PRESCOR®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE PRESCOR® (PRESCOR)

Composizione:

Principio attivo: levosimendan;

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 2,5 mg di levosimendan;

Eccipienti: povidone, acido citrico anidro, etanolo anidro.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione limpida di colore giallo, giallo-arancio fino all'arancio.

Gruppo farmacoterapeutico. Medicinali utilizzati nelle malattie del sistema cardiocircolatorio. Medicinali utilizzati nelle malattie del cuore. Inotropi non glicosidici. Altri inotropi. Levosimendan.
Codice ATC C01CX08.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Levosimendano aumenta la sensibilità delle proteine contrattili al calcio legandosi al troponina C cardiaca in modo dipendente dal calcio. Levosimendano aumenta la forza della contrazione senza compromettere il rilasciamento ventricolare. Inoltre, levosimendano apre i canali del potassio sensibili all'ATP nelle cellule muscolari lisce vascolari, stimolando così la vasodilatazione delle arterie sistemiche, delle arterie coronariche e delle vene sistemiche. In vitro, levosimendano è un inibitore selettivo della fosfodiesterasi III. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, gli effetti inotropi positivi e vasodilatatori di levosimendano determinano un aumento della contrattilità miocardica e una riduzione del precarico e del postcarico senza effetti collaterali sulla funzione diastolica. Levosimendano attiva il miocardio compromesso nei pazienti dopo angioplastica coronarica o trombolisi.

Studi di farmacodinamica condotti su volontari sani e su pazienti con insufficienza cardiaca stabile e instabile hanno dimostrato un effetto dose-dipendente di levosimendano somministrato per via endovenosa come dose di carico (da 3 a 24 mcg/kg) e come infusione continua a dosi da 0,05 a 0,2 mcg/kg/min. Rispetto al placebo, levosimendano aumenta la portata cardiaca, il volume sistolico, la frazione di eiezione, la frequenza cardiaca e riduce la pressione sistolica e diastolica, la pressione capillare polmonare, la pressione atriale destra e la resistenza vascolare sistemica.

L'infusione del farmaco aumenta il flusso ematico coronarico nei pazienti in fase post-operatoria dopo interventi coronarici e migliora la perfusione miocardica nei pazienti con insufficienza cardiaca. Questi benefici si ottengono senza un aumento significativo del consumo miocardico di ossigeno. Il trattamento con levosimendano riduce significativamente i livelli circolanti di endotelina-1 nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia. Ciò non determina un aumento dei livelli plasmatici di catecolamine alle velocità di infusione raccomandate.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica di levosimendano è lineare nell’intervallo di dosi terapeutiche da 0,05 a 0,2 mcg/kg/min.

Distribuzione. Il volume di distribuzione di levosimendano (Vss) è di circa 0,2 l/kg. Levosimendano è legato alle proteine plasmatiche per il 97–98%, principalmente all’albumina. Il grado di legame proteico per i metaboliti OR-1855 e OR-1896 è rispettivamente del 39% e del 42%.

Metabolismo. Levosimendano viene metabolizzato principalmente per coniugazione a coniugati ciclici o N-acetilati di cisteinilglicina e cisteina. Circa il 5% della dose viene metabolizzato nell’intestino ad amminofenilpiridazinone (OR-1855), che dopo il riassorbimento viene metabolizzato dalla N-acetiltransferasi ad amminofenilpiridazinone acetilata (OR-1896), un metabolita attivo. Le concentrazioni del metabolita OR-1896 sono leggermente più elevate nei pazienti con fenotipo genetico di acetilazione rapida rispetto a quelli con acetilazione lenta. Tuttavia, ciò non ha rilevanza clinica per l’effetto emodinamico alla dose raccomandata.

Nel circolo sistemico, solo due metaboliti sono presenti in quantità significative: OR-1855 e OR-1896. Questi metaboliti raggiungono l’equilibrio in vivo attraverso cicli di acetilazione e deacetilazione regolati dalla N-acetiltransferasi-2, un enzima polimorfico. Nei pazienti con acetilazione genetica lenta prevale il metabolita OR-1855, mentre nei pazienti con acetilazione rapida prevale OR-1896. Tuttavia, la quantità totale di questi due metaboliti e la frequenza degli effetti emodinamici sono simili nei due gruppi di pazienti. Questi metaboliti possono esercitare un effetto emodinamico prolungato (fino a 7–9 giorni dopo l’interruzione di un’infusione di levosimendano della durata di 24 ore).

