POSOTERO

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale POSOTERO (POSOTERO)

Composizione:

principio attivo: posaconazolo (posaconazole);

1 compressa contiene 100 mg di posaconazolo;

eccipienti: acetato succinato di ipromellosa, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, sodio croscarmellosio, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, rivestimento pellicolare: Opadry® II Orange 85F530145 (alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol, talco, ossido di ferro giallo (E 172) e ossido di ferro rosso (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse gastroresistenti.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di colore arancione chiaro, forma ovale, rivestite con rivestimento pellicolare, con impresso «H» su un lato e «P11» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antifungini per uso sistemico.

Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C04.

Proprietà farmacodinamiche.

Meccanismo d'azione

Posotero è un potente inibitore dell'enzima lanosterolo 14-alfa-demetilasi (CYP51), che catalizza una fase importante della biosintesi dell'ergosterolo.

Microbiologia

È stato dimostrato in vitro che Posotero è attivo nei confronti dei seguenti microrganismi: funghi del genere Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), funghi del genere Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, nonché nei confronti di Fusarium, Rhizomucor, Mucor e Rhizopus. I dati microbiologici indicano che Posotero è attivo contro Rhizomucor, Mucor e Rhizopus, tuttavia attualmente i dati clinici sono molto limitati e non consentono di valutare l'efficacia di Posotero contro questi agenti patogeni.

Resistenza

Sono stati identificati isolati clinici con ridotta sensibilità a Posotero. Il meccanismo principale di resistenza è rappresentato da mutazioni nel target proteico, CYP51.

Valori epidemiologici di cutoff (ECOFF) per le specie Aspergillus spp.

I valori epidemiologici di cutoff per Posotero, utilizzati per distinguere la popolazione di tipo selvatico dagli isolati con resistenza acquisita, sono stati stabiliti secondo la metodologia del Comitato Europeo per la Valutazione della Suscettibilità agli Antimicrobici (EUCAST).

Valori epidemiologici di cutoff stabiliti da EUCAST:

• Aspergillus flavus – 0,5 mg/l;
• Aspergillus fumigatus – 0,25 mg/l;
• Aspergillus nidulans – 0,5 mg/l;
• Aspergillus niger – 0,5 mg/l;
• Aspergillus terreus – 0,25 mg/l.

Attualmente non vi sono dati sufficienti per stabilire valori clinici di cutoff per Aspergillus spp. I valori epidemiologici di cutoff non sono equivalenti ai valori clinici di cutoff.

Valori di cutoff

Valori di cutoff della concentrazione minima inibente (MIC) per Posotero secondo EUCAST (sensibile – S; resistente – R):

• Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l;
• Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l;
• Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l.

Attualmente non vi sono dati sufficienti per stabilire valori di cutoff clinici per altre specie del genere Candida.

Combinazione con altri agenti antifungini

L'uso di una terapia antifungina combinata non dovrebbe ridurre l'efficacia né di Posotero né di altre terapie; tuttavia attualmente non vi sono dati clinici che dimostrino un beneficio aggiuntivo derivante dalla terapia combinata.

Valutazione dell'elettrocardiogramma (ECG)

Non sono state osservate variazioni clinicamente significative dei valori medi dell'intervallo QTc rispetto ai livelli basali.

Farmacocinetica.

Rapporto tra farmacocinetica e farmacodinamica

È stata osservata una correlazione tra l'area sotto la curva farmacocinetica totale divisa per la MIC (AUC/MIC) e l'esito clinico. Il rapporto AUC/MIC soglia per i pazienti infettati da Aspergillus è stato approssimativamente di 200. È particolarmente importante cercare di garantire il raggiungimento della massima concentrazione plasmatica (Cmax) nei pazienti infettati da Aspergillus (vedere la sezione «Modalità e posologia» per i regimi posologici raccomandati).

Assorbimento

Il tempo medio di assorbimento delle compresse di Posotero (Tmax) è compreso tra 4 e 5 ore e dimostra una farmacocinetica proporzionale alla dose dopo somministrazione singola e ripetuta fino a 300 mg.

Dopo una dose singola di 300 mg di compresse di Posotero assunta con cibo ricco di grassi da volontari sani, l'AUC0-72 ore e la Cmax sono risultate più elevate rispetto all'assunzione a digiuno (rispettivamente +51% e +16% per AUC0-72 ore e Cmax). Secondo il modello farmacocinetico popolazionale, il valore di Cav di Posotero aumenta del 20% quando assunto con cibo rispetto all'assunzione a digiuno.

In alcuni pazienti, la concentrazione plasmatica di Posotero dopo l'assunzione delle compresse può aumentare nel tempo. La causa di questa dipendenza temporale non è completamente chiarita.

