RALAGO

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO Ralago (Ralago)

Composizione:

Principio attivo: rasagilina;

1 compressa contiene 1 mg di rasagilina sotto forma di emitartrato di rasagilina;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, amido di mais pregelatinizzato, biossido di silicio colloidale anidro, talco, acido stearico.

Forma farmaceutica. Compresse.

Proprietà fisico-chimiche principali: compresse rotonde, leggermente biconvesse, con bordi smussati, di colore bianco o quasi bianco, con possibili inclusioni più scure.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antiparkinsoniani. Inibitori della monoaminoossidasi di tipo B. Codice ATC N04BD02.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica. Rasagilina è un potente inibitore selettivo e irreversibile della monoaminoossidasi B (MAO-B), che può determinare un aumento della concentrazione extracellulare di dopamina nel cervello. Nei modelli sperimentali di disfunzione motoria dopaminergica è stato osservato un incremento del livello di dopamina e un'ulteriore potenziamento dell'attività dopaminergica, che probabilmente contribuisce agli effetti terapeutici di rasagilina.

1-aminoindano è il metabolita primario attivo e non è un inibitore della MAO-B.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Rasagilina viene rapidamente assorbita e la concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta in circa 0,5 ore. La biodisponibilità assoluta del farmaco dopo una singola somministrazione orale è del 36%. Il cibo non influenza il tempo necessario per raggiungere la Cmax (Tmax), tuttavia, assumendo cibo ricco di grassi, la Cmax e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) risultano ridotte rispettivamente del 60% e del 20%. Rasagilina può essere assunta indipendentemente dai pasti.

Distribuzione. Il volume di distribuzione medio dopo somministrazione endovenosa singola di rasagilina è di 243 l. Il legame con le proteine plasmatiche, dopo somministrazione orale di una dose singola di rasagilina marcata con 14C, varia dal 60 al 70%.

Metabolismo. Rasagilina subisce quasi completamente biotrasformazione epatica. Il metabolismo avviene attraverso due principali vie: N-dealchilazione e/o idrossilazione, con formazione dei metaboliti 1-aminoindano, 3-idrossi-N-propargil-1-aminoindano e 3-idrossi-1-aminoindano. Studi in vitro hanno dimostrato che entrambe le vie metaboliche di rasagilina sono mediate dall'isoenzima CYP1A2 del sistema citocromo P450. È stato inoltre stabilito che la coniugazione di rasagilina e dei suoi metaboliti con formazione di glucuronidi rappresenta una delle principali vie di eliminazione.

Eliminazione. Dopo somministrazione orale di rasagilina marcata con 14C, l'eliminazione avviene principalmente attraverso le urine (62,6%) e in misura minore attraverso le feci (21,8%). Il periodo completo di eliminazione dell'84,4% della dose somministrata è di 38 giorni. Meno dell'1% del farmaco viene escreto nelle urine in forma immodificata.

Linearità/non linearità. Rasagilina presenta una farmacocinetica lineare alla dose di 0,5–2 mg. Il tempo di emieliminazione è compreso tra 0,6 e 2 ore.

Farmacocinetica in gruppi specifici di pazienti.

Pazienti con insufficienza epatica.

Nei pazienti con lieve insufficienza epatica si è osservato un aumento della Cmax e dell'AUC rispettivamente dell'80% e del 38%. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata si è osservato un aumento della Cmax e dell'AUC rispettivamente del 568% e dell'83%.

Pazienti con insufficienza renale. I parametri farmacocinetici di rasagilina non subiscono sostanziali variazioni nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Monoterapia (senza l’uso di levodopa) nel morbo di Parkinson idiopatico o terapia adiuvante (in associazione con levodopa) nelle fluttuazioni da fine dose.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’ingrediente attivo o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Terapia concomitante con altri inibitori delle MAO (inclusi farmaci ed estratti vegetali, ad esempio contenenti Hypericum perforatum) o con petidina (l’intervallo tra la sospensione di rasagilina e l’inizio della terapia con questi farmaci deve essere di almeno 14 giorni).

Insufficienza epatica grave.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Sono note interazioni tra inibitori MAO non selettivi e altri farmaci.

