PREGABALIN-TEVA

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Pregabalin-Teva

Composizione:

principio attivo: pregabalin;

1 capsula contiene 75 o 150 mg di pregabalin;

eccipienti: mannite (E 421), amido pregelatinizzato di mais, talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172) (capsule da 75 mg), ossido di ferro giallo (E 172) (capsule da 75 mg e 150 mg), gelatina.

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule da 75 mg – capsule opache con cappuccio di colore rosa e corpo di colore avorio con stampigliatura nera "75";

capsule da 150 mg – capsule opache di colore avorio con stampigliatura nera "150" sul corpo.

Gruppo farmacoterapeutico. Antiepilettici, altri antiepilettici.

Codice ATC N03A X16.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il principio attivo – pregabalin, un analogo dell’acido gamma-amminobutirrico [(S)-3-(amino-metil)-5-metilesanocido].

Meccanismo d’azione.

Il pregabalin si lega alla subunità accessoria (proteina α2-δ) dei canali del calcio dipendenti dal potenziale nel sistema nervoso centrale (SNC).

Efficacia clinica e sicurezza.

• Dolore neuropatico.

Durante gli studi è stata dimostrata l’efficacia del pregabalin nel trattamento della neuropatia diabetica, della nevralgia post-erpetica e delle lesioni del midollo spinale. L’efficacia del farmaco in altri tipi di dolore neuropatico non è stata studiata.

Il pregabalin è stato studiato in 10 studi clinici controllati della durata fino a 13 settimane con uno schema di somministrazione due volte al giorno e in studi della durata fino a 8 settimane con uno schema di somministrazione tre volte al giorno. In generale, i profili di sicurezza ed efficacia per gli schemi di somministrazione due volte e tre volte al giorno sono risultati simili.

Negli studi clinici della durata fino a 12 settimane, in cui il medicinale è stato utilizzato per il trattamento del dolore neuropatico, la riduzione del dolore di origine periferica e centrale è stata osservata già dalla prima settimana e si è mantenuta per tutta la durata del trattamento.

Negli studi clinici controllati sul dolore neuropatico periferico, un miglioramento del 50% sulla scala di valutazione del dolore è stato osservato nel 35% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 18% dei pazienti trattati con placebo. Tra i pazienti che non hanno manifestato sonnolenza, tale miglioramento è stato osservato nel 33% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 18% dei pazienti del gruppo placebo. Tra i pazienti che hanno manifestato sonnolenza, la percentuale di pazienti che hanno risposto alla terapia è stata del 48% nel gruppo pregabalin e del 16% nel gruppo placebo.

In uno studio clinico controllato sul dolore neuropatico di origine centrale, un miglioramento del 50% sulla scala di valutazione del dolore è stato osservato nel 22% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 7% dei pazienti trattati con placebo.

• Epilessia.

Terapia aggiuntiva. Il pregabalin è stato studiato in 3 studi clinici controllati della durata di 12 settimane con uno schema di somministrazione due o tre volte al giorno. In generale, i profili di sicurezza ed efficacia per gli schemi di somministrazione due volte e tre volte al giorno sono risultati simili.

Una riduzione della frequenza delle crisi è stata osservata già dalla prima settimana.

Popolazione pediatrica. L’efficacia e la sicurezza del pregabalin come terapia aggiuntiva nell’epilessia nei bambini di età inferiore ai 12 anni e negli adolescenti non sono state stabilite. Le reazioni avverse osservate in uno studio sulla farmacocinetica e tollerabilità, a cui hanno partecipato pazienti di età compresa tra 3 mesi e 16 anni (n=65) con crisi parziali, sono state simili a quelle osservate negli adulti. I risultati di uno studio controllato con placebo della durata di 12 settimane con 295 bambini di età compresa tra 4 e 16 anni e di uno studio controllato con placebo della durata di 14 giorni con 175 bambini di età compresa tra 1 mese e < 4 anni, finalizzati alla valutazione dell’efficacia e della sicurezza del pregabalin come terapia aggiuntiva per crisi parziali, e di due studi aperti sulla sicurezza della durata di 1 anno con 54 e 431 bambini rispettivamente, di età compresa tra 3 mesi e 16 anni con epilessia, indicano che reazioni avverse come febbre e infezioni delle vie respiratorie superiori si verificano più frequentemente nei bambini rispetto agli adulti con epilessia (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Reazioni avverse» e «Farmacocinetica»).

In uno studio controllato con placebo della durata di 12 settimane, ai bambini (di età compresa tra 4 e 16 anni) è stato somministrato pregabalin a 2,5 mg/kg/die (massimo 150 mg/die), pregabalin a 10 mg/kg/die (massimo 600 mg/die) o placebo. Una riduzione delle crisi parziali di almeno il 50% rispetto al valore basale è stata osservata nel 40,6% dei pazienti trattati con pregabalin alla dose di 10 mg/kg/die (p=0,0068 rispetto al placebo), nel 29,1% dei pazienti trattati con pregabalin alla dose di 2,5 mg/kg/die (p=0,2600 rispetto al placebo) e nel 22,6% di quelli trattati con placebo.

In uno studio controllato con placebo della durata di 14 giorni, ai bambini (di età compresa tra 1 mese e < 4 anni) è stato somministrato pregabalin a 7 mg/kg/die, pregabalin a 14 mg/kg/die o placebo. La frequenza media giornaliera delle crisi al basale e alla visita finale è stata rispettivamente di 4,7 e 3,8 per pregabalin alla dose di 7 mg/kg/die, di 5,4 e 1,4 per pregabalin alla dose di 14 mg/kg/die e di 2,9 e 2,3 per placebo. Pregabalin alla dose di 14 mg/kg/die ha ridotto in modo significativo la frequenza logaritmicamente trasformata delle crisi parziali rispetto al placebo (p=0,0223); pregabalin alla dose di 7 mg/kg/die non ha mostrato miglioramenti rispetto al placebo.