Distribuzione

Posotero, dopo assunzione per via orale, ha un volume di distribuzione apparente medio di 394 l (42%), con un intervallo compreso tra 294 e 583 l nei soggetti sani. Posotero si lega in misura elevata alle proteine plasmatiche (>98%), principalmente all'albumina sierica.

Biotrasformazione

Posotero non presenta metaboliti circolanti significativi e è improbabile che le sue concentrazioni siano alterate dagli inibitori del CYP450. Tra i metaboliti circolanti, la maggior parte sono coniugati glucuronidi di Posotero, con una piccola quantità di prodotti del metabolismo ossidativo (mediato da CYP450). I metaboliti escreti nelle urine e nelle feci rappresentano circa il 17% della dose somministrata marcata con radioisotopi.

Eliminazione

Posotero viene eliminato lentamente, con un'emivita media (t½) di 29 ore (intervallo da 26 a 31 ore) e una clearance apparente media da 7,5 a 11 l/ora. Dopo somministrazione di Posotero marcato con 14C, la radioattività è stata ritrovata principalmente nelle feci (77% della dose marcata), con la forma invariata come componente principale (66% della dose marcata). L'eliminazione renale è un percorso secondario, con il 14% della dose marcata escreti nelle urine (<0,2% della dose marcata come forma invariata). La concentrazione plasmatica di equilibrio è stata raggiunta al sesto giorno con una dose di 300 mg (una volta al giorno dopo una dose di carico di due volte al giorno nel primo giorno di trattamento).

Farmacocinetica in particolari categorie di pazienti

Sulla base di un modello farmacocinetico popolazionale, è stata valutata la farmacocinetica di Posotero nel trattamento dell'aspergillosi invasiva e nella profilassi delle infezioni fungine invasive.

L'analisi farmacocinetica popolazionale di Posotero nei pazienti suggerisce che razza, sesso, insufficienza renale e patologia (profilassi o trattamento) non hanno un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di Posotero.

Sesso

La farmacocinetica delle compresse di Posotero negli uomini e nelle donne non differisce.

Pazienti anziani

Non sono state osservate differenze generali di sicurezza tra pazienti anziani e pazienti più giovani.

Il modello farmacocinetico popolazionale del concentrato di Posotero per soluzione per infusione e delle compresse indica che la clearance di Posotero dipende dall'età. Il valore di Cav di Posotero è generalmente comparabile nei pazienti giovani e anziani (≥ 65 anni); tuttavia negli individui di età avanzata (≥ 80 anni) il Cav aumenta dell'11%. Pertanto, si raccomanda un'attenta sorveglianza dei pazienti anziani (≥ 80 anni) per effetti avversi.

La farmacocinetica delle compresse di Posotero è comparabile nei pazienti giovani e nei pazienti anziani (età ≥ 65 anni). Le differenze farmacocinetiche in base all'età non sono considerate clinicamente significative, pertanto non è necessaria alcuna correzione posologica.

Razza

I dati sull'uso delle compresse di Posotero in diverse popolazioni razziali sono limitati.

È stato osservato un lieve decremento (16%) dell'AUC e della Cmax della sospensione orale di Posotero nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza caucasica. Tuttavia, i profili di sicurezza di Posotero nei pazienti di razza nera e caucasica sono risultati simili.

Peso corporeo

Il modello farmacocinetico popolazionale del concentrato di Posotero per soluzione per infusione e delle compresse indica che la clearance di Posotero dipende dal peso corporeo. Nei pazienti > 120 kg, il valore di Cav diminuisce del 25%, mentre nei pazienti < 50 kg aumenta del 19%. Si raccomanda pertanto un monitoraggio attento per la possibile riattivazione di infezioni fungine nei pazienti con peso corporeo superiore a 120 kg.

Alterazioni della funzionalità renale

Dopo una dose singola di sospensione orale di Posotero, non è stato osservato alcun effetto delle alterazioni renali di grado lieve o moderato (n=18, clearance della creatinina ≥ 20 ml/min/1,73 m²) sulla farmacocinetica di Posotero; pertanto non è necessaria alcuna correzione posologica. Nei pazienti con grave compromissione renale (n=6, clearance della creatinina < 20 ml/min/1,73 m²), l'AUC di Posotero ha mostrato una notevole variabilità (coefficiente di variazione (CV) > 96%) rispetto ad altri gruppi di pazienti con alterazioni renali (CV < 40%). Tuttavia, poiché una piccola quantità di Posotero viene eliminata per via renale, non ci si attende un impatto delle gravi alterazioni renali sulla farmacocinetica di Posotero e non è necessaria alcuna correzione posologica. Posotero non viene rimosso durante l'emodialisi.