Eliminazione. La clearance di levosimendano è di circa 3 ml/min/kg e la sua emivita di eliminazione è di circa un’ora. Il 54% della dose viene escreto nelle urine e il 44% nelle feci. Oltre il 95% della dose viene eliminato entro una settimana. Quantità trascurabili di levosimendano invariato (< 0,05% della dose) vengono escrete nelle urine. I metaboliti circolanti OR-1855 e OR-1896 si formano lentamente e vengono eliminati lentamente. Le concentrazioni plasmatiche di picco dei metaboliti si raggiungono dopo 2 giorni dall’interruzione dell’infusione di levosimendano. L’emivita di eliminazione dei metaboliti è di 75–80 ore. I metaboliti attivi OR-1855 e OR-1896 subiscono coniugazione o filtrazione renale ed sono eliminati principalmente attraverso le urine.

Pazienti con compromissione renale. La farmacocinetica di levosimendano è stata studiata in pazienti con diversi gradi di compromissione renale in assenza di insufficienza cardiaca. L’effetto di levosimendano è risultato simile nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata e in quelli sottoposti a emodialisi. Nei pazienti con grave compromissione renale, l’effetto di levosimendano potrebbe essere leggermente ridotto.

Rispetto ai valori nei volontari sani, la frazione libera di levosimendano era leggermente aumentata e l’AUC (area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo) dei metaboliti (OR-1855 e OR-1896) era del 170% più elevata nei pazienti con grave compromissione renale e in quelli in emodialisi. Si prevede che gli effetti farmacocinetici di OR-1855 e OR-1896 nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata siano meno marcati rispetto a quelli con compromissione grave. L’impatto dell’emodialisi sulla farmacocinetica di levosimendano non è stato definito. Sebbene OR-1855 e OR-1896 siano dializzabili, la loro clearance è bassa (circa 8–23 ml/min) e l’effetto complessivo dell’eliminazione di questi metaboliti durante una sessione di dialisi di 4 ore è molto basso.

Pazienti con compromissione epatica. Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica o nel legame alle proteine plasmatiche di levosimendano nei pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata rispetto ai volontari sani. La farmacocinetica di levosimendano, OR-1855 e OR-1896 è simile a quella dei volontari sani e dei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo il punteggio di Child-Pugh), con l’eccezione di un leggero aumento dell’emivita di OR-1855 e OR-1896 nei pazienti con compromissione epatica moderata.

Pediatrici. Dati limitati indicano che nei bambini (da 3 mesi a 6 anni) la farmacocinetica di levosimendano dopo somministrazione di una dose singola è simile a quella negli adulti. La farmacocinetica del metabolita attivo nei bambini non è stata studiata.

Un’analisi di popolazione non ha evidenziato l’influenza dell’età, dell’etnia o del sesso sulla farmacocinetica di levosimendano. Tuttavia, tale analisi ha dimostrato che il volume di distribuzione e la clearance totale dipendono dal peso corporeo del paziente.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento a breve termine della scompenso cardiaco cronico acutamente decompensato di grado grave, in caso di inefficacia della terapia tradizionale e in situazioni in cui è necessario un supporto inotropo.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al levosimendan o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Grave ipotensione arteriosa e tachicardia.

Significative ostruzioni meccaniche che influiscono sul riempimento ventricolare o che ostacolano il deflusso ematico dai ventricoli.

Grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Grave compromissione della funzione epatica.

Anamnesi di tachicardia ventricolare di tipo "torsione di punta".

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il levosimendan deve essere somministrato con cautela in associazione con altri agenti vasoattivi per via endovenosa a causa del rischio aumentato di sviluppare ipotensione arteriosa.

Prescor® può essere utilizzato senza perdita di efficacia nei pazienti che assumono beta-bloccanti e digossina. La somministrazione concomitante di mononitrato di isosorbide e levosimendan in volontari sani ha determinato un significativo potenziamento dell'ipotensione ortostatica.

Caratteristiche di impiego.