In uno studio controllato con placebo della durata di 12 settimane, a 219 pazienti con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (CTGP) di età compresa tra 5 e 65 anni (di cui 66 di età compresa tra 5 e 16 anni) è stato somministrato pregabalin alla dose di 5 mg/kg/die (massimo 300 mg/die) o 10 mg/kg/die (massimo 600 mg/die) o placebo come terapia aggiuntiva. Una riduzione delle crisi CTGP di almeno il 50% è stata osservata rispettivamente nel 41,3%, 38,9% e 41,7% dei pazienti trattati con pregabalin alla dose di 5 mg/kg/die, pregabalin alla dose di 10 mg/kg/die e placebo.

Monoterapia (in pazienti con diagnosi recente). Il pregabalin è stato studiato in 1 studio clinico controllato della durata di 56 settimane con uno schema di somministrazione due volte al giorno. Con l’uso del pregabalin non è stato raggiunto un livello di efficacia paragonabile a quello della lamotrigina, valutato al termine di 6 mesi in base all’endpoint di assenza di crisi. Il pregabalin e la lamotrigina si sono dimostrati ugualmente sicuri e ben tollerati.

• Disturbo d’ansia generalizzato.

Il pregabalin è stato studiato in 6 studi controllati della durata di 4–6 settimane, in uno studio della durata di 8 settimane con pazienti anziani e in uno studio a lungo termine sulla prevenzione delle ricadute con una fase di prevenzione delle ricadute in doppio cieco della durata di 6 mesi. Una riduzione dei sintomi del disturbo d’ansia generalizzato secondo la scala di Hamilton per l’ansia (HAM-A) è stata osservata già alla settimana 1.

Negli studi clinici controllati (della durata di 4–8 settimane), un miglioramento di almeno il 50% rispetto al valore basale nel punteggio totale della scala HAM-A è stato osservato nel 52% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 38% dei pazienti del gruppo placebo.

Durante gli studi controllati, la visione offuscata si è verificata più frequentemente nei pazienti trattati con pregabalin rispetto a quelli trattati con placebo. Nella maggior parte dei casi, questo fenomeno è scomparso continuando la terapia. L’esame oculistico (inclusa la verifica dell’acuità visiva, l’esame formale del campo visivo e lo studio del fondo oculare con pupilla dilatata) è stato effettuato nell’ambito degli studi clinici controllati su oltre 3600 pazienti. Tra questi pazienti, l’acuità visiva è peggiorata nel 6,5% dei pazienti nel gruppo pregabalin e nel 4,8% dei pazienti nel gruppo placebo. Alterazioni del campo visivo sono state riscontrate nel 12,4% dei pazienti trattati con pregabalin e nell’11,7% dei pazienti del gruppo placebo. Alterazioni del fondo oculare sono state riscontrate nell’1,7% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 2,1% dei pazienti del gruppo placebo.

• Fibromialgia.

L’efficacia del pregabalin è stata stabilita in uno studio multicentrico in doppio cieco controllato con placebo della durata di 14 settimane (F1) e in uno studio randomizzato di sospensione della durata di 6 settimane (F2). In questi studi sono stati arruolati pazienti con diagnosi di fibromialgia basata sui criteri dell’American College of Rheumatology (dolore diffuso per almeno 3 mesi e dolore presente in 11 o più punti dolorosi specifici su 18). Gli studi hanno dimostrato una riduzione del dolore secondo la scala analogica visiva. Un ulteriore miglioramento è stato dimostrato secondo la valutazione generale del paziente e il questionario sull’impatto della fibromialgia.

Popolazione pediatrica. È stato condotto uno studio controllato con placebo della durata di 15 settimane con 107 bambini di età compresa tra 12 e 17 anni con fibromialgia, che hanno assunto pregabalin alla dose di 75–450 mg/die. I risultati della valutazione del punto finale primario di efficacia (cambiamento nell’intensità generale del dolore dal valore basale alla settimana 15; calcolato mediante una scala numerica a 11 punti) hanno mostrato un miglioramento numericamente maggiore nei pazienti trattati con pregabalin rispetto ai pazienti trattati con placebo, ma questo miglioramento non ha raggiunto la significatività statistica. Le reazioni avverse più comuni osservate negli studi clinici sono state vertigini, nausea, cefalea, aumento di peso e affaticamento. Il profilo generale di sicurezza negli adolescenti è stato simile a quello negli adulti con fibromialgia.

Farmacocinetica.

I parametri farmacocinetici del pregabalin allo stato stazionario sono risultati simili in volontari sani, pazienti con epilessia in trattamento con farmaci antiepilettici e pazienti con dolore cronico.

Assorbimento. Il pregabalin viene rapidamente assorbito per via orale a digiuno e raggiunge le concentrazioni massime nel plasma entro 1 ora dopo somministrazione singola e ripetuta. La biodisponibilità calcolata del pregabalin per via orale è ≥ 90% e non dipende dalla dose. Dopo somministrazione ripetuta, lo stato stazionario viene raggiunto entro 24–48 ore. Il grado di assorbimento del pregabalin diminuisce quando assunto contemporaneamente al cibo, determinando una riduzione della concentrazione massima (Cmax) di circa il 25–30% e un prolungamento dei valori di tmax a circa 2,5 ore. Tuttavia, l’assunzione di pregabalin contemporaneamente al cibo non ha avuto un impatto clinicamente significativo sul grado di assorbimento.