Non somministrare rasagilina contemporaneamente ad altri inibitori delle MAO (inclusi farmaci ed estratti vegetali contenenti Hypericum perforatum), poiché esiste il rischio di inibizione non selettiva che potrebbe causare una crisi ipertensiva.

È stato riportato lo sviluppo di reazioni avverse gravi con l’uso concomitante di petidina e inibitori delle MAO, inclusi altri inibitori selettivi della MAO-B. L’associazione di rasagilina e petidina è controindicata.

Sono state riportate interazioni tra inibitori delle MAO e simpaticomimetici con il loro uso concomitante. Poiché rasagilina è un inibitore attivo della MAO, non è raccomandato il suo uso contemporaneo con simpaticomimetici, come farmaci vasocostrittori per uso orale o nasale, o con farmaci per il raffreddore contenenti efedrina o pseudoefedrina.

Sono state riportate interazioni tra destrometorfano e inibitori MAO non selettivi con il loro uso concomitante. Pertanto, poiché rasagilina è un inibitore attivo della MAO, non è raccomandato il suo uso contemporaneo con destrometorfano.

È necessario evitare l’uso concomitante di rasagilina con fluoxetina e fluvoxamina.

L’intervallo tra la sospensione della fluoxetina e l’inizio della terapia con rasagilina deve essere di almeno 5 settimane. L’intervallo tra la sospensione di rasagilina e l’inizio della terapia con fluoxetina o fluvoxamina deve essere di almeno 14 giorni.

È stato riportato lo sviluppo di reazioni avverse gravi con l’uso concomitante di rasagilina con SSRI, SNRI, antidepressivi triciclici/tetraciclici e inibitori delle MAO. Pertanto, poiché rasagilina è un inibitore attivo della MAO, rasagilina deve essere usata con cautela in associazione con antidepressivi.

La levodopa, somministrata contemporaneamente a rasagilina in pazienti con morbo di Parkinson, non ha mostrato alcun effetto clinicamente significativo sul clearance di rasagilina.

In vitro, negli studi sul metabolismo, si è osservato che l’isoenzima CYP1A2 del citocromo P450 è l’enzima principale responsabile del metabolismo di rasagilina. L’uso concomitante di rasagilina e ciprofloxacina (inibitore dell’isoenzima CYP1A2) aumenta l’AUC di rasagilina dell’83%. L’uso concomitante di rasagilina e teofillina (substrato dell’isoenzima CYP1A2) non influenza la farmacocinetica di rasagilina. Pertanto, gli inibitori dell’isoenzima possono modificare i livelli plasmatici di rasagilina e devono essere usati con cautela.

Esiste il rischio che, a causa dell’induzione dell’isoenzima CYP1A2 nei fumatori, si riduca la concentrazione plasmatica di rasagilina.

Studi in vitro hanno mostrato che rasagilina, a una concentrazione di 1 mcg/ml (equivalente a una concentrazione superiore di 160 volte rispetto alla Cmax media (5,9–8,5 ng/ml) dopo somministrazione ripetuta di 1 mg di rasagilina in pazienti con morbo di Parkinson), non inibisce gli isoenzimi CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 e CYP4A del citocromo P450. Ciò suggerisce che rasagilina, alle concentrazioni terapeutiche, non influisce sul metabolismo di questi isoenzimi e non produce effetti clinicamente significativi.

Con l’assunzione orale contemporanea di rasagilina ed entacapone, il clearance di rasagilina aumenta del 28%.

Cinque studi clinici condotti su volontari e pazienti con morbo di Parkinson e i risultati del monitoraggio della pressione arteriosa dopo assunzione di cibo (464 pazienti hanno assunto 0,5–1 mg/die di rasagilina o placebo come terapia aggiuntiva alla levodopa per 6 mesi senza limitazioni nell’assunzione di tiramina) hanno dimostrato l’assenza di qualsiasi interazione tra rasagilina e tiramina; pertanto rasagilina può essere utilizzata in regime alimentare senza restrizioni nell’assunzione di tiramina.

Caratteristiche d'uso.

Si deve evitare l'uso concomitante di rasagilina e fluoxetina o fluvoxamina (vedere la sezione «Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione»). L'interruzione del trattamento con fluoxetina e l'inizio della terapia con rasagilina devono essere separati da un intervallo di almeno 5 settimane. L'interruzione del trattamento con rasagilina e l'inizio della terapia con fluoxetina o fluvoxamina devono essere separati da un intervallo di almeno 14 giorni.