L'effetto emodinamico iniziale del levosimendano può causare una riduzione della pressione sistolica e diastolica; pertanto il levosimendano deve essere somministrato con cautela ai pazienti con bassi livelli di pressione sistolica e diastolica o con rischio di episodi di ipotensione arteriosa. Prima dell'inizio dell'infusione di levosimendano, è necessario correggere un'ipovolemia grave. Se si osservano deviazioni eccessive dei valori di pressione arteriosa o della frequenza cardiaca, è necessario ridurre o interrompere la velocità di infusione.

L'effetto emodinamico favorevole sul volume sistolico e sulla pressione capillare polmonare media persiste almeno per 24 ore dopo l'interruzione di un'infusione di 24 ore. La durata esatta di tutti gli effetti emodinamici non è stata definita, ma in generale l'effetto persiste da 7 a 10 giorni. Ciò è in parte dovuto alla circolazione del metabolita attivo, la cui concentrazione nel plasma raggiunge un picco circa 48 ore dopo la fine dell'infusione. Si raccomanda un monitoraggio non invasivo per almeno 4-5 giorni dopo l'interruzione dell'infusione, fino a quando la pressione arteriosa non ricomincia a risalire dopo il periodo di massima riduzione. Il periodo di monitoraggio può essere superiore a 5 giorni se persiste la riduzione della pressione arteriosa, ma può anche essere inferiore a 5 giorni se lo stato del paziente si stabilizza. Ai pazienti con insufficienza epatica o renale di grado lieve o moderato si raccomanda un periodo di monitoraggio più prolungato.

È necessario prescrivere Prescor® con cautela ai pazienti con insufficienza renale o epatica di grado lieve o moderato. I dati disponibili riguardo all'eliminazione dei metaboliti attivi nei pazienti con alterata funzionalità renale sono limitati. Alterazioni della funzionalità epatica o renale possono portare ad un aumento delle concentrazioni dei metaboliti, con conseguente effetto più marcato e prolungato sulla frequenza cardiaca.

L'infusione del medicinale può causare una riduzione della concentrazione di potassio nel siero. Pertanto, è necessario correggere eventuali bassi livelli di potassio nel siero prima della somministrazione del farmaco e monitorare i livelli di potassio nel siero durante il trattamento. Come con altri farmaci utilizzati nel trattamento dell'insufficienza cardiaca, l'infusione di levosimendano può essere associata a riduzione dei livelli di emoglobina e ematocrito; pertanto, si raccomanda cautela nell'uso nei pazienti con cardiopatia ischemica e anemia concomitante.

L'infusione del medicinale Prescor® deve essere effettuata con cautela nei pazienti con tachicardia o con forma tachisistolica di aritmia atriale o con aritmie potenzialmente letali.

I pazienti con tachicardia ventricolare sostenuta, tachicardia non sostenuta non correlata a riperfusione o aritmie potenzialmente letali devono essere trattati per l'aritmia prima dell'inizio della somministrazione del farmaco.

L'esperienza relativa alla somministrazione ripetuta di levosimendano è limitata. È limitata anche l'esperienza con l'uso contemporaneo o successivo all'infusione di levosimendano di altri agenti vasodilatatori, inclusi agenti inotropi (escluso il digossino). Il beneficio e il rischio dell'uso concomitante devono essere valutati caso per caso.

Prescor® deve essere somministrato con cautela e con rigoroso monitoraggio ECG ai pazienti con ischemia coronarica, intervallo QT prolungato indipendentemente dall'etiologia o quando somministrato contemporaneamente ad altri farmaci che prolungano l'intervallo QT.

Prescor® deve essere usato con cautela nei pazienti con tachicardia, fibrillazione atriale con rapida risposta ventricolare o aritmie potenzialmente letali.

L'uso di levosimendano nel shock cardiogeno non è stato studiato.

Non vi sono dati sull'uso di levosimendano in condizioni come cardiomiopatia restrittiva, cardiomiopatia ipertrofica, insufficienza mitralica grave, rottura del miocardio, tamponamento cardiaco o infarto del ventricolo destro.