Distribuzione. Il pregabalin attraversa la barriera emato-encefalica negli animali, così come la placenta e il latte negli animali durante l’allattamento. Nell’uomo, il volume di distribuzione condizionato del pregabalin dopo somministrazione orale è di circa 0,56 l/kg. Il pregabalin non si lega alle proteine plasmatiche.

Metabolismo. Nell’uomo, il pregabalin subisce un metabolismo trascurabile. Dopo somministrazione di una dose di pregabalin marcati radioattivamente, circa il 98% della radioattività viene escreta nelle urine come pregabalin inalterato. Il derivato N-metilato del pregabalin (il principale metabolita del pregabalin rilevabile nelle urine) rappresenta lo 0,9% della dose somministrata. Durante studi preclinici non si è verificata racemizzazione dell’enantiomero S del pregabalin nell’enantiomero R.

Eliminazione. Il pregabalin viene eliminato dalla circolazione sistemica principalmente attraverso escrezione renale in forma inalterata. Il periodo medio di emieliminazione del pregabalin è di 6,3 ore. La clearance plasmatica e renale del pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina. È necessario aggiustare la dose del farmaco nei pazienti con compromissione della funzione renale o in emodialisi.

Linearità/non linearità. La farmacocinetica del pregabalin è lineare per l’intero intervallo di dosi raccomandato. La variabilità farmacocinetica interindividuale per il pregabalin è bassa (< 20%). La farmacocinetica delle dosi ripetute è prevedibile sulla base dei dati di somministrazione singola. Pertanto, non è necessario un monitoraggio regolare delle concentrazioni plasmatiche di pregabalin.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti.

Sesso. Non vi è un impatto clinicamente significativo del sesso sulle concentrazioni plasmatiche di pregabalin.

Compromissione della funzione renale. La clearance del pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina. Inoltre, il pregabalin viene efficacemente rimosso dal plasma durante emodialisi (dopo 4 ore di emodialisi, le concentrazioni plasmatiche di pregabalin diminuiscono di circa il 50%). Poiché l’escrezione renale è la via principale di eliminazione del farmaco, è necessario ridurre la dose nei pazienti con compromissione della funzione renale e somministrare una dose aggiuntiva dopo emodialisi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi», tabella).

Compromissione della funzione epatica. Non sono stati condotti studi farmacocinetici specifici su pazienti con compromissione della funzione epatica. Poiché il pregabalin non subisce un metabolismo significativo ed è escreto principalmente in forma inalterata nelle urine, è improbabile che la compromissione della funzione epatica possa influenzare le concentrazioni plasmatiche di pregabalin.

Popolazione pediatrica. La farmacocinetica del pregabalin è stata valutata in bambini con epilessia (gruppi d’età: da 1 a 23 mesi, da 2 a 6 anni, da 7 a 11 anni e da 12 a 16 anni) con dosi di 2,5 mg/kg/die, 5 mg/kg/die, 10 mg/kg/die e 15 mg/kg/die in uno studio sulla farmacocinetica e tollerabilità. Dopo somministrazione orale a digiuno, il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma è stato generalmente simile in tutti i gruppi d’età, variando da 0,5 a 2 ore dopo l’assunzione. I valori di Cmax e dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del pregabalin sono aumentati linearmente con l’aumentare della dose in ciascun gruppo d’età. Nei bambini con peso corporeo inferiore a 30 kg, i valori di AUC erano inferiori del 30%, a causa di un aumento del 43% della clearance corretta per peso corporeo in questi pazienti rispetto ai pazienti con peso corporeo ≥ 30 kg.

Il periodo terminale di emieliminazione del pregabalin è stato mediamente di circa 3–4 ore nei bambini di età inferiore ai 6 anni e di 4–6 ore nei bambini di età superiore ai 7 anni.

Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che la clearance della creatinina è una covariata significativa per la clearance orale del pregabalin e il peso corporeo è una covariata significativa per il volume apparente di distribuzione orale del pregabalin, e questa relazione è risultata simile nei bambini e negli adulti.

La farmacocinetica del pregabalin nei pazienti di età inferiore a 3 mesi non è stata studiata (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Reazioni avverse» e «Farmacodinamica»).

Pazienti anziani. La clearance del pregabalin tende a diminuire con l’età. Questa riduzione della clearance del pregabalin dopo somministrazione orale è in accordo con la riduzione della clearance della creatinina associata all’aumento dell’età. Potrebbe essere necessario ridurre la dose di pregabalin nei pazienti con compromissione renale legata all’età (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi», tabella 1).

Allattamento. La farmacocinetica del pregabalin è stata valutata in 10 donne in allattamento, almeno 12 settimane dopo il parto, con una dose di 150 mg ogni 12 ore (dose giornaliera 300 mg). L’allattamento non ha avuto effetto o ha avuto un effetto trascurabile sulla farmacocinetica del pregabalin. Il pregabalin è passato nel latte materno, con concentrazioni medie allo stato stazionario pari a circa il 76% delle concentrazioni nel plasma materno. La dose calcolata assunta dal neonato attraverso il latte materno (con un consumo medio di latte di 150 ml/kg/die) da una donna che assume pregabalin alla dose di 300 mg/die o alla dose massima di 600 mg/die è rispettivamente di 0,31 o 0,62 mg/kg/die. Queste dosi calcolate corrispondono a circa il 7% della dose giornaliera totale materna, espressa in mg/kg.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Neuropatia dolorosa.

Il medicinale Pregabalin-teva è indicato per il trattamento del dolore neuropatico di origine periferica o centrale negli adulti.

Epilessia.

Il medicinale Pregabalin-teva è indicato negli adulti come terapia aggiuntiva per le crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria.

