatici, si deve considerare la possibilità di monitorare la funzionalità epatica.

Intolleranza al lattosio

Il medicinale contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di L-attasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Contraccezione

Perampanel non è raccomandato per le donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi, salvo in caso di necessità clinica. Perampanel può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali contenenti progestinici. Pertanto, si raccomanda l’uso di un metodo contraccettivo non ormonale aggiuntivo (vedere sezioni «Caratteristiche particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Gravidanza

I dati disponibili sull’uso di perampanel in donne in gravidanza sono limitati (meno di 300 casi). Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni in ratti e conigli, ma è stata osservata embriotossicità nei ratti a dosi tossiche per la madre. Perampanel non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento

Studi su ratti durante l’allattamento hanno mostrato escrezione di perampanel e suoi metaboliti nel latte. Non è noto se perampanel sia escreto nel latte umano. Non può essere escluso un rischio per neonati/lattanti. Si deve prendere una decisione riguardo all’interruzione dell’allattamento o dell’uso di perampanel, considerando il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

In uno studio sulla fertilità in femmine di ratto, sono stati osservati cicli estrali prolungati e irregolari con dosi elevate (30 mg/kg); tuttavia, questi cambiamenti non hanno influenzato la fertilità e lo sviluppo embrionale precoce. Non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità maschile. L’effetto di perampanel sulla fertilità umana non è stato stabilito.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o di altri macchinari

Perampanel ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Perampanel può causare vertigini e sonnolenza e pertanto può influire sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Ai pazienti non si raccomanda di guidare veicoli, utilizzare macchinari complessi o svolgere altre attività potenzialmente pericolose finché non si sia determinato se perampanel influisca sulla loro capacità di svolgere tali attività (vedere sezioni «Caratteristiche particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Mode di somministrazione e dosaggio

Modalità di somministrazione

Perampanel deve essere assunto per via orale una volta al giorno prima di andare a dormire, indipendentemente dall'assunzione di cibo (vedere la sezione «Farmacocinetica»). La compressa deve essere deglutita intera con un bicchiere d'acqua. La compressa non deve essere masticata, frantumata o spezzata. La compressa non può essere divisa con precisione poiché non presenta una linea di rottura.

Le compresse da 2 mg e da 4 mg non possono essere divise in parti; pertanto, qualora fosse necessario somministrare Perampanel in dosi inferiori a 2 mg, si deve ricorrere a un altro medicinale contenente la sostanza attiva «perampanel» che consenta la titolazione della dose di perampanel a 0,5 mg e 1 mg.

Dosaggio

La dose del medicinale deve essere adattata in base alla risposta clinica individuale del paziente, al fine di ottenere un equilibrio ottimale tra efficacia e tollerabilità.

Perampanel deve essere assunto per via orale una volta al giorno prima di andare a dormire.

Il medico deve prescrivere la forma farmaceutica e la dose più adatte in base al peso corporeo e alla dose giornaliera raccomandata.

Attacchi parziali

È stato dimostrato che Perampanel è efficace nel trattamento degli attacchi parziali alle dosi comprese tra 4 mg/die e 12 mg/die.

Nella tabella seguente sono riportate le dosi raccomandate per adulti, adolescenti e bambini a partire dai 4 anni di età. Per ulteriori dettagli, vedere sotto la tabella.

Adulti e adolescenti di età ≥ 12 anni

Il trattamento deve essere iniziato alla dose di 2 mg/giorno. La dose può essere aumentata, in base alla risposta clinica e alla tollerabilità, di 2 mg (settimanalmente o ogni 2 settimane, a seconda della semivita di eliminazione, vedere sotto) fino a una dose di mantenimento compresa tra 4 mg/giorno e 8 mg/giorno. In base alla risposta clinica individuale e alla tollerabilità con perampanel alla dose di 8 mg/giorno, è possibile un ulteriore aumento della dose del farmaco fino a 12 mg/giorno, con incrementi di 2 mg/giorno. Ai pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che non riducono la semivita di eliminazione del perampanel (vedere sezione «Proprietà farmacocinetiche»), la dose di perampanel deve essere titolata con intervalli di almeno 2 settimane. Ai pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che riducono la semivita di eliminazione del perampanel (vedere sezione «Proprietà farmacocinetiche»), la dose di perampanel deve essere titolata (aumentata) con intervalli di almeno 1 settimana.

Bambini (da 4 a 11 anni) di peso ≥ 30 kg

Il trattamento deve essere iniziato alla dose di 2 mg/giorno. La dose può essere aumentata, in base alla risposta clinica e alla tollerabilità, di 2 mg (settimanalmente o ogni 2 settimane, a seconda della semivita di eliminazione, vedere sotto) fino a una dose di mantenimento compresa tra 4 mg/giorno e 8 mg/giorno. In base alla risposta clinica individuale e alla tollerabilità con perampanel alla dose di 8 mg/giorno, è possibile un ulteriore aumento della dose del farmaco fino a 12 mg/giorno, con incrementi di 2 mg/giorno. Ai pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che non riducono la semivita di eliminazione del perampanel (vedere sezione «Proprietà farmacocinetiche»), la dose di perampanel deve essere titolata con intervalli di almeno 2 settimane. Ai pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che riducono la semivita di eliminazione del perampanel (vedere sezione «Proprietà farmacocinetiche»), la dose di perampanel deve essere titolata (aumentata) con intervalli di almeno 1 settimana.