L'esperienza con l'uso del farmaco in questi casi è limitata: insufficienza cardiaca acuta causata da fattori non cardiologici, peggioramento grave dell'insufficienza cardiaca dopo intervento chirurgico e insufficienza cardiaca grave in pazienti in attesa di trapianto cardiaco. Pertanto, sono necessarie misure di sicurezza specifiche.

Prescor® contiene come eccipiente 785 mg/ml di etanolo; pertanto, l'uso del farmaco può essere dannoso per i pazienti affetti da alcolismo. È necessario usare cautela nella somministrazione del medicinale alle donne in gravidanza e in allattamento, ai bambini e ai pazienti con malattie epatiche o epilessia.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento. Non vi è esperienza sull'uso di levosimendano in donne in gravidanza. Durante la gravidanza, levosimendano deve essere usato solo se il beneficio atteso per la donna supera il potenziale rischio per il feto.

Poiché non è noto se levosimendano sia escreto nel latte materno, alle donne trattate con questo farmaco si deve consigliare di interrompere l'allattamento.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Considerando lo stato del paziente per il quale il medicinale viene prescritto, non ci si aspetta che il paziente sia in grado di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Prescor® è indicato solo per l'uso in strutture mediche specializzate. Può essere somministrato in ospedali dotati delle attrezzature necessarie per monitorare e valutare lo stato del paziente e con personale esperto nell'uso di agenti inotropi.

Concentrato sterile. Prima della somministrazione il concentrato deve essere diluito. La diluizione deve essere effettuata in condizioni asettiche.

La soluzione per infusione di Prescor® è indicata per la somministrazione in vene centrali e periferiche.

Come tutti i medicinali parenterali, la soluzione diluita deve essere ispezionata attentamente prima dell'uso per verificare la presenza di particelle solide e variazioni di colore.

Il dosaggio e la durata del trattamento sono stabiliti individualmente in base allo stato clinico del paziente e alla risposta alla terapia.

Il trattamento deve essere iniziato con una dose di carico di 6−12 µg/kg, somministrata per almeno 10 minuti, seguita da infusione continua alla velocità di 0,1 µg/kg/min. Si raccomanda di ridurre la dose di carico a 6 µg/kg in caso di terapia concomitante con vasodilatatori e/o agenti inotropi per via endovenosa all'inizio dell'infusione. Dosi di carico più elevate determineranno una risposta emodinamica più intensa, che può essere associata a un aumento transitorio della frequenza di reazioni avverse. La risposta clinica del paziente al trattamento viene valutata durante la somministrazione della dose di carico o entro 30−60 minuti dal momento della regolazione della dose.

Se la risposta clinica del paziente alla somministrazione viene considerata eccessiva (ipotensione, tachicardia), la velocità di somministrazione può essere ridotta a 0,05 µg/kg/min oppure l'infusione può essere interrotta. Se la dose iniziale è ben tollerata e si rende necessario potenziare l'effetto emodinamico, la velocità di infusione può essere aumentata fino a 0,2 µg/kg/min.

La durata raccomandata dell'infusione nella scompenso cardiaco cronico grave acuto scompensato è di 24 ore. Dopo l'interruzione dell'infusione non sono state osservate manifestazioni di tolleranza o fenomeno di rimbalzo. Gli effetti emodinamici persistono per almeno 24 ore e possono protrarsi fino a 9 giorni dopo la fine di un'infusione di 24 ore.

Pazienti anziani. Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio.

Pazienti con insufficienza renale. Prescor® deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione renale da lieve a moderata e non deve essere utilizzato nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Pazienti con insufficienza epatica. Prescor® deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata e non deve essere utilizzato nei pazienti con grave compromissione epatica.

Somministrazione ripetuta. L'esperienza riguardo alla somministrazione ripetuta è limitata. È limitata anche l'esperienza relativa alla somministrazione concomitante o successiva all'infusione di levosimendan di altri agenti vasoattivi, compresi gli agenti inotropi (esclusa la digossina). Nello studio REVIVE è stata utilizzata la dose di carico più bassa (6 µg/kg) con somministrazione concomitante di agenti vasoattivi.

Per preparare una soluzione per infusione con concentrazione di 0,05 mg/ml, si mescolano 10 ml di concentrato con 500 ml di soluzione glucosata al 5%. Nella Tabella 1 sono riportate le velocità di infusione per la soluzione con concentrazione di 0,05 mg/ml, relative alla dose di carico e alla dose di mantenimento.