Disturbo d'ansia generalizzato.

Il medicinale Pregabalin-teva è indicato per il trattamento del disturbo d'ansia generalizzato negli adulti.

Fibromialgia.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'ingrediente attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Poiché la pregabalina viene prevalentemente escreta invariata nelle urine, subisce un metabolismo trascurabile nell'organismo umano (meno del 2% della dose viene escreto nelle urine come metaboliti), non inibisce in vitro il metabolismo di altri farmaci e non si lega alle proteine plasmatiche, è improbabile che la pregabalina possa causare interazioni farmacocinetiche o essere oggetto di tali interazioni.

Studi in vivo e analisi farmacocinetica di popolazione.

Di conseguenza, negli studi in vivo non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa tra pregabalina e fenitoina, carbamazepina, acido valproico, lamotrigina, gabapentina, lorazepam, ossicodone o etanolo. L'analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che gli antidiabetici orali, i diuretici, l'insulina, il fenobarbital, la tiagabina e la topiramato non hanno esercitato un'influenza clinicamente significativa sulla clearance della pregabalina.

Contraccettivi orali, noretisterone e/o etinilestradiolo.

L'assunzione concomitante di pregabalina e contraccettivi orali, noretisterone e/o etinilestradiolo non influenza la farmacocinetica a stato stazionario di ciascuno dei farmaci.

Medicinali che influenzano il SNC.

La pregabalina può potenziare l'effetto dell'etanolo e del lorazepam. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di insufficienza respiratoria, coma e morte in pazienti che assumevano contemporaneamente pregabalina con oppioidi e/o altri depressori del SNC. La pregabalina probabilmente potenzia il deterioramento delle funzioni cognitive e motorie di base indotto dall'ossicodone.

Interazioni nei pazienti anziani.

Non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni farmacodinamiche in volontari anziani. Gli studi sulle interazioni tra farmaci sono stati effettuati esclusivamente in pazienti adulti.

Caratteristiche di impiego.

Pazienti con diabete mellito.

Secondo la pratica clinica corrente, alcuni pazienti con diabete mellito che presentano un aumento di peso durante il trattamento con pregabalin potrebbero necessitare di un aggiustamento della dose di farmaci ipoglicemizzanti.

Reazioni di ipersensibilità.

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, inclusi casi di sviluppo di angioedema. In caso di comparsa di sintomi di angioedema, come gonfiore del viso, della zona periorale o delle vie aeree superiori, è necessario interrompere immediatamente l'assunzione di pregabalin.

Reazioni avverse cutanee gravi.

Durante il trattamento con pregabalin sono stati raramente riportati casi di reazioni avverse cutanee gravi, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN), che possono essere potenzialmente letali o letali. Quando si prescrive il medicinale ai pazienti, è necessario informarli sui segni e sintomi e monitorare attentamente le reazioni cutanee. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di queste reazioni, il pregabalin deve essere immediatamente sospeso e si deve valutare un trattamento alternativo (se necessario).

Vertigini, sonnolenza, perdita di coscienza, confusione mentale e alterazioni psichiche.

L'uso di pregabalin è stato associato a episodi di vertigini e sonnolenza, che possono aumentare il rischio di traumi accidentali (cadute) nei pazienti anziani. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di perdita di coscienza, confusione mentale e alterazioni psichiche. Pertanto, si raccomanda ai pazienti di prestare cautela finché non si conoscono gli effetti potenziali di questo medicinale.

Disturbi della vista.

Negli studi controllati sono stati riportati più frequentemente casi di visione offuscata nei pazienti trattati con pregabalin rispetto a quelli trattati con placebo. Nella maggior parte dei casi, questi effetti sono scomparsi continuando il trattamento. Negli studi clinici in cui è stata effettuata un'esplorazione oftalmologica, la frequenza di riduzione dell'acuità visiva e di alterazioni del campo visivo è risultata maggiore nei pazienti trattati con pregabalin rispetto al gruppo placebo; la frequenza di alterazioni del fondo oculare è risultata invece maggiore nel gruppo placebo.

Nel periodo post-marketing sono state riportate reazioni avverse a carico dell'organo della vista, in particolare perdita della vista, visione offuscata o altri cambiamenti nell'acuità visiva, la maggior parte dei quali temporanei. Dopo l'interruzione del pregabalin, questi sintomi a carico dell'organo della vista possono scomparire o ridursi.

Insufficienza renale.

Sono stati riportati casi di insufficienza renale. Talvolta questo effetto è risultato reversibile dopo l'interruzione del pregabalin.

Sospensione di farmaci antiepilettici concomitanti.

Attualmente non sono disponibili dati sufficienti riguardo alla possibilità di sospendere farmaci antiepilettici concomitanti dopo che, aggiungendo il pregabalin alla terapia, si è ottenuto il controllo delle crisi, al fine di passare alla monoterapia con pregabalin.

Sintomi da sospensione.

Dopo l'interruzione del trattamento a breve e a lungo termine con pregabalin sono stati osservati sintomi da sospensione. Sono stati riportati fenomeni come insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome simil-influenzale, irrequietezza, depressione, pensieri suicidi, dolore, crisi convulsive, iperidrosi e vertigini. L'insorgenza di sintomi da sospensione dopo l'interruzione del pregabalin può indicare una dipendenza farmacologica (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Queste informazioni devono essere comunicate al paziente prima dell'inizio del trattamento. Se è necessario interrompere il trattamento con pregabalin, si raccomanda di farlo gradualmente per almeno 1 settimana, indipendentemente dall'indicazione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Le crisi convulsive, in particolare lo stato epilettico e le crisi generalizzate, possono verificarsi durante il trattamento con pregabalin o poco dopo la sua sospensione.