Crisi tonico-cloniche generalizzate primarie

Il perampanel in dosi fino a 8 mg/giorno si è dimostrato efficace nel trattamento delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie.

Nella tabella riportata di seguito sono indicate le dosi raccomandate per adulti, adolescenti e bambini di età pari o superiore a 7 anni. Per informazioni più dettagliate, vedere sotto la tabella.

Adulti, adolescenti di età ≥ 12 anni

Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 2 mg/giorno. La dose può essere aumentata in base alla risposta clinica e alla tollerabilità di 2 mg (settimanalmente o ogni 2 settimane, a seconda del tempo di emivita, vedi sotto) fino a una dose di mantenimento fino a 8 mg/giorno. In base alla risposta clinica individuale e alla tollerabilità del perampanel alla dose di 8 mg/giorno, la dose può essere aumentata fino a 12 mg/giorno, che può risultare efficace in alcuni pazienti (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che non riducono il tempo di emivita del perampanel (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»), la titolazione della dose deve avvenire con intervalli di almeno 2 settimane. Nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che riducono il tempo di emivita del perampanel (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»), la titolazione (aumento) della dose di perampanel deve avvenire con intervalli di almeno 1 settimana.

Bambini (da 7 a 11 anni) di peso ≥ 30 kg

Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 2 mg/giorno. La dose può essere aumentata in base alla risposta clinica e alla tollerabilità di 2 mg (settimanalmente o ogni 2 settimane, a seconda del tempo di emivita, vedi sotto) fino a una dose di mantenimento da 4 mg/giorno a 8 mg/giorno. In base alla risposta clinica individuale e alla tollerabilità del perampanel alla dose di 8 mg/giorno, è possibile un ulteriore aumento della dose del farmaco fino a 12 mg/giorno con incrementi di 2 mg/giorno. Nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che non riducono il tempo di emivita del perampanel (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»), la titolazione della dose deve avvenire con intervalli di almeno 2 settimane. Nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che riducono il tempo di emivita del perampanel (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»), la titolazione (aumento) della dose di perampanel deve avvenire con intervalli di almeno 1 settimana.

Sospensione del trattamento

Si raccomanda di interrompere il trattamento gradualmente per minimizzare il rischio di aumento della frequenza delle crisi. Tuttavia, grazie al lungo tempo di emivita e al conseguente lento declino della concentrazione plasmatica di perampanel, in caso di necessità estrema il trattamento con perampanel può essere interrotto bruscamente.

Dosi mancate

Una singola dose non assunta: poiché il perampanel ha un lungo tempo di emivita, il paziente deve attendere e assumere la dose successiva secondo il programma previsto.

Se sono state perse più di una dose entro un periodo non superiore a 5 tempi di emivita (3 settimane per i pazienti che non assumono farmaci antiepilettici induttori del metabolismo del perampanel, 1 settimana per i pazienti che assumono farmaci antiepilettici induttori del metabolismo del perampanel, vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), si deve considerare la ripresa del trattamento con l’ultima dose assunta.

Se il paziente non ha assunto perampanel per un periodo superiore a 5 tempi di emivita, si raccomanda di seguire le indicazioni sopra riportate per la dose iniziale.

Uso nei pazienti di età avanzata (≥ 65 anni)

Negli studi clinici sul perampanel nell’epilessia non è stato incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se la loro risposta differisce da quella dei pazienti più giovani. L’analisi dei dati sulla sicurezza in 905 pazienti anziani che hanno ricevuto perampanel (in studi in doppio cieco condotti per indicazioni non legate all’epilessia) non ha evidenziato differenze legate all’età nel profilo di sicurezza. Insieme all’assenza di differenze legate all’età nell’esposizione al perampanel, questi risultati indicano che non è necessaria alcuna correzione della dose negli anziani. Tuttavia, il perampanel deve essere usato con cautela nei pazienti anziani, considerando la potenziale interazione con altri farmaci nei pazienti che assumono politerapie (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Uso nei pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con lieve compromissione della funzione renale non è necessaria alcuna correzione della dose. L’uso nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave e nei pazienti sottoposti a emodialisi non è raccomandato.

Uso nei pazienti con compromissione epatica

L’aumento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata deve basarsi sulla risposta clinica e sulla tollerabilità. Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata il trattamento può essere iniziato con 2 mg/giorno. Nei pazienti la dose deve essere titolata (aumentata) con incrementi di 2 mg non più frequentemente di ogni 2 settimane, in base alla tollerabilità e all’efficacia.

La dose di perampanel nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non deve superare gli 8 mg/giorno.

L’uso nei pazienti con grave insufficienza epatica non è raccomandato.