Tabella 1

Per preparare una soluzione per infusione con concentrazione di 0,025 mg/ml, si mescolano 5 ml di concentrato con 500 ml di soluzione glucosata al 5%. Nella Tabella 2 sono riportate le velocità di infusione per la soluzione con concentrazione di 0,025 mg/ml, relative alla dose di carico e alla dose di mantenimento.

Tabella 2

Tali farmaci come furosemide 10 mg/ml, digossina 0,25 mg/ml, nitroglicerina 0,1 mg/ml possono essere somministrati contemporaneamente al medicinale Prescor®.

Durante la conservazione, il concentrato può assumere un colore arancione, ma ciò non indica una perdita di efficacia. Il medicinale con variazione di colore può essere utilizzato fino alla data di scadenza indicata, purché siano state rispettate le condizioni di conservazione.

Il periodo di conservazione della soluzione pronta all'uso dopo la diluizione non deve superare le 24 ore. La responsabilità riguardo alle condizioni e al periodo di conservazione del medicinale diluito ricade sul personale medico.

Popolazione pediatrica. Prescor® non è raccomandato per il trattamento dei bambini (di età inferiore ai 18 anni), poiché l'esperienza d'uso di questo medicinale in tali categorie di età è limitata.

Sovradosaggio

Uno svradosaggio di levosimendano può causare ipotensione arteriosa e tachicardia. Nell'ambito degli studi clinici, l'ipotensione arteriosa indotta da levosimendano è stata corretta con successo mediante l'uso di agenti vasopressori (ad esempio, dopamina nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica e adrenalina nei pazienti dopo intervento chirurgico cardiaco). Un eccessivo abbassamento della pressione di riempimento ventricolare può limitare la risposta clinica a Prescor® e può essere corretto mediante somministrazione parenterale di liquidi. Dosi elevate di levosimendano (0,4 mcg/kg/min o superiori) somministrate per infusione di durata superiore a 24 ore aumentano la frequenza cardiaca e talvolta possono causare un allungamento dell'intervallo QT.

In caso di sovradosaggio di levosimendano, è necessario effettuare un monitoraggio ECG prolungato, ripetute determinazioni degli elettroliti nel siero ematico e un monitoraggio emodinamico invasivo. Il sovradosaggio di levosimendano può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo e, di conseguenza, ad un effetto più marcato e prolungato sulla frequenza cardiaca, richiedendo un prolungamento del periodo di osservazione.

Effetti indesiderati

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati in più dell'1% dei pazienti durante gli studi clinici.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto frequente — ≥ 1/10;
frequente — ≥ 1/100, < 1/10.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Frequente: ipokaliemia.

Disturbi psichiatrici

Frequente: insonnia.

Disturbi del sistema nervoso

Molto frequente: cefalea.

Frequente: capogiri.

Disturbi del sistema cardiaco

Molto frequente: tachicardia ventricolare, ipotensione arteriosa.

Frequente: fibrillazione atriale, tachicardia, extrasistole ventricolare, scompenso cardiaco, ischemia miocardica, extrasistolia.

Disturbi gastrointestinali

Frequente: nausea, stitichezza, diarrea, vomito.

Disturbi generali

Reazioni di ipersensibilità, reazioni nel sito di somministrazione.

Esami di laboratorio

Frequente: riduzione dei livelli di emoglobina.

Durante l'uso post-marketing è stato riportato il riscontro di fibrillazione ventricolare in pazienti trattati con levosimendan.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati

La segnalazione di effetti indesiderati sospetti dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza, in quanto permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro legali rappresentanti, devono segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Conservazione dopo la diluizione. La soluzione preparata può essere conservata per 24 ore a una temperatura di 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, si raccomanda di utilizzare la soluzione immediatamente dopo la preparazione.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. Non congelare.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità. Prescor® non deve essere mescolato con altri medicinali o solventi diversi da quelli indicati nella sezione «Modalità e posologia di somministrazione».

Confezionamento. 2,5 ml o 5 ml in flacone di vetro. 1 flacone per confezione.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. A.T. «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 04080, Kiev, viale Kyrylivska, 74.