Per quanto riguarda l'interruzione del trattamento a lungo termine con pregabalin, i dati disponibili suggeriscono che la frequenza e la gravità dei sintomi da sospensione possono essere dipendenti dalla dose.

Scompenso cardiaco congestizio.

Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di scompenso cardiaco congestizio in alcuni pazienti in trattamento con pregabalin. Tale reazione si è sviluppata prevalentemente durante il trattamento del dolore neuropatico in pazienti anziani con preesistenti patologie cardiovascolari. Il pregabalin deve essere usato con cautela in questi pazienti. L'interruzione del pregabalin può portare alla risoluzione di questo fenomeno.

Trattamento del dolore neuropatico di origine centrale dovuto a lesione del midollo spinale.

Nel trattamento del dolore neuropatico di origine centrale causato da lesione del midollo spinale, la frequenza di reazioni avverse in generale, di reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale e in particolare della sonnolenza, è risultata più elevata. Questo può essere spiegato dall'effetto additivo di altri farmaci (ad esempio antispastici) necessari per il trattamento di questa condizione. Tale aspetto deve essere preso in considerazione quando si prescrive pregabalin a questi pazienti.

Pensieri e comportamenti suicidi.

In pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici per specifiche indicazioni sono stati riportati casi di pensieri e comportamenti suicidi. I risultati di un meta-analisi di dati provenienti da studi randomizzati e controllati con placebo hanno evidenziato un leggero aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Il meccanismo di insorgenza di questo rischio non è noto. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di pensieri e comportamenti suicidi in pazienti in trattamento con pregabalin (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Uno studio epidemiologico basato su un disegno di autocontrollo (confronto tra periodi di trattamento e periodi senza trattamento nello stesso paziente) ha dimostrato un aumento del rischio di nuovi episodi di comportamento suicidario e di morti per suicidio nei pazienti in trattamento con pregabalin.

I pazienti (e le persone che si prendono cura di loro) devono rivolgersi immediatamente a un medico in caso di comparsa di segni di pensieri o comportamenti suicidi. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di pensieri e comportamenti suicidi e si deve valutare l'opportunità di un trattamento appropriato. In caso di pensieri o comportamenti suicidi, si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento con pregabalin.

Peggioramento della funzione degli organi addominali inferiori.

Nel periodo post-marketing sono stati riportati eventi correlati al peggioramento della funzione degli organi addominali inferiori (in particolare ostruzione intestinale, ileo paralitico, stitichezza) con l'uso di pregabalin in associazione con farmaci che possono causare stitichezza, come gli analgesici oppioidi. Quando si somministra pregabalin in associazione con oppioidi, si devono adottare misure per prevenire la stitichezza (in particolare nelle donne e nei pazienti anziani).

Uso concomitante con oppioidi.

Si raccomanda cautela nella prescrizione di pregabalin in associazione con oppioidi a causa del rischio di depressione del sistema nervoso centrale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In uno studio caso-controllo su soggetti in trattamento con oppioidi, un aumento del rischio di mortalità correlata agli oppioidi è stato osservato nei pazienti in trattamento con pregabalin in associazione con un oppioide, rispetto a quelli trattati solo con oppioidi (rapporto di odds aggiustato [aOR], 1,68 [95 % CI, 1,19–2,36]). Tale aumento del rischio è stato osservato anche con basse dosi di pregabalin (≤ 300 mg, aOR 1,52 [95 % CI, 1,04–2,22]), con una tendenza all'aumento del rischio a dosi più elevate (> 300 mg, aOR 2,55 [95 % CI 1,24–5,06]).

Uso improprio, abuso o dipendenza.

Il pregabalin può causare dipendenza farmacologica, che può svilupparsi anche durante l'uso a dosi terapeutiche. Sono stati riportati casi di uso improprio e abuso. I pazienti con anamnesi di abuso di sostanze psicoattive possono avere un rischio maggiore di uso improprio, abuso o dipendenza da pregabalin; pertanto, il pregabalin deve essere usato con cautela in questi pazienti. Prima di prescrivere pregabalin, è necessario valutare attentamente il rischio di uso improprio, abuso o dipendenza.

I pazienti in trattamento con pregabalin devono essere attentamente monitorati per rilevare sintomi di uso improprio, abuso o dipendenza, come sviluppo di tolleranza, superamento della dose prescritta e comportamenti finalizzati all'ottenimento del farmaco.

Encefalopatia.

Sono stati riportati casi di encefalopatia, che si sono verificati prevalentemente in pazienti con patologie concomitanti che possono causare encefalopatia.

Depressione respiratoria.

Sono stati riportati casi di grave depressione respiratoria associata all'uso di pregabalin. I pazienti con alterazioni della funzione respiratoria, malattie respiratorie o neurologiche, insufficienza renale, uso concomitante di farmaci depressori del sistema nervoso centrale e pazienti anziani possono avere un rischio maggiore di sviluppare questa grave reazione avversa. In questi pazienti potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Donne in età fertile/contraccezione.

L'uso di pregabalin nel primo trimestre di gravidanza può causare gravi malformazioni congenite nel feto. Il pregabalin non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre non superi chiaramente il rischio potenziale per il feto. Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Uso in gravidanza o allattamento.

Donne in età fertile/metodi contraccettivi per donne e uomini.

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»).

Gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva. È stato dimostrato che il pregabalin attraversa la placenta nei ratti (vedi sezione «Farmacocinetica»). Il pregabalin può attraversare la placenta nell'uomo.