Bambini

La sicurezza e l’efficacia del perampanel non sono state ancora stabilite nei bambini di età inferiore a 4 anni per crisi parziali e nei bambini di età inferiore a 7 anni per crisi tonico-cloniche generalizzate primarie.

Questa forma farmaceutica è indicata per l’uso nei bambini di peso ≥ 30 kg.

Sovradosaggio

Sintomi: sono stati riportati casi post-marketing di sovradosaggio intenzionale e accidentale in pazienti pediatrici con dosi di perampanel fino a 36 mg e in pazienti adulti con dosi fino a 300 mg. Le reazioni avverse osservate comprendevano: alterazioni dello stato mentale, agitazione, comportamento aggressivo, coma e depressione del livello di coscienza. I pazienti sono guariti senza conseguenze.

Trattamento: non esiste un antidoto specifico per gli effetti del perampanel.

È indicato un trattamento di supporto generale, comprendente il monitoraggio dei parametri vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente. Considerando il lungo tempo di emivita, gli effetti indotti dal perampanel possono essere prolungati. A causa del basso chiarimento renale del perampanel, procedure speciali come diuresi forzata, emodialisi o emoperfusione risultano poco efficaci.

Effetti indesiderati

Profilo di sicurezza sintetico

Tra i 1639 pazienti con crisi parziali trattati con perampanel in tutti gli studi clinici controllati e non controllati, 1147 hanno ricevuto il farmaco per 6 mesi e 703 per oltre 12 mesi.

Negli studi clinici controllati e non controllati condotti su pazienti con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, 114 pazienti hanno ricevuto perampanel, di cui 68 per 6 mesi e 36 per oltre 12 mesi.

Effetti indesiderati che hanno portato all'interruzione dello studio

Negli studi clinici controllati di fase III su pazienti con crisi parziali, la frequenza di interruzione del trattamento a causa di un effetto indesiderato è stata del 1,7% (3/172), 4,2% (18/431) e 13,7% (35/255) nei pazienti randomizzati trattati con perampanel alle dosi raccomandate di 4 mg, 8 mg e 12 mg/die rispettivamente, e dell'1,4% (6/442) nei pazienti trattati con placebo.

Gli effetti indesiderati che più frequentemente hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati capogiri e sonnolenza (con frequenza >1% e più comuni nel gruppo perampanel rispetto al gruppo placebo).

Nello studio clinico controllato di fase III su pazienti con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, la frequenza di interruzione del trattamento a causa di un effetto indesiderato è stata del 4,9% (4/81) nei pazienti randomizzati al trattamento con perampanel 8 mg e dell'1,2% (1/82) nei pazienti randomizzati al placebo.

L'effetto indesiderato che più frequentemente ha portato all'interruzione del trattamento è stato capogiri (con frequenza >2% e più comune nel gruppo perampanel rispetto al gruppo placebo).

Uso post-marketing

Sono state riportate gravi reazioni cutanee indesiderate, in particolare la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), associate al trattamento con perampanel (vedi sezione «Avvertenze e precauzioni speciali d'impiego»).

Nella tabella seguente sono riportati gli effetti indesiderati emersi dall'analisi completa del database degli studi clinici di perampanel sulla sicurezza. Gli effetti indesiderati sono classificati per apparato/organosistema e frequenza. Per la valutazione della frequenza degli effetti indesiderati è stata utilizzata la seguente classificazione: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

* Vedi sezione «Informazioni particolari di impiego».

Popolazione pediatrica

Sulla base dei dati relativi a 196 adolescenti con crisi parziali e crisi tonico-cloniche primarie generalizzate che assumevano perampanel in studi in doppio cieco, il profilo di sicurezza complessivo negli adolescenti è risultato simile a quello degli adulti, ad eccezione dell'aggressività, osservata più frequentemente negli adolescenti rispetto agli adulti.

Sulla base dei dati relativi a 180 pazienti pediatrici che assumevano perampanel in uno studio aperto multicentrico, il profilo di sicurezza complessivo nei bambini è risultato simile a quello degli adolescenti e degli adulti, ad eccezione di sonnolenza, irritabilità, aggressività ed eccitazione, osservate più frequentemente nei bambini rispetto agli adulti.

I dati disponibili nei bambini non indicano alcun effetto clinicamente significativo del perampanel sui parametri di crescita e sviluppo, in particolare sul peso corporeo, altezza, funzione tiroidea, livelli di fattore di crescita simile all'insulina 1 (IGF-1), funzioni cognitive (valutate con ABNAS), comportamento (valutato con la Child Behavior Checklist - CBCL) e destrezza (valutata con il test LGPT - Lafayette Grooved Pegboard Test). Tuttavia, l'effetto a lungo termine [oltre 1 anno] sull'apprendimento, intelligenza, crescita, funzione endocrina e maturazione sessuale nei bambini rimane sconosciuto.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità

3 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento

10 compresse in un blister, 3 blister in una confezione.

Categoria di rilascio

Sotto prescrizione medica.

Produttore

P.A.T. «Kievmedpreparat»

Indirizzo del produttore e sede operativa

Ucraina, 01032, Kiev, via Saksaganskogo, 139