Raccomandazioni analoghe si applicano anche alle compresse di Posotero, anche se non è stato condotto uno studio specifico sulle compresse.

Insufficienza epatica

Dopo una dose singola di 400 mg di sospensione orale di Posotero in pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A di Child-Pugh), moderata (classe B di Child-Pugh) o grave (classe C di Child-Pugh) (6 pazienti per gruppo), il valore medio dell'AUC è risultato da 1,3 a 1,6 volte superiore rispetto ai valori nei pazienti del gruppo di controllo senza alterazioni epatiche. Le concentrazioni della frazione libera non sono state misurate e non può essere esclusa la possibilità di un aumento maggiore della concentrazione della frazione libera rispetto all'aumento registrato del 60% dell'AUC totale. Il periodo medio di emivita (t½) si è allungato da circa 27 ore a circa 43 ore nei rispettivi gruppi. Non è necessaria alcuna correzione posologica per pazienti con insufficienza epatica da lieve a grave, ma si raccomanda cautela a causa della possibile aumentata concentrazione plasmatica.

Raccomandazioni analoghe si applicano anche alle compresse di Posotero, anche se non è stato condotto uno studio specifico sulle compresse.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti:

• aspergillosi invasiva;
• fusariosi in pazienti con resistenza all' anfotericina B o in pazienti con intolleranza all' anfotericina B;
• cromoblastomicosi e micetoma in pazienti con resistenza all' itraconazolo o in pazienti con intolleranza all' itraconazolo;
• coccidioidomicosi in pazienti con resistenza all' anfotericina B, itraconazolo o fluconazolo o in pazienti con intolleranza a questi medicinali.

La resistenza è definita come progressione dell' infezione o assenza di miglioramento dopo almeno 7 giorni di precedente terapia antifungina efficace.

Il medicinale è indicato per la profilassi delle infezioni fungine invasive nei seguenti pazienti:

• pazienti sottoposti a chemioterapia per l' induzione della remissione nel trattamento della leucemia mieloidi acuta (LMA) o sindrome mielodisplastica (SMD), che può portare a neutropenia prolungata e nei quali il rischio di sviluppare infezioni fungine invasive (IFI) è elevato;
• riceventi di trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) che ricevono alte dosi di immunosoppressori per prevenire la reazione di "trapianto contro ospite" e nei quali il rischio di sviluppare IFI è elevato.

Per il trattamento della candidosi orofaringea, si rimanda al foglio illustrativo della sospensione orale di posaconazolo.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al posaconazolo o a qualsiasi altro componente del medicinale elencato nella sezione «Composizione».
• Associazione contemporanea con:
  • alcaloidi dell' ergot (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
  • substrati del CYP3A4 come terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, galofantine o chinidina, poiché l' aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un allungamento dell' intervallo QT e molto raramente lo sviluppo di tachicardia ventricolare torsades de pointes (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
  • inibitori dell' HMG-CoA reduttasi come simvastatina, lovastatina e atorvastatina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione contemporanea all' inizio del trattamento e durante la fase di titolazione della dose di venetoclax in pazienti con leucemia linfocitica cronica (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali sul posaconazolo

Il posaconazolo è metabolizzato attraverso la glucuronizzazione UDP (reattione enzimatica di fase II) ed è substrato dell' escrezione mediata dalla glicoproteina-P (P-gp) in vitro. Pertanto, inibitori (ad esempio verapamil, ciclosporina, chinidina, claritromicina, eritromicina) o induttori (ad esempio rifampicina, rifabutina, anticonvulsivanti) di questo percorso metabolico possono aumentare o ridurre rispettivamente la concentrazione plasmatica di posaconazolo.

Rifabutina. (300 mg una volta al giorno) riduce la Cmax e l' AUC del posaconazolo rispettivamente del 57 % e del 51 %. Si deve evitare l' associazione contemporanea di posaconazolo e rifabutina o di analoghi induttori (ad esempio rifampicina), a meno che il beneficio dell' uso non superi il rischio per il paziente.

Flucloxacillina. (induttore del CYP450) può ridurre la concentrazione plasmatica di posaconazolo. Si deve evitare l' associazione contemporanea di posaconazolo e flucloxacillina, a meno che il beneficio per il paziente non superi il rischio (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Efavirenz. (400 mg una volta al giorno) riduce la Cmax e l' AUC del posaconazolo rispettivamente del 45 % e del 50 %. Si deve evitare l' associazione contemporanea di posaconazolo ed efavirenz, a meno che il beneficio dell' uso non superi il rischio per il paziente.