Gravi malformazioni congenite

Dati di uno studio osservazionale condotto nei paesi scandinavi, che ha seguito oltre 2700 gravidanze, hanno dimostrato una maggiore prevalenza di gravi malformazioni congenite (GMC) nella popolazione pediatrica (nati vivi o morti) esposta a pregabalin durante il primo trimestre di gravidanza, rispetto alla popolazione non esposta (5,9 % rispetto al 4,1 %).

Il rischio di sviluppare GMC nei bambini le cui madri hanno assunto pregabalin nel primo trimestre di gravidanza è risultato leggermente superiore rispetto ai bambini non esposti in utero (rapporto di prevalenza aggiustato e intervallo di confidenza al 95 %: 1,14 (0,96–1,35)) e rispetto ai bambini esposti a lamotrigina (1,29 (1,01–1,65)) o duloxetina (1,39 (1,07–1,82)).

L'analisi delle singole malformazioni ha mostrato un rischio più elevato di malformazioni del sistema nervoso, degli occhi, di fessure orofacciali, delle vie urinarie e degli organi genitali, ma il numero di tali malformazioni era ridotto e le stime imprecise.

Il pregabalin non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario (quando il beneficio per la madre supera chiaramente il rischio potenziale per il feto).

Allattamento.

Una piccola quantità di pregabalin è stata riscontrata nel latte materno delle donne. Si deve informare le donne che l'allattamento al seno non è raccomandato durante l'assunzione di pregabalin.

Fertilità.

Non sono disponibili dati clinici sull'effetto del pregabalin sulla fertilità femminile.

Durante uno studio clinico sull'effetto del pregabalin sulla motilità degli spermatozoi, volontari sani di sesso maschile hanno assunto pregabalin alla dose di 600 mg/giorno. Dopo 3 mesi di trattamento con pregabalin, non è stato osservato alcun effetto sulla motilità degli spermatozoi.

In uno studio sulla fertilità è stato dimostrato un effetto negativo sulla funzione riproduttiva delle femmine di ratto e un effetto negativo sulla funzione riproduttiva e sullo sviluppo dei maschi di ratto. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari.

Il pregabalin può avere un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Il pregabalin può causare vertigini e sonnolenza e può influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Pertanto, ai pazienti si deve raccomandare di astenersi dalla guida di veicoli, dal lavoro con macchinari complessi e da altre attività potenzialmente pericolose finché non si conosce l'effetto di questo medicinale sulla loro capacità di svolgere tali attività.

Modalità e posologia.

Il medicinale va somministrato in una dose da 150 a 600 mg al giorno, suddivisa in 2 o 3 somministrazioni. Il pregabalin può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo. Il medicinale è destinato esclusivamente all’uso orale.

Dolore neuropatico.

La dose iniziale di pregabalin è di 150 mg al giorno, suddivisa in 2 o 3 somministrazioni. A seconda della risposta individuale del paziente e della tollerabilità del farmaco, la dose può essere aumentata dopo 3-7 giorni fino a 300 mg al giorno e, se necessario, ulteriormente aumentata fino alla dose massima di 600 mg al giorno dopo ulteriori 7 giorni.

Fibromialgia.

La dose raccomandata del medicinale per la maggior parte dei pazienti è di 300-450 mg al giorno. Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 75 mg due volte al giorno (150 mg/giorno), che può essere aumentata, in base all’efficacia e alla tollerabilità, a 150 mg due volte al giorno (300 mg/giorno) entro una settimana. Nei pazienti per i quali la dose di 300 mg/giorno non risulta sufficientemente efficace, la dose può essere aumentata a 225 mg due volte al giorno (450 mg/giorno). Sebbene esista uno studio sull’uso della dose di 600 mg al giorno, non vi sono prove che tale dose offra un vantaggio aggiuntivo. Inoltre, questa dose ha mostrato una tollerabilità peggiore. Considerando le reazioni avverse dipendenti dalla dose, l’uso di dosi superiori a 450 mg al giorno non è raccomandato. Poiché il pregabalin viene eliminato principalmente attraverso i reni, la dose deve essere aggiustata nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Epilessia.

La dose iniziale di pregabalin è di 150 mg al giorno, suddivisa in 2 o 3 somministrazioni. A seconda della risposta individuale del paziente e della tollerabilità del farmaco, la dose può essere aumentata a 300 mg al giorno dopo una settimana. Dopo un’ulteriore settimana, la dose può essere aumentata fino alla massima di 600 mg al giorno.

Disturbi d’ansia generalizzati.

La dose giornaliera varia da 150 a 600 mg, suddivisa in 2 o 3 somministrazioni. La necessità del trattamento con pregabalin deve essere riesaminata regolarmente.

Il trattamento con pregabalin può essere iniziato con una dose di 150 mg al giorno. A seconda della risposta individuale e della tollerabilità del farmaco, la dose può essere aumentata a 300 mg al giorno dopo la prima settimana di trattamento. Durante la settimana successiva, la dose può essere aumentata a 450 mg al giorno. Dopo un’ulteriore settimana, la dose può essere aumentata fino alla massima di 600 mg al giorno.

Sospensione del pregabalin.

Secondo le attuali linee guida cliniche, se è necessario sospendere il pregabalin, si raccomanda di interrompere gradualmente il trattamento per un periodo di almeno una settimana, indipendentemente dall’indicazione.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Il pregabalin viene eliminato dalla circolazione sistemica in forma invariata principalmente attraverso i reni. Poiché la clearance del pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina, la riduzione della dose nei pazienti con compromissione renale deve essere effettuata individualmente in base alla clearance della creatinina (CLcr), come indicato nella tabella seguente e calcolata secondo la formula:

Il pregabalin viene efficacemente rimosso dal plasma sanguigno mediante emodialisi (50% del farmaco in 4 ore). Nei pazienti sottoposti a emodialisi, la dose giornaliera di pregabalin deve essere aggiustata in base alla funzionalità renale. Oltre alla dose giornaliera, deve essere somministrata una dose aggiuntiva immediatamente dopo ogni procedura di emodialisi della durata di 4 ore (vedere tabella).