I disturbi del comportamento e del desiderio (DCD) possono verificarsi in pazienti che assumono agonisti della dopamina e/o sottoposti a terapia dopaminergica. Sono stati segnalati casi di DCD durante l'uso di rasagilina nel periodo post-marketing. I pazienti devono essere monitorati regolarmente per la comparsa di disturbi del comportamento e del desiderio. Pazienti e personale medico devono essere informati riguardo ai cambiamenti comportamentali associati ai DCD osservati durante l'assunzione di rasagilina, inclusi stati ossessivi, pensieri ossessivi, impulso patologico al gioco d'azzardo, aumento del desiderio sessuale, ipersessualità, comportamento impulsivo, nonché impulsi patologici a spendere denaro o acquistare oggetti.

La rasagilina può potenziare l'effetto della levodopa, con conseguente possibile intensificazione degli effetti indesiderati legati all'assunzione di levodopa e l'aggravamento di una discinesia preesistente. L'intensità di questi effetti indesiderati può essere ridotta diminuendo la dose di levodopa.

Sono stati segnalati casi di ipotensione durante l'assunzione concomitante di rasagilina e levodopa. I pazienti affetti da malattia di Parkinson sono particolarmente suscettibili a tale effetto indesiderato come l'ipotensione, a causa dei problemi esistenti nell'andatura.

L'uso concomitante di rasagilina con destrometorfano o simpaticomimetici, come quelli contenuti in farmaci vasocostrittori nasali o orali o in farmaci per il raffreddore contenenti efedrina o pseudoefedrina, non è raccomandato (vedere la sezione «Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Secondo dati di uno studio retrospettivo di coorte, si ipotizza un possibile aumento del rischio di sviluppare melanoma con l'uso di rasagilina, in particolare con un uso prolungato e/o con dosi cumulative elevate. Qualsiasi lesione cutanea sospetta deve essere esaminata da un esperto. Ai pazienti si raccomanda di consultare un dermatologo in caso di comparsa di nuove lesioni cutanee o di modifiche di lesioni preesistenti.

La terapia con rasagilina deve essere iniziata con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve. L'uso di rasagilina deve essere evitato nei pazienti con compromissione epatica moderata. In caso di peggioramento della compromissione epatica da lieve a moderata, il trattamento con rasagilina deve essere interrotto.

Sonno eccessivo diurno ed episodi di addormentamento improvviso

La rasagilina può causare sonnolenza diurna e, talvolta, specialmente in associazione con altri farmaci dopaminergici, addormentamento durante attività quotidiane. Per questo motivo, i pazienti devono essere informati della necessità di prestare particolare attenzione quando guidano veicoli o utilizzano macchinari durante il trattamento con rasagilina. I pazienti che manifestano sonnolenza e/o episodi di addormentamento improvviso devono astenersi dalla guida di autoveicoli e dall'uso di macchinari (vedere la sezione «Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Non esistono dati clinici sull'uso di rasagilina in donne in gravidanza. Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o il periodo postnatale. Il farmaco deve essere somministrato con cautela durante la gravidanza. Esistono dati che indicano che la rasagilina inibisce la secrezione di prolattina e, di conseguenza, inibisce la lattazione. Non è noto se la rasagilina passi nel latte materno. La somministrazione di rasagilina durante l'allattamento deve essere effettuata con cautela.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Nei pazienti che manifestano sonnolenza o episodi di addormentamento improvviso, la rasagilina può influire in modo significativo sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari.

I pazienti devono essere cauti quando guidano veicoli o utilizzano macchinari complessi finché non saranno certi che Ralago non abbia effetti nocivi.

I pazienti in trattamento con rasagilina che presentano sonnolenza e/o episodi improvvisi di addormentamento devono essere informati di astenersi dalla guida di veicoli o dalla partecipazione ad attività in cui una ridotta vigilanza potrebbe esporre loro stessi o altri al rischio di gravi lesioni o morte (ad esempio, nell'uso di macchinari), finché non avranno acquisito sufficiente esperienza con rasagilina e altri farmaci dopaminergici per valutare se questi influiscano negativamente sulla loro attività mentale e/o motoria.