Fosamprenavir. L' associazione di fosamprenavir con posaconazolo può portare a una riduzione della concentrazione plasmatica di posaconazolo. Se l' associazione è necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio per possibili riattivazioni dell' infezione fungina. Assunzioni ripetute di fosamprenavir (700 mg due volte al giorno per 10 giorni) riducono la Cmax e l' AUC di posaconazolo (200 mg una volta al giorno al primo giorno, 200 mg due volte al giorno al secondo giorno, poi 400 mg due volte al giorno per 8 giorni) rispettivamente del 21 % e del 23 %. L' effetto del posaconazolo sui livelli plasmatici di fosamprenavir quando fosamprenavir viene assunto con ritonavir non è noto.

Fenitoina. (200 mg una volta al giorno) riduce la Cmax e l' AUC del posaconazolo rispettivamente del 41 % e del 50 %. Si deve evitare l' associazione contemporanea di posaconazolo e fenitoina o di analoghi induttori (ad esempio carbamazepina, fenobarbitale, primidone), a meno che il beneficio dell' uso non superi il rischio per il paziente.

Antagonisti dei recettori H2, inibitori della pompa protonica e antiacidi. Non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti con l' associazione contemporanea di posaconazolo con antiacidi, antagonisti dei recettori H2 e inibitori della pompa protonica. Non è necessaria alcuna correzione della dose delle compresse di posaconazolo quando somministrata contemporaneamente ad antiacidi, antagonisti dei recettori H2 e inibitori della pompa protonica.

Effetto del posaconazolo su altri medicinali.

Il posaconazolo è un potente inibitore del CYP3A4. L' assunzione contemporanea di posaconazolo e substrati del CYP3A4 può portare ad un significativo aumento dell' effetto di questi substrati, come dimostrato dagli effetti osservati con tacrolimus, sirolimus, atazanavir e midazolam, descritti in seguito. Si raccomanda cautela nell' assumere contemporaneamente posaconazolo e substrati del CYP3A4 somministrati per via endovenosa. Inoltre, potrebbe essere necessario ridurre la dose del substrato del CYP3A4. Se posaconazolo viene assunto contemporaneamente a substrati del CYP3A4 per via orale, il cui aumento della concentrazione plasmatica può essere associato a reazioni avverse inaccettabili, si raccomanda un attento monitoraggio della concentrazione plasmatica del substrato del CYP3A4 e/o delle reazioni avverse, con eventuale aggiustamento della dose. Diversi studi di interazione sono stati condotti su volontari sani, nei quali si è osservato un livello di posaconazolo più elevato rispetto ai pazienti che assumevano le stesse dosi. L' effetto del posaconazolo sui substrati del CYP3A4 nei pazienti potrebbe essere leggermente inferiore rispetto a quello osservato nei volontari sani. Inoltre, si prevede che possa variare nei pazienti che assumono diverse dosi di posaconazolo. L' effetto dell' assunzione contemporanea di posaconazolo sui livelli plasmatici dei substrati del CYP3A4 può variare anche tra pazienti diversi.

Terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, galofantine o chinidina (substrati del CYP3A4). L' assunzione contemporanea di posaconazolo con terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, galofantine o chinidina è controindicata. L' assunzione contemporanea può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di questi medicinali, causando allungamento dell' intervallo QTc e, in casi isolati, tachicardia ventricolare torsades de pointes (vedere sezione «Controindicazioni»).

Alcaloidi dell' ergot. Il posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica degli alcaloidi dell' ergot (ergotamina e diidroergotamina), causando ergotismo. L' associazione contemporanea di alcaloidi dell' ergot e posaconazolo è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»).

Inibitori dell' HMG-CoA reduttasi metabolizzati tramite CYP3A4 (ad esempio simvastatina, lovastatina e atorvastatina). Il posaconazolo può aumentare significativamente i livelli plasmatici degli inibitori dell' HMG-CoA reduttasi metabolizzati tramite CYP3A4. L' uso di questi inibitori dell' HMG-CoA reduttasi deve essere sospeso durante la terapia con posaconazolo, poiché i livelli elevati possono portare a rabdomiolisi (vedere sezione «Controindicazioni»).

Alcaloidi della vinca. La maggior parte degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina) sono substrati del CYP3A4. L' assunzione contemporanea di vincristina e agenti antifungini azolici, inclusi posaconazolo, è stata associata allo sviluppo di gravi reazioni avverse (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Il posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca, causando segni di neurotossicità e altre gravi reazioni avverse. Pertanto, nei pazienti che assumono alcaloidi della vinca, inclusa la vincristina, il trattamento con agenti antifungini azolici, inclusi posaconazolo, è raccomandato solo quando non esistono altre opzioni di trattamento antifungino.