* La dose giornaliera totale (mg/giorno) deve essere divisa per il numero di somministrazioni per ottenere la quantità di milligrammi per dose.

• Dose aggiuntiva: si intende una singola dose aggiuntiva.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani può essere necessario ridurre la dose di pregabalin a causa del deterioramento della funzionalità renale.

Pazienti pediatrici.

Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia dell'uso di pregabalin nei bambini (di età inferiore ai 18 anni). Le informazioni attualmente disponibili sono riportate nella sezione «Effetti indesiderati», nonché nelle sezioni «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»; tuttavia, sulla base di tali dati non è possibile fornire raccomandazioni relative alla posologia per questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio.

Dopo l'immissione in commercio del medicinale sono state riportate come reazioni avverse più comuni in caso di sovradosaggio sonnolenza, confusione mentale, agitazione e irrequietezza. Sono state inoltre riportate convulsioni.

Raramente sono stati riportati casi di coma.

Il trattamento del sovradosaggio con pregabalin consiste in misure di supporto generali e, se necessario, può includere emodialisi (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia», tabella).

Effetti indesiderati.

Nel programma clinico di studio della pregabalina, oltre 8900 pazienti hanno ricevuto il farmaco, di cui 5600 partecipanti a studi doppi cieco controllati con placebo. Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono stati vertigini e sonnolenza. Gli effetti indesiderati erano generalmente di grado lieve o moderato. In tutti gli studi controllati, l'incidenza di interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati è stata del 12% nei pazienti che assumevano pregabalina e del 5% in quelli che assumevano placebo. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento nel gruppo pregabalina sono stati vertigini e sonnolenza.

Di seguito sono riportati tutti gli effetti indesiderati che si sono verificati più frequentemente rispetto al placebo e in più di un paziente; tali effetti indesiderati sono elencati per sistemi e organi e in base alla frequenza: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10000 a <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Durante il trattamento del dolore neuropatico di origine centrale dovuto a lesione del midollo spinale, si è osservato un aumento della frequenza complessiva degli effetti indesiderati, degli effetti indesiderati a carico del SNC e in particolare della sonnolenza.

Gli effetti indesiderati indicati di seguito possono essere correlati alla malattia di base e/o all'assunzione concomitante di altri farmaci.

Effetti indesiderati aggiuntivi riportati nel periodo post-marketing sono indicati in corsivo nell'elenco seguente.

Infezioni e infestazioni: comune ‒ rinite faringea.

Sistema immunitario: non comune ‒ ipersensibilità; raro ‒ angioedema, reazioni allergiche, reazioni anafilattoidi.

Sangue e sistema linfatico: non comune ‒ neutropenia.

Metabolismo e nutrizione: comune ‒ aumento dell'appetito; non comune ‒ anoressia, ipoglicemia.

Psiche: comune ‒ umore euforico, confusione mentale, irritabilità, disorientamento, insonnia, riduzione del libido; non comune ‒ allucinazioni, attacchi di panico, irrequietezza, eccitazione, depressione, umore depresso, umore elevato, aggressività, alterazioni dell'umore, depersonalizzazione, difficoltà di espressione verbale, sogni patologici, aumento del libido, anorgasmia, apatia; raro ‒ disinibizione, comportamento suicidario, ideazione suicidaria; frequenza non nota – dipendenza da farmaci.

Sistema nervoso: molto comune ‒ vertigini, sonnolenza, cefalea; comune ‒ atassia, disturbo della coordinazione, tremore, disartria, amnesia, peggioramento della memoria, disturbi dell'attenzione, parestesia, ipoestesia, sedazione, alterazione dell'equilibrio, letargia; non comune ‒ sincope, stordimento, perdita di coscienza, iperattività psicomotoria, discinesia, vertigini posturali, tremore intenzionale, nistagmo, alterazioni delle funzioni cognitive, disturbi psichici, disturbi del linguaggio, iporeflexia, iperestesia, sensazione di bruciore, ageusia, malessere, apatia, parestesia periorale, mioclonus; raro ‒ convulsioni, parosmia, ipocinesia, disgrafia, ipalgesia, dipendenza, sindrome cerebellare, sindrome del ruota dentata, coma, delirio, encefalopatia, sindrome extrapiramidale, sindrome di Guillain-Barré, ipertensione intracranica, reazioni maniacali, reazioni paranoiche, disturbi del sonno, parkinsonismo.

Organi della vista: comune ‒ visione offuscata, diplopia, congiuntivite; non comune ‒ perdita della visione periferica, disturbi visivi, edema oculare, difetto del campo visivo, riduzione dell'acuità visiva, dolore oculare, astenopia, fotopsia, secchezza oculare, lacrimazione eccessiva, irritazione oculare, blefarite, disturbi dell'accomodamento, emorragia congiuntivale, fotofobia, edema della retina; raro ‒ perdita della vista, cheratite, oscilopsia, alterazione della percezione della profondità visiva, midriasi, strabismo, luminosità della vista, anisocoria, ulcere corneali, esoftalmo, paralisi del muscolo oculare, irite, cheratocongiuntivite, miosi, cecità notturna, oftalmoplegia, atrofia del nervo ottico, edema della papilla ottica, ptosi, uveite.

Organi dell'udito e dell'equilibrio: comune ‒ vertigini; non comune ‒ iperacusia.