Se un aumento della sonnolenza o nuovi episodi di addormentamento improvviso si verificano durante attività quotidiane (ad esempio guardare la televisione, viaggiare in auto come passeggero, ecc.) in qualsiasi momento durante il trattamento, i pazienti non devono guidare veicoli né partecipare ad attività potenzialmente pericolose.

I pazienti non devono guidare veicoli, utilizzare macchinari o svolgere lavori in altezza durante il trattamento se in precedenza hanno sperimentato sonnolenza e/o episodi improvvisi di addormentamento senza preavviso prima dell'uso di rasagilina.

I pazienti devono essere avvertiti della possibile comparsa di effetti additivi sedativi quando vengono assunti contemporaneamente agenti sedativi, alcol o altri depressivi del sistema nervoso centrale (ad esempio benzodiazepine, antipsicotici, antidepressivi), oppure quando vengono assunti farmaci concomitanti che aumentano i livelli plasmatici di rasagilina (ad esempio ciprofloxacina) (vedere la sezione «Caratteristiche d'uso»).

Modalità e posologia di somministrazione.

Regime posologico

Rasagilina viene somministrata per via orale alla dose di 1 mg una volta al giorno, con o senza levodopa.

Il medicinale può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Pazienti anziani.

Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti anziani.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

L’uso di rasagilina deve essere evitato nei pazienti con insufficienza epatica di grado moderato e deve essere iniziato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve. In caso di peggioramento dell’insufficienza epatica da lieve a moderata, il trattamento con rasagilina deve essere interrotto.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Popolazione pediatrica.

A causa dell’insufficienza di dati sull’uso del medicinale nei bambini, non è raccomandato l’uso di Ralago in questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio.

Sintomi da sovradosaggio di Ralago con dosi comprese tra 3 mg e 100 mg: ipomania, crisi ipertensiva e sindrome serotoninergica.

Il sovradosaggio può essere associato ad un marcato inibizione della MAO-A e della MAO-B.

Sono stati condotti studi su volontari sani che hanno ricevuto 20 mg una volta al giorno e uno studio di 10 giorni su volontari sani che hanno ricevuto 10 mg una volta al giorno. Sono state riportate reazioni avverse di grado lieve o moderato e reazioni avverse non tipicamente associate al trattamento con rasagilina.

Durante uno studio esteso su pazienti sottoposti a terapia continuativa con levodopa e rasagilina alla dose di 10 mg/giorno, sono state riportate reazioni avverse a carico del sistema cardiovascolare (inclusa ipertensione arteriosa e ipotensione ortostatica), che sono scomparse dopo l’interruzione del trattamento.

Tali sintomi sono simili a quelli osservati in caso di sovradosaggio con inibitori della MAO non selettivi.

Non sono noti metodi specifici di trattamento. In caso di sovradosaggio, è necessario effettuare un accurato monitoraggio del paziente; la terapia deve essere sintomatica e di supporto.

Effetti indesiderati.

Monoterapia

Per la valutazione della frequenza degli effetti indesiderati è stata utilizzata la seguente classificazione: molto comune ≥ 1/10, comune ≥ 1/100 e < 1/10, non comune ≥ 1/1000 e < 1/100, raro ≥ 1/10000 e < 1/1000, molto raro < 1/10000.

Infezioni e infestazioni

Comune: influenza.

Neoplasie benigne, maligne e di natura incerta (inclusi cisti e polipi)

Comune: carcinoma della pelle.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: leucopenia.

Patologie del sistema immunitario

Comune: allergia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: riduzione dell'appetito.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea.

Non comune: disturbi cerebrovascolari.

Patologie dell'occhio

Comune: congiuntivite.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: capogiri.

Patologie cardiache

Comune: angina pectoris.

Non comune: infarto del miocardio.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico

Comune: rinite.

Patologie gastrointestinali

Comune: flatulenza.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: dermatiti.

Non comune: eruzione vescicolobollosa.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore osseo e muscolare, dolore al collo, artriti.

Patologie renali e urinarie

Comune: bisogno urgente di urinare.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: febbre, affaticamento.

Terapia adiuvante

Per la valutazione della frequenza degli effetti indesiderati è stata utilizzata la seguente classificazione: molto comune ≥ 1/10, comune ≥ 1/100 e < 1/10, non comune ≥ 1/1000 e < 1/100, raro ≥ 1/10000 e < 1/1000, molto raro < 1/10000.