Rifabutina. Il posaconazolo aumenta la Cmax e l' AUC della rifabutina rispettivamente del 31 % e del 72 %. Si deve evitare l' associazione contemporanea di posaconazolo e rifabutina, a meno che il beneficio dell' uso non superi il rischio per il paziente. In caso di associazione contemporanea, si raccomanda un attento monitoraggio dell' emogramma e delle reazioni avverse legate all' aumento della concentrazione di rifabutina (ad esempio uveite).

Sirolimus. In volontari sani, l' assunzione ripetuta di sospensione orale di posaconazolo (400 mg due volte al giorno per 16 giorni) ha aumentato la Cmax e l' AUC di sirolimus (dose singola di 2 mg) rispettivamente in media di 6,7 e 8,9 volte (intervallo da 3,1 a 17,5 volte). L' effetto dell' interazione tra posaconazolo e sirolimus nei pazienti non è noto, ma si prevede che possa variare a causa delle variazioni dell' esposizione al posaconazolo nei pazienti. L' assunzione contemporanea di posaconazolo e sirolimus non è raccomandata e deve essere evitata. Se l' assunzione contemporanea non può essere evitata, si raccomanda una significativa riduzione della dose di sirolimus all' inizio del trattamento con posaconazolo e un successivo frequente monitoraggio delle concentrazioni residue di sirolimus nel sangue totale. La concentrazione di sirolimus deve essere misurata all' inizio, durante e dopo la terapia con posaconazolo, e la dose di sirolimus deve essere adeguatamente aggiustata. Il rapporto tra concentrazione residua e AUC di sirolimus cambia con l' assunzione contemporanea di posaconazolo. Di conseguenza, concentrazioni residue di sirolimus corrispondenti ai normali intervalli terapeutici possono portare a livelli subterapeutici. Pertanto, si deve mirare a concentrazioni residue che raggiungano i valori superiori del normale intervallo terapeutico e si deve monitorare attentamente la sintomatologia clinica, i parametri di laboratorio e i dati di biopsia dei tessuti.

Ciclosporina. In pazienti sottoposti a trapianto cardiaco e che assumevano una dose stabile di ciclosporina, l' assunzione orale di sospensione di posaconazolo alla dose di 200 mg una volta al giorno ha aumentato la concentrazione ematica di ciclosporina, richiedendo una riduzione della dose di quest' ultima. Negli studi clinici sull' efficacia, sono stati osservati casi di aumento del livello di ciclosporina che hanno causato gravi reazioni avverse, inclusa nefrotossicità, ed è stato riportato un caso letale di leucoencefalopatia. Prima di iniziare il posaconazolo in pazienti già in trattamento con ciclosporina, la dose di quest' ultima deve essere ridotta (ad esempio, a 3/4 della dose attuale). Durante e dopo il trattamento con posaconazolo, si deve monitorare attentamente la concentrazione ematica di ciclosporina, aggiustandone la dose se necessario.

Tacrolimus. Il posaconazolo aumenta la Cmax e l' AUC di tacrolimus (dose singola di 0,05 mg/kg di peso corporeo) rispettivamente del 121 % e del 358 %. Negli studi clinici sull' efficacia sono stati registrati casi di interazione farmacologica clinicamente significativa che hanno richiesto ricovero ospedaliero e/o interruzione del posaconazolo. Prima di iniziare il posaconazolo in pazienti già in trattamento con tacrolimus, la dose di quest' ultimo deve essere ridotta (ad esempio, a 1/3 della dose attuale). Durante e dopo il trattamento con posaconazolo, si deve monitorare attentamente la concentrazione ematica di tacrolimus, aggiustandone la dose se necessario.

Inibitori della proteasi dell' HIV. Poiché gli inibitori della proteasi dell' HIV sono substrati del CYP3A4, esiste la possibilità che il posaconazolo aumenti i livelli plasmatici di questi farmaci antiretrovirali. In volontari sani, l' assunzione di sospensione orale di posaconazolo (400 mg due volte al giorno) e atazanavir (300 mg una volta al giorno) per 7 giorni ha aumentato la Cmax e l' AUC di atazanavir in media di 2,6 e 3,7 volte (intervallo da 1,2 a 26 volte) rispettivamente. L' assunzione contemporanea di sospensione orale di posaconazolo (400 mg due volte al giorno) con atazanavir e ritonavir (300 mg/100 mg una volta al giorno) per 7 giorni in volontari sani ha aumentato la Cmax e l' AUC di atazanavir in media di 1,5 e 2,5 volte (intervallo da 0,9 a 4,1 volte) rispettivamente. L' aggiunta di posaconazolo alla terapia con atazanavir o atazanavir e ritonavir è stata associata ad un aumento dei livelli di bilirubina nel plasma. Si raccomanda di monitorare i pazienti che assumono farmaci antiretrovirali substrati dell' isoenzima CYP3A4 insieme al posaconazolo per la tempestiva identificazione di possibili reazioni avverse e tossiche.