Sistema cardiaco e vascolare: non comune ‒ tachicardia, blocco atrioventricolare di primo grado, bradicardia sinusale, insufficienza cardiaca congestizia, ipotensione arteriosa, ipertensione, vampate di calore, iperemia, sensazione di freddo agli arti; raro ‒ prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia sinusale, aritmia sinusale.

Apparato respiratorio: comune ‒ dolore faringo-laringeo; non comune ‒ dispnea, epistassi, tosse, congestione nasale, rinite, russamento, secchezza della mucosa nasale; raro ‒ edema polmonare, sensazione di costrizione alla gola, laringospasmo, apnea, atelettasia, bronchiolite, singhiozzo, fibrosi polmonare, sbadiglio; frequenza non nota – depressione respiratoria.

Apparato gastrointestinale: comune ‒ vomito, nausea, costipazione, diarrea, meteorismo, gonfiore addominale, bocca secca, gastroenterite; non comune ‒ malattia da reflusso gastroesofageo, ipersalivazione, ipoestesia orale, colecistite, calcolosi biliare, colite, emorragia gastrointestinale, melena, edema della lingua, emorragia rettale; raro ‒ ascite, pancreatite, edema della lingua, disfagia, stomatite aftosa, ulcera esofagea, ascesso parodontale.

Sistema epatobiliare: non comune ‒ aumento dei livelli degli enzimi epatici*; raro ‒ ittero; molto raro ‒ insufficienza epatica, epatite.

Pelle e tessuto sottocutaneo: comune ‒ piaghe da decubito; non comune ‒ eruzione papulosa, orticaria, iperidrosi, prurito, alopecia, secchezza cutanea, eczema, irsutismo, ulcere cutanee, eruzione vescicolobollosa; raro ‒ sindrome di Stevens-Johnson, sudore freddo, necrolisi epidermica tossica, dermatite esfoliativa, dermatite lichenoide, melanos, alterazioni ungueali, eruzione petecchiale, porpora, eruzione pustolosa, atrofia cutanea, necrosi cutanea, noduli cutanei e sottocutanei.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: comune ‒ crampi muscolari, artralgia, dolore alla schiena, dolore agli arti, spasmi al collo; non comune ‒ gonfiore articolare, mialgia, scatti muscolari, dolore al collo, rigidità muscolare; raro ‒ rabdomiolisi.

Renali e sistema urinario: non comune ‒ incontinenza urinaria, disuria, albuminuria, ematuria, formazione di calcoli renali, nefrite; raro ‒ insufficienza renale, oliguria, ritenzione urinaria, insufficienza renale acuta, glomerulonefrite, pielonefrite.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: comune ‒ disfunzione erettile, impotenza; non comune ‒ disfunzione sessuale, ritardo nell'eiaculazione, dismenorrea, dolore alle ghiandole mammarie, leucorrea, menorragia, metrorragia; raro ‒ amenorrea, secrezione mammaria, aumento delle ghiandole mammarie, ginecomastia, cervicite, balanite, epididimite.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: comune ‒ edema periferico, edema, alterazione della deambulazione, cadute, sensazione di ebbrezza, sensazioni insolite, affaticamento eccessivo; non comune ‒ edema generalizzato, edema del viso, sensazione di oppressione al torace, dolore, aumento della temperatura corporea, sensazione di sete, brividi, astenia, debolezza generale, sensazione di malessere, ascesso, cellulite, reazioni di fotosensibilità; raro ‒ granuloma, autolesionismo, fibrosi retroperitoneale, shock.

Esami di laboratorio: comune ‒ aumento del peso corporeo; non comune ‒ aumento della creatinfosfocinasi nel sangue, aumento della glicemia, riduzione del numero di piastrine, aumento della creatinina nel sangue, riduzione del potassio nel sangue, perdita di peso; raro ‒ riduzione del numero di leucociti nel sangue.

* Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST).

Dopo l'interruzione di trattamenti a breve e lungo termine con pregabalina sono stati osservati sintomi di astinenza. Sono state riportate reazioni quali: insonnia, cefalea, nausea, diarrea, sindrome simil-influenzale, nervosismo, depressione, pensieri suicidi, dolore, ansia, convulsioni, iperidrosi e vertigini. Tali sintomi possono indicare una dipendenza da farmaco. Il paziente deve essere informato di ciò all'inizio della terapia.

Per quanto riguarda l'interruzione della pregabalina dopo un trattamento prolungato, i dati indicano che la frequenza e la gravità dei sintomi di astinenza possono essere dose-dipendenti (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Proprietà farmacodinamiche»).

Pediatria. Il profilo di sicurezza della pregabalina, stabilito in cinque studi condotti su pazienti pediatrici con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria (uno studio di 12 settimane sulla efficacia e sicurezza in pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, n=295; uno studio di 14 giorni su efficacia e sicurezza in pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, n=175; uno studio di farmacocinetica e tollerabilità, uno studio di farmacocinetica e tollerabilità, n=65 e due studi aperti sulla sicurezza della durata di 1 anno, n=54 e n=431), è risultato simile a quello osservato negli studi su adulti con epilessia. Gli effetti indesiderati più comuni osservati nello studio di 12 settimane con pregabalina sono stati sonnolenza, piressia, infezioni delle vie respiratorie superiori, aumento dell'appetito, aumento del peso corporeo e rinite faringea. Gli effetti indesiderati più comuni osservati nello studio di 14 giorni con pregabalina sono stati sonnolenza, infezioni delle vie respiratorie superiori e piressia (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Proprietà farmacodinamiche» e «Farmacocinetica»).

Periodo di validità. 3 anni.