Neoplasie benigne, maligne e di natura incerta (inclusi cisti e polipi)

Non comune: melanoma della pelle.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: riduzione dell'appetito.

Patologie del sistema nervoso

Comune: allucinazioni, sogni patologici.

Non comune: confusione mentale.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: discinesia.

Comune: distonia, sindrome del tunnel carpale, alterazione dell'equilibrio.

Non comune: ictus acuto.

Patologie cardiache

Non comune: angina pectoris.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico

Comune: rinite.

Patologie del sistema vascolare

Comune: ipotensione ortostatica.

Patologie gastrointestinali

Comune: dolore addominale, stitichezza, nausea e vomito, bocca secca.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia, dolore al collo.

Esami diagnostici

Comune: perdita di peso.

Lesioni, avvelenamenti e complicazioni da procedure

Comune: cadute accidentali.

La malattia di Parkinson è associata all'insorgenza di allucinazioni e confusione mentale. Durante le indagini post-marketing con l'uso di rasagilina, tali sintomi sono stati osservati in pazienti con malattia di Parkinson in trattamento con rasagilina.

È noto che reazioni avverse gravi possono verificarsi con l'uso concomitante di SSRI, SNRI, antidepressivi triciclici/tetraciclici e inibitori della MAO. Durante le indagini post-marketing con l'uso di rasagilina sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica, caratterizzata da ansia, confusione mentale, rigidità muscolare, brividi e crampi mioclonici, in pazienti che assumevano antidepressivi/SNRI contemporaneamente a rasagilina.

Sono stati riportati studi nei quali non sono stati utilizzati contemporaneamente fluoxetina o fluvoxamina con rasagilina, ma sono stati utilizzati altri antidepressivi con rasagilina: amitriptilina in dosi non inferiori a 50 mg al giorno, trazodone non inferiore a 50 mg al giorno, citalopram non inferiore a 20 mg al giorno, sertralina non inferiore a 100 mg al giorno e paroxetina non inferiore a 30 mg al giorno. Durante questi studi non sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica.

Durante il periodo post-marketing con l'uso di rasagilina sono stati riportati casi di aumento della pressione arteriosa, inclusi rari casi di crisi ipertensiva legata all'assunzione di cibi ricchi di tiramina, in pazienti che assumevano rasagilina.

È stata riportata interazione farmacologica con l'uso concomitante di inibitori della MAO e simpaticomimetici.

Durante il periodo post-marketing con l'uso di rasagilina è stato riportato un caso di aumento della pressione arteriosa in un paziente che assumeva rasagilina contemporaneamente a un vasocostrittore oculare a base di tetraidrozolina cloridrato.

Disturbi del controllo degli impulsi: in pazienti che assumono agonisti della dopamina e/o altri farmaci dopaminergici, possono verificarsi gioco d'azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, impulso all'acquisto, abbuffate, alimentazione compulsiva.

Tali effetti indesiderati sono stati osservati durante il periodo post-marketing con l'uso di rasagilina: stati ossessivi, pensieri ossessivi, comportamento impulsivo.

Sonnolenza diurna eccessiva ed episodi di sonno improvviso

La sonnolenza diurna eccessiva (ipersonnia, letargia, sedazione, attacchi di sonno, sonnolenza e sonno improvviso) può verificarsi in pazienti in trattamento con agonisti della dopamina e/o altre terapie dopaminergiche. Sono stati riportati casi di sonnolenza diurna eccessiva durante il periodo post-marketing con l'uso di rasagilina.

Sono stati riportati casi di addormentamento durante attività quotidiane in pazienti in trattamento con rasagilina e altri agenti dopaminergici. Nonostante molti di questi pazienti abbiano riferito sonnolenza mentre assumevano rasagilina insieme ad altri agenti dopaminergici, alcuni hanno riferito di non aver avuto segni premonitori come sonnolenza eccessiva. Alcuni di questi episodi sono stati registrati più di un anno dopo l'inizio del trattamento.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a temperatura non superiore a 30 °C, nell'imballaggio originale per proteggere dall'umidità. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in blister; 3 o 9 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

KRKA, d.d., Novo mesto / KRKA, d.d., Novo mesto.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.