Midazolam e altre benzodiazepine metabolizzate tramite CYP3A4. In uno studio su volontari sani, la sospensione orale di posaconazolo (200 mg una volta al giorno per 10 giorni) ha aumentato l' effetto (AUC) del midazolam somministrato per via endovenosa (0,05 mg/kg) dell' 83 %. In un altro studio su volontari sani, l' assunzione ripetuta di sospensione orale di posaconazolo (200 mg due volte al giorno per 7 giorni) ha aumentato la Cmax e l' AUC del midazolam somministrato per via endovenosa (0,4 mg dose singola) in media di 1,3 e 4,6 volte (intervallo da 1,7 a 6,4 volte) rispettivamente; la sospensione orale di posaconazolo da 400 mg due volte al giorno per 7 giorni ha aumentato la Cmax e l' AUC del midazolam somministrato per via endovenosa rispettivamente di 1,6 e 6,2 volte (intervallo da 1,6 a 7,6 volte). Entrambe le dosi di posaconazolo hanno aumentato la Cmax e l' AUC del midazolam somministrato per via orale (2 mg dose singola, assunta per via orale) rispettivamente di 2,2 e 4,5 volte. Inoltre, la sospensione orale di posaconazolo (200 mg o 400 mg) ha prolungato il periodo di emivita terminale medio del midazolam da circa 3-4 ore a 8-10 ore durante l' assunzione contemporanea.

A causa del rischio di effetto sedativo prolungato, si raccomanda l' aggiustamento della dose in caso di associazione contemporanea di posaconazolo con qualsiasi benzodiazepina metabolizzata dall' isoenzima CYP3A4 (ad esempio midazolam, triazolam, alprazolam) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Blocanti dei canali del calcio metabolizzati dall' isoenzima CYP3A4 (ad esempio diltiazem, verapamil, nifedipina, nilvadipina). In caso di associazione con posaconazolo, si raccomanda il monitoraggio di reazioni avverse e/o tossiche legate all' uso di blocanti dei canali del calcio e, se necessario, l' aggiustamento della loro dose.

Digossina. L' uso di altri azoli è associato ad un aumento dei livelli ematici di digossina. Pertanto, anche il posaconazolo potrebbe aumentare la concentrazione ematica di digossina; di conseguenza, durante e dopo il trattamento con posaconazolo si deve monitorare la concentrazione ematica di digossina.

Sulfoniluree. In alcuni volontari, l' assunzione contemporanea di glipizide e posaconazolo ha determinato una riduzione della concentrazione ematica di glucosio. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli glicemici nei pazienti diabetici in trattamento con sulfoniluree e posaconazolo.

Acido tutto-trans retinoico (ATRA), o tretinoina. Poiché l' ATRA è metabolizzato dagli enzimi epatici CYP450, in particolare CYP3A4, l' assunzione contemporanea con posaconazolo, potente inibitore del CYP3A4, può portare ad un aumento dell' effetto della tretinoina, con conseguente aumento della tossicità (ad esempio ipercalcemia). Si deve monitorare il livello di calcio nel siero e, se necessario, si deve considerare la possibilità di un adeguato aggiustamento della dose di tretinoina durante e nei giorni successivi al trattamento con posaconazolo.

Venetoclax. L' assunzione contemporanea di 300 mg di posaconazolo, potente inibitore del CYP3A, con venetoclax alla dose di 50 mg e 100 mg per 7 giorni in 12 pazienti, rispetto all' assunzione di venetoclax 400 mg come monoterapia, ha aumentato la Cmax di venetoclax di 1,6 e 1,9 volte e l' AUC di venetoclax di 1,9 e 2,4 volte rispettivamente (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Vedere il riassunto delle caratteristiche del medicinale venetoclax.

Popolazione pediatrica.

Gli studi sono stati condotti solo su pazienti adulti.

Caratteristiche di impiego.

Ipersensibilità.

Non sono disponibili informazioni riguardo la sensibilità crociata tra posaconazolo e altri composti azolici antimicotici. Si deve prestare cautela nell'uso di posaconazolo in pazienti con ipersensibilità ad altri azoli.

Epatotossicità.

Durante la terapia con posaconazolo sono state osservate reazioni epatiche (ad esempio lieve o moderato aumento dell'attività di ALT, AST, fosfatasi alcalina, contenuto di bilirubina totale e/o epatite clinicamente evidente). L'aumento dei parametri delle prove di funzionalità epatica è stato generalmente reversibile dopo l'interruzione della terapia; in alcuni casi si è osservata la normalizzazione dei parametri funzionali senza interrompere il trattamento. Raramente sono stati riportati disturbi epatici più gravi (con esito fatale). Il posaconazolo deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione della funzionalità epatica a causa della limitata esperienza clinica e della probabile maggiore concentrazione plasmatica di posaconazolo in questi pazienti (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Monitoraggio della funzionalità epatica.

I livelli delle prove di funzionalità epatica devono essere valutati all'inizio e durante il trattamento con posaconazolo. I pazienti nei quali si riscontrano alterazioni delle prove di funzionalità epatica durante il trattamento con posaconazolo richiedono un monitoraggio regolare al fine di prevenire lo sviluppo di danni epatici più gravi. La gestione del paziente deve includere la valutazione della funzionalità epatica (in particolare prove di funzionalità epatica e livello di bilirubina). La decisione di interrompere il trattamento con il medicinale deve essere presa quando i segni e sintomi clinici indicano lo sviluppo di una malattia epatica.

Prolungamento dell'intervallo QTc.

Alcuni composti azolici possono causare prolungamento dell'intervallo QTc. Non si deve usare posaconazolo in associazione con medicinali che sono substrati del CYP3A4 e noti per causare prolungamento dell'intervallo QTc (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»).

Si deve prestare cautela nell'uso del medicinale in pazienti con rischio di sviluppare aritmie cardiache, in particolare:

• in presenza di prolungamento congenito o acquisito dell'intervallo QT;
• in caso di cardiomiopatia, specialmente con insufficienza cardiaca;
• in caso di bradicardia sinusale;
• in caso di aritmia sintomatica diagnosticata;
• in caso di trattamento concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QT (esclusi quelli indicati nella sezione «Controindicazioni»).

Si deve controllare l'equilibrio elettrolitico, in particolare i livelli di potassio, magnesio e calcio nel siero, e, se necessario, effettuare la correzione appropriata prima dell'inizio e durante la terapia con posaconazolo.

Interazioni tra medicinali.

Il posaconazolo è un inibitore del CYP3A4 e deve essere somministrato solo in particolari condizioni quando usato contemporaneamente ad altri medicinali metabolizzati dal CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»).

Midazolam e altre benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4.

A causa del rischio di effetto sedativo prolungato e di possibile depressione respiratoria, l'uso di posaconazolo con qualsiasi benzodiazepina metabolizzata dal CYP3A4 (ad esempio midazolam, triazolam, alprazolam) deve essere considerato solo se strettamente necessario. È necessario aggiustare la dose delle benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»).

Toxicità della vincristina.

L'uso concomitante di vincristina e agenti antimicotici azolici, inclusi posaconazolo, è stato associato a segni di neurotossicità e ad altre gravi reazioni avverse, comprese convulsioni, neuropatia periferica, sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico e ostruzione intestinale paralitica. Nei pazienti che assumono alcaloidi della vinca, inclusa la vincristina, il trattamento con agenti antimicotici azolici, incluso posaconazolo, è raccomandato solo quando non esistono altre opzioni di trattamento antimicotico (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»).

Toxicità della venetoclax.

L'uso concomitante di venetoclax (substrato del CYP3A4) e potenti inibitori del CYP3A, inclusi posaconazolo, può aumentare la tossicità della venetoclax, compreso il rischio di sviluppare sindrome da lisi tumorale (SLT) e neutropenia (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»).

Agenti antibatterici appartenenti al gruppo delle rifamicine (rifampicina, rifabutina), flucloxacillina, alcuni anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone) e efavirenz e cimetidina.

Le concentrazioni di posaconazolo possono ridursi significativamente con l'assunzione concomitante di questi medicinali. Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante di questi farmaci con posaconazolo, a meno che il beneficio per il paziente non superi il rischio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»).

Effetto sul plasma.

Le concentrazioni di posaconazolo nel plasma dopo assunzione delle compresse sono generalmente superiori rispetto a quelle ottenute con la sospensione orale. Le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo dopo assunzione delle compresse possono aumentare nel tempo in alcuni pazienti (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Disturbi della funzione gastrointestinale.

I dati sulla farmacocinetica in pazienti con gravi disturbi del tratto gastrointestinale (come diarrea grave) sono limitati. I pazienti con diarrea grave o vomito devono essere attentamente monitorati per il possibile peggioramento delle infezioni fungine.

Reazione di fotosensibilità.

Il posaconazolo può causare un aumento del rischio di reazioni di fotosensibilità. Ai pazienti si deve raccomandare di evitare l'esposizione al sole durante il trattamento senza adeguata protezione, ad esempio indossando abbigliamento protettivo e applicando una crema solare con alto fattore di protezione solare (SPF).

Sostanze ausiliarie.

Sodio. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Informazioni insufficienti sull'uso di posaconazolo in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto.

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento. Posotero non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre non superi il rischio per il feto.

Allattamento

Il posaconazolo viene escreto nel latte delle ratti in allattamento. L'escrezione di posaconazolo nel latte materno umano non è stata studiata. L'allattamento al seno deve essere interrotto all'inizio del trattamento con posaconazolo.

Fertilità

Non esiste esperienza clinica sull'effetto di posaconazolo sulla fertilità umana.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Si deve prestare cautela, poiché sono state riportate alcune reazioni avverse (ad esempio vertigini, sonnolenza, ecc.) che potenzialmente possono influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella terapia delle infezioni fungine (IF) o nella gestione del trattamento di mantenimento dei pazienti ad alto rischio a cui il posaconazolo viene somministrato a scopo profilattico.

Non intercambiabilità tra compresse di posaconazolo e sospensione orale di posaconazolo

Le compresse e la sospensione orale non possono essere utilizzate in modo intercambiabile a causa delle differenze tra queste due formulazioni riguardo alla frequenza di somministrazione, all’assunzione con il cibo e ai livelli plasmatici raggiunti dal farmaco. Pertanto, è necessario seguire le specifiche raccomandazioni posologiche per ciascuna formulazione.

Dosaggio

Le compresse di posaconazolo forniscono generalmente una maggiore esposizione plasmatica al farmaco rispetto alla sospensione orale di posaconazolo, sia in condizioni di digiuno che dopo i pasti. Per questo motivo, le compresse rappresentano la formulazione preferibile per ottimizzare la concentrazione plasmatica del farmaco. Il posaconazolo è disponibile anche in forma di sospensione orale da 40 mg/ml.

Dosi raccomandate nella tabella 1.

Dosi raccomandate in base alle indicazioni

Tabella 1

Gruppi particolari di pazienti

Alterazioni della funzionalità renale.

Le alterazioni della funzionalità renale non determinano modifiche nei parametri farmacocinetici del posaconazolo; pertanto non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità epatica.

I dati disponibili riguardo all’impatto dell’insufficienza epatica (inclusa l’insufficienza epatica cronica di classe C secondo Child-Pugh) sulla farmacocinetica del posaconazolo sono limitati. Tali dati mostrano un aumento dei livelli plasmatici del posaconazolo nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale, ma non indicano la necessità di una correzione della dose (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego» e «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»). Si raccomanda cautela a causa del possibile aumento dei livelli plasmatici.

Modalità di somministrazione

Per via orale.

Le compresse gastroresistenti di posaconazolo possono essere assunte indipendentemente dai pasti (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»). Le compresse devono essere inghiottite intere con acqua; non devono essere frantumate, masticate o spezzate.

Bambini.

La sicurezza e l’efficacia del posaconazolo nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Non esiste esperienza specifica nel trattamento del sovradosaggio con compresse di posaconazolo.

Negli studi clinici, nei pazienti che assumevano dosi di sospensione orale di posaconazolo fino a 1600 mg/giorno, non sono state osservate reazioni avverse diverse da quelle riscontrate nei pazienti che assumevano dosi inferiori. Un caso di sovradosaggio accidentale è stato riportato in un paziente che assumeva il medicinale a una dose di 1200 mg due volte al giorno per 3 giorni; in tale paziente non sono stati osservati eventi avversi.

Il posaconazolo non viene eliminato mediante emodialisi. Non esistono indicazioni specifiche per il trattamento del sovradosaggio da posaconazolo. La terapia è di tipo di supporto.

Effetti indesiderati.

Breve descrizione del profilo di sicurezza

I dati sulla sicurezza provengono principalmente dagli studi sulla sospensione orale.

La sicurezza della sospensione orale di posaconazolo è stata valutata su oltre 2400 pazienti e volontari sani durante studi clinici e nell'esperienza post-commercializzazione. Le reazioni avverse gravi più frequentemente riportate sono state nausea, vomito, diarrea, ipertermia e aumento dei livelli di bilirubina.

L'elenco delle reazioni avverse è riportato nella Tabella 2.

All'interno di ciascuna classe di sistemi organi, le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza, secondo le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Reazioni avverse per classi di sistemi organi e frequenza di comparsa, riportate durante studi clinici e/o nel periodo post-commercializzazione*

Tabella 2

* Sulla base delle reazioni avverse osservate con sospensione orale, compresse gastroresistenti e concentrato per soluzione per infusione.

§ Vedere paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso».

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Disturbi del sistema epatobiliare

Durante il monitoraggio post-commercializzazione dell’uso del posaconazolo in forma di sospensione orale, sono stati segnalati casi di gravi epatopatie con esito fatale (vedere paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 ºC, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 10 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Hetero Labs Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.